DE2139545A1 - - Google Patents

Description

Zubereitung für die Einleitung der endogenen Interferonbildung

Die Erfindung betrifft Zubereitungen, die bei parenteraler, intranasaler oder topischer Verabreichung an Menschen und Tiere die Interferonbildung anregen und ein Mono-, Di- oder Triamin, insbesondere ein substituiertes aliphatisches primäres Amin, ein substituiertes Alkandiamin_s eine substituierte stickstoffhaltige heterocyclische Verbindung oder ein Triamin enthalten.

Die Auffindung von Verbindungen, die gegen Viren wirksam sind, ist weitaus komplizierter und schwieriger als die Auffindung von Verbindungen mit antibakterieller und fungizider Wirkung. Dies beruht zum Teil auf der großen strukturellen Ähnlichkeit von Viren und bestimmten wesentlichen Zellkomponenten, wie Ribonuclein- und Desoxyribonucleinsäuren und der schwierigen Auffindung geeigneter Tests für die Untersuchung von Verbindungen mit Anti-Virus Wirksamkeit. Trotz dieser Schwierigkeiten wurden zahlreiche Substanzen gefunden, die keine Viren sind und bei Tie-

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ren die Interferonbildung anzuregen oder einzuleiten vermögen. Zu diesen Substanzen gehören Bakterien, Parasiten, bakterielle Endotoxine, Pyraneopolymere, Helenin, Phytohämsgglutinin, Polyacrylverbindungen, Nucleinsäuren und Polynucleotide. Gegen die Verwendung dieser Substanzen bestehen jedoch aus einem oder mehreren Gründen, z.B. auf Grund von Toxizität, Antigenbildung, Verursachung von Infektionen, Be denken und ihre routinemäßige klinische Anwendung ^ erscheint fern (Zhdanov et al., Internat'l. Virol. I, 1. Int. Kongr. Virol. Helsinki 1968, S. Karger, New York, S. 100-1, 1969).

Kürzlich wurde berichtet, daß 2,7-bis-[,2-(Diäthylainino)-äthoxyj -fluoren-9-on-dihydrochlorid, ein rein synthetisches Material von verhältnismäßig niedrigem Molekulargewicht, bei oraler Verabreichung an Mäuse die Interferonbildung anregt (Abstracts Federation Proceedings _f Bd. 29, Wr. 2, S. 635, 197O| Abstracts 2189 und 2190).

Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Mono- und Diamine, einschließlich heterocyclischer Amine mit 1 oder 2 Stick-" stoffatomen im Ring und Thiamine bei parenteraler, intranasaler und topischer Verabreichung an Menschen und Tiere In wirksamer Weise die Interferonbildung einleiten. Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen, von denen viele neu sind, haben die allgemeinen Pormeii

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III ¥ C -Z und

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IV R₈- /\ (CH₂)- OH (OH₂)- H

OH

und umfassen auch die nicht-toxischen Säureanlagerungssalze dieser Verbindungen, in denen

R₁ ein Alkylrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen, ein Aralkylrest, ein Aryloxyallcylrest, ein Hydroxyalkylrest mit 2 "bis 8 Kohlenstoffatomen oder der Rest

R₂ ein Alkylrest mit 6-20 Kohlenstoffatomen, ein Aralkylrest, ein Aryloxyallcylrest, ein Hydroxyalkylrest mit 2 "bis 8 Kohlenstoffatomen oder der Rest

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R"

R*ein Alkoxyrest mit 1-18 Kohlenstoffatomen|

jeder der Substituenten R¹ und R" ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1-18 Kohlenstoffatomen istj R^f und R" zusammen auch den Methylendioxyrest darstellen könnenj

^ R, ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen, ein Hydroxyalkylrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen, ein Phenylcarbamoyloxy(niedr.alkyl)-, UJ-Carboxyalkanoyloxy-(niedr.alkyl)-, ein Allyl-, Alkanoylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxy(niedr.alkyl)-, gem.-Di(niedr.alkoxy)-niedr.alkyl-, Alkanoyloxy(niedr.alkyl)-, Carbο(niedr.alkoxy)-niedr.alkyl- oder Carboxy(niedr.alkyl)-Restj

R. ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen, ein Hydroxyalkylrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen, ein Carbo(niedr.alkoxy)niedr.alkyl-, Alkanoyloxy(niedr.alkyl)-, Carboxy(niedr.alkyl)-, Alkoxy(niedr.alkyl)-, Phenylcarbamoyloxy(niedr.alkyl)-, Ul -Carboxyalkanoyloxy(niedr.alky]} Allyl-, Dihydroxyalkylrest mit 3-8 Kohlenstoffatomen oder ' der Morpholinoäthylrest ist, wobei nicht mehr als zwei der R-Variablen Hydroxyalkylgruppen sind|

R, und R. zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch den Morpholinrest bilden könnenj

X ein geradkettiger Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen oder der Rest ^C=O ist|

X» = X, Phenylendimethylen oder -

OH

m = 0 oder 1, wobei nur eines der Symbole X und X¹ die^.CO . ■ .gruppe ist, und wenn X¹ Phenylendimethylen ist, m = 0|

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Y ein geradkettiger Alkylenrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen oder Phenylendimethylenj

A ein Wasserstoffatom, der Cyan- oder Hydroxyrest, ein Alkoxyrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen, ein Alkanoyloxyreöi

mit 2-20 Kohlenstoffatomen, ein PhenylearbamoylJ/rest, Chlor- oder Bromatom, ein «ο -) ein Alkanoyloxyrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, ein Cärbö-(niedr.alkoxy)-rest, ein Alkanoylthiorest mit 2-20 Kohlenstoffatomen oder ein Alkylthiorest mit 1-20 Kohlenstoffatomen}

Rj- ein Wasserstoff atom, ein Jtlkylrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen, ein Hydroxyalkylrest mit 2-8 Kohlenstoff at om#Ä£f/^;^ " ein (niedr.Alkoxy)-niedz?.alkylrest oder der Rest ΐ . :

Rg ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 12-20 Kohlenstoffatomen, ein Hydroxyalkylrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen, ein (niedr,Alkoxy)niedr.ulkylrest oder der Rest

>o

R₇ ein Alkylrest mit 12-20 Kohlenstoffatomen oder der Rest

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OH₂-J ein Alkylrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen oder der Rest

R⁰

wobei ρ und n=*Q oder eine ganze Zahl von 1-6 sind und die Summe aus ρ und η nicht größer als & ist, und

Z ein>^-Oarboky(niedr₍alkyl)-» Morpholine, Piperidin-, Pip§;razin-^ M^(to-Hydroxy>niedr. alkyl) piper azin- oder N-(niedr. Alkyl)-piper äzinre s t Üt. -V _{; ;} ^.

Yon den niedrigen Alkoxy-, niedrigen Alkyl- und Garbo(niedr. alkoxy) resten- werden diejenigen mit TdIs 4 Kohlenstoff atomen im Alkoxy- und Alkylrest bevorzugt« Der Ausdruck "Phenylendimethylen" umfaßt natürlich die drei Isomeren, d.h. den o-, m- und p-Phenylendimethylenrest.

Unter den "nieht-ttoxischen" Säureanlagerungssalzen sind solche Salze zu verstehen, die in den verabreichten Dosen nicht toxisch sind. Als nicht-toxische Säureanlagerungssalze der oben genannten Basen können die wasserlöslichen und wasserunlöslichen Salze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Nitrat,.SuIfat, Acetat, Hexafluorphosphat, Zitrat, Grluconat, Benzoat, Propionat, Butyrat, Sulfosalicylat, Maleat, Laurat, Malat, Pumarat, Succinat, Oxalat, Tartrat, Amsonat (4,4'-Diaminostilben-2,2^t-disulfonat), Pamoat (1,1^f-Methylen-bis-2-hydroxy-3-naphthoat), Stearat, 2-Hydroxy-2-naphthoat, p-Toluolsulfonat, Picrat, Lactat und Suraminsalz verwendet werden,

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Die vorliegend beschriebenen Verbindungen besitzen auf Grund ihrer'Fähigkeit, die Erzeugung von endogenem Interferon einzuleiten, in vivo eine Breitbandwirksamkeit gegen eine Vielzahl von Viren, wenn sie parenteral (subkutan, intramuskulär, intraperitoneal), intranasal (z.B.: durch Inhalation oder als Spray) oder topisch verabreicht werden. Ihre Brauchbarkeit ist in erster Linie auf prophylaktischem Gebiet und weniger auf dem Gebiet, der therapeutischen. Kontrolle von Virusinfektionen. In Gewebekuitüren regen sie die Interferonbildung nicht an, sondern nur in vivo. Si-e können daher als Stimulatoren für den Abwehrmechanismus des Wirts betrachtet werden.

