DE2139545A1 - - Google Patents
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- DE2139545A1 DE2139545A1 DE19712139545 DE2139545A DE2139545A1 DE 2139545 A1 DE2139545 A1 DE 2139545A1 DE 19712139545 DE19712139545 DE 19712139545 DE 2139545 A DE2139545 A DE 2139545A DE 2139545 A1 DE2139545 A1 DE 2139545A1
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Description
Zubereitung für die Einleitung der endogenen Interferonbildung
Die Erfindung betrifft Zubereitungen, die bei parenteraler, intranasaler oder topischer Verabreichung an Menschen und
Tiere die Interferonbildung anregen und ein Mono-, Di- oder Triamin, insbesondere ein substituiertes aliphatisches primäres
Amin, ein substituiertes Alkandiamins eine substituierte
stickstoffhaltige heterocyclische Verbindung oder ein Triamin enthalten.
Die Auffindung von Verbindungen, die gegen Viren wirksam
sind, ist weitaus komplizierter und schwieriger als die Auffindung von Verbindungen mit antibakterieller und fungizider
Wirkung. Dies beruht zum Teil auf der großen strukturellen Ähnlichkeit von Viren und bestimmten wesentlichen
Zellkomponenten, wie Ribonuclein- und Desoxyribonucleinsäuren
und der schwierigen Auffindung geeigneter Tests für die Untersuchung von Verbindungen mit Anti-Virus Wirksamkeit.
Trotz dieser Schwierigkeiten wurden zahlreiche Substanzen gefunden, die keine Viren sind und bei Tie-
209014/1827
ren die Interferonbildung anzuregen oder einzuleiten vermögen. Zu diesen Substanzen gehören Bakterien, Parasiten,
bakterielle Endotoxine, Pyraneopolymere, Helenin, Phytohämsgglutinin,
Polyacrylverbindungen, Nucleinsäuren und Polynucleotide.
Gegen die Verwendung dieser Substanzen bestehen jedoch aus einem oder mehreren Gründen, z.B. auf Grund
von Toxizität, Antigenbildung, Verursachung von Infektionen, Be denken und ihre routinemäßige klinische Anwendung
^ erscheint fern (Zhdanov et al., Internat'l. Virol. I, 1. Int.
Kongr. Virol. Helsinki 1968, S. Karger, New York, S. 100-1, 1969).
Kürzlich wurde berichtet, daß 2,7-bis-[,2-(Diäthylainino)-äthoxyj
-fluoren-9-on-dihydrochlorid, ein rein synthetisches
Material von verhältnismäßig niedrigem Molekulargewicht, bei oraler Verabreichung an Mäuse die Interferonbildung
anregt (Abstracts Federation Proceedings f Bd. 29, Wr. 2,
S. 635, 197O| Abstracts 2189 und 2190).
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Mono- und Diamine,
einschließlich heterocyclischer Amine mit 1 oder 2 Stick-"
stoffatomen im Ring und Thiamine bei parenteraler, intranasaler
und topischer Verabreichung an Menschen und Tiere In wirksamer Weise die Interferonbildung einleiten. Die
erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen, von denen viele
neu sind, haben die allgemeinen Pormeii
209614/1*27
213954
\ | f | '1 | |
I | \—! | h-X— | — Έ 4- |
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II A Υ——Ν
O ' ■ -
III ¥ C -Z und
R,
IV R8- /\ (CH2)- OH (OH2)-
H
OH
und umfassen auch die nicht-toxischen Säureanlagerungssalze dieser Verbindungen, in denen
R1 ein Alkylrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen, ein Aralkylrest,
ein Aryloxyallcylrest, ein Hydroxyalkylrest mit 2 "bis
8 Kohlenstoffatomen oder der Rest
R2 ein Alkylrest mit 6-20 Kohlenstoffatomen, ein Aralkylrest,
ein Aryloxyallcylrest, ein Hydroxyalkylrest mit 2 "bis
8 Kohlenstoffatomen oder der Rest
2G98U/1827
R"
R*ein Alkoxyrest mit 1-18 Kohlenstoffatomen|
jeder der Substituenten R1 und R" ein Wasserstoffatom, ein
Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1-18 Kohlenstoffatomen istj Rf
und R" zusammen auch den Methylendioxyrest darstellen könnenj
^ R, ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen,
ein Hydroxyalkylrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen,
ein Phenylcarbamoyloxy(niedr.alkyl)-, UJ-Carboxyalkanoyloxy-(niedr.alkyl)-,
ein Allyl-, Alkanoylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxy(niedr.alkyl)-, gem.-Di(niedr.alkoxy)-niedr.alkyl-,
Alkanoyloxy(niedr.alkyl)-, Carbο(niedr.alkoxy)-niedr.alkyl-
oder Carboxy(niedr.alkyl)-Restj
R. ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen,
ein Hydroxyalkylrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen, ein Carbo(niedr.alkoxy)niedr.alkyl-, Alkanoyloxy(niedr.alkyl)-,
Carboxy(niedr.alkyl)-, Alkoxy(niedr.alkyl)-, Phenylcarbamoyloxy(niedr.alkyl)-,
Ul -Carboxyalkanoyloxy(niedr.alky]} Allyl-,
Dihydroxyalkylrest mit 3-8 Kohlenstoffatomen oder
' der Morpholinoäthylrest ist, wobei nicht mehr als zwei der
R-Variablen Hydroxyalkylgruppen sind|
R, und R. zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
sind, auch den Morpholinrest bilden könnenj
X ein geradkettiger Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen oder der Rest ^C=O ist|
X» = X, Phenylendimethylen oder -
OH
m = 0 oder 1, wobei nur eines der Symbole X und X1 die^.CO
. ■ .gruppe ist, und wenn X1 Phenylendimethylen ist, m = 0|
2Q98U/1827
213954S
Y ein geradkettiger Alkylenrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen oder Phenylendimethylenj
A ein Wasserstoffatom, der Cyan- oder Hydroxyrest, ein
Alkoxyrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen, ein Alkanoyloxyreöi
mit 2-20 Kohlenstoffatomen, ein PhenylearbamoylJ/rest,
Chlor- oder Bromatom, ein «ο -)
ein Alkanoyloxyrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, ein Cärbö-(niedr.alkoxy)-rest,
ein Alkanoylthiorest mit 2-20 Kohlenstoffatomen oder ein Alkylthiorest mit 1-20 Kohlenstoffatomen}
Rj- ein Wasserstoff atom, ein Jtlkylrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen,
ein Hydroxyalkylrest mit 2-8 Kohlenstoff at om#Ä£f/;^ "
ein (niedr.Alkoxy)-niedz?.alkylrest oder der Rest ΐ . :
Rg ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 12-20 Kohlenstoffatomen,
ein Hydroxyalkylrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen, ein (niedr,Alkoxy)niedr.ulkylrest oder der Rest
>o
R7 ein Alkylrest mit 12-20 Kohlenstoffatomen oder der Rest
2098Η/1Π??
OH2-J
ein Alkylrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen oder der Rest
R0
wobei ρ und n=*Q oder eine ganze Zahl von 1-6 sind und die
Summe aus ρ und η nicht größer als & ist, und
Z ein>^-Oarboky(niedr(alkyl)-» Morpholine, Piperidin-,
Pip§;razin-^ M^(to-Hydroxy>niedr. alkyl) piper azin- oder N-(niedr.
Alkyl)-piper äzinre s t Üt. -V ; ; ^.
Yon den niedrigen Alkoxy-, niedrigen Alkyl- und Garbo(niedr.
alkoxy) resten- werden diejenigen mit TdIs 4 Kohlenstoff atomen
im Alkoxy- und Alkylrest bevorzugt« Der Ausdruck "Phenylendimethylen"
umfaßt natürlich die drei Isomeren, d.h. den o-, m- und p-Phenylendimethylenrest.
Unter den "nieht-ttoxischen" Säureanlagerungssalzen sind
solche Salze zu verstehen, die in den verabreichten Dosen nicht toxisch sind. Als nicht-toxische Säureanlagerungssalze
der oben genannten Basen können die wasserlöslichen und wasserunlöslichen Salze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid,
Phosphat, Nitrat,.SuIfat, Acetat, Hexafluorphosphat, Zitrat,
Grluconat, Benzoat, Propionat, Butyrat, Sulfosalicylat, Maleat,
Laurat, Malat, Pumarat, Succinat, Oxalat, Tartrat,
Amsonat (4,4'-Diaminostilben-2,2t-disulfonat), Pamoat
(1,1f-Methylen-bis-2-hydroxy-3-naphthoat), Stearat, 2-Hydroxy-2-naphthoat,
p-Toluolsulfonat, Picrat, Lactat und Suraminsalz
verwendet werden,
- 2Ö98U/1827
Die vorliegend beschriebenen Verbindungen besitzen auf Grund
ihrer'Fähigkeit, die Erzeugung von endogenem Interferon
einzuleiten, in vivo eine Breitbandwirksamkeit gegen eine Vielzahl von Viren, wenn sie parenteral (subkutan, intramuskulär,
intraperitoneal), intranasal (z.B.: durch Inhalation
oder als Spray) oder topisch verabreicht werden. Ihre Brauchbarkeit ist in erster Linie auf prophylaktischem Gebiet
und weniger auf dem Gebiet, der therapeutischen. Kontrolle
von Virusinfektionen. In Gewebekuitüren regen sie die Interferonbildung
nicht an, sondern nur in vivo. Si-e können daher als Stimulatoren für den Abwehrmechanismus des Wirts
betrachtet werden.
Die genannten Verbindungen--regen ferner den Körper zur Interferonbildung
an, wenn sie allein und/oder in Kombination mit sonst inaktiver, einfach-gedrehter Ribonucleinsäure,
wie hochpolymerisierter Ribonucleinsäure aus Hefe, Hefenucleinsäure (Calbiochem 55712, Calbiöchem, Los Angeles,
California) verabreicht werden. Diejenigen Verbindungen,
welche die Interferonbildung bei alleiniger Verabreichung anregen, werden,wenn sie in Kombination mit der einfachgedrehten
Ribonucleinsäure angewandt werden, in wesentlich geringeren Dosen gegeben. Hervorragend als Mittel zur Anregung
der Interferonbildung bei alleiniger Anwendung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R., ein
Alkylrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen Rp- ein Alkylrest mit
6-20 Kohlenstoffatomen oder ein Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen! R, ein Wasserstoff atom, der Formjtlrest,
ein Alkylrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen oder ein Hydroxyalkylrest
mit 2-4- Kohlenstoffatomen} R. ein Wasserstoffatom
oder ein Hydroxyalkylrest mit 2-4- Kohlenstof fat omen j X1
ein Alkylenrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylendimethylenrest
und m = 0 ist, mit der Maßgabe, daß min- ■ destens eine und nicht mehr als zwei Hydroxyalkylgruppen
2098U/1827
213954S
vorliegen! Terbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R1, R2, R~ und R, die soeben angegebene Bedeutung haben,
X dieyC=O-Gruppe, m = 0 und- Xf ein Alkylenrest mit 2 bis
6 Kohlenstoffatomen istj Verbindungen der allgemeinen Formel
II, in der A die Hydroxygruppe, Y ein geradkettiger Alkylsnrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen und R^ und Rg ein
Alkylrest mit 12-20 Kohlenstoffatomen sind, und Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der Z ein N-substituierter
Piperazinrest ist und Ry und RQ jeweils Alkylreste darstellen.
Besonders wertvoll sind die folgenden Verbindungen:
K^U-Dioctadecyl-N'-formyl-i ,3-propandiamin
!■,N-Dioctadecyl-IT' ,Ή'-bis(2-hydroxyäthyl)-1 ,3-propandiamin
i-Dioctadecylaminomethyl-3-aminoäthylbenzol
N ,N-Dihexadecyl-K" · N1 -bis (2-hydroxyäthyl) 1,4-butandiamin
NjN-Dioctadecyl-lT' ,N'-bis(2-hydroxypropyl)1,3-propandiamin
N-(2-Hydroxyäthyl)-dioctadecylamin
N-(3-Hydroxypropyl)-dioctadecylamin
N-(3-Hydroxypropyl)-dioctadecylamin
1,1-Dioctadecyl-3-^2-[})is(2-hydroxyäthyl)amino] -äthyll-harnstoff
1-(IT,]!T-Dioctaäeeylcarbamoyl)-4~methylpiperazin
1-(E", N-Dioc tyde cylcarbamoyl) -4- (2-hydroxyäthyl) -piperazin
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen, von denen viele bekannt sind, werden nach herkömmlichen Methoden hergestellt.
In der USA-Patentschrift 3 235 501 z.B. sind theoretisch, zumindest wenn alle Kombinationen und möglichen Änderungen
der verschiedenen Variablen berücksichtigt werden, tausende und abertausende von von primären und sekundären Mono- und
Diaminen abgeleitete $>olyoxyalkylierte aliphatische Amine
beschrieben. Diese Verbindungen werden durch Alkoxylierung (Äthoxylierung oder Propoxylierung) von primären und sekun-
2098U/1827
dären Mono- und Diaminen hergestellt. In diesen Fällen erfolgt
die Alkoxylierung in "beliebiger Weise, so daß ein Gemisch alkoxylierter Verbindungen erhalten wird, in dem
1-25 Alkylenoxideinheiten vorhanden sein können. Viele der
Verbindungen der allgemeinen Formel I fallen unter die theoretische Aufzählung der von dieser Patentschrift umfaßten
Verbindungen. Trotz dieser außerordentlich breiten und in der Tat unbestimmten Beschreibung polyalkoxylierter aliphatischer
Amine vermittelt die genannte Patentschrift keinerlei
Hinweise auf die speziellen Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die unzähligen Möglichkeiten der Offenbarung
der USA-Patentschrift in Verbindung mit der unbestimmten
Beschreibung der Herstellungsmethode machen es unwahrscheinlich, daß dem Fachmann irgendeine spezielle Verbindung nahegelegt
wurde.
In der Literatur sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel III beschrieben, in der R^ und Rß jeweils Wasserstoffatome
oder niedere Alkylreste darstellen können (Kushner et al., J. Org. Chem., Bd. 13, S. 144-53 (1948)} Pressman
et al., J. Am. Chem. Soc., Bd. 70, S. 1352-8 (1948). Diese Verbindungen regen bei ihrer Verabreichung die Interferonbildung
nicht an. Völlig überraschend wurde jedoch gefunden, daß diese Wirkung eintritt, wenn mindestens einer der
Substituenten R- und RQ ein Alkylrest mit 12 oder mehr Kohlenstoffatomen
ist.
Die Grundreaktion besteht in der Alkylierung eines primären
oder sekundären Amins mit z.B. einem Alkylhalogenid oder einem Hydroxyalkylhalogenid, gewöhnlich dem Chlorid
oder Bromid .in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart
einer Base oder eines Säureakzeptors. Selbstverständlich
können auch andere Alkylierungsmethoden angewandt werden. Z.B. kann man Aluminiumalkylate oder Ester der Schwefel-
2098H/1827
oder p-Toluolsulfonsäure verwenden. Geeignete Methoden zur
Herstellung der "Verbindungen der oben angegebenen Formeln
von
sind/Zook und Wagner, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1953, S. 666-670,beschrieben.
sind/Zook und Wagner, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1953, S. 666-670,beschrieben.
Derivate des 1,3-Propandiamins werden zweckmäßig durch Cyanoäthylierung
entsprechender primärer oder sekundärer Amine nach herkömmlichen Methoden hergestellt. Das so erhaltene
Propionitril (R1R2ITCH2CH2CN) wird dann zum entsprechenden
1,3-Propandiamin (R1R2NCH2CH2CH2NH2) hydriert, wofür man
™ bekannte Methoden,z.B. die Hydrierung über Raneynickel anwendet.
Die acylierten Amine werden leicht nach bekannten Verfahren durch Behandlung entsprechender Amine mit einem Acylhalogenid
oder -anhydrid in Gegenwart einer Base hergestellt.
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formeln I und II mit N-Hydroxyalkylgruppen
besteht in der Behandlung einer Hydroxyalkylverbindung, z.B. eines Ν,Ν-Dialkylaminoalkanols mit Methansulfonylchlorid
und der Umsetzung des Reaktionsgemisches mit dem entsprechenden Hydroxyalkylamin oder DMhydroxyalkyl)-amin.
Die Harnstoffderivate der allgemeinen Formeln I und III
werden ebenfalls nach herkömmlichen Methoden hergestellt, z.B. durch Umsetzung ein«s Carbamylchlorids (R1R2NCOCl)
mit einer Aminverbindung.H2-N-X'-NR,R^ oder mit einem N-substituierten Piperazin in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors, der natürlich aus
einem Überschuß der Aminverbindung bestehen kann.
werden ebenfalls nach herkömmlichen Methoden hergestellt, z.B. durch Umsetzung ein«s Carbamylchlorids (R1R2NCOCl)
mit einer Aminverbindung.H2-N-X'-NR,R^ oder mit einem N-substituierten Piperazin in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors, der natürlich aus
einem Überschuß der Aminverbindung bestehen kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X1 Phenyl
endimethylen ist, werden nach Standardverfahren aus Cyanbenzylbromiden
oder -Chloriden hergestellt. Das entspre-
2098U/1827
chende Amin, z.B. R1R2NH, wird mit einem
oder -chlorid benzyliert und die erhaltene Cyanbenzylaminverbindung
zum entsprechenden Aminomethylbenzylaminderivat
reduziert. Die Aminomethylgruppe (-CHpNH2) wird dann z.B.
alkyliert, um sie in die Gruppe -CHpNR-zR. umzuwandeln. Die
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der Y Phenylendimethylen ist, werden ebenfalls durch Benzylierung des
entsprechenden Amins R5RgIiH mit einem Cyanbenzylbromid (oder
-chlorid) hergestellt. Das so erhaltene Cyanbenzylamin wird in
einen Orthoester umgewandelt, der zu einem Acetal reduziert und anschließend zum Aldehyd hydrolisiert wird. Die
Reduktion des Aldehyds ergibt ein Hydroxymethylbenzylamin. Die Hydr oxyme thylgruppe stellt eine geeignete G-ruppe zur
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II und auch der allgemeinen Formel I unter Anwendung bekannter
Verfahren, z.B. durch Halogenierung und Aminierung, dar.
