DE2445401A1

DE2445401A1 - Injizierbare nicht-waessrige therapeutische zubereitungen

Info

Publication number: DE2445401A1
Application number: DE19742445401
Authority: DE
Inventors: Spaeter Genannt Werden Wird
Original assignee: WELLCOME IMPFSTOFF
Current assignee: WELLCOME IMPFSTOFF
Priority date: 1973-09-24
Filing date: 1974-09-23
Publication date: 1975-03-27
Also published as: NL171776B; FR2244532B1; SE418147B; FI53070C; BE820236A; NL171776C; CA1026671A; HU168149B; ES430308A1; DK499174A; FR2244532A1; FI53070B; IT1050666B; DK137434C; JPS5411364B2; IL45703A; DE2445401C3; JPS5094111A; AU7359774A; FI276474A

Description

DR. BERG DIPL.-ING STAPF DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIR

PATENTANWÄLTE 8 MÜNCHEN 86, POSTFACH 8602 45

Dr. Berg Dipl.-Ing. Stapf und Partner, 8 München 86, P, O. Box 86 02 45

Ihr Zeichen Your ref.

Unser Zeichen

Our ref. 25 40 4

8 MÜNCHEN 80

Mauerkircherstraße 45 2 3 · Sept

Anwaltsakte-Nr.: 25 404

IMPFSTOPFWERK WELLCOME GmbH, Grossburgwedel / Hann.₅

"Injizierbare nicht-wässerige therapeutische Zubereitungen"

Die vorliegende Erfindung betrifft injizierbare therapeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an Sulfonamiden und einem Sulfonainid-Potentiator.

"\ Es ist bereits bekannt, daß sich die chemotherapeutischen,

insbesondere die antibakteriellen Aktivitäten von Sulfonamiderxund von gewissen 2,4-Diaminopyrimidin-Derivaten gegen-

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seitig verstärken, wenn diese Mittel zusammen im menschlichen oder tierischen Organismus wirken. Trimethoprim hat sich nun als eines der besten Potentiatoren von Sulfonamiden in der Human- und Veterinärmedizin erwiesen, und es wird in erheblichem Maße in Kombination mit Sulfamethoxazol, SuIfadiazin und Sulfadoxin eingesetzt.

Obwohl derartige Zubereitungen häufig oral verabreicht werden, besteht jedoch auch ein Bedürfnis für injizierbare Formulierungen, die für den geeigneten Verwendungszweck ausreichend konzentriert sind und sich gegen verschiedenartige Infektionen als in hohem Maße aktiv erweisen. Dieses Problem der Größe der injizierbaren Lösung mit einem Gehalt einer wirksamen Dosis der potentiierten Kombination ist besonders dann von Bedeutung, wenn in der Veterinärmedizin die Behandlung von großen Haustieren durchgeführt wird.

Es ist nicht möglich, die Sulfonamid- und die Trimethoprim-Komponente in wässeriger Lösung gleichzeitig aufzubewahren, da die erst-genannte Komponente lösliche Salze lediglich mit gewissen Basen liefert, während die basisch reagierenden Potentiatoren geeignete lösliche Salze lediglich mit gewissen Säuren bilden. Das Mischen derartiger wässeriger Lösungen der Komponenten führt unweigerlich zu

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einer Ausfällung, wodurch die Herstellung von injizierbaren Lösungen in dieser Weise unmöglich gemacht wird.

Es wurden bereits zahlreiche Versuche unternommen, diese Schwierigkeiten zu überwinden und diese Medikamente injizierbar zu formulieren. Nach der britischen Patentschrift 1 176 395 (oder der DOS 1 617 521) wird das Sulfonamid in einer wässerigen Lösung als Salz und der Potentiator in einem wassermischbaren, organischen Lösungsmittel angesetzt,, bevor man die beiden Lösungen vereinigt. Die Verwendung der Alkalimetallsalze ergibt stark basische Bedingungen, jedoch werden, wenn der p„-Wert zur Erreichung milderer Bedingungen eingestellt wird, unlösliche Komplexe des Sulfonamides, z.B. Sulfamethoxazol mit Trimethoprim, gebildet. Außerdem ist es bei der Herstellung von Konzentrationen, die wesentlich höher als 20 % liegen, erforderlich, das Sulfonamid relativ zum Potentiator zu erhöhen, was zu einer Formulierung führt, die medizinisch weniger vorteilhaft ist.

