DE2139545C2 - N,N-Dialkyl-N',N'-bis-(2-hydroxyäthyl)-alkandiamine und ihre Verwendung - Google Patents

N,N-Dialkyl-N',N'-bis-(2-hydroxyäthyl)-alkandiamine und ihre Verwendung

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DE2139545C2
DE2139545C2 DE19712139545 DE2139545A DE2139545C2 DE 2139545 C2 DE2139545 C2 DE 2139545C2 DE 19712139545 DE19712139545 DE 19712139545 DE 2139545 A DE2139545 A DE 2139545A DE 2139545 C2 DE2139545 C2 DE 2139545C2
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Description

2. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Viruskrankheiten.
Die Erfindung betrifft die im Patentanspruch 1 definierten N1N-Di-Cu-C2o-alkyl-N',N'-bis-(2-hydroxyäthyl)-l^-C2—Gralkandiamine und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Viruskrankheiten.
In der US-PS 32 35 501 sind theoretisch — unter Berücksichtigung aller Kombinationen und möglichen Änderungen der verschiedenen Variablen — viele tausende von primären und sekundären mono- und Diaminen abgeleitete polyoxyalkylierte aliphatische Amine beschrieben. Diese Verbindungen werden durch Alkoxylierung (Äthoxylierung oder Propoxylierung) von primären und sekundären Mono- und Diaminen hergestellt Die Alkoxylierung erfolgt in beliebiger Weise, so daß ein Gemisch alkoxylierter Verbindungen erhalten wird, in dem 1 bis 25 Alkylenoxideinheiten vorhanden sein können. Trotz dieser außerordentlich breiten und unbestimmten Beschreibung polyalkoxylierter aliphatischer Amine vermittelt die genannte Patentschrift keinerlei Hinweise auf die speziellen Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
Die Auffindung von Verbindungen, die gegen Viren wirksam sind, ist weitaus komplizierter und schwieriger als die Auffindung von Verbindungen mit antibakterieller und fungizider Wirkung. Dies beruht zum Teil auf der
großen strukturellen Ähnlichkeit von Viren und bestimmten wesentlichen Zellkomponenten, wie Ribonuclein- und Desoxyribonucleinsäuren und der schwierigen Auffindung geeigneter Tests für die Untersuchung von Verbindungen mit Anti-Virus-Wirksamkeit Trotz dieser Schwierigkeiten wurden zahlreiche Substanzen gefunden, die keine Viren sind und bei Tieren die Interferonbildung anzuregen oder einzuleiten vermögen. Zu diesen Substanzen gehören Bakterien, Parasiten, bakterielle Endotoxine, Pyrancopolymere, Helenin, Phytohämagglutinin, Polyacrylverbindungen, Nucleinsäuren und Polynucleotide. Gegen die Verwendung dieser Substanzen bestehen jedoch aus einem oder mehreren Gründen, z. B. aufgrund von Toxizität, Antigenbildung oder Verursachung von Infektionen, Bedenken, und ihre routinemäßige klinische Anwendung erscheint fern (Zhdanov et al., Internat Virol. 1,1. Int Kongr. Virol. Helsinki 1968, S. Karger, New York, S. 100-1,1969).
Kürzlich wurde berichtet daß 2,7-bis-[2-(Diäthylamino)-äthoxy]-fluoren-9-on-dihydrochlorid, ein rein synthetischer Stoff von verhältnismäßig niedrigem Molekulargewicht, bei oraler Verabreichung an Mäuse die Interferonbildung anregt (Abstracts Federation Proceedings, Bd. 29, Nr. 2, S. 635,1970; Abstracts 2189 and 2190).
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei parenteraler Verabreichung an Menschen und Tiere in wirksamer Weise die Interferonbildung einleiten.
Die Erfindung betrifft die folgenden Verbindungen:
N,N-Dihexadecyl-N',N'-bis-(2-hydroxyäthyl)-äthandiamin,
N,N-Dioctadecyl-N',N'-bis-(2-hydroxyäthyI)-äthandiamin,
N,N-Dieicosanyl-N',N'-bis-(2-hydroxyäthyl)-äthandiamin,
N,N-Dioctadecyl-N',N'-bis-(2-hydroxyäthyl)-13-propandiamin,
N,N-Dieicosanyl-N',N'-bis-(2-hydroxyäthyl)-13-propandiamin,
N,N-Ditetradecy[-N'.N'-bis-(2-hydroxyäthyl)-!,4-butandirmin,
N,N-DihexadecyI-N',N'-bis-(2-hydroxyäthyl)-l,4-butandiaminund
N.N-Dioctadecyl-N'.N'-bis-^-hydroxyäthylJ-M-butandiamin
sowie deren nicht-toxische Säureanlagerungssalze.