Die genannten Verbindungen--regen ferner den Körper zur Interferonbildung an, wenn sie allein und/oder in Kombination mit sonst inaktiver, einfach-gedrehter Ribonucleinsäure, wie hochpolymerisierter Ribonucleinsäure aus Hefe, Hefenucleinsäure (Calbiochem 55712, Calbiöchem, Los Angeles, California) verabreicht werden. Diejenigen Verbindungen, welche die Interferonbildung bei alleiniger Verabreichung anregen, werden,wenn sie in Kombination mit der einfachgedrehten Ribonucleinsäure angewandt werden, in wesentlich geringeren Dosen gegeben. Hervorragend als Mittel zur Anregung der Interferonbildung bei alleiniger Anwendung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R., ein Alkylrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen Rp- ein Alkylrest mit 6-20 Kohlenstoffatomen oder ein Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen! R, ein Wasserstoff atom, der Formjtlrest, ein Alkylrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen oder ein Hydroxyalkylrest mit 2-4- Kohlenstoffatomen} R. ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxyalkylrest mit 2-4- Kohlenstof fat omen j X¹ ein Alkylenrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylendimethylenrest und m = 0 ist, mit der Maßgabe, daß min- ■ destens eine und nicht mehr als zwei Hydroxyalkylgruppen

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vorliegen! Terbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁, R₂, R~ und R, die soeben angegebene Bedeutung haben, X dieyC=O-Gruppe, m = 0 und- X^f ein Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen istj Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der A die Hydroxygruppe, Y ein geradkettiger Alkylsnrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen und R^ und Rg ein Alkylrest mit 12-20 Kohlenstoffatomen sind, und Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der Z ein N-substituierter Piperazinrest ist und Ry und R_Q jeweils Alkylreste darstellen. Besonders wertvoll sind die folgenden Verbindungen:

K^U-Dioctadecyl-N'-formyl-i ,3-propandiamin !■,N-Dioctadecyl-IT' ,Ή'-bis(2-hydroxyäthyl)-1 ,3-propandiamin i-Dioctadecylaminomethyl-3-aminoäthylbenzol N ,N-Dihexadecyl-K" · N¹ -bis (2-hydroxyäthyl) 1,4-butandiamin NjN-Dioctadecyl-lT' ,N'-bis(2-hydroxypropyl)1,3-propandiamin N-(2-Hydroxyäthyl)-dioctadecylamin
N-(3-Hydroxypropyl)-dioctadecylamin

1,1-Dioctadecyl-3-^2-[})is(2-hydroxyäthyl)amino] -äthyll-harnstoff

1-(IT,]!T-Dioctaäeeylcarbamoyl)-4~methylpiperazin 1-(E", N-Dioc tyde cylcarbamoyl) -4- (2-hydroxyäthyl) -piperazin

Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen, von denen viele bekannt sind, werden nach herkömmlichen Methoden hergestellt.

In der USA-Patentschrift 3 235 501 z.B. sind theoretisch, zumindest wenn alle Kombinationen und möglichen Änderungen der verschiedenen Variablen berücksichtigt werden, tausende und abertausende von von primären und sekundären Mono- und Diaminen abgeleitete $>olyoxyalkylierte aliphatische Amine beschrieben. Diese Verbindungen werden durch Alkoxylierung (Äthoxylierung oder Propoxylierung) von primären und sekun-

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dären Mono- und Diaminen hergestellt. In diesen Fällen erfolgt die Alkoxylierung in "beliebiger Weise, so daß ein Gemisch alkoxylierter Verbindungen erhalten wird, in dem 1-25 Alkylenoxideinheiten vorhanden sein können. Viele der Verbindungen der allgemeinen Formel I fallen unter die theoretische Aufzählung der von dieser Patentschrift umfaßten Verbindungen. Trotz dieser außerordentlich breiten und in der Tat unbestimmten Beschreibung polyalkoxylierter aliphatischer Amine vermittelt die genannte Patentschrift keinerlei Hinweise auf die speziellen Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die unzähligen Möglichkeiten der Offenbarung der USA-Patentschrift in Verbindung mit der unbestimmten Beschreibung der Herstellungsmethode machen es unwahrscheinlich, daß dem Fachmann irgendeine spezielle Verbindung nahegelegt wurde.