In der britischen Patentanmeldung 12348/70 oder der deutschen Patentschrift 2 112 049 werden hochkonzentrierte wässerige Systeme vorgeschlagen, die dennoch das oftmals optimale 5 : 1-Verhältnis dieser zwei Komponent-Typen aufrecht erhalten können. Die Herstellung derartiger Systeme erfordert die Verwendung einer feindispergierten Suspension des Po-

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tentiators in einer alkalischen Lösung des Sulfonamide. Obwohl auf diesem Wege eine zufriedenstellende Zubereitung für viele Behandlungszwecke erhalten wird, bedeutet der zweiphasige Charakter der Formulierung ein Abweichen von dem Ideal einer klaren Lösung, die in vielen Fällen für die Injizierung vorgezogen wird und die für eine intravenöse Verabreichung notwendig ist.

Es wurde nun gefunden, daß man eine einphasige Formulierung einer Kombination von Trimethoprim mit zwei ausgewählten Sulfonamiden, nämlich Sulfadimidin und Sulfathiazole in einer hohen Konzentration erhalten kann, ohne daß man zu irgendwelchen Mitteln greift, die anorganische Salze bilden. Das für diesen Zweck benötigte Lösungsmittel ist N,N-Dimethylacetamid, welches es ermöglicht, die oftmals zur Verhinderung einer Kristallisation oder einer Zersetzung der Bestandteile bei normalen oder niedrigen Temperaturen erforderlichen solubilisierenden, stabilisierenden und konservierenden Mittel vollständig x^egzulassen. Unter den durch die vorliegende Erfindung geforderten Bedingungen kann die Konzentration an aktiven Bestandteilen 45 % oder sogar noch höher sein, ohne daß es notwendig ist, die optimalen Verhältnisse von Potentiator zum Sulfonamid in störender Weise zu verändern oder die physikalischen Eigenschaften der Lösung für Injektionszwecke ungeeignet zu machen.

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Durch die vorliegende Erfindung wird daher einmal eine injizierbare einphasige Formulierung geschaffen, die 10 bis 50 % Gew./Vol. der Potentiatorzubereitung, bestehend aus Sulfadimidin und SuIfathiazol, in einem Verhältnis von 1 : 31 bis 3:1, vorzugsweise etwa 1:1, und Trimethoprim in M,N-Dimethy!acetamid, umfaßt, wobei das Verhältnis der SuIfa-Komponenten insgesamt zu Trimethoprin im Bereich von 3₃5 : I₃ bis 7 = 1» vorzugsweise etxva 5:1, ist.

Da die Formulierung gemäß Erfindung ein vollständig wasserfreies System verwendet und die Komponenten jn ihrer freien Form als schwache Säuren bzw. Basen gelöst sind, kann die Gesamtreaktion der Lösung als neutral gegenüber den Körperflüssigkeiten der durch Injektion behandelten Spezies angesehen werden. In Abwesenheit eines wesentlichen Überschusses an für Formulierungen nach dem Stande der Technik eigentümlichen Mitteln für die Bildung von alkalischen Salzen kann Trimethoprim vielleicht leichter vom Ort der Injektionabsorbiert werden als bisher. Es wurden keine unerwünschten oder abnormen Nebenwirkungen oder lokale Reaktionen bei der Anwendung beobachtet und die Formulierungen wurden als öicher und wirksam bei der Behandlung von Tieren befunden, die an einer Vielzahl von bakteriellen Infektionen litten. Die geringe Größe d'er Vakzine von etwa

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20 ml für 400 bis 600 kg Körpergewicht ist besonders im Hinblick auf die bekannte Empfindlichkeit von Pferden gegenüber einer intramuskulären Behandlung bequem für eine intramuskuläre Injektion bei diesen Tieren.

Die Trirnethoprim-Komponente kann vorteilhafterweise für die Inkorporierung in die Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung durch Umsetzen von Guanidin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I

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erhalten werden.

Wenn die Reste X und Y zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen, bedeutet der Rest Z entweder:

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(i) die Gruppe MR R , die eine aliphatische, heterocyclische oder aromatische Aminogruppe, vorzugsweise eine Anilino- oder Morpholinogruppe(ist, worin die Substituenten

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R und R nicht beide Wasserstoff sein können, wobei geeignete Verfahrensbedingungen für den Umsatz mit Guanidin in der belgischen Patentschrift 746 846 oder der US-Patentanmeldung 16606 eingereicht am 4. März 1970, beschrieben werden, oder
(ii) eine Alkoxy-, vorzugsweise eine Methoxy- oder Thio-

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alkylgruppe, wobei geeignete Verfahrensbedingungen für den Umsatz mit Guanidin beispielsweise in der britischen Patentschrift 957 797 beschrieben werden.

