CS209474B2 - Method of stabilization of the single-phase injection preparation containing the sulphadimidin and sulphathiazole strengthened by the trimethoprime - Google Patents
Method of stabilization of the single-phase injection preparation containing the sulphadimidin and sulphathiazole strengthened by the trimethoprime Download PDFInfo
- Publication number
- CS209474B2 CS209474B2 CS746530A CS653074A CS209474B2 CS 209474 B2 CS209474 B2 CS 209474B2 CS 746530 A CS746530 A CS 746530A CS 653074 A CS653074 A CS 653074A CS 209474 B2 CS209474 B2 CS 209474B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- trimethoprim
- sulfathiazole
- sulphathiazole
- sulfadimidine
- dimethylacetamide
- Prior art date
Links
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- JNMRHUJNCSQMMB-UHFFFAOYSA-N sulfathiazole Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CS1 JNMRHUJNCSQMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 229960001544 sulfathiazole Drugs 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 title description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 title description 7
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 title 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 title 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 18
- ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N sulfamethazine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 18
- 229960002135 sulfadimidine Drugs 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 abstract description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 abstract description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 abstract description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 abstract description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 abstract description 2
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 abstract 1
- 230000003167 anti-vitamin Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 4
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- -1 sulfonamide salt Chemical class 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 2
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical group COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- PJSFRIWCGOHTNF-UHFFFAOYSA-N Sulphormetoxin Chemical compound COC1=NC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1OC PJSFRIWCGOHTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N carbamimidoylazanium;carbonate Chemical compound NC(N)=N.NC(N)=N.OC(O)=O STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4-diamine Chemical class NC1=CC=NC(N)=N1 YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000007666 subchronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000195 subchronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960004673 sulfadoxine Drugs 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical class NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072176 sulfonamides and trimethoprim antibacterials for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003192 teratological effect Effects 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
(54) Způsob stabilizace jednofázového injekčního přípravku obsahujícího sulfadimidin a sulfathiazol potencované trimethoprimem
Chemoterapeutické a zvláště antibakteriální působení sulfonamidů a určitých derivátů 2,4-diaminopyrimidinu se vzájemně zvyšuje, působí-li obě látky v lidském nebo zvířecím organismu současně. Nyní se potvrdilo, že jedním z nejlepších zesilovačů účinku sulfonamidů je v lidské i veterinární medicíně trimetoprim, který našel široké použití v kombinaci se sulfametoxazolem, sulfadiazinem a sulfado-xinem.
Třebaže se tyto preparáty často podávají per os, vyvstává potřeba vhodně použitelných, dostatečně koncentrovaných a proti nejrůznějšlm infekcím značně účinných injekčních forem. Problém množství injekčního roztoku obsahujícího účinné množství potencované směsi je zvlášť důležitý ve veterinární praxi při léčbě velkých domácích zvířat.
Není možné udržet ve vodním roztoku současně sulfonamid a trimetoprim, protože sulfonamidy tvoří rozpustné soli pouze s určitými zásadami, zatímco zásaditě reagující zesilovače poskytují vhodné rozpustné soli pouze s určitými kyselinami. Míšení vodních roztoků těchto komponent nevyhnutelně vyúsťuje v precipitaci, která znemožní výrobu těchto injekčních roztoků takovým způsobem.
Činily se mnohé pokusy překonat tyto ob2 tíže a dát těmto lékům injekční formu. Podle popisu britského patentu č. 1 176 395 (nebo DOS 1 617 521) se nejprve připraví vodní roztok sulfonamidové soli a zesilovač se rozpustí v organickém rozpouštědle mísitelném s vodou, načež se oba roztoky smíchají. Použitím solí alkalických kovů vzniká silně zásaditá reakce, ale každá úprava ve smyslu méně zásaddé pH má za následek vznik nerozpustných komplexů sulfonamidu, zvláště sulfametoxazolu s trimetoprimem. Navíc, každé podstatné zvýšení koncentrace nad 20 % vyžaduje vzestup podílu sulfonamidů na úkor pcdílu zesilovače, čímž vznikají z léčebného hlediska méně výhodné formy.