Unter den »nicht-toxischen« Säureanlagerungssalzen sind solche Salze zu verstehen, die in den verabreichten Dosen nicht toxisch sind. Als nicht-toxische Säureanlagerungssalze der obengenannten Basen können die wasserlöslichen und wasserunlöslichen Salze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Acetat, Hexafluorphosphat, Zitrat, Gluconat, Benzoat, Propionat, Butyrat, Sulfosalicylat, Maleat, Laurat, Malat, Fumarat, Succinat, Oxalat, Tartrat, Amsonat (4,4'-Diaminostilben-2,2'-disu!fonat), Pamoat (Ι,Γ-Methylen-bis-2-hydroxy-3-naphthoat), Stearat, 2-Hydroxy-2-naphthoat, p-Toluolsulfonat, Picrat, Laciat und Suraminsalz verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen aufgrund ihrer Fähigkeit, die Erzeugung von endogenem |; Interferon einzuleiten, in vivo eine Breitbandwirksamkeit gegen eine Vielzahl von Viren, wenn sie parenteral H
verabreicht werden. Ihre Brauchbarkeit liegt in erster Linie auf prophylaktischem Gebiet und weniger auf dem ij|
Gebiet der therapeutischen Kontrolle von Virusinfektionen. In Gewebekulturen regen sie die Interferonbildung Sj
nicht an, sondern nur in vivo. Sie können daher als Simulatoren für den Abwehrmechanismus des Wirts 'Jj
betrachtet werden. Ϊ
Die erfindungsgemäßen Verbindungen regen ferner den Körper zur Interferonbildung an, wenn sie allein und/oder in Kombination mit sonst inaktiver, einsträngiger Ribonuclerasäure, z. B. einer hochpolymerisierten Ribonucleinsäure aus Hefe oder einer im Handel erhältlichen Hefenucleinsäure, verabreicht werden. Erfindungsgemäße Verbindungen, welche die Interferonbildung bei alleiniger Verabreichung anregen, werden, wenn sie in Kombination mit der einfachgedrehten Ribonucleinsäure angewandt werden, in wesentlich geringeren Dosen gegebea Hervorragend als Mittel zur Anregung der Interferonbildung bei alleiniger Anwendung ist das N.N-Dioctadecyl-N'.N'-bis^-hydroxyäthylJ-l^-propandiamin geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach herkömmlichen Methoden durch Alkylierung eines entsprechenden N,N-Bis-(2-hydroxyäthyI)-aminoalkanamiiis mit einem entsprechenden Alkylhalogenid, gewöhnlich dem Chlorid oder Bromid, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base oder eines Säureakzeptors hergestellt Selbstverständlich können auch andere Alkylierungsmethoden angewandt werden. Zum Beispiel kann man Aluminiumalkylate oder Ester der Schwefel- oder p-Toluolsulfonsäure verwenden. Geeignete Methoden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind von Zook und Wagner, »Synthetic Organic Chemistry«, John Wiley & Sons, Inc, New York, 1953, S. 666—670, beschrieben.
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung der erfindungsgimäßen Verbindungen besteht in der Behandlung eines entsprechenden Ν,Ν-Dialkylaminoalkanols mit Methansulfonylchlorid und der Umsetzung des Reaktionsgemisches mit Di-(hydroxyäthyl)-amin.
Die Säureanlagerungssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in üblicher Weise hergestellt, z. B. durch Mischen des Amins in einem Lösungsmittel mii der erforderlichen Säure und Gewinnung des Salzes durch Eindampfen odesr Ausfällen durch Zugabe eines Nicht-Lösungsmittels für das Salz. Die Hydrochloride erhält man leicht dadurch, daß man trockenen Chlorwasserstoff durch eine Lösung des Amins in einem organischen Lösungsmittel, wie Äther, leitet
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Viren wird nach folgenden Verfahren ermittelt Nach dem ersten Verfahren wird die Testverbindung 18 bis 24 Stunden vor Infektion der Mäuse mit einer letalen Dosis des Encephaiomyocarditis-Virus intraperitoneal an Mäuse verabreicht und die Oberlebensrate 10 Tage nach der Infektion ermittelt. Das Verfahren, bei dem die Testverbindung 18 bis 24 Stunden vor der Infektion und an einer anderen Stelle als der Stelle der Virusinjektion injiziert wird, soll lokale Wirkungen zwischen der Testverbindung und dem Virus ausschließen und nur Verbindungen auswählen, die eine systemische Interferonbildung hervorrufen.