In der Literatur sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel III beschrieben, in der R^ und R_ß jeweils Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste darstellen können (Kushner et al., J. Org. Chem., Bd. 13, S. 144-53 (1948)} Pressman et al., J. Am. Chem. Soc., Bd. 70, S. 1352-8 (1948). Diese Verbindungen regen bei ihrer Verabreichung die Interferonbildung nicht an. Völlig überraschend wurde jedoch gefunden, daß diese Wirkung eintritt, wenn mindestens einer der Substituenten R- und R_Q ein Alkylrest mit 12 oder mehr Kohlenstoffatomen ist.

Die Grundreaktion besteht in der Alkylierung eines primären oder sekundären Amins mit z.B. einem Alkylhalogenid oder einem Hydroxyalkylhalogenid, gewöhnlich dem Chlorid oder Bromid .in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base oder eines Säureakzeptors. Selbstverständlich können auch andere Alkylierungsmethoden angewandt werden. Z.B. kann man Aluminiumalkylate oder Ester der Schwefel-

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oder p-Toluolsulfonsäure verwenden. Geeignete Methoden zur Herstellung der "Verbindungen der oben angegebenen Formeln

von
sind/Zook und Wagner, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1953, S. 666-670,beschrieben.

Derivate des 1,3-Propandiamins werden zweckmäßig durch Cyanoäthylierung entsprechender primärer oder sekundärer Amine nach herkömmlichen Methoden hergestellt. Das so erhaltene Propionitril (R₁R₂ITCH₂CH₂CN) wird dann zum entsprechenden 1,3-Propandiamin (R₁R₂NCH₂CH₂CH₂NH₂) hydriert, wofür man ™ bekannte Methoden,z.B. die Hydrierung über Raneynickel anwendet.

Die acylierten Amine werden leicht nach bekannten Verfahren durch Behandlung entsprechender Amine mit einem Acylhalogenid oder -anhydrid in Gegenwart einer Base hergestellt.

Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II mit N-Hydroxyalkylgruppen besteht in der Behandlung einer Hydroxyalkylverbindung, z.B. eines Ν,Ν-Dialkylaminoalkanols mit Methansulfonylchlorid und der Umsetzung des Reaktionsgemisches mit dem entsprechenden Hydroxyalkylamin oder DMhydroxyalkyl)-amin.

Die Harnstoffderivate der allgemeinen Formeln I und III
werden ebenfalls nach herkömmlichen Methoden hergestellt, z.B. durch Umsetzung ein«s Carbamylchlorids (R₁R₂NCOCl)
mit einer Aminverbindung.H₂-N-X'-NR,R^ oder mit einem N-substituierten Piperazin in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors, der natürlich aus
einem Überschuß der Aminverbindung bestehen kann.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X¹ Phenyl endimethylen ist, werden nach Standardverfahren aus Cyanbenzylbromiden oder -Chloriden hergestellt. Das entspre-

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chende Amin, z.B. R₁R₂NH, wird mit einem oder -chlorid benzyliert und die erhaltene Cyanbenzylaminverbindung zum entsprechenden Aminomethylbenzylaminderivat reduziert. Die Aminomethylgruppe (-CHpNH₂) wird dann z.B. alkyliert, um sie in die Gruppe -CHpNR-zR. umzuwandeln. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der Y Phenylendimethylen ist, werden ebenfalls durch Benzylierung des entsprechenden Amins R₅RgIiH mit einem Cyanbenzylbromid (oder -chlorid) hergestellt. Das so erhaltene Cyanbenzylamin wird in einen Orthoester umgewandelt, der zu einem Acetal reduziert und anschließend zum Aldehyd hydrolisiert wird. Die Reduktion des Aldehyds ergibt ein Hydroxymethylbenzylamin. Die Hydr oxyme thylgruppe stellt eine geeignete G-ruppe zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II und auch der allgemeinen Formel I unter Anwendung bekannter Verfahren, z.B. durch Halogenierung und Aminierung, dar.