Velmi koncentrované vodní systémy, v nichž by se přesto udržel častý optimální poměr těchto dvou složek 5 : 1, navrhuje popis v britském patentu č. 1 347 472 nebo NSR · patentu č. 2 112 049. К přípravě takových systémů se použije jemně rozptýlené suspenze zesilovače v alkalickém roztoku sulfonamidu. Třebaže tento preparát v mnoiha případech léčení uspokojivě obstál, pro svůj dvoufázový charákter je přece jen ústupkem od ideálu čistého roztoku, kterému se v mnohých případech injekční léčby dává přednost a pro intravenózní podání je nakonec nezbytný.
Nyní ' se shledává, že lze připravit vejmi koncentrovanou jednofázovou formu kombinace trimetoprimu se dvěma vybranými sulfonamidy, zejména sulfadimidinem a sulfathiazolem, aniž bychom se uchylovali k některému z anorganických solitvorných prostředků. K tomuto účelu požadovaným rozpouštědlem je Ν,Ν-dimetylacetamid, který umožňuje, abychom zcela upustili od použití stabilizátorů, solubilizátorů a konzervačních činidel, která se často požadují k prevenci krystalizace -nebo· rozkladu při normálních nebo nízkých teplotách. Za podmínek podle vynálezu může koncentrace aktivních podílů dosahovat 45 % i více, aniž by bylo třeba měnit optimální poměr potenciačního činidla k sulfonamidům anebo se obávat znehodnocení fyzikálních vlastností roztoku, žádoucích pro injekční upotřebení.
Vynález je zdokonaleným způsobem stabilizace jednofázového injekčního přípravku obsahujícího' sulfonamidové komponenty sulfamidin a sulfathiazol, potencované trimethoprimem. Podstata vynálezu spočívá v tom, že 10 až 50 g směsi těchto sulfonamidů a trimethoprimu se rozpustí v . N,N-dimethylacetamidu (který podle vynálezu slouží jako rozpouštědlo a zároveň i jako stabilizátor) na . celkový objem 100 - ml injekčního - přípravku. Uvedená směs obsahuje sulfadimidin a thiazol ve -hmotnostním poměru 1:3 až 3:1, přičemž hmotnostní poměr obou těchto sulfcnamidových složek - dohromady ve směsi k trimethoprimu je 3,5 : 1 až 7 : 1.
Zvláště výhodně se podle vynálezu postupuje tak, že se k přípravě injekčního přípravku používá takové směsí uvedených sulfonamidových složek s trimethoprimem, ve které je sulfadimidin ve hmotnostním poměru k sulfathiazolu . 1: 1, a oba tyto sulfonamídy dohromady - - jsou smíšeny s trimethoprimem - ve hmotnostním poměru 5 : 1.
Vynalezený přípravek se používá zcela bezvodý a: komponenty - se rozpustily ve - volné formě jako slabé kyseliny a zásady a proto lze - celkovou - reakci roztoku vzhledem k tělesným tekutinám injikovaných druhů považovat - za neutrální. V nepřítomnosti velkého nadbytku činidel tvořících alkalické soli, kterým se vyznačovaly -předchozí formy, se nyní -může trimetoprim- z místa vpichu vstřebávat pohotověji než dříve. Během zkusmého používání -se -neobjevily žádné abnormální vedlejší - účinky nebo- místní reakce a prokázala se bezpečnost a účinnost této- formy při léčbě zvířat trpících různými bakteriálními infekcemi. Vhodné je aplikovat současně velké množství injekce, přibližně 20 ml na -400—600 kg tělesné váhy, zvláště koním, pro jejich obecně známou mimořádnou, citlivost vůči intramuskulárnímiu vpichu.