Wenn der Rest X ein Wasserstoffatom darstellt, sind die Reste Y und Z jeder eine Alkoxygruppe, vorzugsweise eine Methoxygruppe, oder bilden zusammengenommen eine Alkylendioxygruppe. Das heißt, wenn der Rest X ein Wasserstoffatom bedeutet, daß der -CHYZ-Anteil eine Dialkyl- oder eine Alkylenacetalgruppe, vorzugsweise eine Dimethylacetalgruppe darstellt. Es ist ohne weiteres zu ersehen, daß die Dialkylacetalgruppe eine acyclische Struktur besitzt, während die Alkylenacetalgruppe eine cyclische Struktur aufweist. Geeignete Verfahrensbedingungen für den Umsatz mit Guanidin werden beispielsweise in den britischen Patentschriftn 1 142 654 oder 1 102 142 beschrieben.

Die Reaktion mit Guanidin kann in bequemer Weise in einem niederen Alkanol als Lösungsmittel, z.B. in Methanol, Äthanol oder Isopropanol bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden.

Es wird insbesondere bevorzugt, daß man die Reaktion bei Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchführt, jedoch wurden brauchbare Reaktionsgeschwindigkeiten auch bei

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Temperaturen bis herab zu Raumtemperatur erzielt. Es wurde gefunden, daß man die Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin die Reste X und Y zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen und der Rest Z die Gruppe

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NR R bedeutet, mit Guanidin auch dann durchführen kann, wenn das Guanidin in Form des Carbonates in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid, vorliegt. Das Guanidin wird jedoch normalerweise in Form des Salzes einer starken Säure, wie beispielsweise als Hydrochlorid, in Anwesenheit von zumindest einem Äquivalent einer Base, ausreichend, das Guanidin in Freiheit zu setzen, angewandt. Das auf diese Weise hergestellte Trimethoprim kann dann isoliert und, falls erforderlich, zur Inkorporierung in die injizierbare Formulierung gereinigt werden.

Die Anwendung einer Kombination der zwei Sulfonamide trägt zur Stabilität der Lösung bei und ist ferner auch vom klinischen Standpunkt aus vorteilhaft. Die antibakterielle Wirksamkeit der äquimolaren Mischungen von Sulfadimidin und Sulfathiazol ist derjenigen von Sulfadiazin in vielen Fällen überlegen, und die Löslichkeiten dieser Mittel sind höher als die von Sulfadiazin, sowohl in sauren als auch in alkalischen Medien. Dies ist aus dem Gesichtspunkt der Nieren-Verträglichkeit heraus wichtig und ist vorteil-

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haft, wenn das Produkt an frisch geworfene Ferkel oder an Patienten mit Mierenschaden verabreicht wird.

Die relativen Verhältnisse von Sulfadimidin und Sulfathiazol können wie oben vorgeschlagen, variiert werden, obwohl es bevorzugt wird, sie in etwa gleichen Mengen einzusetzen. Das Verhältnis der SuIfa-Komponenten zu Trimethoprim kann ebenso innerhalb der vorgeschlagenen Grenzen eingestellt werden, um der Natur der Krankheit und den Gegebenheiten der behandelten Tiere zu entsprechen. Ss hat den Anschein, daß ein 5 : !-Verhältnis klinisch optimal und in vielen Fällen bequem ist.

Die erfindungsgemäßen Formulierungen können leicht durch Auflösen von beispielsweise zuerst der Sulfa-Komponenten in dem Lösungsmittel und nachfolgender Zugabe von Trimethoprim hergestellt werden. Für gewisse Zwecke kann N,N-Diäthylacetamid zum Teil oder vollständig das erforderlich eingestellt N/iJ-Dimethylacetamid ohne irgendeinen merklichen Unterschied ersetzen. Das Volumen der Formulierung kann schließlich durch Zugabe weiterer Mengen von Acetamid oder kleinerer Mengen anderer, nicht-wässeriger Lösungsmittel eingestellt v/erden. Die Mengen der potentiierten Zubereitung können bequemerweise innerhalb der Formulierung von 10 bis 50 %, vorzugsweise von 20 bis 48 % Gew./Vol. variie-

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ren. Für größere Tiere kann die Konzentration auf 48 % eingestellt werden, wohingegen mittelgroße Tiere oder Kälber vorzugsweise mit 24 ^-Lösungen injiziert werden. Die Zubereitung kann ferner noch andere Bestandteile, wie beispielsweise Antihistamine, Vitamine oder Corticosteroide enthalten.

Wirksame Dosen zur Behandlung von Rindvieh oder Pferden können bequemerweise 1,6 g Trimethoprim und 8,0 g äquimolares Sulfadimidin und Sulfathiazol in einer 20 ml-Lösung enthalten. Verdünntere Versionen, enthaltend 2,4 g an Gesamtbestandteilen in 10 ml werden für Tiere von mittlerer Größe, beispielsweise Schweine oder Kälber, empfohlen, und kleinere Dosen der gleichen Formulierung von 1 ml, können für kleine Haustiere hervorragend geeignet sein.