Die vorliegend beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II und III, in denen R1, R2, R5, Rg, R7 oder
Ro substituierte Benzylgruppen der allgemeinen Formel
,0
R R1
R1
CH2-
sind, werden zweckmäßig aus entsprechenden Aldehyden durch Reduktion zu einem Benzylalkohol, nachfolgende Umwandlung
in ein Benzylchlorid und anschließende Aminierung hergestellt. Man kann auch den Benzaldehyd reduktiv aminieren,
worauf man ;je nach den angewandten Bedingungen ein Mono-
oder Dibenzylamin erhält. Die Verwendung der Benzylaminde— rivate in den oben beschriebenen herkömmlichen Reaktionen
ergibt Verbindungen der allgemeinen Formeln I-III.
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Die Säureanlagerungssalze der vorliegend beschriebenen Verbindungen
werden in üblicher Weise hergestellt, z.B. durch Mischen des Amins in einem geeigneten Lösungsmittel mit
der erforderlichen Säure und Gewinnung des Salzes durch Eindampfen oder durch Ausfällen durch Zugabe eines NichtLösungsmittels für das Salz. Die Hydrochloride erhält man
leicht dadurch, daß man trockenen Chlorwasserstoff durch eine Lösung des Amins in einem organischen Lösungsmittel,
wie Äther, leitet.
Die Wirksamkeit der oben beschriebenen Verbindungen gegen Viren wird nach dem folgenden Verfahren ermittelt. Nach
dem ersten Verfahren wird die Testverbindung 18-24 Stuniffen
vor der Infektion der Mäuse mit einer letalen Dosis des Encephalomyocarditis Virus intraperitoneal' an Mäuse
verabreicht und die Überlebensrate 10 Tage nach der Infektion
ermittelt. Das Verfahren, bei dem die Testverbindung
18-24 Stunden vor der Infektion und an einer anderen Stelle als der Stelle der Virusinjektion injiziert wird, soll lokale
Wirkungen zwischen der Testverbindung und dem Virus
ausschließen und nur Verbindungen auswählen, die eine systemische Interferonbildung hervorrufen.
Das zweite allgemeine Verfahren untersucht die Verbindungen, die im ersten Verfahren Anti-Virus-Wirksamkeit aufwiesen,
auf ihre Fähigkeit, Widerstandsfähigkeit gegen Viren hervorzurufen, wie durch die Bildung zirkulierenden Interferons
nach parenteraler Verabreichung an Mäuse angezeigt wird. In beiden Verfahren werden die Testverbindungen allein
und in Kombination mit der etwa 2- bis etwa 20fachen ' Gewichtsmenge einer sonst inaktiven (die Interferonbildung
nicht herbeiführenden und gegen Viren nicht-wirksamen), einfach-gedrehten, hochpolymerisierten Ribonucleinsäure
aus Hefe oder Hefenucleinsäure verabreicht.
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Die parenterale, topische und intranasale Verabreichung der.oben beschriebenen Amine an Menschen und Tiere, bevor
diese einem infektiösen Virus ausgesetzt wurden, führte zu einer raschen Resistenz gegenüber dem Virus. Die entwikkelte
Resistenz ist nicht spezifisch und gegen eine große Anzahl von Viren wirksam. Die Verabreichung ist wirksam,
selbst wenn sie sieben Tage vor der Infektion mit dem Virus erfolgt. Vorzugsweise sollte die Verabreichung jedoch etwa
3 Tage bis etwa einen Tag vor der Infektion mit dem Virus vorgenommen werden, obgleich dies etwas variiert, je nach
der besonderen Tierart und dem besonderen infektiösen Virus.
Bei parenteraler Verabreichung sollten die beschriebenen Verbindungen in einer Menge von etwa 1 mg bis etwa 250 mg/kg
Körpergewicht zur Amvendung kommen. Der bevorzugte Bereich beträgt etwa 5 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht, insbesondere
etwa 5 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht. Die Dosis hängt
natürlich vom behandelten Tier und der besonderen verwendeten Aminverbindung ab und ist auf Grund der durch ihre
Verabreichung verursachten individuellen Reaktion zu ermitteln. Im allgemeinen verabreicht -man zu Anfang kleine Dosen,
die man dann allmählich erhöht, bis die optimale Dosis für die jeweilige Behandlung ermittelt ist.
Aus mehreren G-ründen wird für die parenterale Injektion die
intraperitoneale Injektion bevorzugt: Sie ist einfach, zweckmäßig,
und die Verbindungen scheinen weniger toxisch zu sein. Träger für die parenterale Injektion können entweder
wässrig sein und z.B. aus Wasser, isotonischer Salzlösung, isotonischer Dextrose oder Ringer's Lösung bestehen oder
nicht wässrig und z.B. aus fetten Ölen pflanzlichen Ursprungs (Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maisöl, Sesamöl) und anderen
nicht-wässrigen Trägern bestehen, welche die Wirksamkeit der Zubereitung nicht beeinträchtigen und in der verwende-
209ÖU/1827
H -
ten Menge nicht toxisch sind (Glyzerin, Äthanol, Propylenglykol,
Sorbit). Es können auch Zubereitungen für die Herstellung von Lösungen Tor der Verabreichung hergestellt
werden. Solche Zubereitungen können flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Propylenglycol, Mäthylearbonat, Glycerin
oder Sorbit enthalten.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen werden am zweckmäßigsten
und wirtschaftlichsten dispergiert in einem geeigneten Träger verabreicht. "Dispergiert" bedeutet hier,
daß die Teilchen als Moleküle vorliegen können und sich in echter Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel befinden,
oder daß die Teilchen kolloidal und in einer flüssigen Phase dispergiert sind, so daß sie eine Suspension oder
Emulsion bilden. Der Ausdruck "dispergiert" umfaßt auch Teilchen, die mit einem festen Träger vermischt und in ihm
verteilt sind, so daß die Mischung als Puder oder Staub vorliegt. Der genannte Ausdruck umfaßt auch Gemische, die
als Sprays, einschließlich Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen der erfindungsgemäß verwendeten Mittel angewandt
werden können.
I1Ur die intranasale Verabreichung kann jede praktisch anwendbare
Methode herangezogen werden, welche die Verbindungen mit den Atmungswegen in Kontakt bringt. Wirksame Methoden
umfassen die Verabreichung in Form von intranasalen oder nasopharyngalen Tropfen und die Inhalation unter Verwendung
einer Zerstäubungsvorrichtung. Diese Verabreichungsmethoden sind von praktischer Bedeutung, weil sie eine
leichte, sichere und wirksame Anwendung der Verbindungen ermöglichen. Für die intranasale Applikation in einem geeigneten
Träger ist eine Konzentration der Verbindungen zwischen 1,0 mg und 100 mg/ml zufriedenstellend. Konzentrationen
von etwa 30-50 mg/ml erlauben die Verabreichung eines zweckmäßigen Volumens.
209814/1827
Die topische Anwendung erfolgt am zweckmäßigsten in einem geeigneten Träger, um die Applikation zu erleichtern und
zu kontrollieren und um eine bessere Adsorption zu gewährleisten. Hier sind ebenfalls Konzentrationen von etwa
1,0 mg bis etwa 250 mg/ml zufriedenstellend. Im allgemeinen wird bei den beiden obigen Verabreichungsformen eine
Dosis von etwa 1,0 mg bis etwa 250 mg/kg Körpergewicht und vorzugsweise von etwa 5,0 mg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht
verabfolgt.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können allein
zur Anwendung kommen, d.h. ohne andere Arzneimittel,als Ge- ■
mische aus mehr als einer der vorliegend beschriebenen Verbindungen oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln,
wie Anaige ti Jca, Anästhetika, Antiseptika, gefäßerweiternden
Mitteln, Antibiotika, Vaccinen, Puffersubstanzen und
anorganischen Salzen, die erwünschte pharmakologische Wirkungen herbeiführen.
Die in Wasser unlöslichen Verbindungen, einschließlich solcher,
die in Wasser wenig und/oder schwer zu lösen sind, werden zur Erzielung optimaler Ergebnisse in Zubereitungen
verabfolgt, z.B. in Suspensionen und Emulsionen, die Teilchengrößen
von unter etwa 20 μ ermöglichen. Die Teilchengrößen der Zubereitungen beeinflussen die biologische Wirksamkeit, anscheinend auf Grund einer besseren Absorption
der wirksamen Bestandteile. Bei der Herstellung dieser Zubereitungen werden verschiedene oberflächenaktive Mittel
und Schutzkolloide verwendet.
Die wasserlöslichen Verbindungen werden zur Erzielung optimaler Ergebnisse in wässriger Lösung verabfolgt.
2098U/1827
Die durch "Verabreichung der vorliegend beschriebenen Verbindungen
hervorgerufene Interferonerzeugung wird durch die Sehutzwirkung bei Tieren,, im allgemeinen Mäusen als
zu Anfang verwendeten Testtieren,gegen Virusinfektionen
demonstriert. Der Bncephalomyocarditis-Virus ist ein zweckmäßiger
Testvirus. Der infektiöse Virus wird durch Impfen von Mäusen in mindestens 5 Passagen mit einem neurotropen
Stamm des Encephalomyocarditis-Virus (infiziertes Mäusehirn) hergestellt. Aus infizierten Mäusen wird eine 10 folge
Suspension des infizierten Hirngewebes hergestellt und bei -70° C aufbewahrt bis es benötigt wird (Takano et al., J.
Bact. Bd. 90, S. 1542 (1965)). Sie wird bis zu einem Gehalt titriert, der bei nicht geschützten Tieren innerhalb von
5-7 Tagen nach der Infektion den Tod herbeiführt. Die Verabreichung
erfolgt subkutan in den Nacken. Die geeignete Dosis ist in 0,1 ml enthalten. Im allgemeinen beträgt die
an die Tiere verabreichte Dosis das 10-25-fache der IDp-Q
(diejenige Dosis, die bei 50 $ der Tiere den Tod verursacht)
Zur Ermittlung der Anti-Virus Wirksamkeit wird Mäusen parenteral (intraperitoneal) die Testverbindung in Mengen von
5 oder 10 mg/kg und 50 mg/kg Körpergewicht 18-20 Stunden vor der Virusinfektion injiziert und die Anzahl der überlebenden
Tiere 10 Tage nach der Infektion ermittelt. Die
Interferonbildung wird nach der Injektion der Testverbindung nach dem Verfahren von Wheelock, Proc. S#oc. Exptl.
Biol. Med. Bd. 124, S. 855-85 (1967) verfolgt.
Wenn eine durch eine bestimmte Verbindung hervorgerufene Interferonbildung beobachtet wird, wird die Verbindung in
verschiedenen Zeitintervallen vor der Infektion, z.B. 6, 56, 48 und 72 Stunden auf anderen parenteralen Wegen, z.B.
intramuskulär oder subkutan an die Testtiere verabreicht.
2098 U/1827
Die Einleitung der Interferonbildung wird in folgender Weise
demonstriert. Es wird eine repräsentative Zubereitung verwendet, die N,N-Dioctadeeyl-N%N'-bis(2-hydroxyäthyl)-1,3-propandiamin
enthält.
Eine Mischung aus 100 mg der die InterferonMldung herbeiführenden
Verbindung und Polysorbat 80 (Tween 80} 0,1 ml)
wird in einem siedenden Wasserbad erhitat. Da» Amin schmilzt
und vermischt sich vollständig mit dem Polysorbat 80. Zu dieser Mischung werden unter heftigem Rühren 2,5 ml der folgenden
Zusammensetzung gegeben, die zuvor auf etwa 55° C erwärmt worden waren:
Methocel-15 (Dow Chemical Oo.) 0,50 g
£ween 80 1,00 g
CMC-70 * 10,00 g
Natriumchlorid 9,00 g
destilliertes Wasser 984,80g
* Natriumcarboxymethylcellulose, erhältlich von der Hercules
Powder Co., Wilmington, Delaware.
Dann werden unter weiterem heftigem Rühren 7,28 ml einer
lösung zugegeben, die in bezug auf Natriumchlorid 0,14 molar und in bezug auf Natriumphosphat 0,01 molar ist, einen pH-Wert
von 7,0 hat und auf 55° C erwärmt wurde. Die so erhaltene Zubereitung enthält je ml Suspension 10 mg der die
Interferonbildung hervorrufenden Verbindung. r
Das Hydroohlorid des N,N-Dioctadecyl-N1,N1-bis(2-hydroxyäthyl
)-1,3-propandiamins wird leicht durch heftiges Einrühren
des Salzes in eine heiße Lösung formuliert, die in bezug auf Natriumchlorid 0,14 molar und in bezug auf Natriumphosphat 0,01 molar ist und den pH-Wert 7,0 hat.
209814/1827 t
Die Interferonbildung wird an weiblichen Schweizer Albinomäusen (Charles-River) ermittelt. Die Mäuse mit einem Gewicht
Ton 20-25 g werden in G-ruppen von je 5 in Käfige gesetzt
und erhalten nach Belieben futter und Wasser. Die !festverbindung wird in einer Dosis von 5 mg und 50 mg/kg
Körpergewicht untersucht und durch einmalige intraperitoneale
Injektion (0,5 ml) 18-20 Stunden vor der Blutentnahme
verabfolgt. Den Mäusen wird unter Äthevanäathesie au* der
Armarterie Blut entnommen, das Blut in heparinisierte Pipetten
und Röhrchen gesammelt und durch 30 Minuten langes Zentrifugieren bei 2000 U.p.M. au» dem Blut der 5 Mause
das Plasma gewonnen. Verdünnungen dee Plasmaa werden in Kunststoffröhrchen pipettiert, die Blätter von L-929 Mausribroplasten
(erhältlich von den How Laboratories, Rockville,
Maryland) tnthalten. Letztere stellen 24 Stunden alte Kulturen in 1-15 Medien dar, die 10
<f> fötales Kalbsserum und Antibiotika (erhältlich von der Grand Island Biological
Company, Grand Island, New York) enthalten. Die Kulturen werden aus Anfang«Züchtungen von 1 ml gezogen,
die 100 000 Zellen/ml enthalten«. Nach 24-stündiger Inkubation
mit den Plasma werden die Kulturen mit Medium gewaschen und mit 0,2 ml einer Verdünnung Ton Bläechen-Stomatitie-Virua
infiaiert, die innerhalb vom 24-48 Stunden eine vollständige
Zerstörung der Zellblätter Äervorruft. Die Kulturen sind eine Stunde in proteinfreiem Medium mit der Virusverdünnung
in Kontakt, um es dem Virui zu ermöglichen, in die Zellen einzudringen. Dann wird in die Röhrchen 1 ml
vollständiges Medium gegeben. Nach 24-48 stündiger Inkubation bei 37° C werden die Röhrchen auf einen cytopathogenen
Effekt des Virus untersucht und mit Standard-Interferonproben verglichen. Die Interferoneinheiten werden als reziproke
Werte der Plasmakonzentration aufgetragen, die einen 50 ^igen Schutz der ^ellblätter bewirkt.
2I98U/1827
Die Anti-Virus Aktivität von ^,N-Dioctadecyl-IT' ,N'-hydroxyäthyl)-1,3-propandiamin
wird unter Verwendung von weiblichen. Schweizer Albinoiiiäusen (Charles-River) .ermittelt.
Mäuse mit einem Gewicht,von 20-25 g werden in Gruppen zu
je 5 in. Käfige, gesetzt. Sie erhalten Putter und Wasser nach
Belieben, Die Testverbindung "wird in zwei Dosen von 5 und
50 mg/kg Körpergewicht untersucht und auf einmal in 0,5 ml 18-20 Stunden vor. der Virusinfektion intraperitoneal injiziert.
Am folgenden Tag (18-20 Stunden nach der Injektion) wurden die Mäuse subkutan mit 0,2 ml Encephalomyocarditis
Virus in einer Verdünnung injiziert, die bei ungeschützten Tieren in 5-6 Tagen den Tod verursacht. In den folgenden
10 Tagen wird die Überlehensrate aufgezeichnet und ein Überleben von 10 Tagen wird als.Wirksamkeitsindex verwendet.
Die Gültigkeit jedes Tests.wird durch Aufnahme von ungeschützten Gruppen und von Gruppen gewährleistet, die zur positiven
Kontrolle 100 mg/kg Pyran-Copolymeres erhalten.