Trimetoprimovou složku lze výhodně připravit pro -přidávání do léčebné směsi způsobem, který je předmětem tohoto vynále4 zu: reakcí guanidinu se sloučeninou obecného - vzorce I CH© (i>
Pokud X a Y znamenají dohromady další vazbu, z znamená buď skupinu NR4R5, kterou je -alifatická, heterocyklická nebo -aromatická - aminoskupina, s výhodou zbytek anilinu nebo morfolinu, přičemž tedy nemohou R4 a R5 znamenat v obou případech po vodíku. (Podmínky vhodné - pro reakci s guanidinem popisuje belgický patent č. 746 846 nebo britský patent č. 1 261 - 455), nebo skupinu alkoxylovou, s výhodou - - methc-xylovou -skupinu, nebo thioalkylovou skupinu. (Podmínky vhodné pro reakci s guanidinem jsou popsány např. v britském ' patentu č. 957 797).
Pokud X znamená atom vodíku, Y a Z znamenají nezávisle zvláště -alkoxylovou skupinu, s výhodou methoxylovou skupinu, nebo dohromady alkylendioxyskupinu. Takže když X znamená vodík, fragment CHYZ znamená dialkylovou nebo alkylenacetylovou skupinu, s výhodou dimethylacetalovou skupinu. Je jasné, že dialkylacetalová skupina má acyklickou strukturu, zatímco alkylenacetalová skupina má cyklickou -strukturu. Podmínky vhodné pro reakci s - guanidinem popisují např. britské patenty č. - 1 142 654 anebo 1 102 142.
Reakce s guanidinem se může vhodně provádět v nižším alkanolu jako- rozpouštědle, např. v methanolu, ethanolu nebo1 v 2-propanolu při vyšších teplotách. Je velmi výhodné, probíhá-li reakce za teploty varu - reakční směsi pod zpětným chladičem, ale - i pří teplotách nižších -až do teploty místnosti se dosahují vhodné reakční rychlosti. Bylo· rovněž zjištěno, že reakce guanidinu se sloučeninami obecného vzorce II, kde X- a Y dohromady znamenají skupinu NR4R·5, se dá provést -s guanidinkarbonátem v polárním aprotickém rozpouštědle, např. v dimethylsulfoxidu nebo hexamethyltriamidu - kyseliny fosforečné. Guanidin -se ovšem - běžně používá ve formě soli silné kyseliny, jakoje např. hydrochlorid, a to za přítomnosti nejméně ekvivalentního - množství zásady, která může guanidin uvolnit.
Trimetoprim, připravený tímto způsobem, se může pak izolovat -a- pokud je zapotřebí čistit, než se přidává do injekční -směsi.
Použití kombinace - dvou sulfonamidů přispívá k fyzikální stabilitě roztoku před vysrážením komplexu trimetoprimu se sulfon209474 amidem a má výhody i z klinického hlediska. Antibakteriální účinek ekvimolární směsi sulfamidinu a sulfathiazolu v mnohém převládá nad účinkem sulfadiazinu a rozpustno'st těchto látek jak v kyselém, tak i v alkalickém prostředí je vyšší než rozpustnost sulfadiazinu. To je důležité z hlediska snášenlivosti ledvinami. Lék se může vhodně podávat novorozeným selatům a pacientům s ledvinným poškozením.
Jak jsme se zde již zmínili, relativní poměr sulfadiazinu a sulfathiazolu může kolísat, ale je výhodné používat obě látky v přibližně stejném množství. Poměr sulfonamidových složek к trimetoprimu lze také upravovat v navrženém rozmezí podle požadavků léčeného druhu zvířat a povahy nemoci. Ukazuje se, že v mnoha směrech je výhodné klinické optimum 5 : 1.
Vynález přináší snadný postup výroby těchto lékových forem. Lze například rozpustit sulfoínamidové složky v rozpouštědle, načež se přidá trimetoprim. Pro jisté účely lze požadovaný osvědčený N,N-dimetylacetamid částečně nebo zcela nahradit N,N-dietylacetamidem bez významného rozdílu. Výsledný objem lze pak doplnit přídavkem acetamidu nebo menších množství jiných bezvodých rozpouštědel.
Obsah poteincované směsi může vhodně kolísat v mezích od 10 do 50 %, přednostně od 20 do 40 %· váhy na objem. Pro větší zvířata lze koncentraci upravit na přibližně 48 % a zvířatům střední velikosti nebo mláďatům injikujeme přednostně 24% roztoky. Směsi mohou obsahovat i jiné složky, jako antihistaminika, vitamíny, nebo kortikosteroidy.