Die Hauptmenge der in großem Maßstab hergestellten Lösung kann leicht durch Filtration, beispielsweise durch Seitz-Filter (z.B. 10-2-Typ in K 7-Schichten) unter Druck sterilisiert werden. Die so erhaltene Lösung kann nach Bedarf auf sterile Ampullen verteilt werden.

Durch die vorliegende Erfindung wird ferner ein Verfahren zur Behandlung von Tieren und menschlichen Patienten geschaffen, das die Verabreichung einer wirksamen Dosis einer Formulierung, wie vorstehend definiert, umfaßt. Ins-

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besondere können Mengen von 16 mg/kg bis 2^ mg/kg, vorzugsweise etwa 20 mg/kg auf intramuskulärem oder intravenösem Weg verabreicht werden.

Beispiell

N,N-Dimethy!acetamid (6Liter) wurden in einen 10-Liter-Kolben gefüllt und 10 Minuten lang unter Durchleiten eines Stickstoffstromes stehengelassen. Sulfadimidin (2 kg) wurde in das Lösungsmittel eingetragen und aufgelöst, wobei das Durchleiten von gasförmigen Stickstoff fortgesetzt wurde. Sobald eine klare Lösung erhalten worden war, wurde Sulfathiazol (2 kg) zugesetzt und unter ähnlichen Bedingungen bei Raumtemperatur in Lösung gebracht bevor Trimethoprim (800 g) in gleicher Weise behandelt wurde.

Die fertiggestellte Lösung, welche alle drei aktiven Bestandteile enthielt, wurde mit ΙΙ,ίΤ-Dimethylacetamid auf das gewünschte Endvolumen (10 Liter) eingestellt. Die 48 % Gew./Vol.-Lösung wurde dann mittels Filtration durch ein 10-2-Seitz-Pilter (K 7-Schichten) unter Stickstoffdruck (0,9 atü) sterilisiert. Die flüssige Zubereitung wurde auf 100 ml-Kolben unter sterilen Bedingungen und unter Stickstoff verteilt. Das abgefüllte Produkt wurde auf Sterilität und andere Anforderungen untersucht und in

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Feldversuchen bei Rindvieh und Pferden mit zufriedenstellenden Ergebnissen angewandt.

Beispiel 2

Die 48 % des Kombinationsproduktes enthaltende Lösung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt und bis auf eine Stärke von 24 % Gew./Vol. verdünnt. Die abgefüllte und untersuchte sterile Zubereitung wurde dann zur Behandlung von Kälbern und Schweinen in Dosen von 10 rnl pro 100 bis I50 kg Körpergewicht mit zufriedenstellenden Ergebnissen verwendet.

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Claims

Patentansprüche

uj Injizierbare einphasige Zubereitung, enthaltend 10 bis 50 % Gew./Vol. der Potentiator-Zubereitung, bestehend aus Sulfadiraidin und Sulfathiazol in einem Verhältnis von 1 : 3j bis 3 : Ij und aus Trimethoprim in Ν,Ν-Dimethylacetamid, wobei das Verhältnis der Sulfa-Komponenten zusammengenommen zu Trimethoprim im Bereich von 3₅5 : 1 bis 7 : 1 liegt.
2. Zubereitung nach Anspruch !,dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Sulfadimidin zu Sulfathiazol etwa 1 beträgt.
3. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 und 2, d adurchgekennzeichnet, daß das Verhältnis der Sulfonamide zusammengenommen zu Trimethoprim etwa 5 beträgt.
4. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, d adurch gekennzeichnet, daß die Gesamtkonzentration an therapeutisch aktiven Bestandteilen höher als 45 % Gew./Vol. ist.
5. Zubereitung nach Anspruch 4,dadurch gekenn-

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zeichnet, daß die Gesamtkonzentration 48 % Gew./ Vol. beträgt.
6. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es die Stufen des Auflösens der Sulfonamid-Komponenten und des Trimethoprims in Ν,Ν-Dimethylacetamid zur Schaffung der geforderten Konzentration der Bestandteile umfaßt.
7. Verfahren nach Anspruch 6,dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Sulfadimidin zu Sulfathiazol etwa 1 beträgt.
8. Verfahren nach- einem der Ansprüche 6 und 7_a dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis der Sulfonamide zusammengenommen zu Trimethoprim etwa 5 beträgt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Gesamtkonzentration an therapeutisch aktiven Bestandteilen höher als 45 % Gew./Vol., vorzugsweise 48 % Gew./Vol., beträgt.
10. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung nach Anspruch 6,dadurch gekennzeichnet, daß es im wesentlichen wie in den Beispielen 1 oder 2 durchgeführt wird.

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