Die erfindungsgemäß verwendeten wasserlöslichen Verbindungen
werden zweckmäßig in mit Phosphat gepufferter Salzlösung verabreicht. Die wasserunlöslichen Verbindungen werden
in Formulierungen der oben beschriebenen Art oder in verschiedenen anderen früher angegebenen Formulierungen
appliziert. Ein geeigneter Träger für wasserunlösliche Verbindungen ist Dirnethylsulfoxid. Eine repräsentative Formulierung
solcher Verbindungen enthält 25-100 mg des ausgewählten wirksamen Mittels, 1 ml Dirnethylsulfoxid, 1 ml
Polysorbat 80 und 8 ml der folgenden Zusammensetzung
Metho.cel-15 0,50 g/l
Polysorbat 80 1,00 g/l
CMC-70 10,00 g/l
Natriumchlorid 9,00 g/l
Methyl-p-hydroxybenzoat ■ 1,80 g/l"
209814/1827
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,20 g/l
dest. Wasser 984,00 g/l
In bestimmten Fällen, in denen ein Verklumpen der Arzneimittelteilchen
eintritt, wird zur Erzielung eines homogenen Systems eine Schaumbehandlung angewandt.
Beispiel 1 Ν,Ν-Dioctadecyl-N1 ,H"l-T3is-(2-hydrox3^äthyl)-1 ,3-propandiamin
Eine Mischung aus 666 g Octadecylbromid (2,0 Mol), 162 g
N-(3-Aminopropyl)-diäthanolamin (1,0 Mol) und 276 g Kaliumcarbonat
(2,0 Mol) wird heftig gerührt und langsam auf 120° C erhitzt. Das Gemisch hält man eine Stunde auf dieser
Temperatur und läßt es dann auf 70 C abkühlen, worauf man 500 ml eines Gemisches aus Methylenchlorid und Wasser
im Verhältnis 1:1 (9,75 1 Methylenchlorid und 9,75 1 Wasser) zugibt. Nach 15 Minuten wird die Methylenchlorid^ .phase
abgetrennt und die zurückgebliebene wässrige Phase mit 4 Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte
werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck auf die Hälfte ihres Volumens
eingedampft. Das Konzentrat wird eine halbe Stunde mit 300 g Kieselsäure gerührt, die Kieselsäure entfernt
und die klare Lösung langsam in 16 1 Aceton gegossen, die 300 g Bernsteinsäure enthalten. Das Gemisch wird langsam
auf 10° C gekühlt und das Succinat abfiltriert. Ausbeute
615 g (68 ?6 der Theorie)} P = 78-90° 0.
Es wird durch Umkristallisation aus Aceton-Methylenchlori'd
(2:1) gereinigt.
Die freie Base erhält man durch Lösen von 420 g des Succinats in 4 1 Methylenchlorid und 2,5 1 einer 5 folgen wässrigen
Natriumhydroxidlösung. Das Gemisch wird 15 Minuten
2098U/1827
gerührt, die Methylenchloridphäse abgetrennt und nacheinander
mit wässriger ITatriumhydroxidlösung (1 χ 18 1 5 $ige
Lösung), Wasser (3x6 1) und gesättigter wässriger ifatriumchl.oridlösung
(1x6 1) gewaschen. Sie wird dann über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird bei 50° C in 5 1 Aceton gelöst,
dann läßt man die Lösung langsam abkühlen, worauf man 267 g eines weißen Niederschlags erhältj ]? = 39-41° C.
Weitere 20 g Produkt erhält man durch Kühlen des Filtrats
auf 0° C. Die Gesamtausbeute beträgt 667 g (43 °ß>
der Theorie).
Das Dilactat erhält man dadurch, daß man eine Lösung von
2 Äquivalenten Milchsäure in Äther zu einer Ätherlösung der Base gibt und dann den Äther abdampft. Es wird bei
50-52° C klebrig und schmilzt bei 60-62° 0.
Das Diphosphat erhält man durch Zugabe eines Überschusses von Phosphorsäure zu einer Lösung der Base in Hexan. Es
wird aus einem großen Volumen Methanol umkristallisiert\ es bildet bei 140° C ein Gel, wird bei 175-190° C braun
und schmilzt bei 245-247° C.
Das Dihydrochlorid erhält man dadurch, daß man trockenen Chlorwasserstoff in eine Ätherlösung der Base leitet. Der
durch Entfernung des Äthers erhaltene Rückstand wird in Aceton aufgeschlämmt, filtriert und aus Äther, der etwas
Methanol enthält, umkristallisiertj es bildet bei 180-182° C
ein Gel und schmilzt vollständig bei 238-240° 0.
Beispiel 2 Ν,Η-Dioctadecyl-N1 ,Ή'-bis-(2-hydroxyäthyl)-äthandiamin
Eine Miachung aus 6,66 g Octadecylbromid (0,02 Mol), 1,48 g
N-(2-Aminoäthyl)-diäthanolamin (0,01 Mol) und 2,76 g Kalium-
2098U/1B77
carbonat (0,02 Mol) wird 2 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt und
mit 50 ml einer 10 $igen wässrigen Natriumhydroxidlösung
behandelt. Anschließend v/erden 50 ml Äthylacetat zugegeben, das Gemisch wird sorgfältig gerührt und das Äthylacetat
abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels
erhält man ein Rohprodukt, das aus Äthylacetat oder Aceton umkristallisert wird; F = 33-34 C.
^ Das Hydrochlorid, Phosphat, Succinat und pikrat erhält man
. durch Zugabe der obigen Base zu Äthylacetat, das'die stöchiometrische
Menge der entsprechenden Säure enthält. Die Salze werden durch Filtrieren gewonnen, mit kaltem Äthylacetat
gewaschen und getrocknet.
Salz F, ° G
Dihydrochlorid 228-230
Diphosphat 102-103
Disuccinat 155-156
Dipikrat 84- 86
P Die Wiederholung des obigen Verfahrens unter Verwendung
entsprechender (2-Hydroxyalkyl)-alkandiaminderivate und entsprechender Alkylbromide ergibt die folgenden Verbindungen:
-N
\
R4
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R1 | R2 | R3 | R4 | gOH | η | Salz | 4 | (Öl) | C | 45 | 52 |
°6H13 | C6H13 | CHgCHgOH | CHgCH | gOH | 2 | -■ | 103-1 | 89 | 45 | ||
C6H13 | °6H13 | CHgCHgOH | CHgCH | gOH | 2 | 3H3PO | 4 | (Öl) | 06 | 220-223 | |
°6H13 | CHgCHg | OH C6H13 ■ | CHgCH | gOH | 2 | - | 4 | 148-1 | 51- | 70 | |
C10Hg1 | C10Hg1 | CHgCHgOH | ■ CHgCH | gOH | 2 | 2H3PO | 133-1 | 50 | 44- | 77 | |
C16H33 | C16H33 | CHgOHgOH | CHgCH | gOH | 2 | 2H3PO | 35 | 39 | 71 | ||
C18H37 | CHgCHg | OH C18H37 | CHgCH | gOH | 2 | 2HBr | 236-238 | 167-1 | |||
C20H41 | C20H41 | CHgCHgOH | CHgCH | gOH | 3 | - | 4 | 38- | 174-1 | ||
C20H41 | C20H41 | CHgCHgOH | CHgCH | gOH | 2 | 2HCl | 188-1 | 170-1 | |||
°20H41 | °20H41 | CHgCHgOH | CHgCH | gOH | 2 | 2H3PO | |||||
C18H37 | C18H37 | CHgCHgOH | CHgCH | gOH | 4 | — | |||||
C16H33 | G16H33 | CHgCHgOH | CHgCH | gOH | 4 | - | |||||
C14H29 | C14H29 | • CHgCHgOH | CHgCH | — | 4 | — | |||||
C16H33 | C16H33 | -CHgCHg-O | -CHgCHg | — | 3 | 2HCl | |||||
C14H29 | C14H29 | -CHgCHg-O | -CHgCHg | 3 | 2HCl | ||||||
C18H37 | C18H37 | -CHgCHg-O-CHgCHg- | 3 | 2HCl | |||||||
Beispiel | 3 N | ,U-Dioctade.cyl-1 ,3-propandiamin | |||||||||
A. Ein 7,5 1 Autoklav wird mit 10Og 3-(Dioctadecylamino)~
propionitril, 3750 ml Äthanol, die 100 g wasserfreien Ammoniak enthalten und 20 g Raney-Nickel (auf Trockenbasis)
beschickt und mit Stickstoff und dann mit Wasserstoff durchgespült. Anschließend wird der Autoklav verschlossen und
der Wasserstoffdruck auf 17,6 Atmosphären erhöht. Der Autoklav
wird gerührt, die Temperatur auf 70° C erhöht und das Gemisch 1 1/2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Zu
diesem Zeitpunkt hört die Wasserstoffabsorption auf. Der Autoklav wird auf 20° C gekühlt, der Druckp.bgelassen und
der Inhalt entfernt. Der Katalysator wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und das mit den Waschlösungen vereinigte.
Reaktionsgemisch im Vakuum zu einem viskosen grüngelben Ul eingeengt (82 g), das sich beim Stehen verfestigt; 3? =
39-41° C.
2098U/1827
-2A-
Analyse: berechnet für C^gHgpNp'
C 80,97* H 14,17l N 4,44i
gefunden: C 80,6Oj H 14,17} I 4,?9
3-(Dioctaäecylamino)-propionitril wird dadurch hergestellt,
daß man eine Mischung aus 200 g Dioctadecylamin und 1930,8 ml Acrylnitril 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch
wird dann zu einem wachsartigen halbfesten Material eingeengt, das in Aceton aufgeschlämmt, filtriert und über Facht
^ an der Luft getrocknet wird.
B. Die Monoacylderirate des Η',Ν-Dioctadecyl-I,3-propandiamins
werden in folgender V/eise hergestellt:
Zu einer Methylenchloridlösung (500 ml je 0,1 Mol Reaktionsteilnehmer), die äquimolare Mengen ΪΓ,Ν-Dioctadecyl-I ,3-propandiamin
und Triäthylamin enthält und in einem Eisbad gekühlt wird,.wird innerhalb von 15 Minuten die äquimolare
Menge des entsprechenden Acylchlorids in Methylenchlorid gegeben (25 ml je 0,1 Mol Acylchlorid). Das Gemisch wird
10 Minuten gerührt, dann auf Raumtemperatur gebracht und fe 1 Stunde gerührt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt
und mit 3 x 25 ml Wasser extrahiert. Der Wasserextrakt wird
mit 2 χ 25 ml Methylenchlorid zurückextrahiert und die vereinigten Methylenchloridphasen werden über Natriumsulfat
getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und die Lösung durch
eine Kieselsäuregelsäule geschickt. Die Säule wird mit Benzol eluiert, dann mit Benzol, das steigende Mengen Äthyl- ·
acetat enthält, z.B. 5, 10, 25 und 50 °ß>. Das Eluat wird
einer Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat) unterworfen und diejenigen Fraktionen, die nur einen Fleck ergeben,
werden vereinigt und eingedampft.
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Auf diese Weise werden das
IT-Acetylderivat, ]? = 50-52° C und das ÜT-Propionylderivat,
1 = 48,5-49° C
hergestellt.
pgleicher Weise erhält man aus den entsprechenden Reak-
tionsteilnehmern die | R2 | folgenden | R1 | Verbindungen: 0 |
R3 1 |
R2 | y —- (CH2) 3 - Ή |
(CH2)2OH | Il Ji R3 V |
H | |
C18H37 | (CH2)20H | C4H9 | |||
h. | C16H33 | 3 | C6H13 | R2 | H |
C18H37 | C16H33 | C3H7 | C6H13 | (CH2)2OH | C3H7 |
C16H33 | C10H21 | H | (CH2)^OH | (CH2)20H | C2H5 |
C16H33 | °6H13 | CH3 | (CH2)6OH | C6H13 | H |
C10H21 | °6H13 | H | C6H5CH2 | G6H13 | C3H7 |
CH3 | C6H5CH2 | H | CH3 | (CH2)3OH | CH3 |
CH3 | C6H5CH2 | CH3 | CH3 | (CH2)6OH | H |
C6H5CH2 | C6H5CH2 | H | Λ TJ Γ<ΧΙ Uz-ili-Orlo Dp <£ |
||
CH3 | H | C6H5CH2 | |||
CH3 | C4H9 | C12H25 | |||
C6H5O(OBp2 H C6H5O(CH2^ C6H5O(CH2)3 C3H7
C. Die lOrmylderivate werden in folgender Weise hergestellt:
Ii ,ÜT-Dioctadecyl-ÜT · -f ormyl-1 ,3-propandiamin
Eine Mischung aus 4,88 g ΪΓ,Ν-Dioctadecyl-I ,3-propandiamin,
15 ml Äthanol und 35 ml Methylformiat wird eine halbe Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das als Nebenprodukt gebildete Methanol
wird abdestilliert, und es werden weitere 20 ml Methylformiat zugegeben. Das Gemisch wird eine halbe Stunde
unter Rückfluß erhitzt und dann über !fachet stehengelassen.
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Dann dampft man unter verringertem Druck zur Trockene ein und kristallisiert den erhaltenen weißen festen Rückstand
aus Ätha^cetat um. Die Ausbeute ist quantitativ; 'F = 42-460G.
Beispiel 4 I,H-Dibenzyl-N! ,Hf-bis_(2-hydroxyäthyl)-1 ,3-propan.diam.in
Eine Lösung von 12,65 g Benzylchlorid (0,1 Mol) in 100 ml absolutem Äthanol wird tropfenweise unter Rühren zu einer
| unter Rückfluß "befindlichen Lösung von 8,1 g N-(3-Aminopropyl)·
diäthanolamin (0,05 Mol) und 13,8 g Kaliumcarbonat (0,1 Hol)
.in 100 ml Äthanol gegeben. Nach 5 Stunden unter Rückfluß wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt
und der Rückstand zwischen 200 ml "Wasser und 500 ml Chloroform verteilt. Die Chloroformschicht wird wiederholt mit
Wasser gewaschen bis das Waschwasser neutral ist, dann über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
In gleicher Weise werden unter Verx^endung entsprechender
Halogenide anstelle des Benzylchlorids die folgenden Verbindungen hergestellt:
R1 | h | R2 | (CH2)J1- | )C6H4CH2 | -N" N |
CHpOHpOH | J, ° | C | |
\ | CrH1-CH D O |
)C6H4CH2 | (Öl) | ||||||
R2 | 6H4CH2 | η | ^CH2CH2OH | (Öl) | |||||
R1 | 6H4CH2 | 2 | 3 | Salz | (Öl) | ||||
O6H5CH2 | C6H5(CH2)3 | 3 | - | (Öl) | |||||
C6H5(CH2 | C6H5OCHp | 3 | - | (Öl) | |||||
C6H5OCH2 | (4-CH3 | 3 | - | 123-1 | 25 | ||||
(4-CH3)C | (4-CH3 | 2 | - | 32- | 33 | ||||
(4-CH3)C | O10H21 | ■5 | - | 49- | 50 | ||||
O10H21 | C18H37 | 5 | 2HCLH2O | ||||||
C18H37 | C18H37 | 6 | - | ||||||
C18H37 | — | ||||||||
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Beispiel 5 ET-U-Hydroxyäthyl)-:^1,N'-dioctadecyl-i,3-propandiamin
Zu einer gerührten Lösung von 1,16 g NjN-Dioctadecyl^-amino·
propanol (2 Millimol) in 30 ml Chloroform werden 0,285 g
MethansulfonylChlorids (2,5 Millimol) gegeben, und das Gemisch
wird 75 Minuten gerührt. Anschließend werden 1,22 g Äthanolamin (20 Millimol) zugefügt, und das Gemisch wird
45 Minuten unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt und mit 200 ml Chloroform verdünnt. Die Chloroformlösung wird nacheinander
mit 5 ^iger wässriger Natriumhydroxidlösung, Wasser
und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird sie über Natriumsulfat getrocknet und zu einem
wachsartie.en Feststoff eingeengt.
Pikratsalzι Die freie Base wird in 100 ml Äthanol gelöst
und mit einer Lösung von 2 g Pikrinsäure in 20 ml Äthanol versetzt. Das Salz fällt heim Kühlen der Lösung aus. Es
wird abfiltriert, mit kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,2 g vom Schmelzpunkt 149-151° C. Durch
Umlcristallisation aus öEäßem Äthanol wird der Schmelzpunkt
auf 150-152° C erhöht.
In gleicher Weise werden aus entsprechenden Reaktionsteilnehmern
(HIHUR,) anstelle des Äthano!amins die folgenden
Verbindungen hergestellt. Die Hydrochloride erhält man dadurch, daß man einen Überschuß trockenen Chlorwasserstoffs
in eine Chloroformlösung der freien Base leitet und das Salz durch Abdampfen des Lösungsmittels gewinnt.