Účinné dávky při léčení hovězího dobytka nebo koní obsahují obvykle 1,6 g trimetoprimu a po 8,0 g ekvimolárního· sulfadimidinu a sulfathiazolu ve 20 ml ro-ztoku. Zředěnější verze obsahující 2,4 g všech podílů rozpuštěných v 10 ml se doporučují pro zvířata střední velikosti, jako jsou vepři a telata, a menší dávky 1 ml stejně koncentrovaného roztoku jsou nejvhodnější pro malá domácí zvířata.
Velká množství vyrobeného roztoku lze snadno sterilizovat protlačením Seitzovýml filtry [např. typ 10—2 s vrstvami К 7). Výsledný roztok se distribuuje do požadovaných sterilních ampulí.
Léčba zvířat i lidí spočívá v intramuskulárním nebo intravenózním podávání roztoku, jehož výroba je předmětem tohoto vynálezu, v dávkách od 16 mg/kg do 24 mg/ /kg, přednostně asi 20 mg/kg tělesné váhy.
Příklad 1 litrů N,N-dimethyIacetamidu se nalije do- 101 láhve a na 10 minut vystaví proudu plynného dusíku. Do rozpouštědla se přidají 2 kg sulfadimidinu a rozpouští se za neustávajícího- přívodu plynného dusíku. Jakmile se roztok projasní, přidají se za stejných podmínek při pokojové teplotě 2 kg sulfathiazolu a nakonec se týmž způsobem přidá a rozpustí 800 g trimetoprimu. ·
Hotový roztok, obsahující všechny tři aktivní podíly, se doplní na požadovaný výsledný objem (10 litrů) Ν,Ν-dimethylacetamidem. Ro-ztok o· koncentraci 48 % váhy na objem se pak sterilizuje filtrací Seitzovým filtrem 10—2 (s vrstvami К 7) pod tlakem dusíku (120 Pa). Tekutý přípravek se za sterilních podmínek a v plynném dusíku distribuuje do- 100 ml lahví. Přípravek uskladněný v lahvích se testoval co do sterility a ostatních požadavků a vyzkoušel v terénních pokusech na hovězím dobytku a koních s uspokojivými výsledky.
Příklad 2
Roztok obsahující 48 % kombinovaného produktu se připraví způsobem podle příkladu 1 a zředí se na koncentraci 24 % váhy na objem; zalahveného a vyzkoušeného sterilního' přípravku se použilo к léčení telat a vepřů v dávkách 10 ml na 100 až 150 kg tělesné váhy s uspokojivými výsledky.
Podrobná zpráva o farmakologických zkouškách základního- sulfonamidového přípravku skládající se z výše uvedených tří sulfonamidů (sulfadimidinu, sulfathiazolu a trimethopyrinu), tj. přípravku ještě nestabilizovaného způsobem podle tohoto vynálezu, byla podána K. Kremerem a sp. v článku „Die subchromsche Toxizitát von Vetoprim“ v časpo-ise Tierártzliche Umschau, 28, 10, 471 až 489 (1973). Zkoušky na subchronickou toxicitu prováděné v trvání 99, popřípadě 104 dní na krysách a prasatech prokázaly neškodnost přípravku přidávaného v koncentraci 200 až 1000 ppm (u krys) a 50 až 300 ppm (u prasat) do- základního krmivá. Růst krys i prasat, kterým byl podáván přípravek, byl lepší než u kontrolní skupiny zvířat. Rovněž hematologická vyšetření (u prasat) neprokázala žádné škodlivé účinky. Pitevní nálezy a hmoitnosti orgánů se neodchylují od hodnot zjištěných u kontrolní skupiny zvířat. Plodnost krys nebyla poškozena; teratologická poškození se nevyskytla.