Das zweite allgemeine Verfahren untersucht die Verbindungen, die im ersten Verfahren Anti-Virus-Wirksamkeit aufwiesen, a-if ihre Fähigkeit Widerstandsfähigkeit gegen Viren hervorzurufen, wie durch die Bildung zirkulierenden Interferons nach parenteraler Verabreichung an Mäuse angezeigt wird. In beiden Verfahren werden die Testverbindungen allem und in Kombination mit der etwa 2- bis etwa 20fachen Gewichtsmenge einer sonst inaktiven (die Interferonhildung nicht herbeiführenden und gegen Viren nicht wirksamen) einsträngigen hochpolymerisierten Ribonucleiiisäure aus Hefe oder Hefenucleinsäure verabreicht
Die parenteral Verabreichung der oben beschriebenen Amine an Menschen und Tiere, bevor diese einem infektiösen Virus ausgesetzt wurden, führte zu einer raschen Resistenz gegenüber dem Virus. Die entwickelte Resistenz ist nicht spezifisch und gegen eine große Anzahl von Viren wirksam. Die Verabreichung ist wirksam, selbst wenn sie sieben Tage vor der Infektion mit dem Virus erfolgt Vorzugsweise sollte die Verabreichung jedoch etwa 3 Tage bis etwa einen Tag vor der Infektion mit dem Virus vorgenommen werden, obgleich dies etwas variiert, je nach der besonderen Tierart und dem Virus.
Bei parenteraler Verabreichung sollten die beschriebenen Verbindungen in einer Menge von etwa 1 mg bis etwa 250 mg/kg Körpergewicht zur Anwendung kommen. Der bevorzugte Bereich beträgt etwa 5 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht, insbesondere etwa 5 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht Die Dosis hängt natürlich vom behandelten Tier und dem besonderen verwendeten Alkandiamin ab und ist auf Grund der durch ihre Verabreichung verursachten individuellen Reaktion zu ermitteln. Im allgemeinen verabreicht man zu Anfang kleine Dosen, die man dann allmählich erhöht, bis die optimale Dosis für die jeweilige Behandlung ermittelt ist
Aus mehreren Gründen wird für die parenterale Injektion die intraperitoneale Injektion bevorzugt: Sie ist einfach, und die Verbindungen scheinen weniger toxisch zu sein. Träger für die parenterale Injektion können entweder wäßrig sein und z. B. aus Wasser, isotonischer Safzlösung, isotonischer Dextrose oder Ringer-Lösung bestehen oder nicht wäßrig und z. B. aus fetten ölen pflanzlichen Ursprungs (Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maisöl. Sesamöl) und anderen nicht-wäßrigen Trägern bestehen, welche die Wirksamkeit der Zubereitung nicht beeinträchtigen und in der verwendeten Menge nicht toxisch sind (Glyzerin, Äthanol, Propylenglykol, Sorbit). Es können auch Zubereitungen für die Herstellung von Lösungen vor der Verabreichung hergestellt werden. Solche Zubereitungen können flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Propylenglycol, Diäthylencarbonat Glycerin oder Sorbit enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden am zweckmäßigsten dispergiert in einem Träger verabreicht. »Dispergiert« bedeutet hier, daß die Teilchen als Moleküle vorliegen können und sich in echter Lösung in einem Lösungsmittel befinden, oder daß die Teilchen kolloidal und in einer flüssigen Phase dispergiert sind, so daß sie eine Suspension oder Emulsion bilden. Der Ausdruck »dispergiert« umfaßt auch Teilchen, die mit einem festen Träger vermischt und in ihm verteilt sind, so daß die Mischung als Puder oder Staub vorliegt
Die erfindungsgemäßfc.? Verbindungen können allein zur Anwendung kommen, d. h. als Gemische aus mehr als einer der vorliegend beschriebenen Verbindungen, oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln.
Die in Wasser unlöslichen Verbindungen, einschließlich solcher, die in Wasser wenig und/oder schwer zu lösen sind, werden zur Erzielung optimaler Ergebnisse, z. B. in Suspensionen und Emulsionen, verabfolgt, die Teilchengrößen von unter etwa 20 μ ermöglichen. Die Teüchengiößen der Zubereitungen beeinflussen die biologische Wirksamkeit anscheinend auf Grund einer besseren Absorption der wirksamen Bestandteile. Bei der Herstellung dieser Zubereitungen werden verschiedene oberflächenaktive Mittel und Schutzkolloide verwendet.