1837. C18H37
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Salz
H | CH2CH2CH2OH . | A^ Q | Pikrat | 121-1 | 22 | I 90 | 86 |
H | CH2CH(OH)CH2OH | CH2CH2OH | Pikrat | 39- | 41 | 94 | |
H | n-C3H7 | CH2CH2OH | Pikrat | 64- | 66 | 79 | 90 |
H | U-C6H13 | CH2CHOHCH3 | C$1 | 119-1 | 22 | 34,5 | 77 |
H | H-C7H15 | CH2CHOHCH3 | HCl | 53- | 57 | } 94 | 43 |
H | H-C9H19 | CHpCHp-morpholino | HCl | 190-1 | 92 | 36 | { 100-105 |
H | CH2CH2OCH3 | CH2CH2-morpholino | HCl | 96- | 99 | 65-7OJ 85-90 | |
H | CH2CH2OC2H5 | CH(CH3)CH2COOC2H5 | HCl | 90- | 94 | 80- | |
H | CH2CH(OCH3)2 | (CHg)4-OH | HCl | 83- | 88 | 91- | |
H | (CH2 )5ir( CH2CH2OH)2 | (OHg)4-OH | Pikrat | 116-1 | 18 | 75- | |
H | (CH2)3NH(CH2CHOHCH3) | (CH2)5-OH | Pikrat | 105-1 | 10 | 75- | |
H | ΠΧΙ (ΤΕΓΓ^ΐΙΠΤΤ 1\T (Π XI ^ WlIoViIUiIv-ZXIp-" \ W ρ-Π-C / ρ |
(CH2)5-OH | HCl | 115-1 | 17 | 41- | |
C2H5 | C2H | CH2CH2OH | Pikrat | ' 108-1 | 10 | 91-95 | |
H-C4H9 | (CH2)4-OH | Pikrat | 66- | 67 | |||
CH, | CH2COOH | Pikrat | 80- | 82 | |||
*** | CH2COOCH3 | Pikrat | 48- | 52 | |||
CH2CHOHCH3 | (CH2)3OH | - | (Öl) | ||||
CH2CHOHCH3 | (CH2)3OH | HCl | 52-54f 98-101 | ||||
H | - | 55-67 | |||||
H | HCl | 137 | |||||
H | HCl | 56- | |||||
H | - | 34- | |||||
H | Pikrat | 84-86 | |||||
H | - | 35- | |||||
H | Pikrat | ||||||
C2H5 | Pikrat | ||||||
CH3 | - | ||||||
CH2COOH | - | ||||||
CH2COOCH3 | - | ||||||
(OHg)5OH | - | ||||||
;cH2)3oH | Pikrat |
2098U/1827
Beispiel 6 $r,F-Dioctadecyl-iP,JP-diallyl-1,3-propandiamin
Eine Aufschlämmung von 2,895 g N,N-Dioctadecyl-1,3-propandiamin
(5 Millimol), 4,3 ml Allylbromid (50 Millimol), 2,0 g Kaliumcarbonat und 10 ml Methylenchlorid wird "bei Raumtemperatur
3 Stunden gerührt. Das G-emisch wird in einem Eisbad gekühlt, filtriert und das Mltrat über mit Säure gewaschenes
Kieselsäuregel chromatographiert. Das Produkt wird mit 5 fo Methanol-95 i° Äthylacetat eluiert und die freie Base
durch Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen.
Das nach dem Verfahren des Beispiels 5 hergestellte Pikrat schmilzt bei 86-88° C.
Die Anwendung des gleichen Verfahrens unter Verwendung von Methylbromacetat anstelle von Allylbromid ergibt iT,ltf-Dioctadecyl-M1,lil-bis-(carbomethoxymethyl)-1,3-propandiamin.
Sein nach dem Verfahren des Beispiels 5 hergestelltes Hydrochlorid schmilzt bei 75-77° C.
In ähnlicher Weise werden aus den entsprechenden Reaktions-. teilnehmern die folgenden Verbindungen hergestellt:
CH2-CH=CH2
R1 R2 R3
C10H21 -CH2-OH=CH2 3
°16H33 -CH2-OH=CH2 2
-CH2-OH=OH2 6
O6H4OH2 C6H5GH2 .-CH2-OH=OH2 3
O18H37 °18H37 -CH2OH2OOH3 3
209ÖU/1827
R1 | R2 |
C18H37 | C18H37 |
C18H37 | C18H37 |
°6H13 | C6H13 |
C18H37 | C18H37 |
C18H37 | C18H37 |
C2H5 | °6H13 |
C6H5-CH2 | C6H5-CH |
- 30 -
Ε··ζ η
-CH2CH2-morpholino 3
« -CH2CH(OCH3)2 3
H 3
-CH2CH2OCOCH3 3
-Ch2CH2OCOITHC6H5 3
-CH2CH2OH 2 .
2 -CH2-CH=CH2 6
)o -CH0-CH=CH0 3
υ^ cc vj cc c. c
Beispiel 7 N,li-bis-(2-Hydroxyäthyl)-Nf-octar eeyl-1,3-prppandiamin
Bine Lösung von 26,65 g Octadecylbromid (80 Millimol), 105 g
IT-(3-Aminopropyl)-äiäthanolamin (640 Millimol) und 120 ml
Benzylalkohol wird 23 Stunden auf 130 C erhitzt. Der Benzylalkohol
wird bei 0,1 mm Hg und 75 C entfernt und der Rückstand in 250 ml Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridlösung
wird mit 1 η wässriger Itfatriumhydroxidlösung und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Dann wird sie über
Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und destilliertj Kp. = >
242-24.6° C bei 0,1 mm Hg. Das Produkt besteht aus einem wachsartigen Peststoff.
Die Wiederholung dieses Verfahrens unter Verwendung entsprechender
Reaktionsteilnehmer ergibt die folgenden Verbindungen:
R2
2098H/1827
R-i Ro "2I
a ^
CH2CH2OH CH2CH2OH 0Ie1S? H 6
(CH2)g0H (CH2)80H C18H37 H 3
(CH2)Q0H (CH2)80H C18H37 H 5
CH2CH2CH2OH CH2CH2CH2OH CH3 H 2
CH2CH2CH2OH CH2CH2CH2OH U-C4H9 H 3
CH2CH2OH CH2CH2OH CH5 H 3
(CH2)60H (CH2)60H CH5 H 2
(CH2)60H (CH2)60H C1O H21 ' H 2
(CH2)60H (CH2)60H C20H41 H 2
(CH2)60H (CH2)60H CH2-CH=CH2 H 2
CIi2CE2OH CH2-CH=CH2 H 3
22 2
CH2CH2OH CH2CH2OH CH2CH2OCH3 H 3 CH9CH5OH CH9CH9OH CH9CH9OC19H9ς Η 3
CH2CH2OH CH2CH2OH CH2CH2OCH3 H 3 CH9CH5OH CH9CH9OH CH9CH9OC19H9ς Η 3
C-Cm Cm C- C- C- \ Cm CmJ
Beispiel 8 H,li-bis-(2-Hydroxyäthy^-H!-(n-butyl)-NI-octadecyl-1,3-propandiamin
Eine Mischung aus 500 mg N,N-bis-(2-Hydroxyäthyl)-N'-octadecyl-1,3-propandiamin
(1,2 Millimol), 164 mg n-Butylbromid (1,2 Millimol) und 160 mg Kaliumcarbonat (1,2 Millimol) wird
2 Stunden auf 100° C und dann 2 weitere Stunden auf 130° C erhitzt. Das G-emisch wird gekühlt, in 100 ml Chloroform aufgenommen
und die Chloroformlösung nacheinander mit 100 ml 5 yoiger wässriger Hatriumhydroxidlösung, Wasser und Kochsalzlösung
gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Chloroforms ergibt 540 mg der freien
Base.
Das nach dem Verfahren des Beispiels 5 hergestellte Prikrat schmilzt bei 85-87° C
In gleicher Weise wird aus dem N-Propylbromid N,N-bis-(2-Hydroxyäthyl-£P-(n-propyl)-lP-octadecyl-1,3-propandiamin
hergestellt. Sein Pikrat schmilzt bei 105-106° C.
209814/1827
Die folgenden Verbindungen und ihre Pikrate werden in gleicher Weise durch Alkylierung der Produkte der Beispiele 5
und 7 mit entsprechenden Reaktionsteilnehmern hergestellt:
und 7 mit entsprechenden Reaktionsteilnehmern hergestellt:
R1
R2 R4
R1 R2 R3 R4 η
(CHg)4OH (CHg)4OH °18H37
(CHg)8OH (CHg)8OH °18Η37
CHgCHgCHgOH CHgCHgCHgOH CH3
CHgCH2CH2OH CH2CH2CH2OH CH3
(CHg)6OH (CH2)60H CH3
(CHg)6OH (CH2)60Η CH3
(OHg)6OH (CHg)6OH CH2-CH=CHg
CHgCHgOH CH2CH2OH CH2CH2OCH3
CH2CHgOH CHgCHgOH CgH5CHg
CH2CH2OH CH2CH2OH C6H5CH2
CH2CH2OH CH2CHgOH C6H5CHg
CHgCHgOH CHgCHgOH C6H5OCH3
CHgCHgOH CHgCHgOH C6H5OCHg
CH2CHgOH CH2CHg-OH C6H5OCH2
CH2CH2OH CH2CH2OH C6H5OCH2
CH2CH2OH CH2CHgOH CHgCHgOCH3
CHgCHgOH CHgCHgOH CHgCHgOCH3
CH2CH2OH CH2CHgOH CHgCHgOCH3
CHgCHgOH CHgCHgOH CHgCHgOCH3
CH2CHgOH CHgCHgOH CH2CHgOC12Hg5
CH2CH2OH CH2CHgOH CHgCHgOC1gHg5
C18H37 C18H37 CH3
Π T-T Π Ή" Π W
O18M37 υ18^37 υ2Μ5
C18H37 °18Η37 CH2-CH=CH2 CH(CH3)CH2GOOC2H5
C18H37 °18Η37 O6H15 CH(CH3)CH2COOC2H5
2098U/1827
C18H37 | 6 |
C18H37 | 3 |
C2H5 | 2 |
C16H33 | 2 |
C6H5CH2 | 2 |
C6H5OCH2 | 2 |
C18H37 | 2 |
O7H15 | 3 |
OH, | UO |
j | |
C10H21 | 3 |
°2ΟΗ41 | 3 |
CH3 | 3 |
C12Hg5 | 3 |
C6H5OCHg | 3 |
C6H5CH2 | 3 |
CgH5CH2 | 3 |
C6H5OCH2 | 3 |
C18H37 | 3 |
CHg-CH=CHg | 3 |
°6Η13 | 3 |
C6H5CH2 | 6 |
(CH2)40H | 3 |
CHoCH(OCH,)0 | 3 |
Beispiel 9 ETjU-Dioetadecyl-F' ,I\P-bis-[2-(3f-carboxypropionyloxy)-äthyl4
-1 ,3-propandiamin
3,335 g i^N-Dioctadecyl-F1 ,F!-bis-(2-hydrOxyäthyl)-1,3-pro>
pandiamin (5 Millimol) werden bei Raumtemperatur zu einer
Lösung von 9,0 g Bernsteinsäureanhydrid (90 Millimol) in
einer Mischung aus 60 ml Äthylacetat und 60ml Aceton gegeben. Hach dreistündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch
in einem Eisbad gekühlt und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit kaltem Aceton gewaschen und getrocknet«
Die Umkristallisation aus heißem Aceton-Äthylacetat (1s1)
ergibt 1,783 g des Esters in Form eines feinen weißen Pul
= 64-67° C.
Aus entsprechenden Reaktionsteilnehmern werden in gleicher Weise die folgenden Verbindungen hergestellt:
;cHo) - ο - co - R
(CH2)-
(CH9)_ - O - CO - R
2)S
°.18H37 °6H13 |
C18H37 G6H13 - |
3 3 3 |
2 2 2 |
G | ' CH2CH2COOH CH2CH2COOH CH2CH2COOH |
°14H29 | °14H29 C6H13 |
3 3 |
CM (M | (CH2),COOH CH2CH2COOH |
|
C6H5CH2 C6H OCH2 |
C6H5CH2 C6H5OCH2 |
3 3 |
CM CM | CH2CH2COOH CH2CH2COOH |
209aU/1827
Beispiel 10 Ef.N-Dioctadecyl-N1 ,H'--bis-<2-phenylcarbamyloxyäthyl)-1,3-propandiamin
3,85 g Phenylisocyanat werden zu einer warmen Lösung von 5,0 g N,N-Dioctadecyl-ΪΓ» ,ΪΓ1-bis-(2-hydroxyäthyl)-1 ,3-propandiamin
in 20 ml Äthylacetat gegeben, und das Gemisch wird eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. 'Denn v;ird gekühlt
und unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Tetrachlorkohlenstoff verrieben, filtriert
und das Piltrat zur Trockene eingedampft. Dann werden 25 rnl
ψ Äthylacetat zugefügt, das Gemisch wird gekühlt, filtriert,
mit Äthylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet} ■]? = 54-56° 0.
- Nach dem gleichen Verfahren werden aus den entsprechenden Reaktionsteilnehmern die folgenden Verbindungen hergestellt:
R1 /(°H2>b - 0 - CO - KH - C6H5
iT (CH2) ■ /
R2 (°H2^s - 0 ■- 00 - NH - C6H5
R1-R0 ns
t L _j=. __ _
C6H13 | σ | 6H13 | 3 | 2 |
C10H21 | c | 1ΟΗ21 | 3 | 2 |
CH3 | H | 6H13 | 3 | 2 |
C18H37 | C | 18H37 | 3 | 6 |
C | 18H37 | 4 | 3 | |
C18H37 | C | 18H37 | 2 | 2 |
C12H25 | C | 12H25 | 2 | 2 |
CH3 | C | 6H5CH2 | 6 | 6 |
C18H37 | C | 18H37 | 2 | |
2G98U/1827
Beispiel 11 JtfjH-Dioctadecyl-N',N'-bis-(2-palmitoyloxyäthyl)-1,3-propandiamin
2,75 g Palmitoylchlorid werden bei Raumtemperatur auf einmal einer lösung von 1,334 g !,N-Dioctadecyl-iP,]tf'-bis-(2-hydroxyäthyl)-1,3-propandiamin
in 50 ml Äthylacetat und 5 ml Chloroform gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde gerührt,
dann wird 2 Minuten lang trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Die !emperatur steigt ~a;uf 42 C und der anfänglich
ausgefallene Niederschlag aus dem Aminsalz löst sich. Das Gemisch wird auf 5° C gekühlt und dann filtriert. Das
Produkt wird mit Äthylacetat gewaschen und an der luft getrocknet. Hach der Umkristallisation aus Äthylacetat-Hexan
schmilzt es bei 122-124° C.
Verwendet man anstelle des Palmitoylchlorids Acet^lchlorid,
so erhält man !,N-Dioctadecyl-N"1 ,N'-bis-(2-acetyloxyäthyl)-1,3-propandiamin.
Sein nach Standardmethoden hergestelltes Hydrochlorid schmilzt bei 103-107° C.
Die "Wiederholung dieses Verfahrens unter Verwendung anderer
geeigneter Säurechloride ergibt die folgenden Verbindungen:
R1 .(CH0), - 0 - CO - R
R2 ^CH2^s - 0 - CO - R
R1 R2 η s R
CH3
CH3
CH3
3 | 2 | C2H5 | |
O -ι οΧ3-·2 γτ | 2 | 2 | CH, |
j | |||
°6H13 | 3 | 2 | CH3 |
C6H13 | 3 | 2 | C11H |
2098U/1827
R2 η s R
C6H5CH2 3 2 C17H35
652 C6H5OCH2 3 2 ' C7H15
Beispiel 12 1,1-Dioctadecyl-3-l2-ubis-(2-hydroxyäthyl)-aminoj
-äthylj-harnstoff
Eine Mischung aus 2,9 g Ν,Ν-Dioctadecylcarbamylchlorid,
4,0 g n,ltf-bis-(2-Hydroxyäthyl)-1 ,2-äthandiamin und 50 ml
Benzol wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Dann wird gekühlt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand
in 100 ml Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird
nacheinander 2 χ mit je 50 ml Wasser, 1 χ mit 50 ml 1 η
wässriger Natriumhydroxidlösung und 2 χ mit je 50 ml Wasser
gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Chloroforms im Vakuum bleibt ein Rohprodukt
aus 3,3 g Öl zurück.
Es wird durch Chromatographieren über Kieselsäuregel und Elution mit Äthylacetat gereinigt.
Das Hydrochlorid erhält man durch Lösen von 0,75 g des gereinigten
Produkts in 30 ml Äther und Einleiten von trokkenem Chlorwasserstoffgas. Beim Einengen der Ätherlösung
erhält man 0,55 g des Salzes\ Έ = 152-153° C.
Das NjN-Dioctadecylcarbamylchlorid erhält man durch dreistündiges
Einleiten von Phosgen in eine Lösung von 100 g N,N-Dioctadecylamin
in 1,2 1 Chloroform bei Raumtemperatur. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, dann filtriert. Beim
Eindampfen des Piltrats erhält man 4-8 g Produkt.
In ähnlicher Weise erhält man die folgenden Harnstoffderivate, wenn man das N,N-bis-(2-Hydroxyäthyl)-1,2-äthandiamin
2098U/1827
durch entsprechende Realctionsteilnehmer der allgemeinen IOrmeI
H f MH - (0H2)n - ] m NR3R4
ersetzt:
2098U/1827
C-rgHoy 0 °18H37 |
- NH | - (CH2) | Sal* | 2139545 | |
R4 | m | η | — | A — N α \ R4 |
|
R3 | CH2CH2OH | 1 | 3 | HCl | Ty 0C- |
CH2CH2OH | CH3 | 1 | 2 | HCl | 53-5 |
CH3 | CH2CH2OH | 1 | 5 | — | 71-4 |
CH2CH2OH | CH2CH2OH | 0 | - | — | 120-3 |
H | CH2CH2OH | 0 | wm | — | 60-1 |
CH2CH2OH | CH2CH2OCH3 | 0 | - | HCl | 46-7 |
H | CH2CH2OH | 1 | 2 | — | 44-5 |
CH2CH2OH | CH2CH2COOH | 0 | - | — | 152-3 |
H | H | 0 | - | 77-81 | |
H | 0 | 61-2 | |||
-CH- -CH-- | 42-4 | ||||
Ri
Il
N-
C10H21
C6H5CH2
C6H5CH2
C6H5CH2
CH3
CH3
C6H13
C6H13 .