Claims (2)
- PŘEDMĚT1. Způsob stabilizace jednofázového injekčního přípravku obsahujícího sulfadimidin a sulfathiazol potencované trimsthoprimem, vyznačující se tím, že 10 až 50. g směsi sulfadimidínu, sulfathiazolu a trimethoprimu se rozpustí v N,N-dimethylacetamidu a zároveň v rozpouštědle i stabilizátoru na objem 100 ml. injekčního přípravku, přičemž se používá směsi sulfadimidínu, sulfathiazolu a trimethoprimu, ve které sulfaVYNÁLEZU dimidin a sulfathiazol jsou ve hmotnostním poměru 1:3 až 3:1 a obě tyto. sulfonamidové komponenty dohromady a trimethoprlm jsou ve hmotnostním poměru 3,5:1 .až . 7:1.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se používá sulfadimidínu a sulfathiazolu ve hmotnostním poměru 1:1 a obou těchto sulfonamidů dohromady a methoprimu ve hmotnostním poměru 5:1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB44680/73A GB1485383A (en) | 1973-09-24 | 1973-09-24 | Injectable non-aqueous therapeutic compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS209474B2 true CS209474B2 (en) | 1981-12-31 |
Family
ID=10434322
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS746530A CS209474B2 (en) | 1973-09-24 | 1974-09-23 | Method of stabilization of the single-phase injection preparation containing the sulphadimidin and sulphathiazole strengthened by the trimethoprime |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4089948A (cs) |
| JP (1) | JPS5411364B2 (cs) |
| BE (1) | BE820236A (cs) |
| CA (1) | CA1026671A (cs) |
| CS (1) | CS209474B2 (cs) |
| CY (1) | CY1056A (cs) |
| DE (1) | DE2445401C3 (cs) |
| DK (1) | DK137434B (cs) |
| ES (1) | ES430308A1 (cs) |
| FI (1) | FI53070C (cs) |
| FR (1) | FR2244532B1 (cs) |
| GB (1) | GB1485383A (cs) |
| HU (1) | HU168149B (cs) |
| IL (1) | IL45703A (cs) |
| IT (1) | IT1050666B (cs) |
| NL (1) | NL171776C (cs) |
| SE (1) | SE418147B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2963408D1 (en) | 1978-08-01 | 1982-09-16 | Ciba Geigy Ag | Stable medicinal solution on the basis of 2,6-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidine(trimethoprim) and a sulphonamide, process for preparing and using it |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2895874A (en) * | 1953-03-27 | 1959-07-21 | Whitmoyer Lab Inc | Diamino-pyrimidine compositions for chemotherapy of coccidiosis |
| CH544053A (de) * | 1966-05-09 | 1973-11-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Sulfonamidderivaten |
| US3507952A (en) * | 1968-12-20 | 1970-04-21 | Smithkline Corp | Sustained release bolus for animal husbandry |
| US3985876A (en) * | 1973-01-05 | 1976-10-12 | Burroughs Wellcome Co. | Chemotherapeutic solutions containing a sulphur and a salt of a 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine |
| US3985873A (en) * | 1973-12-27 | 1976-10-12 | Burroughs Wellcome Co. | Solution containing trimethoprim, sulfacetamide and polymyxin |
-
1973
- 1973-09-24 GB GB44680/73A patent/GB1485383A/en not_active Expired
-
1974
- 1974-09-20 JP JP10942374A patent/JPS5411364B2/ja not_active Expired
- 1974-09-23 CA CA209,973A patent/CA1026671A/en not_active Expired
- 1974-09-23 CS CS746530A patent/CS209474B2/cs unknown
- 1974-09-23 IT IT53153/74A patent/IT1050666B/it active
- 1974-09-23 ES ES430308A patent/ES430308A1/es not_active Expired
- 1974-09-23 SE SE7411918A patent/SE418147B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-09-23 IL IL45703A patent/IL45703A/en unknown
- 1974-09-23 NL NLAANVRAGE7412512,A patent/NL171776C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-09-23 DE DE2445401A patent/DE2445401C3/de not_active Expired