Die wasserlöslichen Verbindungen werden zur Erzielung optimaler Ergebnisse in wäßriger Lösung verabfolgt
Die durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen hervorgerufene Interferonerzeugung wird durch die Schutzwirkung bei Tieren, im allgemeinen Mäusen als zu Anfang verwendeten Testtieren, gegen Virusinfektionen demonstriert Das Encephalomyocarditis-Virus ist ein zweckmäßiger Testvirus. Das infektiöse Virus wird durch Impfen von Mäusen in mindestens 5 Passagen mit einem neurotropen Stamm des Encephalomyocarditis-Virus (infiziertes Mäusehirn) hergestellt Aus infizierten Mäusen wird eine 10%ige Suspension des infizierten Hirngewebes hergestellt und bei — 700C aufbewahrt, bis es benötigt wird (Takano et aL, J. Bact, Bd. 90, S. 1542 (1965)). Sie wird bis zu einem Gehalt titriert, der bei nicht geschützten Tieren innerhalb von 5—7 ίο Tagen nach der Infektion den Tod herbeiführt Die Verabreichung erfolgt subkutan in den Nacken. Die geeignete Dosis ist in 0,1 ml enthalten. Im allgemeinen beträgt die an die Tiere verabreichte Dosis das 10- bis 25fache der LD50.
Zur Ermittlung der Anti-Virus-Wirksamkeit wird Mäusen parenteral (intraperitoneal) die Testverbindung in
Mengen von 5 oder 10 mg/kg und 50 mg/kg Körpergewicht 18 bis 20 Stunden vor der Virusinfektion injiziert und die Anzahl der überlebenden Tiere 10 Tage nach der Infektion ermittelt Die Interferonbildung wird nach der Injektion der Testverbindung nach dem Verfahren von Wheelock, Proc. Soc ExptL BioL Med, Bd. 124, S.
855-85(1967), verfolgt
Wenn eine durch eine bestimmte Verbindung hervorgerufene Interferonbildung beobachtet wird, wird die Verbindung in verschiedenen Zeitintervallen vor der Infektion, z. B. 6, 36, 43 und 72 Stunden, auf anderen parenteralen Wegen, z. B. intramuskulär oder subkutan, an die Testticre verabreicht
Die Einzelheiten der Einleitung der Interferonbildung sind in der DE-Offenlegungssct;i?it 21 39 545 am Beispiel einer repräsentativen Zubereitung näher erläutert die N,N-Dioctadecyl-N',N'-b;i-(2-hydroxyäthyl)-l,3-propandiamin enthält
Eine Mischung aus 100 mg der die Interferonbildung herbeiführenden Verbindung und Sorbimacrogololeat (Polysorbat 80; 0,1 ml) wird in einem siedenden Wasserbad erhitzt Das Amin schmilzt und vermischt sich vollständig mit dem Sorbimacrogololeat Zu dieser Mischung werden unter heftigem Rühren 2,5 ml der folgenden Zusammensetzung gegeben, die zuvor auf etwa 55° C erwärmt worden waren:
Methylcelluloseäther 0,50 g
Sorbimacrogololeat 1,00 g
Natriumcarboxymethylcellulose 10,00 g
Natriumchlorid 9,00 g
Destilliertes Wasser 984,80 g
Dann werden unter weiterem heftigem Rühren 7,28 ml einer Lösung zugegeben, die in bezug auf Natriumchlorid 0,14molar und in bezug auf Natriumphosphat 0,01 molar ist, einen pH-Wert von 7,0 hat und auf 55° C erwärmt wurde. Die so erhaltene Zubereitung enthält je ml Suspension 10 mg der die Interferonbiidung hervorrufenden Verbindung.