Die vorliegend beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II und III, in denen R₁, R₂, R₅, Rg, R₇ oder Ro substituierte Benzylgruppen der allgemeinen Formel

,0

R R¹

R¹

CH₂-

sind, werden zweckmäßig aus entsprechenden Aldehyden durch Reduktion zu einem Benzylalkohol, nachfolgende Umwandlung in ein Benzylchlorid und anschließende Aminierung hergestellt. Man kann auch den Benzaldehyd reduktiv aminieren, worauf man ;je nach den angewandten Bedingungen ein Mono- oder Dibenzylamin erhält. Die Verwendung der Benzylaminde— rivate in den oben beschriebenen herkömmlichen Reaktionen ergibt Verbindungen der allgemeinen Formeln I-III.

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Die Säureanlagerungssalze der vorliegend beschriebenen Verbindungen werden in üblicher Weise hergestellt, z.B. durch Mischen des Amins in einem geeigneten Lösungsmittel mit der erforderlichen Säure und Gewinnung des Salzes durch Eindampfen oder durch Ausfällen durch Zugabe eines NichtLösungsmittels für das Salz. Die Hydrochloride erhält man leicht dadurch, daß man trockenen Chlorwasserstoff durch eine Lösung des Amins in einem organischen Lösungsmittel, wie Äther, leitet.

Die Wirksamkeit der oben beschriebenen Verbindungen gegen Viren wird nach dem folgenden Verfahren ermittelt. Nach dem ersten Verfahren wird die Testverbindung 18-24 Stuniffen vor der Infektion der Mäuse mit einer letalen Dosis des Encephalomyocarditis Virus intraperitoneal' an Mäuse verabreicht und die Überlebensrate 10 Tage nach der Infektion ermittelt. Das Verfahren, bei dem die Testverbindung 18-24 Stunden vor der Infektion und an einer anderen Stelle als der Stelle der Virusinjektion injiziert wird, soll lokale Wirkungen zwischen der Testverbindung und dem Virus ausschließen und nur Verbindungen auswählen, die eine systemische Interferonbildung hervorrufen.

Das zweite allgemeine Verfahren untersucht die Verbindungen, die im ersten Verfahren Anti-Virus-Wirksamkeit aufwiesen, auf ihre Fähigkeit, Widerstandsfähigkeit gegen Viren hervorzurufen, wie durch die Bildung zirkulierenden Interferons nach parenteraler Verabreichung an Mäuse angezeigt wird. In beiden Verfahren werden die Testverbindungen allein und in Kombination mit der etwa 2- bis etwa 20fachen ' Gewichtsmenge einer sonst inaktiven (die Interferonbildung nicht herbeiführenden und gegen Viren nicht-wirksamen), einfach-gedrehten, hochpolymerisierten Ribonucleinsäure aus Hefe oder Hefenucleinsäure verabreicht.

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Die parenterale, topische und intranasale Verabreichung der.oben beschriebenen Amine an Menschen und Tiere, bevor diese einem infektiösen Virus ausgesetzt wurden, führte zu einer raschen Resistenz gegenüber dem Virus. Die entwikkelte Resistenz ist nicht spezifisch und gegen eine große Anzahl von Viren wirksam. Die Verabreichung ist wirksam, selbst wenn sie sieben Tage vor der Infektion mit dem Virus erfolgt. Vorzugsweise sollte die Verabreichung jedoch etwa 3 Tage bis etwa einen Tag vor der Infektion mit dem Virus vorgenommen werden, obgleich dies etwas variiert, je nach der besonderen Tierart und dem besonderen infektiösen Virus.

Bei parenteraler Verabreichung sollten die beschriebenen Verbindungen in einer Menge von etwa 1 mg bis etwa 250 mg/kg Körpergewicht zur Amvendung kommen. Der bevorzugte Bereich beträgt etwa 5 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht, insbesondere etwa 5 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht. Die Dosis hängt natürlich vom behandelten Tier und der besonderen verwendeten Aminverbindung ab und ist auf Grund der durch ihre Verabreichung verursachten individuellen Reaktion zu ermitteln. Im allgemeinen verabreicht -man zu Anfang kleine Dosen, die man dann allmählich erhöht, bis die optimale Dosis für die jeweilige Behandlung ermittelt ist.