- 1974-09-23 DK DK499174AA patent/DK137434B/da not_active IP Right Cessation
- 1974-09-23 BE BE148806A patent/BE820236A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-09-23 CY CY1056A patent/CY1056A/xx unknown
- 1974-09-23 FI FI2764/74A patent/FI53070C/fi active
- 1974-09-23 FR FR7431962A patent/FR2244532B1/fr not_active Expired
- 1974-09-23 HU HUWE511A patent/HU168149B/hu unknown
-
1976
- 1976-04-16 US US05/677,800 patent/US4089948A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2244532A1 (cs) | 1975-04-18 |
| CA1026671A (en) | 1978-02-21 |
| FR2244532B1 (cs) | 1978-06-30 |
| IL45703A (en) | 1977-10-31 |
| ES430308A1 (es) | 1976-10-01 |
| FI53070C (cs) | 1978-02-10 |
| SE7411918L (cs) | 1975-03-25 |
| BE820236A (fr) | 1975-03-24 |
| CY1056A (en) | 1980-08-01 |
| NL171776C (nl) | 1983-05-16 |
| DK137434B (da) | 1978-03-06 |
| GB1485383A (en) | 1977-09-08 |
| SE418147B (sv) | 1981-05-11 |
| IL45703A0 (en) | 1974-11-29 |
| NL7412512A (nl) | 1975-03-26 |
| DE2445401C3 (de) | 1982-01-07 |
| IT1050666B (it) | 1981-03-20 |
| NL171776B (nl) | 1982-12-16 |
| DE2445401A1 (de) | 1975-03-27 |
| FI53070B (cs) | 1977-10-31 |
| FI276474A7 (cs) | 1975-03-25 |
| AU7359774A (en) | 1976-03-25 |
| JPS5094111A (cs) | 1975-07-26 |
| US4089948A (en) | 1978-05-16 |
| DK499174A (cs) | 1975-05-26 |
| DE2445401B2 (de) | 1980-12-04 |
| HU168149B (cs) | 1976-02-28 |
| DK137434C (cs) | 1978-09-25 |
| JPS5411364B2 (cs) | 1979-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5082863A (en) | Pharmaceutical composition of florfenicol | |
| CA1075603A (en) | Stable solutions of doxycycline in aqueous 2-pyrrolidone | |
| EP0139534B1 (en) | Compositions for the prophylactic treatment of osteitis and osteomyelitis | |
| NZ197530A (en) | Pharmaceutical compositions comprising 2-imidazolines | |
| KR20130080422A (ko) | 엔로플록사신의 주사제 및 그의 제조방법 | |
| US4360523A (en) | Pharmaceutical formulations of 4'-(9-acridinylamino)-methanesulfon-m-anisidide | |
| US4151188A (en) | Arsenamide compound | |
| PL122278B1 (en) | Process for preparing stable, injectable solution of mixed calcium-magnesium oxytetracycline chelate | |
| CS209474B2 (en) | Method of stabilization of the single-phase injection preparation containing the sulphadimidin and sulphathiazole strengthened by the trimethoprime | |
| CS209473B2 (en) | Method of stabilization of the aqueous single-phase preparation composed from the sulphadimidin,sulphathiazole and trimethoprim | |
| CA1236402A (en) | Anthelmintic compositions | |
| EP0365363B1 (en) | Parenteral formulations of 1-diphenylmethyl-4-[(2-(4-methylphenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]piperazine | |
| EP0238207B1 (en) | Bactericidal mixtures | |
| RU2281085C2 (ru) | Антидепрессивные лекарственные средства для парентерального применения на основе сульфонатных солей пирлиндола | |
| US4425348A (en) | Antitumor compositions | |
| RU2276983C2 (ru) | Цестодоцидная композиция для животных | |
| RU2059408C1 (ru) | Инъецируемая ветеринарная композиция, свободная от токсичных побочных эффектов | |
| US3954996A (en) | Water-soluble composition comprising a robenidine salt | |
| AU621459B2 (en) | Compositions comprising baquiloprim and sulphadimethoxine | |
| EP0488041A2 (en) | A pharmaceutical composition for cytomegalovirus infection | |
| NZ535644A (en) | Anthelmintic formulations | |
| JPH0128005B2 (cs) | ||
| RU1801002C (ru) | Способ лечени респираторных болезней тел т | |
| CS273931B1 (en) | Therapeutical preparation for veterinary application with erythromycin or tylosine content | |
| AU2006100530A5 (en) | Levamisole, Avermectins or similsr in pyrrolidone solvent |