CgH5OCH2
CgH5OCH2
C10H21
C6H5CH2 C6H5CH2 C6H5CH2
C6H5CH2 C6H5CH2 C6H5CH2
C6H13
C2H
2H5
C6H5OCH2 C6H5CH2
NH
h.
(CH2)n -^
CH2CH2OH
CH2CH2OH
CH2CH2OH
CH2CH2OH
CH2CH2CH2OH
n-
η -C
°18H 37
(CH2)4OH
CH2CH2OH
CH2CH2OH
CH2CH2OH
CHgCHgOH
CH2CH2CH2OH
CH2CH2OH
CH2CH2OH
CHgCHgOH
CH2CH2CH2OH
n-C4Hg
ci8H 37
ci8H 37
m 1 1 1 O O 1 O
1 O
209814/1827
G6H13
C18H37
C18H37
σ.
C18H37
18"37
C6H13
(CH2) 80Η
(CH2)80H
CH2COOCH3
CH2COOCH3
CH2-CH=CH2
CHq1-CH=CHq
CH2CH2OCOC15H31
CH2CH2OCOC15H31
CH2CH2OCOKHC6H5
CH2CH2OCOCh2CH2-
COOH
CH2CH2OCOCh2CH2-
CH2CH2OCOCh2CH2-
COOH
CH2Ch2OCOCH2CH2-
CH2Ch2OCOCH2CH2-
COOH
(CHg)6OCOCH
(CH2)80H ( CH2J8OH
CH2COOCH3 CH2COOCH3
CH0-CH=CH,
m η
CH2CH2OCONHC6H5
CH2CH2OCOWHC6H5
CH2CH2OCOCh2CH2-
COOH CH2CH2OCOCh2CH2
COOH CH2CH2OCOCh2CH2
COOH (CH2)60C0CH3
0 | 3 |
1 | 3 |
1 | - |
0 | - |
0 | 3 |
1 | 3* |
1 | _* |
0 | -* |
0 | 2* |
1 | _#■ |
0 | |
-
-
0 -*
* hergestellt aus den entsprechenden Hydroxyalkylverbindungen
dieses Beispiels nach dem Verfahren der Beispiele 9-11
Beispiel 13 H-(2-Hydroxyäthyl)-octadecylamin
Eine Mischung aus 6,66 g Octadecylbromid (0,02 Mol), 0,61 g
Äthanolamin (0,01 Mol), 4,14 g Kaliumcarbonat (0,03 Mol) und 4 ml Benzylalkohol wird über ITacht auf 135-145° C erhitzt.
Das Gemisch wird dann gekühlt und mit 50 ml Äthylacetat und 10 ml 10 ^iger wässriger Natritfmhydroxidlösung
behandelt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Wach der
entfernung der organischen Lösungsmittel unter verringer- ' tem Druck verbleibt ein öliger Rückstand, der sich beim
209814/1827
Kühlen verfestigt. Er wird durch Ohromatographieren über
Aluminiumoxid und Eluieren mit Chloroform gereinigt. Sein Hydrobromid erhält man durch Zugabe von Bromwasserstoff
zu einer Äthanollösung der Base. Es schmilzt bei 172-173 G
Nach dem obigen Verfahren erhält man durch Umsetzung geeigneter
Reaktionsteilnehmer A-Y-Br und H-KR5Rg die nachstehend
aufgeführten Verbindungen:
A-
TSS
Salz
-(CH2) 3-
-(CH2)3-
-(CH2)3-
(GHg)
-(GHg)x-
-(CH2)
-(CH2)
-(CH2)
-(CH2)
-(CH2)
-(CH2)
(a)
OH
OH
OH
OH
OH
OH
CN
CN
OH
OH
OCCCH
OH
OH
OH
OH
OH
CN
CN
OH
OH
OCCCH
r(a)
OCOlTHC6H5
Br .
CHO
Br .
CHO
C18H37
HBr
125 18H37
1837
°18H37 C18H37
C18H37
C18H37 C18H37
°18H37 ~
C18H37 -
C18H37 -
C18H37
C18H37
C18H37
°18H37 °18H37
HCl
HBr
78-82
37-4-0
(Öl)
(Öl)
38-42
(Wachs)
57-58
73-74
35-37
74-78'
32-35
<30
197-198
116-119
52-52,5
(Wachs)
84-85
C18H37
C18H37
hergestellt durch Cyanoäthylierung nach dem Verfahren
von Vogel et al., J.C.S., S, 514-49 (1952)
2098U/1.8 27
(Td) Die Acyl- und Carbamylderivate wurden nach Standardmethoden
hergestellt, vgl. Shriner et al., "The Systematic Identification of Organic Compounds", John Wiley & Sons,
Inc., New York, 1956, S. 212 und 211 .
lach dem Verfahren des Beispiels 12 wurden unter Verwendung
geeigneter Reactionsteilnehmer A-Y-NHRg und R5-Br die folgenden
Verbindungen hergestellt:
A""——~ Y " N | A | R6 | ι | MM | |
\ | CN | C | 18H37 | ||
Y | CN | CH3 | C | 16H33 | |
-(CH2; | OH | G6H13 | G | 12H25 | |
-(CH2. | OH | C2H5 | C | 8H17 | |
-(CH2; | Br | C8H17 | C | 12H25 | |
-(GH2: | OCOCH3 | C12H25 | σ | 12H25 | |
-(GH2: | OCH3 | C12H25 | C | 16H33 | |
-(CH2: | OCH3 | C16H33 | 0 | 12H25 | |
-(CH2; | OCONHC6H5 | C12H25 | C | 16H33 | |
-(CH2: | 00OCH2CH2GOOH | H | C | 18H37 | |
-(CH2; | OCOC2H5 | C18H37 | C | 18H37 | |
-(CH2; | OCOC15H31 | C18H37 | C | 18H37 | |
-(CH2: | COOCH3 | C18H37 | C | 18H37 | |
-(CH2; | COOC15H31 | C18H37 | C | 18H37 | |
-(GH2-: | Cl | C18H37 | G | 12H25 | |
-(CH2; | CN | CgH5 | C | 12H25 | |
-(CH2; | COOC2H5 | GgH5 | C | 16H33 | |
-(GH2; | C16H33 | ||||
-(GH2; | |||||
}3~ | |||||
}3~ | |||||
>2~ | |||||
>6- | |||||
*6~ | |||||
}5"" | |||||
h~ | |||||
]3~ | |||||
]5" | |||||
]2~ | |||||
>3~ | |||||
]3~ | |||||
]2~ | |||||
S~ | |||||
'r | |||||
*5" | |||||
2098U/1827
A | R'^y | R0 | ^h2- 2139545 | El | 6-CH3 | H | |
HO | 5 H | /» ' \ \ 0 · V« |
H | H | H | ||
R5=Ri | HO | Y | Rj. | Η·1' | 6-CH3 | H | |
HO | -(CH2) 2- | H | H | 4-0C12H25 5-OCH3 | H | ||
HO | -(CH2)2- | 4-OC18H37 | CH2-O- | 5-OCH3 | 4-0C6H13 | 6-CH3 | |
HO | -(CHg)3- | 3,4 -^t) - ι | 4-0C6H13 | H | H | 6-CH3 | |
HO | -(CHg)3- | 3-OC6H13 | 4-0C12H25 | 6-CH3 | 4-OC6H13 | H | |
CN | -(CH2)3- | 2-0CH3 | 4-OC2H5 | H | CH2-O- | H | |
CN | -(CHg)2- | 3-0C12H25 | 2-CH3. | H . | 2-CH3 | ||
CN | -(CH2)2- | 4-0C18H37 | H | 5-OCH3 | 2-CH3 | ||
CN | -(CH2) g- | 4-OC18H37 | CH2 - 0 - | H | H | ||
Cl | -(CHg)2- | 3,4 - 0 - | 4-0C12H25 | H | H | ||
Cl | -(CH2)5- | 2-0CH3 | H | H | |||
Br | -(CH2)3- | 4-0C8H17 | 4-OC6H13 | 4-0C12H25 5-OCH3 | |||
Cl | -(CH2)3- | 3-OC6H13 | H | 2-CH3 | |||
OCOCH3 | -(CHg)3- | 4-0C14H29 | H | ||||
OCOC15H31 | -(CHg)3- . | 2-OCH3 | 2-CH3 | ||||
OCO10H2I | -(CHg)2- | 4-0Ci8H37 | |||||
OCOC^Hg | -(CHg)3- | 4-0Cl8H37 | |||||
COOC2H5 | -(CHg)3- | 4-οσι8Η37 | |||||
COOCH3 | -(CHg)3- | 2-OCH3 | |||||
COOCH3 | -(CHg)2- | 3-OC6H13 | |||||
COOC2H5 | -(CHg)3- | 4-OC18H37 | |||||
OCH3 | -(CHg)2- | 3-0C6H13 | |||||
OCH3 | -(CHg)3- | 3,4 - 0 - | |||||
OCH3 | -(CHg)3- | 4-0C18H37 | |||||
-(CHg)3- | 4-OC18H37 | ||||||
-(CHg)3- | 4-OC18H37 | ||||||
4-0C18H37 | |||||||
20981 | -42- | ||||||
Ä/1827 | |||||||
A | Y | ) | 3~ | R° | R" | 3 | R" |
OC6H13 | -(CH2 | ) | 3" | 4-OC18H37 | H | 3 | H |
OCH3 | -(CH2 | ) | 3" | 3-OC6H13 | 4-0C6H1 | H | |
OC17H35 | -(CH2 | ) | 2" | 3-OC6H13 | 4-0C6H1 | 3 | H |
f"\ f"t i"\ TiTXT ΓΙ XT UUUliilv /*X1[— |
-(CH2 | ) | 3" | 4-0C18H37 | H | H | |
OCONHC6H5 | -(CH2 | ) | 2" | 3-OC6H13 | 4-0C6H1 | H | |
OCOImC6H5 | -(CH2 | 4,5-0-CH2 | -Q- | 2-C3H7 | |||
Beispiel 15 Ν,Ν-Dioctadecylsuccinamat
5 j21 g Dioctadecylamin (0,01 Mol) und 0,50 g Bernsteinsäureanhydrid
(0,005 Mol) werden über Nacht auf einem Ölbad auf 105° C erhitzt. Das Gemisch wird dann auf Eis gegossen und
der abgeschiedene Peststoff abfiltriert. 4,9 gj F = 57-62° C,
Es wird in 50 ml Chloroform gelöst und die Lösung dreimal mit je 50ml 6 η Salzsäure extrahiert. (Der Peststoff, der
sich an der Zwischenschicht bildete, wurde «!filtriert und entfernt.)
Die Chloroformphase wird abgetrennt und dreimal mit je 50 ml
gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen» Die
entstandene Emulsion läßt man über Nacht absetzen« Die Chloroformschicht
wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Beim Verreiben
des Öls mit Aceton entsteht ein brauner Feststoff5 2,03 g|
ρ = 52-58° C. Durch Umkristallisation aus Xthylacetat wird
der Schmelzpunkt auf 77-81° C erhöht.
Nach dem gleichen Verfahren werden unter Verwendung entsprechender
Anhydride und Amine ferner die folgenden Verbindungen hergestellt: , .
2098U/1827
ti
HOOC Y' C N
OHpCHp 10 ?1
CH0CHo OH-»
CH0CHo OH-»
C18H37 H
CHgCHgOCH3 CHgCHgOCH,
CHgCHg H
H °20H41
CHg
γι R° Ri Rit
CHgCHg 4-0C18H37 H H
3-OC6H13 4-0C6H13
CHgCHg 3,4 - 0 - CH2 - 0 - H
CH0CH0 4-0C1rH^7 2-CH-, 6-CH,
C.
I O J I
J
J
Beispiel 16 H-(3-Dodecyloxypropyl)-diäthanolamin und
F-(3-Dodecyloxypropyl)-monoäthanolamin
Eine Mischung aus 2,50 g Bromäthanol (0,05 Mol), 2,43 g 3-Dodecyloxy-i-propylamin (0,01 Mol) und 20 ml Äthanol wurde
über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft, der Rückstand in 20 ml heißem Wasser aufgeschlämm!
und mit Kaliumhydroxid stark alkalisch gemacht. Das basische Gemisch wird dreimal mit je 50 ml Äther extrahiert,
die Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet
209 8 H/1827
und eingedampft. Das erhaltene rohe G-emisch wird durch
Chromatographieren über Aluminiumoxid gereinigt. Durch EIution
mit Äther wird die am wenigsten polare Verunreinigung entfernt. Mit Methanol wird dann zuerst das Diäthanolamin_
und dann das Monoäthanolaminderivat eluiert.
Die beiden Produkte erscheinen, wenn sie der Dünnschichtchromatographie
auf einer Siliciumdioxidplatte mit Methanol als Elutionsmittel und einem Jodplatinspray als Entwickler
unterworfen werden, als blaue und gelbe Flecken.
Das Monoäthanolaminderivat siedet bei 0,3 mm Hg bei 160 bis 166° C.
In gleicher Weise werden aus den entsprechenden Reaktionsteilnehmern A'-0-(CHg)n-NH2 un<i Br~R5 die folgenden Verbindungen
hergestellt:
A' O „
*R£ (R,- = H oder RK)
b b ο
A1 n R5 R6 Salz P, ° C
2 CH3 CH3 CH3I 165-167
3 CH3 H HI 210-1
Beispiel 17 N-(3-Dodecylthiopropyl)-diäthanolamin
Eine Mischung aus 3,53 g 3-Octadecylthiopropylchlorid
(0,01 Mol), 2,1 g Diäthanolamin (0,02 Mol) und 5 ml Benzylalkohol
wird eine halbe Stunde unter Rückfluß erhitzt, dann mit einer äthanolischen Lösung von 0,4 g Natriumhydroxid
(0,01 Mol) behandelt und noch 5 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird gekühlt, filtriert und das Äthanol
209814/1827
abgedampft. Der Benzylalkohol wird dann durch Destillation
unter Vakuum entfernt und der Rückstand über Siliciumdioxid chromatographiert, wobei man für die Elution zuerst Äther
und dann Methanol verwendet. Das gewünschte Produkt ist im Methanoleluat enthalten. Es wird durch Abdampfen'des
Lösungsmittels gewonnen} F = 53-54° C. Sein HydroChlorid
schmilzt bei 65-66° C.
In gleicher Weise werden aus entsprechenden Reaktionsteilnehmern A1-S-(CH2) -Cl und H-KR^Rg die folgenden Verbindungen
hergestellt:
2098U/1827
.Rc
C18H37
C16H33
C14H29
C16H33
C14H29
C14H29
C16H33
C16H33
C18H37
18H37
-^A
η Rc£
3 CH2CH2OC2H5
3 CH2CH2OH
3 CH2CH2OH
3 CH2CH2OH
2 C2H5
C2H5
C2H5
-(CKo)n
N
R6 Sala.
CH2CH2OH HCl
CH2CH2OH CH2CH2OH HCl
C2H5
C2H5
C2H5 - HCl
f.
155-7 129-30 30-I 72
175-8 · (0.3 mm )
170-4 (0.2 mm )
102-4
Nach dem Verfahren der Beispiele 16 und 1-7 wurden aus entsprechenden
Reaktionsteilnehmern die folgenden Verbindungen hergestellt:
CH3O
CH3O
18H37O
CH3O
CH3O
CH3O
η 2 2 3 3 2 2 3
5s.
CH3
CH
cl8H37 Cl8H37
C18H37 C18H37
CH2CH2OH H C2H5S
C6H5S
N,
A η
CH3S 2 CH3
3 C2H5
cl8H37s 3 C18H37
Cl6H33
S 2 H
CH2CH2OH CH2CH2OH CH3S 6 C18H37
CH2CH2OH H C2H5S
CH3 H
C10H21 C18H37
C12H25
3 CH2CH2OC2H5 CH2CH2OC2He
2098U/1827
R R'
R5 = R6 =
n R0 R' R"
H57 3 4-OC18H37 H H
H33O 2 3-OC6H13 4-0C6H13 H
3O 3 4-0C18H37 2-CH3 6-3
C6H13O 3 4-0C18H37 2-CH3 6-CH3
* C2H5O 3 3,4 - 0 - CH2 - 0 - H
CH3O 2 3,4 - 0 - CH2 - 0 - H
Beispiel 19 ¥-(2-DodecanoyltMoäthyl)-diäthylamiii
1,90 g Decanoylchlorid (0,01 Mol) in 250 ml Äther v/erden
zu einer Mischung aus 1,33 g Diäthylaminoäthanthiol (0,01 Mol) und 1,01 g Triäthylamin (0,01 Mol) in 250 ml
Äther gegeben und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Uacht gerührt. Der weiße lYiederschla.g wird abfiltriert
und das Jiltrat im Vakuum eingedampft, worauf man das Produkt erhält.