Aus mehreren G-ründen wird für die parenterale Injektion die intraperitoneale Injektion bevorzugt: Sie ist einfach, zweckmäßig, und die Verbindungen scheinen weniger toxisch zu sein. Träger für die parenterale Injektion können entweder wässrig sein und z.B. aus Wasser, isotonischer Salzlösung, isotonischer Dextrose oder Ringer's Lösung bestehen oder nicht wässrig und z.B. aus fetten Ölen pflanzlichen Ursprungs (Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maisöl, Sesamöl) und anderen nicht-wässrigen Trägern bestehen, welche die Wirksamkeit der Zubereitung nicht beeinträchtigen und in der verwende-

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H -

ten Menge nicht toxisch sind (Glyzerin, Äthanol, Propylenglykol, Sorbit). Es können auch Zubereitungen für die Herstellung von Lösungen Tor der Verabreichung hergestellt werden. Solche Zubereitungen können flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Propylenglycol, Mäthylearbonat, Glycerin oder Sorbit enthalten.

Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen werden am zweckmäßigsten und wirtschaftlichsten dispergiert in einem geeigneten Träger verabreicht. "Dispergiert" bedeutet hier, daß die Teilchen als Moleküle vorliegen können und sich in echter Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel befinden, oder daß die Teilchen kolloidal und in einer flüssigen Phase dispergiert sind, so daß sie eine Suspension oder Emulsion bilden. Der Ausdruck "dispergiert" umfaßt auch Teilchen, die mit einem festen Träger vermischt und in ihm verteilt sind, so daß die Mischung als Puder oder Staub vorliegt. Der genannte Ausdruck umfaßt auch Gemische, die als Sprays, einschließlich Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen der erfindungsgemäß verwendeten Mittel angewandt werden können.

I¹Ur die intranasale Verabreichung kann jede praktisch anwendbare Methode herangezogen werden, welche die Verbindungen mit den Atmungswegen in Kontakt bringt. Wirksame Methoden umfassen die Verabreichung in Form von intranasalen oder nasopharyngalen Tropfen und die Inhalation unter Verwendung einer Zerstäubungsvorrichtung. Diese Verabreichungsmethoden sind von praktischer Bedeutung, weil sie eine leichte, sichere und wirksame Anwendung der Verbindungen ermöglichen. Für die intranasale Applikation in einem geeigneten Träger ist eine Konzentration der Verbindungen zwischen 1,0 mg und 100 mg/ml zufriedenstellend. Konzentrationen von etwa 30-50 mg/ml erlauben die Verabreichung eines zweckmäßigen Volumens.

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Die topische Anwendung erfolgt am zweckmäßigsten in einem geeigneten Träger, um die Applikation zu erleichtern und zu kontrollieren und um eine bessere Adsorption zu gewährleisten. Hier sind ebenfalls Konzentrationen von etwa 1,0 mg bis etwa 250 mg/ml zufriedenstellend. Im allgemeinen wird bei den beiden obigen Verabreichungsformen eine Dosis von etwa 1,0 mg bis etwa 250 mg/kg Körpergewicht und vorzugsweise von etwa 5,0 mg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht verabfolgt.

Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können allein zur Anwendung kommen, d.h. ohne andere Arzneimittel,als Ge- ■ mische aus mehr als einer der vorliegend beschriebenen Verbindungen oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln, wie Anaige ti Jca, Anästhetika, Antiseptika, gefäßerweiternden Mitteln, Antibiotika, Vaccinen, Puffersubstanzen und anorganischen Salzen, die erwünschte pharmakologische Wirkungen herbeiführen.

Die in Wasser unlöslichen Verbindungen, einschließlich solcher, die in Wasser wenig und/oder schwer zu lösen sind, werden zur Erzielung optimaler Ergebnisse in Zubereitungen verabfolgt, z.B. in Suspensionen und Emulsionen, die Teilchengrößen von unter etwa 20 μ ermöglichen. Die Teilchengrößen der Zubereitungen beeinflussen die biologische Wirksamkeit, anscheinend auf Grund einer besseren Absorption der wirksamen Bestandteile. Bei der Herstellung dieser Zubereitungen werden verschiedene oberflächenaktive Mittel und Schutzkolloide verwendet.

Die wasserlöslichen Verbindungen werden zur Erzielung optimaler Ergebnisse in wässriger Lösung verabfolgt.