Das Hydrochlorid des N,N-Dioctadecyl-N',N'-bis-(2-hydroxyäthyl)-13-propandiamins wird leicht durch heftiges Einrühren des Salzes in eine heiße Lösung formuliert, die in bezug auf Natriumchlorid 0,14molar und in bezug au? Natriumphosphat 0,01 molar ist und den pH-Wert 7.0 hat
Die erfindungsgemäßen wasserlöslichen Verbindungen werden zweckmäßig in mit Phosphat gepufferter Salzlösung verabreicht Die wasserunlöslichen Verbindungen werden in Formulierungen der oben beschriebenen Art oder in verschiedenen anderen früher angegebenen Formulierungen appliziert Ein geeigneter Träger für wasserunlösliche Verbindungen ist Dimethylsulfoxid. Eine repräsentative Formulierung solcher Verbindungen enthält 25—100 mg des ausgewählten wirksamen Mittels, 1 ml Dimethylsulfoxid, 1 ml Sorbimacrogololeat und 8 mi der folgenden Zusammensetzung:
Methylcelluloseäther 0,50 g/l
Sorbimacrogolokat 1,00 g/l
Natriumcarboxymethylcellulose 10,00 g/l
Natriumchlorid 9,00 g/l
Methyl-p-hydroxybenzoat 130 g/l
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,20 g/l
Dest Wasser 984,00 g/l
In bestimmten Fällen, in denen ein Verklumpen der Arzneimittelteflchen eintritt, wird zur Erzielung eines homogenen Systems eine Schallbehandlung angewandt
Um die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen zu verdeutlichen, wurde die antivirale Wirksamkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung mit der antiviralen Wirksamkeil des aus Science, Bd. 169 (1970), Seiten 1213 bis 1214, bekannten Dihydrochlorides von 2,7-Bis-[2-(diäthy!amino)-äthoxy].fluoren-9-on (auch bekannt als Tiloron-hydrochlorid) verglichen. Als antivirale Wirksamkeit wurde die Wirksamkeit gegen den Encephalomyocarditis-Virus bei intraperitonealer Verabreichung an Mäuse nach der in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Bd. 3 (1973), S. 498 bis 502, insbesondere S. 499 beschriebenen Methode bestimmt. Weiterhin wurden die LD50-Werte für intraperitoneale Verabreichung an Mäuse bestimm:.
Die folgende erfindungsgemäße Verbindung (erhalten gemäß Beispiel 1) wurde für die Vergleichsversuche eingesetzt.
n-C„Hj7 CH2-CH1OH
N — CHj—CHj—CH2-N
CH2-CH2OH
Die Ergebnisse der Vergleichsversuche wurden in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
Tabelle
ng Antivirale Toxizität Therapeutischer
Verbindung Antivirale Toxizität Therapeutischer
Wirksamkeit LD50 ip- Index
ED50 i.p- LDso/EDso
(mg/kg) (mg/kg)
Von Beispiel 1 25 >2ööö >80
[300·)] M
T.loron-HCl -50") 145»") ~3
*) Bestimmt nach Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Bd. 3 (1973), S. 501. ·*) Bestimmt nach Journal of Medicinal Chemistry. Bd. 17 (1974). S. 883, für subcutane Verabreichung. "·) Bestimmt nach Science, Bd. 169 (1970), S. 1214.
Die Versuchsergebnisse zeigen die überlegene Wirksamkeit bzw. wesentlich geringere Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung verglichen mit der Wirksamkeit und Toxizität der Vergleichsverbindung.
Beispiel 1
N,N-Dioctadecyl-N',N'-bis-(2-hydroxyäthyl)-lr3-propandiamin
Eine Mischung aus 666 g Octadecylbromid (2.0 Mol), 162 g N-(3-Aminopropyl)-diäthanolamin (1,0 Mol) und 276 g Kaliumcarbonat (2,0 Mol) wird heftig gerührt und langsam auf 12O0C erhitzt Das Gemisch hält man eine Stunde auf dieser Temperatur und läßt es dann auf 70* C abkühlen, worauf man 500 ml eines Gemisches aus Methylenchlorid und Wasser im Verhältnis 1 :1 (9,751 Methylenchlorid und 9,751 Wasser) zugibt. Nach 15 Minuten wird die Methylenchloridphase abgetrennt und die zurückgebliebene wäßrige Phase mit 41 Methylenchlorid extrahiert Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck auf die Hälfte ihres Volumens eingedampft Das Konzentrat wird eine halbe Stunde mit 300 g Kieselsäure gerührt, die Kieselsäure entfernt und die klare Lösung langsam in 161 Aceton gegossen, die 300 g Bernsteinsäure enthalten. Das Gemisch wird langsam auf 100C gekühlt und das Succinat abfiltriert Ausbeute 615 g (68% der Theorie); F.»78-90°C
Es wird durch Umkristallisation aus Aceton-Methylenchiorid (2:1) gereinigt «
Die freie Base erhält mi.n durch Lösen von 420 g des Succinats in 41 Methylenchlorid und 2,5 1 einer 5%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt, die Methylenchloridphase abgetrennt und nacheinander mit wäßriger Natriumhydroxidlösung (1x1815%ige Lösung), Wasser (3x61) und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung (1x61) gewaschen. Sie wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum z«; einem öl eingedampft Das Öl wird bei 50° C in 51 Aceton gelöst dann läßt man die Lösung so langsam abkühlen, worauf man 267 g eines weißen Niederschlags erhält; F. - 39—41° C
Weitere 20 g Produkt erhält man durch Kühlen des Filtrats auf 00C Die Gesamtausbeute beträgt 667 g (43% der Theorie).