ψ In gleicher Weise wird lT-(2-Dodecanoyloxyäthyl)-diäthylamin
aus Decanoylchlorid und Diäthylaminoäthanol hergestellt. Es siedet bei 0,05 mm Hg bei 103-106° C.
Fach dem gleichen Verfahren werden ferner die folgenden Verbindungen aus entsprechenden Reaktionsteilnehmern hergestellt:
A" -S
2098U/ 1827
^ H^ · R6 t
CH5CO CH5 CH3
C17H35CO H-O4H9 " CH2CH2OH ■
C13H27CO CH2CH2OH CH2CH2OH
C7H15CO CH2CH2OCH3 CH2CH2OCH3
C2H5CO C20H41 C20H41
R0
R"
A» R0 R1 R"
CH3CO 3-OC6H13 4-OCgH13 H 3
CH3CO 4,5 - 0 - CH2 - 0 - 2-C3H7 6
C3H7CO 4-0C14H29 H H 3
C17H35CO 4-0C14H29 H H 3
C12H25CO 4-0C18H37 H H 3
C12H25CO 4-0C18H37 H H 6
C11H23CO 3-OC6H13 4-OC6H13 H 6
CH3CO 3,4 - 0 - CH2 - 0 - H 6
C13H27CO 4-OC18H37 2-CU3 6-CH3 3
Beispiel 20 Äthyl-4-dioctadecylaminobutyrat
Eine Lösung von 5,2 g Dioctadecylamin (0,01 Mol), 1,95 g
Athyl-4-brombutyrat (0,01 Mol) und 50 ml Toluol wird
16 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt und im Vakuum
zu einem halbfesten Öl eingeengt. Das Öl v/ird mit Äthylacetat
verrieben, filtriert, das Piltrat mit Waseer gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Nach der Entfernnung des Lösungsmittels erhält "man 3,7 g Öl als Produkt.
2098U/1877
Es wird gereinigt, indem man es über Kieselsäuregel chromatographiert
und dann zuerst mit Benzol und anschließend mit Benzol, das 20 <p Äthylacetat enthält, eluiert. Der Rückstand,
der beim Abdampfen des Lösungsmittels aus Benzol und 20 °fo Äthylacetat verbleibt, wird in Äthylacetat aufgenommen
und in das Hydrochlorid umgewandelt, indem man trokkenes Chlorwasserstoffgas durch die Lösung leitet. Beim
Einengen des Gemisches im Vakuum erhält man ein kristallines Material; F = 98-101° C.
Verwendet man im obigen Verfahren anstelle des Äthyl-4-brombutyrats
entsprechende niedere Alkyl-i^-bromalkanoata, so
erhält man die folgenden Verbindungen:
/H
A Y Ή
6 AY RR R. Salz F, ° C
L5 Λ6
COOC2H5 -CH2- C18H37 C18H37 - 40
COOC2H5 -(CH2) 4- C-I8H37 C18H37 HC1 46-48
COOC0H,- -(CH0) o- C,oH,,7 C1PH,7 HCl 52-53
d 0 t Z Io 01 Io j ι
Beispiel 21 1-(Sr,F-Dioctadecylcarbamyl)-4-JJieth.ylpiperazin
Eine Mischung aus 5 ml 1-Hethylpiperazin, 5,0 g ϊί,ΙΤ-Dioctadecylcarbamylchlorid
und 50 ml Benzol wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Die weiße Fällung aus 1-Methylpiperazinhadrochlorid
wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zu 4,5 g eines gelben Öls eingeengt. Das Öl wird auf
eine Schicht aus Kieselsäuregel gegeben und mit Benzol in Fraktionen von 50 ml eluiert. Die Fraktionen 10-15 v/erden
vereinigt, ein großes Volumen Methanol wird zugegeben und das abgeschiedene weiße kristalline Material wird abfiltriert
und getrocknet; F = 46-47° C; (1,45 g).
2098U/1827
Aus entsprechenden Reaktionsteilnehmern (R7R8IiCOCl und H-Z)
werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Rr7 O
R8
C12H25 C12H25 · Piperidino
C12H25 C12H25 Morpholino
C^oH-ry CH, Methylpiperazino
C18H57 C18H57 Hydroxyäthylpiperazino
C13H57 CH5 Hydroxyäthylpiperazino
C18H57 GH5 Piperazino
,0
R
R
R
R7 = R8 = {; >- 0H2-
R"
R0 R1 R"
3-OC6H15 4-OC6H15 H Piperidino
3-OC6H15 4-OG6H15 H Morpholino
4-OC18H57 H H Piperazino
4-OC18H5 H H Morpholino
4-OC18H57 H H F-Methylpiperazino
3,4 - 0 - CH2 - 0 - H Morpholino
4-OC8H17 H H U-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino
2098U/1B27
Beispiel 22 NjN-Dioctadecyl-N' ,N'-bis-(2-hydroxyäthyl)-1,3-propandiamin-N,N'-dioxid
Zu einer Lösung von 3,34 g NjN-Dioctadecyl-N' ,N'-bis-(2-hydroxyäthyl)-1,3-propandiamin
(5 Millimol) in 20 ml Chloroform werden tropfenweise 2,76 g m-Chlorbenzoesäure (12 Millimol
an 86 ^igem Material) in 20 ml Chloroform zugegeben.
Die Temperatur wird während.der Zugabe und 1,2 Stunden danach
auf 28° C gehalten. Dann wird mit 20 ml Chloroform verdünnt und die Lösung zuerst mit 1 η wässriger Natriumhydroxidlösung
und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird zu 2,5 g eines Öls
eingeengt.
Das Hydrochlorid wird nach dem Verfahren des Beispiels 5
hergestellt} Έ = 89-94° C, 114° C (1,65 g aus 2",5 g Öl).
Durch Lösen des Hydrochloride in Chloroform und Neutralisieren mit wässriger Natriumhydroxidlösung wird die freie
Base regeneriert. Sie wird durch Trocknen der Chloroformschicht über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels
gewonnen. Die Umkristallisation aus Chloroform-Äthylacetat ergibt die reine Base ^ F = 95-99° C.
Die Verbindungen der vorhergehenden Beispiele werden in gleicher Weise in ihre N-Oxide umgewandelt.
Beispiel 23 Ν,Ν-Dioctadecyl-N1,N'-bis-(2-hydroxyäthyl)-1,3-propandiamin-N-methojodid
568 mg Methyljodid. (4,0 Millimol) werden auf einmal zu einer
•Lösung von 1,334 g Ν,Ν-Dioctadecyl-N1,N»-bis-(2-hydroxyäthyl)·
1,3-propandiamin (2,0 Millimol) in 10 ml Methylenchlorid gegeben, die in einem Eisbad gekühlt wird. Das Gemisch läßt
man unter Rühren innerhalb von 4 Stunden Raumtemperatur annehmen, dann wird es über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
209814/1B??
Per nach der Entfernung des Chloroforms erhaltene feste
Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert; man erhält 1,35 g vom Schmelzpunkt 120-122° C.
Nach dem Verfahren des Beispiels 3-B und C werden unter
Verwendung entsprechender Alkanolamine und Säurechloride
die folgenden Verbindungen hergestellt:
* IT (CH2)^ H
R4
Rg | η | H | H | 1 O O K | |
G4H9 | CHgCHgOH | 3 | C2H5 | H | C18H37 |
C4H9 | CHgCHgOH | 3 | H | H | CH3 |
C6H13 | C6H13 | 2 | CH3 | H | O18H37 |
G6H13 | °6H13 | 2 | C3H7 | H | |
C6H5OH2 | C6H5CH2 | 2 | H | H | |
C18H37 | C18H37 | ro | G4Hg | H . | |
C18H37 | C18H37 | ro | H | (CHg)3OH | |
C18H37 | C18H37 | 2 | H | n-C3H7 | |
C18H37 | C18H37 | 3 | H | 1^-G9H19 | |
C18H37 | C18H37 | 3 | H | H | |
GH2CH2OH | CHgCHgOH | ro | C3H7 | H | |
CHgCHgOH | CHgCHgOH | 2 | H | ||
CHgCHgOH | CHgCHgOH | 2 | H | ||
CHgCHgOH | CHgCH2OH | ro | H | ||
OH2CH2OH | CHgOHgOH | ro | CH3 | ||
CHgCHgOH | OHgCHgOH | 2 | CH3 | ||
OHgOHgOH | CHgCHgOH | IV) | |||
2098UM827
_ 54 -
Beispiel 25 1-Dodecyl-4-(2-hydroxyathyl)-piperazin
Eine Lösung von 12,45 g Dodecylbromid (0,05 Mol) in 100 ml
Äthanol wird zu einer Lösung von 6,5 g 1-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin (0,05 Mol) in 100 ml Äthanol gegeben und das Gemisch
wird über Nacht gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man das Hjrdrobromid.
Es wird aus Aceton, das eine geringe Menge Äth&nol
enthält, umkristallisiert. Das weiße kristalline Salz schmilzt bei 99-103° C. .
Die freie Base wird dadurch hergestellt, daß man eine wässrige Lösung des Hydrobromids mit Natriumhydroxid stark alkalisch
macht und die Base mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt. Der erhaltene weiße Feststoff schmilzt bei 65-67° C Nach dem gleichen Verfahren
werden unter Verwendung der entsprechenden Alkylbromide und der 1-(Hydroxyalkyl)-piperazine die folgenden Verbindungen
hergestellt:
OH p+1 η ]?, C
0 (Öl)
0 - (Öl)
0 55-57
0 95-98 (HBr Salz)
0 100-110 (EBr Salz)
0 111-112 (HBr Salz)
209814/1827
Rg- If S (0H2)p+1
CH (OH2)Jj
H
C6H13 C6H13 |
2 3 3 |
C12H25 | 3 |
C18H37 | 2 |
C18H37 CH3 |
3 2 |
C12H25 | 6 |
C6H13 | 2 |
RQ p+1 n j?, ° C
CT-T O
Λ
CH3 2. 1
CfJ "Z O
1 oiJ-o c^ 1^-
R8 = { . >— CH0-
R11' R0 R' R" p+1 η
3-OC6H1, | 4-OC6H13 | .H | 5 | 2 | 0 |
•ζ r^fi χι | 4-OC6H13 | H | 3 | 0 | |
4-0C18H37 | H | H | 3 | 0 | |
3-OCH3 | 4-OCH3 | H | 3 | 0 | |
3-OCH3 | 4-OC16H33 | H | 6H33 6H33 |
CNl | 0 |
3,4 - 0 - | CH2 - 0 - | H | 2 | 0 | |
2-0C2H5 | 4-OC0H5 | 5-C2H | 3 | 0 | |
3-0C6H13 | 4-OC6H13 | H | 2 | 1 | |
I O J I | H | H | 2 | 1 | |
3,4 - 0 - | CH2 - 0 - | H | 3 | 1 | |
O /"^Γ*^ τ_τ Λ (~\(*i- TT |
4-OC16H33 4-0C16H33 H |
5-0C1 5-0C1 H . |
2 2 3 |
1 2 2 |
|
Beispiel | 26 N,N-bis-(3,4-Dihexoxybenzyl) | ||||
hydroxyäthyl)-1 ,3-propandiamin
Eine Mischung aus 15,3 g 3,4-Dihexoxybenzaldehyd. (0,05 Mol),
1,85 g Natriumborhydrid (0,05 Mol) und 350 ml Äthanol wird
eine Stunde "bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum
eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Chloroform gelöst, die Lösung Tiermal mit je 100 ml Wasser gewaschens über
Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck ein-
eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Chloroform gelöst, die Lösung Tiermal mit je 100 ml Wasser gewaschens über
Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck ein-
209814/1827
gedampft. Man erhält 15,0 g 3,4-Dihexoxybenzylalkohol als
hellgelbes Öl.
140 ml Thionylchlorid und 14,0 g 3,4-Dihexoxybenzylalkohol
werden vereinigt und bei Raumtemperatur 1/2 Stunde gerührt. Zu diesem Zeitpunkt hört die Gasentwicklung auf. Das Gemisch
wird 1/2 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann zur Entfernung des Thionylchlorids (etwa 100 ml) destilliert. Der
Rückstand wird in Eis und Wasser (jeweils.250 g) gegossen und die wässrige Lösung dreimal mit je 100 ml Chloroform
extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, zweimal mit je 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und
dann dreimal'mit je 100 ml Wasser gewaschen. Dann werden sie über Natriumsulfat getrocknet und zu 11,7 g eines braunen
Öls aus 3,4-Dihexoxybenzylchlorid eingeengt.
Eine Mischung aus 11,5 g N-(3-Aminopropyl)-diäthanolamin
(7 Millimol), 4,8 g 3,4-Dihexoxybenzylchlorid (15 Millimol) und 2,07 g Kaliumcarbonat (15 Millimol) wird 16 Stunden
bei Raumtemperatur und dann 2 Stunden bei 130 C gerührt.
Nach dem Kühlen werden 50 ml Benzol zugefügt und das Gemisch wird filtriert. Das Benzolfiltrat wird auf eine chromatographische
Säule gegeben und die Säule mit Fraktionen von 75 ml Benzol eluiert. Die ersten 11 Fraktionen werden verworfen.
Dann wird die Säule mit Benzol eluiert, das 10 $ Äthanol enthält. Die zweite und dritte Fraktion werden vereinigt,
eingedampft, und der Rückstand wird in Methanol gelöst. Das Dihydrochlorid erhält man durch Einleiten von
Chlorwasserstoff in die Lösung. Beim Eindampfen werden 400 mg eines wachsartigen Feststoffs gewonnen.
In gleicher Weise werden aus entsprechenden Reaktionsteilnehmern die folgenden N.N-bis-iAlkoxybenzyl)-^1,Nt~bis-(2-hydroxyäthyl)-1,3-propandiamine
hergestellt:
2098U/1827
3-C12H25O
3-CH3O
4-C18H37O 4-C6H13O
4-CH3O
Base
Öl
Öl
Öl
Dihydrochlorid, P, O >200
202-204 82- 90
Beispiel 27 N,N-bis-(3,4-Dihexoxybenzyl)-1 ,3-propandiamin
500 mg Raneynickel, 6,12 g 3S4-Dihexoxybenzaldehyd (0,02 MoI)
und 3,0 g Ammoniak (O5177 Mol) in 100 ml Äthanol werden
in eine Parr-Schüttelvorrichtung gegeben und bei 40° C und
einem Anfangsdruck von 3j6 kg/cm hydriert. Wenn ein Wasserstoffdruckabfall
von etwa 1,4 kg/cm beobachtet wird, d.h. nach etwa 24 Stunden, wird der Inhalt entfernt und
filtriert. Das Piltrat wird im Vakuum zu einem bernsteinfarbenen Öl eingeengt, das in 50 ml Ä'thylacetat gelöst wird.
Die Lösung wird mit 100 ml Äthylacetat behandelt, das mit Chlorwasserstoff gesättigt ist, und das erhaltene weiße
Hydrochlorid wird gesammeltj 3,7 g vom Schmelzpunkt /205
bis 206° C. Das Salz wird zwischen 100 ml Chloroform und 50 ml gesättigter Hatriumbicarbonatlösung verteilt. Die
Chloroformphase wird abgetrennt, mit 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl aus 3,4-Dihexoxybenzylamin
eingeengtj Ausbeute 3, 2g= 52,1 ^.
Eine lösung von 2,0 g 3,4-Dihexoxybenzylamin (6,52 Millimol),
2,0 g 354-Dihexoxybenzaldehyd (6,52 Millimol), 75 ml
Benzol und 200 mg p-Toluolsulfonsäure wird 16 Stunden unter
Rühren in einer Vorrichtung zum Rückfluß erhitzt, die mit einem Dean-Stark Fänger versehen ist. Sie wird dann
2098U/1827
gekühlt und im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das beim Stehen kristallisiert. Man erhält 4,0 g der Schiff1sehen Base.
Die Schiff'sehe Base wird 20 Stunden bei Raumtemperatur
mit 0,378 g Natriumborhydrid in Äthanol reduziert, wobei man je 2,0 g Schiff'scher Base 50"ml Äthanol verwendet.
Das G-emisch wird unter verringertem Druck zu einem Feststoff eingeengt, der in Methanol aufgenommen wird. In die Lösung
leitet man Chlorwasserstoffgas ein, fügt 50 ml Wasser zu,
filtriert das Salz ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es an der Luft. Das trockene Salz wird in 75 ml warmem Methanol
gelöst und mit 50 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung
und 50 ml Wasser versetzt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
Dann wird er in 75 ml Chloroform gelöst, die Lösung mit 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und eingeengt. Man erhält 1,4 g (69,8 σ/Ό) bis-(3i4)-Dihexoxybenzylamin
als Öl.
15 ml Acrylnitril und bis-(4,4-Dihexoxybenzyl)-amin werden
18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt und dann im Vakuum zu 1,2 g eines Öls eingeengt.
1,2 g des Cyanäthylderivats, 500 mg Raney-Fickel, 1,0g
Ammoniak und 75 ml Äthanol werden in eine Parr-Schüttelvorrichtung
gegeben und bei Raumtemperatur und einem Anfangs-
druck von 3,5 kg/cm hydriert. Wenn die Wasserstoffaufηahme
vollständig ist, wird der Inhalt entfernt, filtriert und zu 1,02 g des oben angegebenen Produkts eingeengt, das als
Öl erhalten wird.