Das Dilactat erhält man dadurch, daß man eine Lösung von 2 Äquivalenten Milchsäure m Äther zu einer Ätherlösung der Base gibt und dann den Äther abdampft Es wird bei 50—52°C klebrig und schmilzt bei 60-620C
Das Diphosphat erhält man durch Zugabe eines Oberschusses von Phosphorsäure zu einer Lösung der Base in Hexan. Es wird aus einem großen Volumen Methanol umkristallisiert; es bildet bei 1400C ein Gel, wird bei 175—190° C braun und schmilzt bei 245—247° C
Das Dihydrochlorid erhält man dadurch, daß man trockenen Chlorwasserstoff in eine Ätherlösung der Base leitet Der durch Entfernung des Äthers erhaltene Rückstand wird in Aceton aufgeschlämmt, filtriert und aus Äther, der etwas Methanol enthält, umkristallisiert; es bildet bei 180—182° C ein Gel und schmilzt vollständig bei 238-240°C
Beispiel 2 ;
N,N-Dioctadecyl-N',N'-bis-(2-hydroxyäthyI)-äthandiamin :,i
ι Eine Mischung aus 6,66 g Octadecylbromid (0,02 Mol), 1.48 g N-(2-Aminoäthyl)-diäthanolamin (0,01 Mol) und '·]{■
2,76 g Kaliumcarbonat (0,02 Mol) wird 2 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch |j
wird dann gekühlt und mit 50 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung behandelt. Anschließend ·ξ\
w-rden 50 ml Äthylacetat zugegeben, das Gemisch wird sorgfältig gerührt und das Äthylacetat abgetrennt, mit fl
Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels ψ
to erhält man ein Rohprodukt, das aus Äthylacetat oder Aceton umkristallisiert wird; F. = 33—34° C. ij
Das Hydrochlorid, Phosphat, Succinat und Pikrat erhält man durch Zugabe der obigen Base zu Äthylacetat, $
das die stöchiometrische Menge der entsprechenden Säure enthält. Die Salze werden durch Filtrieren gewon- j[
nen, mit kaltem Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Z1
Salz F, 0C
Dihydrochlorid 228-230
Diphosphat 102—103
20 Disuccinat 155—156
Dipikrat 84—86
Die Wiederholung des obigen Verfahrens unter Verwendung entsprechender (2-Hydroxyalkyl)-alkandiaminderivate und entsprechender Alkylbromide ergibt die folgenden Verbindungen:
R1 CH2CH2OH
N—(CH2),-N
30 R2 CH2CH2OH I
. i
CH2CH2OH η Salz F, "C
R1 R2 2 2 H3PO4 133-135
C16H33 C16H3, 3 — 38-45
C20H4, C20H4I 2 2HCl 188-189
C20H4I C20H4I 2 2 H5PO4 220—223
C20H.Ü 4 — 51-52
C18H37 4 — 44-45
C16H33 C16H33 4 — 39
C14Hm Ci4Hm

Claims (1)

Patentansprüche:
1. N,N-Dihexadecyl-N',N'-bis-(2-hydroxyäthyl)-äthandiamin,
N,N-Dioctadecyl-N',N'-bis-(2-hydroxyäthyl)-äthandiamin,
N,N-Dieicosanyl-N',N'-bis-(2-hydroxyäthyl)-äthandianiin,
N,N-Dioctadecyl-N',N'-bis^2-hydroxyäthyI)-13-propandiamin,
N,N-Dieicosanyt-N',N'-bis-(2-hydroxyäthyl)-13-propandiam!n,
N.N-Ditetradecyl-N'.N'-bis-^-hydroxyäthylJ-l/t-butandiamin.
N,N-Dihexadecyl-N',N'-bir-(2-hydroxyäthyl)-l ,4-butandiamin und
N.N-Dioctadecyl-N'.N'-bis-^-hydroxyäthyrjhl.^butandiamin
sowie deren nicht-toxische Säureanlagerungssalze.
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