Das Dihydrochlorid wird dadurch hergestellt, daß man das Produkt in Äther löst und Chlorwasserstoff in die Lösung
einleitet. Nach der Entfernung des Äthers unter verringertem Druck erhält man das Salz.
208814/1827
In gleicher Weise erhält man "bei Verwendung von 3,4-Düsopropoxybenzaldehyd
anstelle von 3>4-Dihexox3rbenzaldehyd
N,E"-"bis-(3,4 -Diisopropoxybenzyl)-1,3-pröpandiamin. Sein
Dihydrochlorid schmilzt bei 65-68° C.
Aus entsprechenden Reaktionsteilnelimern werden nach den
Verfahren der Beispiele 26, 27 und 12 die folgenden N,N-bis-(Alkoxybenzyl)-a-i^-alkandiaminderivate
hergestellt.
2098U/1827
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88888 8888 8 8ο^-
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2098U/1827
3.4 - O - CH2 - ό 4-OC1SH37
H
4.5 - 0 - CH2 - ο 4,5
- 0 - CH2 - ο 2-0C6H13
4-0C6H13
4-0C12H25 H
2-0CH
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Η' .
£ 3-OC6H13 4-0C6H13
^3,4 - 0 - CH2 - 0 3,4
- 0 - CH2 - 0 -
• 4-°°ΐ4Η29 Η
2-0C6H13 3-0C2H5
4-OC8H17 H
3-0C12H25 4-0C12H25
2-0CH3 4-0C12H25
H H
2-C3H7
5-OC6H13
5-0CH3
5-OCH3
-(CH2)2-
-CO-
-CO-
-CO-
-CO-
-CO-
-CO-
-CO-
-CO-
0 1 0 0 0 0 0 0 1
1 1 1 .1 1 1 1
(CH2)3 (CH2)2
(CH2)3 (CH2J3
(CH2J3 (CH2J3
(CH2J2
-(CH2)3-
-(CH2J3-
-(CH2J3- -(CH2J3-
CH2CH2OH
C18H37
CH2-CH=CH2
CH2CH2OH
CH2CH2OH
-(CH2J3-
CH2COOCH3
CH2-CH=CH2
(CH2)gOH
C16H33
CH2-CH=CH2
(CH2)gOH
C16H33
CH2CH2OH
H
H
cl8H37
CH2CH2OH
CH2CH2OH
CH2CH2OC4H9
CH2COOCH3
CH2-CH=CHg
(CHg)6OH
C16H33
CVI CO
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2098U/1.82.7
Die Verbindungen der oben angegebenen Tabelle, in denen R^ und R. Hydroxyalkylgruppen sind, werden nach den Verfahren
der Beispiele 9-11 in verschiedene Derivate umgewandelt. Auf diese Weise werden die Hydroxygruppen in die Gruppen
-OCH2GIi2OOOH, -OCOImC6H5, -OCOCH, und -OCOC15H51 übergeführt,
Beispiel 29 1-(Dioctadecylamino)-methyl-4-§)is-(2-hydroxyäthyl)-aminome
thylj -benzol
26,0 g Dioctadecylamin (0,05 Mol), 4S9 g a-Brom-p-tolunitril
(0,025 Mol) und 500 ml Chloroform werden 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag aus Dioctadecylaminhydrobromid
vd.rd abfiltriert und das Filtrat unter verringertem
Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol aufgeschlämmt, filtriert und eingedampft. Man erhält 15»5 g
(97,5 cß>) 1-(Dioctadecylamino)-methyl-4-cyanbenzol.
15 g des Nitrils, 200 ml Äthylendichlorid, 50 ml Methanol
und 20 ml'Wasser werden vereinigt und bei Raumtemperatur
gerührt. In das Gemisch wird 3 Stunden Chlorwasserstoffgas
eingeleitet, dann wird die gelbe Lösung 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es werden 50 ml Methanol und 10 ml Wasser
zugegeben, dann leitet man 1 Stunde Chlorwasserstoffgas in das Gemisch und erhitzt weitere Η Stunden unter
Rückfluß. Anschließend werden 10 ml Methanol und 2 ml Wasser zugeführt, und es wird 1 Stunde lang Chlorwasserstoffgas
eingeleitet. Nach vierstündigem Erhitzen unter Rückfluß wird auf Raumtemperatur gekühlt und durch Zugabe gesättigter
wässriger Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht. Die Äthylendichlorid^phase wird abgetrennt und die wässrige
Phase zweimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten
organischen Lösungen werden mit 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Man erhält 14,0 g (73,6 °ß>) i-(Dioctadecylamino)-methyl-4- ■
carbomethoxybenzol.
2098U/1827
Eine Mischung aus 12,5 g des so hergestellten Esters (18,7 Millimol), 11,0 g 70 folgen Natrium-dihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminate
(37,5 Millimol) und 300 ml Benzol ■wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Das
G-emisch wird gekühlt, mit 50 ml 10 $iger wässriger Natrrumhydroxidlösung
versetzt und das G-emisch dann sorgfältig gerührt. Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit 100 ml Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 9}68 g (80,8 °ß>) des entsprechenden
Alkohols als halbfesten Stoff.
90 ml Thionylchlorid und 9,6 g des oben hergestellten Alkohols werden gemischt und eine Stunde unter Rückfluß erhitzt.
Das G-emisch wird in Eis und Wasser (jeweils I50 g) gegossen
und der ausgefällte Niederschlag wird abfiltriört. Er wird in Chloroform gelöst, die lösung mit gesättigter wässriger
Natriumcarbonatlösung gewaschen bis das Waschwasser einen
pH-Wert von 8,0 hat und dann zweimal mit je 100 ml Wasser.
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Einengen erhält man 8,3 g 1-(Dioctadecylamino)-methyl-4-chlormethylbenzol
als bernsteinfarbenes Öl. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und durch Chromatographieren über Kieselsäuregel
gereinigt, wobei man Benzol, Benzol-10$_Äthanol,
Äthanol und Äthanol-Methanol für die Elution verwendet. Die Äthanol- und Äthanol-Methanol-Eluate werden vereinigt
und eingeengt. Man erhält 4,58 g Produkt.
Eine lösung von 2,1 g der Chlormethylverbindung (3,2 Millimol),
1,3 g Diäthanolamin (12,8 Millimol) und 50 ml Äthanol wird 18 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Nach
dem Kühlen und Einengen im Vakuum erhält man ein Öl. Das
Öl wird in 50 ml Chloroform aufgenommen, die lösung zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und zu 2,3 g eines Öls eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Adsorption an eine trockene Säule
2098U/1827
139545
aus Kieselsäuregel und durch Elution mit Äthylacetat„ Beim
Einengen erhält man die oben angegebene Verbindung in einer Menge von 0,44 g des Feststoffsf j? = 49-50° Co
In gleicher Weise wird unter Verwendung von 2~Amino-2-(hydroxymethyl)-i,3-propandiol
anstelle von Diäthanolamin 1 -(Dioctadecylamino) -me thyl-4- Ü2-( 2-hydroxyme thyl) -1 ,3-di-3rydroxypropylaminomethylJ
-benzol hergestellte
Unter Verwendung von Didodecylamin anstelle von Dioctadecylamin
in diesem Verfahren erhält man 1-(Didodecylamino)-methyl ■
4-|_bis-(2-hydroxyäthyl)-aminomethyil-benzol» Sein nach dem
Verfahren des Beispiels 26 hergestelltes Dihydrochlorid schmilzt bei 199-204° C.
Uach dem Verfahren des Beispiels 29 werden aus entsprechenden
Realctionsteilnehmern die folgenden Verbindungen hergestellt.
Die Überschrift "Isomeres" bezieht sich dabei auf die Substituenten im Phenylendimethylenanteil.
Isomeres
f/
E1 R2
1,3 1,2 1,3 1,4 C18H37 °18H37
1,4 C6H13
C6H
6n13 2098U/1827
CHp' ^*1"1 |
Έ
H |
R1 | 20H |
h | CHgCH | 20H | |
CHg | CHgOH | CHgCH | gOH |
OHg | CHgOH | CHgOH | 30H 30H |
CHg | CHgOH | (OH2) (CH2) |
|
(CH (CH |
2)30H 2)30H |
||
2139546
Isomeres
1,4 1,3 1,3
1,2 1,3 1,4 1,2 1,4 1,4 1,4 1,4 1,3 1,3 1,3
R2 | CH2 | R3 | (CH2J3OH | |
CH3 | C6H5CH2 | (CH2)30H | C6H13 | |
C16H33 | C16H33 | C6H13 | CH2CH2OH | |
C6H5OCH2CH2 | C6H5OCH2 | CH2CH2OH | CH2CHOHCH3 | |
Ί 3 3T | C18H37 | CH2CHOHCH3 | CH2CH2OH | |
6 5 2 | C6H5CH2 | CH2CH2OH | CH2-CH=CH2 | |
C18H37. | C18H37 | CH2 | CH2-CH=CH2 | CH2-CH=CH2 |
°6Η13 | C6H13 | 2 | H | C18H37 |
°6Η13 | ' C6H13 | C18H37 | CH2-CH=CH2 | |
C18H37 | C18H37 | CH(OCH5)2 | CH2CHOHCH2OH | |
C18H37 | C18H37 | CH2) | H | H-C7H15 |
C18H37 | C18H37 | H | CH2COOCH3 | |
C18H37 | C18H37 | CH2) | CH2COOCH3 | (CH2J2OCOCH2- |
°12Η25 | C12H25 ( | λ VJ^/ \J \J Xl f\ \J XX f-\ ™" | CH2COOH * | |
(CH2 | COOH | 1 ^tTT j ΓΛ/*t f"\ f~iTT V v/XX/-\ J 0 w ν w WAX f-} ™" |
||
C18H37 | C18H37 ( | /*\ /*t f*\ fTTT /^tTT | CH2COOH | |
CH2) | COOH | - (CH2J4OCOCH2- | ||
CH3 | C6H5CH2 | )40C0CH2CH2 | CH2COOH | |
(CH2 | COOH | (CH2J2OCONHC6- | ||
C18H37 | C18H37 ( | (CH2 | 2ocoirac6H5 | H5 |
(CH2J2OCOCH3 | ||||
C12H25 | C12H25 | CH2 | )2OCOCH3 | (CH2J2OCOC17- |
C18H37 | °18Η37 | )20C0C-J7H35 | H35 | |
(CH2J2OCOC3- | ||||
C6H5OCH2CH2 | C6H5OCH2 | (CH2J2- | H7 | |
OCOC3H7 | C2H5 | |||
CH2CH2OH | . CH2CH2OH | C2H5 | ||
* Diese und die übrigen Verbindungen werden aus den entsprechenden
Hydroxyalkylverbindungen nach den Verfahren der Beispiele
9-11 hergestellt.
2098U/1827
-Si-
Isomeres R1 R2 R^ R^
1,4 C18H37 C18H37 -CH2CH2- 0 -
1,4 G6H13 C6H13 -CH2CH2-O - CH2CH2 -
1.2 CH3 C6H5CH2 -CH2CH2- 0 - CH2CH2 -
1.3 CH3 C6H3 -CH2CH2- 0 - CH2CH2-
1 1Z . A π ΠΠΉ Π TT ΟΠΉ" ΠΤΤ ΠΐΤ Π
I, 2 O6H5UOiI2 O6Jl5UOJl2 -OiIpOJl9 -U-
Beispiel 31 1-(Dioctadecyl)-aminoäthyl-4-aminomethylbenzol
Eine Mischung aus 11,9 g 1-(Dioctadecylamino)-methyl-4-cyanbenzol
(18,7 Millimol, vgl. Beispiel 29), 11,0 g 70 $igem
Natriumdihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat (37,5 Millimol) und 300 ml Benzol wird unter Stickstoff 40 Stunden
bei Rückfluß erhitzt. Dann kühlt man und fügt kontinuierlich 50 ml einer 10 folgen wässrigen Natriumhydroxidlösung zu.
Die Benzolphase wird abgetrennt, zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Einengung der Benzollösung ergibt ein Öl als Produkt, das sich beim Stehen verfestigt (8,0 g). Es wird durch Chromatographieren über eine Säule aus trockenem Kieselsäuregel und
Elution mit Äthylacetat gereinigt.
Natriumdihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat (37,5 Millimol) und 300 ml Benzol wird unter Stickstoff 40 Stunden
bei Rückfluß erhitzt. Dann kühlt man und fügt kontinuierlich 50 ml einer 10 folgen wässrigen Natriumhydroxidlösung zu.
Die Benzolphase wird abgetrennt, zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Einengung der Benzollösung ergibt ein Öl als Produkt, das sich beim Stehen verfestigt (8,0 g). Es wird durch Chromatographieren über eine Säule aus trockenem Kieselsäuregel und
Elution mit Äthylacetat gereinigt.
Das Dihydrochlorid erhält man durch Lösen von 500 mg Produkt in 20 ml Chloroform und Zugabe von 10 ml Äthylacetat,
das mit Chlorwasserstoff gesättigt ist. Das Salz wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet.
Ausbeute 430 mg vom Schmelzpunkt 208-210° C.
In gleicher Weise werden aus entsprechenden Reaktionsteilnehmern
die folgenden Verbindungen hergestellt5
2098U/1827
1\
Isomeres* R
R,
1.3 1,2 -
1.4 1,4 -
1,4 -
3,4-Dihexoxybenzyl
C18H37.
3,4-Dihexoxybenzyl
3,4-Diisopro- 3,4-Diisopropoxybenzyl poxybenzyl
Base | Dihydrochlo- rid, P, C |
_ | 117-118 |
- | 90- 92 |
- | 218-220 |
Öl | - |
218-220 |
* bezieht sich auf die Stellung der Aminomethylgruppen
Die nachstehend angegebenen Verbindungen werden nach dem Verfahren des Beispiels 31 aus entsprechenden 1-(subst.Amino)-methyl-cyanbenzolen,
die als Zwischenprodukte des Beispiels 30 erhalten werden, und entsprechenden di-(subst.Benzyl)-aminen,
die für die Beispiele 27 und 28 hergestellt wurden, erhalten.
U-
OH,
— /\ CH,
ΈΕ,
Isomeres | R1 | 25 | R2 |
1,3 | C12H | 3 | C12H25 |
1,4 | °6H1 | °6H13 | |
1,4 | CH3 | OCH2CH2 | C6H5CH2 |
1,5 | °6H5 | 3 | C6H5OCH2CH2 |
1,2 | C6H1 | C6H13 | |
2098U/1827
Isomeres R1 R„
1,3 C2H5 C20H41
1,2- C6H5CH2 ^ C6H5CH2
R0
R^ = Rp | R0 | V- CH2 - | R" |
Isomeres | ^""UU/-Xl Λ r-r O \ Z) |
R' | H |
1,2 | 4-0O18H37 | 4-OC6H13 | H |
1,4 | 4-OC18H37 | H | H |
1,3 | 3,4 - 0 - | H | H |
1,3 | 2-OCH3 | CH2 - 0 - | 5-OOH |
1,4 | 4-OC8H17 | 4-OC12H25 | H |
1,4 | 4-0C18H | H | 6-CH3 |
1,3 | 2-CH3 | ||
Die oben genannten Verloindungen werden nach dem Verfahren
de? Beispiels 3 in Monoacylderivate umgewandelt. Mit diesem Verfahren werden die Formyl-, Acetyl- und Propionylderi-"vate
erhalten.
1 -(subst .Amino) -me thyl-4-hydroxymethyl~benzolverbindungen,
die nach den Verfahren der Beispiele 26-30 hergestellt wurden, werden mit Bernsteinsäureanhydrid, G-lutaninsäureanhydrid,
Phenylisocyanat und Acylchloriden, wie in Beispiel 9, 10 und 11 "beschrieben, zu den folgenden Verbindungen umgesetzt;
209814/1827
CH,
Isomeres R
R,
1,4 | C18H37 | 34 | C18H37 | OCOCH2Ch2COOH |
1,3 | C18H37 | C18H37 | OCOCH2Ch2CH2COOH | |
1,4 | CH3 | C6H5CH2 | OCOCH2Ch2CH2COOH | |
1,4 | n-C.HQ | O16H33 | OCOCH2CH2CH2COOh | |
1,3 | C6H5OCH2 | C6H5OCH2 | OCOCH2Ch2COOH | |
1,2 | C6H13 | °6H13 | OCOCh2CH2COOH | |
1,4 | CH2CH2OH | CH2CH2OH | OCOCH2Ch2COOH | |
1,4 | C18H37 | C18H37 | OCOEEC6H5 | |
1,3 | C16H33 | C16H33 | OCOIiHC6H5 | |
1,3 | C6H5CH2 | C6H5CH2 | OCOIiHC6H5 | |
1,4 | C18H37 | C18H37 | OCOCH3 | |
1,4 | C18H37 | C18H37 | ||
Beispiel |
Die nachstehend aufgeführten Verbindungen wurden nach den Verfahren der Beispiele 9, 10 und 11 aus entsprechenden
1 - [bis-(Alkoxybenzyl) -aminomethyUj -4-hydroxymethyl-benzolen
hergestellt. Die zuletzt genannten Verbindungen erhält man nach den Verfahren der Beispiele 27 ( Q)is-(Allcoxybenzyl)-aminej
) und 29 ( p-bis-(Alkoxybenzyl)-aminometh3''lj -4-hydroxymethylbenzole).
2098U/1827
-Ή-
3-OC6H13
4-OC18H37
4-0C6H13
3.4 - 0 - CH2 - 0 2-0CH3
4-0C12H25
2-0CH3 4-0C12H25
4-OC18H37 H 4-OC18H37 H
4.5 - 0 - CH2 - 0 3-0C6H13
4-0C6H13 4-0C18H37
4-0C18H37 4-0C18H37
4-0C8H17. 4-0C18H37
4-0C8H17 4-0C18H37
3,4 - 0 - CH2 - 0 -
. 2-0C6H13 3-0C2H5
. 4-OC18H37 H
3,4 - 0 - CH2 - 0 2-0CH3
4-0C12H25
3-OC6H13 4-OC6H13.
2098U/1827
H H H H H H H
H '
5-OCH3
50OCH3
H .
H
5-OCH3
50OCH3
H .
H
5-OCH3
CH2 A
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OCOCH2Ch2COOH
OCOCH2Ch2COOH "
OCOCH2Ch2COOH
OCONHC6H5
OCONHC6H5
OCONHC6H5
OCOCH3
QCOCyH-. c
OCOCoHy
Cl
Cl
Cl
Br
H "
Cl
Beispiel 35 jJ-bis-(Alkoxybenzyl)-aminomethyl| -alkylthiome
thyl-benzole
Eine Lösung des entsprechenden |J-bis-(Alkoxybenzyl)--aminomethylj-chlormethyl-(oder
-brommethyl)-benzols (Beispiel 34) in ΪΓ,ΪΓ-Dimethylformamid und mindestens eines Äquivalents
des entsprechenden Fatriumalkylsulfids (hergestellt aus dem
entsprechenden Mercaptan und Na,triumhydrid) wird 16-20 Stunden
bei 40-60° C gerührt. Das Gemisch wird mit 4 Volumteilen
Wasser verdünnt und mit Hexan extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das
erhaltene rohe Produkt wird über eine Säule aus Kieselsäuregel chromatographiert. Die Säule wird zur Entfernung von
nicht umgesetztem Ausgangsmaterial zuerst mit Benzol eluiert und dann zur Gewinnung des Produkts mit Ä'thyla.cetat
oder Methanol. Das Produkt wird durch Eindampfen des EIuats gewonnen.
Auf diese V/eise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
,0
Isomeres | R° | 37 | R1 | R" |
1,4 | ZoC18H | 37 | H | H |
1,4 | 4-0C18H | H | H | |
1,3 | 37 | H | H | |
1,2 | 4-0C18H | 3 | H | H |
1,3 | 3-OC6H1 | 4-OC6H13 | H | |
1,3 | 3,4 - 0 | CH2-O- | H | |
1,2 | 2-OCH3 2-OCH3 |
3 | J-OC12H25 | 5-OCH, |
1,2 | 2-OC6H1 | 3-OC2H5 | H | |
-S- Alkyl Alkyl
°6H13
CH^
2098U/1827
Jj-"bis-(Alkoxybenzyl)-aminomethyl| -alkoxymethylbenzole
Das Verfahren des Beispiels 35 wird unter Verwendung entsprechender
Hatriumalkylate anstelle der Natriumalkylsulfide
wiederholt. Man erhält die folgenden Verbindungen?
R0
CH,
R1
Isomeres
CH,
-Alkyl
R1
Alkyl
1,4 | 4-OC18H37 | ." H | 6H13 | H | CH3 |
1,4 | 4-0C18H37 | H | 0 - | H | C6H13 |
1,4 | 4-OC18H37 | H | 12H25 | H | C18H37 |
1,3 | Io j ι | H | 12H25 | H | C18H37 |
1,4 | 4-0C8H17 | H | H | C12H25 | |
1,3 | 3-OC6H13 | 4-00 | H | 1-C3H7 | |
1,3 | 4,5 - 0 - | CH2 - | 2-C3H7 | C12H25 | |
1,2 | 2-0CH3 | 4-OC | 5-OCH3 | CH3 | |
1.2 | 2-OCH3 | 4-OC | 5-OCH3 | C16H33 | |
Beispiel | 37 {1-bis-(Alkoxybenzyl)-aminoij | aethyll- | |||
benzole
Eine Lösung des entsprechenden JJ-bis-(Alkoxybenzyl)-aminomethylJ-chlor-(
oder-bronO-methylbenzols in ltf,E-Dimethylformamid
und Kaliumcyanid-Kaliumjodid (jeweils 5 Äquivalente)
werden 24 Stunden bei 60-100° C gerührt» Das Gemisch wird mit 4-5 Volumteilen Wasser verdünnt und mit Hexan extrahiert«
Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene rohe Produkt wird wie in Beispiel
durch Säulenchromatographie gereinigt0
2098U/1827
Auf diese Weise werden die Chlor- und Bromverbindungen des Beispiels 34 in die entsprechenden Cyanderivate der allgemeinen
Formel
CH,
CH,
CN
umgewandelt.
Beispiel 58 j_1-bis-(Alkoxybenzyl)-aminomethylJ-carbalkoxymethylbenzole
Die Cyanine thy !verb indungen des Beispiels 57 werden nach
dem Verfahren des Beispiels 29 (Cyanomethy!verbindung plus
entsprechender Alkohol plus HCl) in die folgenden Carbalkoxymethylverbindungen
umgewandelt?
-α.
COOAlkyl
Isomeres
1,4 1,4 1.3 1,4 1,2
1,4 1,2
2-OCH
H H 4 H 3 H
4-OC18H37 H
R"
5-OCH,
H-
Alkyl
CH3 CH3
7 C2H5
2Q98U/1827
Beispiel 59 Li-bis-(Alkoxybenzyl)-aminomethylJ -alkanoylthiomethylbenzol
Eine Lösung äquimolarer Mengen des entsprechenden jj-bis-(Alkoxybenzy^-aminomethylj-chlor
(oder-brom)-me thylbenzols (Beispiel 34) und des JTatrlumsalzes der entsprechenden
Thiolcarbonsäure in ΪΓ,ΙΤ-Dimethylformamid wird bei 60° C
16-20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt,
mit 5-4 Volumteilen V/asser verdünnt und mit Hexan extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das erhaltene rohe Produkt wird durch Säulenchromatographie nach dem Verfahren des Beispiels 35 gereinigt.
Auf diese Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Ar | 4-OC | \ | R1 | i | 0 - | R" | A" | - S |
4-OC | Γ* | H | H | C7H1 | ||||
3,4 | H | 2H5 | H | C11H | irCO 0 |
|||
Isomeres R° | 4-OC | 8H17 | CH2 - | 0 - | H | °5H1 | 25co | |
1,4 | 2-OC | 18H57 | H | 6H13 | H | C9H1 | ||
1,3 | 3,4 | - 0 - | 5-OC | 6H13 | H | C7H1 | 9co | |
1,3 | 5-OC | 8H17 | CH2 - | H | C17H | 5co | ||
1,4 | 5-OC | 6H15 | 4-OC | H | 55CO | |||
1,2 | - 0 - | 4-OC | H | C3H7 | ||||
1,3 | 6H15 | CO | ||||||
1,4 | 6H15 | |||||||
1,4 | ||||||||
2098U/1827
Claims (1)
- Patentansprüche1. Therapeutische Zubereitung, bestehend aus einer Verbindung der allgemeinen Formeln/ R,II A Y ΉR6III Ra OIlϊ C Z undIV Rq N-fft N (CH2)^n GH (GH2)n H\—/ OHoder ihren nicht-toxischen Säureanlagerungssalzen als Wirkstoff, in denenR.. ein Alkylrest mit 1-20 Kohlenstaffatomen, ein Aralkylrest, ein Aryloxyalkylrest, ein Hydroxyalkylrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen oder der Rest2098U/1827Rp ein Alkylrest mit 6-20 Kohlenstoffatomen, ein Aralkylrest, ein Aryloxyalkylrest, ein Hydroxyalkylrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen oder der RestR0R0 ein Alkoxyrest mit 1-18 Kohlenstoffatomenjjeder der Substituenten R1 und R" ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1-18 Kohlenstoffatomen ist; R1 und R" zusammen auch den Methylendioxyrest darstellen können}R, ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen, ein Hydroxyalkylrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen, ein Phenylcarbamoyloxy(niedr.alkyl)-,&>-Carboxyalkanoyloxy(niedr.alkyl)-, ein Allyl-, Alkanoylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxy(niedr.alkyl)-, gem.-Di(niedr.alkoxy)-niedr.alkyl-, Alkanoyloxy(niedr.alkyl)-, Car"bo( niedr. alkoxy)-niedr. alkyl- oder Carboxy (niedr. alkyl)· RestjR, ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen, ein Hydroxyalkylrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen, ein Carbo(niedr.alkoxy)niedr.alkyl-, Alkanoyloxy (nie dr. alkyl)-, Carboxy(niedr.alkyl)-, Alkoxy(niedr. alkyl)-, Phenylcarbamoyloxy(niedr.alkyl)-,tU -Carboxyalkanoyloxy(niedr.alkyl)-, Allyl-, Dihydroxyalkylrest mit 3-8 Kohlenstoffatomen oder der Morpholinoäthylrest ist, wobei nicht mehr als zwei der R-Variablen Hydroxyalkylgruppen sindj2098U/1827R, und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch den Morpholinrest "bilden könnenjX ein geradkettiger Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen oder der Rest ^C=O istjX' = X, Phenylendimethylen oder -CH2-CH-GH2-J' OHm = 0 oder 1, wobei nur eines der Symbole X und X1 die ^C0=gruppe ist, und wenn X1 Phenylendimethylen ist, m = 0;Y ein geradkettiger Alkylenrest mit 2-8 Kohlenstoffato- ψ men oder PhenylendimethylenjA ein Wasserstoffatom, der Cyan- oder Hydroxyrest, ein Alkoxyrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen, ein Alkanoyloxyrest mit 2-20 Kohlenstoffatomen, ein Phenylcarbamoyloxyrest, ein Chlor- oder Bromatom, eint»-Carboxyalkanoyloxy(niedr.alkyl)-, ein Alkanoyloxyrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, ein Garbo(niedr.alkoxy)-rest, ein Alkanoylthiorest mit 2-20 Kohlenstoffatomen oder ein Alkylthiorest mit 1-20 Kohlenstoffatomen;R5 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen, ein Hydroxyalkyl·^st mit 2-8 Kohlenstoffatomen, ein (niedr.Alkoxy)-niedr.alkylrest oder der RestRg ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 12-20 Kohlenstoffatomen, ein Hydroxyalkylrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen, ein (niedr.Alkoxy)niedr.alkylrest oder der Rest2098U/1827R7 ein Alkylrest mit 12-20 Kohlenstoffatomen oder der Rest,oRo ein Alkylrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen oder der,owobei ρ und n=0 oder eine ganze Zahl von 1-6 sind und die Summe aus ρ und η nicht größer als 6 ist, und. .Z ein u,'-Carboxy(niedr.alkyl)-, Morpholin-, Piperidin-, Piperazin-, lT-(u»-Hydroxy-niedr.alkyl)piperazin- oder F-(niedr.Alkyl)-piperazinrest ist, und üblichen Trägern und Hilfsstoffen.2. Therapeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus ΪΤ,ϊί-Dioctadecyl-IV ,lT'-bis-(2-hydroxyäthyl)-1,3-propandiamin besteht.3. Therapeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff.aus 1,1-Dioctadecyl-3- \2-[bis-(2-hydroxyäthyl)-amino] -äthylVbarnstoff besteht.2098U/18274. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus 1-(l,F-Dioctadecylcarba.mo;7l)-4-methyl-espiperazin besteht.A.''Verbindung der allgemeinen FormelH—V- X Ή j X1 -ΝI R2 \ Ai "R4und deren nicht-toxische Anlagerungssalze, in derR-, ein ALkylrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen, ein Aralkylrest, ein Aryloxyalkylrest, ein Hydroxyalkyirest mit 2-8 Kohlenstoffatomen oder der RestR"Rp ein Alkylrest mit 6-20 Kohlenstoffatomen, ein Aralkylrest, ein Aryloxyalkylrest, ein Hydroxyalkyirest mit 2-8 Kohlenstoffatomen oder der RestGH2-JR0 ein Alkoxyrest mit 1-18 Kohlenstoffatomen;jeder der Substituenten R1 und R" ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1-18 Kohlenstoffatomen ist} R1 und R" zusammen auch den Methylendioxyrest darstellen können}2098U/1827IU ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen, ein Hydroxyalkylrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen, ein Phenylcarbamoyloxy(niedr.alkyl)-, itä--Carboxyalkanoyloxy(niedr.alkyl)-, ein Allyl-, Alkanoylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxy(niedr.alkyl)-, gem.-Di(niedr.alkoxy)-niedr.alkyl-5 Alkanoyloxy(niedr*alkyl)-, Cartο(niedr.alkoxy)-niedr.alkyl- oder Carboxy (niedr „alkyl )■ RestjR. ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen, ein Hydroxyalkylrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen, ein Oar'bo(niedr.alkoxy)niedr£,alkyl-S Älkanoyloxy(niedr.alkyl)-, Carboxy(niedr„alkyI)-, Alkoxy(niedr. alkyl)-, Phenylcarbamoyloxy(niedr,alkyl)-,W-Carboxyalkanoyloxy(niedr.alkyl)-, Allyl-, Dihydroxyalkylrest mit 3-8 Kohlenstoffatomen oder der Morpholinoäthylrest ist}R, und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das.sie gebunden sind, auch den Morpholinrest bilden könnenJ."X ein geradkettiger Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen oder der Rest ^C=O istjX» = X, Phenylendimethylen oder -OH09IOHm = 0 oder 1, wobei nur eines der Symbole X und X' die ^C0=gruppe ist, und wenn X' Phenylendimethylen ist, m= Ojund wenn X ein Alkylenrest ist, m = 1 und jeder der Substituenten R- und Rp der Rest2093U/1827- 82 - 'R0 R'6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß jeder der Substituenten R^ und R? ein Alkylrest mit 6-20 Kohlenstoffatomen, jeder der Substituenten R7, und R. ein Hydroxyalkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, X' ein Alkylenrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen, X die , C=O-fc Gruppe und ι = 1 ist.7. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß jeder der Substituenten R- und R2 ein Alkylrest mit 6-20 Kohlenstoffatomen, jeder der Substituenten R^ und R^ Wasserstoff, m = 0 und X1 ein Phenylendimethylenrest ist.8. 1,1-Dioctadecyl-3-C2-C,bis-(2-hydroxyäthyl)-amino}-äthyl}-harnstoff.9. i-Dioctadecylaminomethyl-3-aminomethylbenzol. Io. Verbindung der allgemeinen Formela οσ —^ ζR8und deren nicht-toxische Säureanlagerunssalze, in der R7 ein Alkylrest mit 12-20 Kohlenstoffatomen oder der Rest2098U/1827Ro ein Alkylrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen oder der RestR0 ein Alkoxyrest mit 1-18 Kohlenstoffatomen?jeder der Substituenten R! und R" ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1-18 Kohlenstoffatomen ist oder R! und R" zusammen einen Methylendioxyrest "bilden, undZ ein^-Carboxy-(niedr.alkyl)-, Morpholin-, Piperidin-, Piperazin-, Έ-(tO-Hydroxy-niedr. alkyl )-piperazin- oder M-(niedr.Alkyl)-piperazinrest ist.11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß jeder der Substituenten R^ und RQ ein Alkylrest mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen und Z ein M-(*ü-Hydroxy-niedr. alkyl)-piperazinrest ist.12. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß jeder der Substituenten R^ und Rg ein Alkylrest mit 12-20 Kohlenstoffatomen und Z ein N-niedr.Alkyl-piperazinrest ist.13. 1-(F,lT-Moctadecylcarbamoyl)-4-(2-hydroxyäthyl) -piperazin.14. 1-(N,H-Dioctadecylcarbamoyl)-4-methylpiperazin.2098U/182715(. Verbindung der allgemeinen FormelA Y Ήund deren nicht-toxische Säureanlagerungssalze, in der Y ein Phenylendimethylenrest,A ein Wasserstoffatom, der Cyan- oder Hydroxyrest, ein Alkoxyrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen, ein Alkanoyloxyresü mit 2-20 Kohlenstoffatomen, ein Phenylcarbamoyloxyrest, ein Chlor- oder Bromatom, ein i^-Carboxyalkanoyloxy(niedr.alkyl)rest, ein Alkanoyloxyrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, ein Carbo(niedr.alkoxy)rest, ein Alkanoylthiorest mit 2-20 Kohlenstoffatomen oder ein Alkylthiorest mit 1-20 Kohlenstoffatomen,Rj- ein Wasserstoff atom, ein Alkylrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen, ein Hydroxyalkylrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen, ein (nie dr. Alkoxy )niedr..alkylrest oder der RestV.01H9-JRg ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 12-20 Kohlenstoffatomen, ein Hydroxyalkylrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen, ein (niedr.Alkoxy)niedr.alkylrest oder der Rest2098U/1827R°R!Jf ' WR0 ein Alkoxyrest mit 1-18 Kohlenstoffatomen,jeder der Substituenten R1 und R" ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1-18 Kohlenstoffatomen ist und R' und R" zusammen auch einen Methylendioxyrest bilden können.Für: PfizerRechtsanwalt209814/1827
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