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Die durch "Verabreichung der vorliegend beschriebenen Verbindungen hervorgerufene Interferonerzeugung wird durch die Sehutzwirkung bei Tieren,, im allgemeinen Mäusen als zu Anfang verwendeten Testtieren,gegen Virusinfektionen demonstriert. Der Bncephalomyocarditis-Virus ist ein zweckmäßiger Testvirus. Der infektiöse Virus wird durch Impfen von Mäusen in mindestens 5 Passagen mit einem neurotropen Stamm des Encephalomyocarditis-Virus (infiziertes Mäusehirn) hergestellt. Aus infizierten Mäusen wird eine 10 folge Suspension des infizierten Hirngewebes hergestellt und bei -70° C aufbewahrt bis es benötigt wird (Takano et al., J. Bact. Bd. 90, S. 1542 (1965)). Sie wird bis zu einem Gehalt titriert, der bei nicht geschützten Tieren innerhalb von 5-7 Tagen nach der Infektion den Tod herbeiführt. Die Verabreichung erfolgt subkutan in den Nacken. Die geeignete Dosis ist in 0,1 ml enthalten. Im allgemeinen beträgt die an die Tiere verabreichte Dosis das 10-25-fache der IDp-Q (diejenige Dosis, die bei 50 $ der Tiere den Tod verursacht)

Zur Ermittlung der Anti-Virus Wirksamkeit wird Mäusen parenteral (intraperitoneal) die Testverbindung in Mengen von 5 oder 10 mg/kg und 50 mg/kg Körpergewicht 18-20 Stunden vor der Virusinfektion injiziert und die Anzahl der überlebenden Tiere 10 Tage nach der Infektion ermittelt. Die Interferonbildung wird nach der Injektion der Testverbindung nach dem Verfahren von Wheelock, Proc. S#oc. Exptl. Biol. Med. Bd. 124, S. 855-85 (1967) verfolgt.

Wenn eine durch eine bestimmte Verbindung hervorgerufene Interferonbildung beobachtet wird, wird die Verbindung in verschiedenen Zeitintervallen vor der Infektion, z.B. 6, 56, 48 und 72 Stunden auf anderen parenteralen Wegen, z.B. intramuskulär oder subkutan an die Testtiere verabreicht.

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Die Einleitung der Interferonbildung wird in folgender Weise demonstriert. Es wird eine repräsentative Zubereitung verwendet, die N,N-Dioctadeeyl-N%N'-bis(2-hydroxyäthyl)-1,3-propandiamin enthält.

Eine Mischung aus 100 mg der die InterferonMldung herbeiführenden Verbindung und Polysorbat 80 (Tween 80} 0,1 ml) wird in einem siedenden Wasserbad erhitat. Da» Amin schmilzt und vermischt sich vollständig mit dem Polysorbat 80. Zu dieser Mischung werden unter heftigem Rühren 2,5 ml der folgenden Zusammensetzung gegeben, die zuvor auf etwa 55° C erwärmt worden waren:

Methocel-15 (Dow Chemical Oo.) 0,50 g

£ween 80 1,00 g

CMC-70 * 10,00 g

Natriumchlorid 9,00 g

destilliertes Wasser 984,80g

* Natriumcarboxymethylcellulose, erhältlich von der Hercules Powder Co., Wilmington, Delaware.

Dann werden unter weiterem heftigem Rühren 7,28 ml einer lösung zugegeben, die in bezug auf Natriumchlorid 0,14 molar und in bezug auf Natriumphosphat 0,01 molar ist, einen pH-Wert von 7,0 hat und auf 55° C erwärmt wurde. Die so erhaltene Zubereitung enthält je ml Suspension 10 mg der die Interferonbildung hervorrufenden Verbindung. _r

Das Hydroohlorid des N,N-Dioctadecyl-N¹,N¹-bis(2-hydroxyäthyl )-1,3-propandiamins wird leicht durch heftiges Einrühren des Salzes in eine heiße Lösung formuliert, die in bezug auf Natriumchlorid 0,14 molar und in bezug auf Natriumphosphat 0,01 molar ist und den pH-Wert 7,0 hat.

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Die Interferonbildung wird an weiblichen Schweizer Albinomäusen (Charles-River) ermittelt. Die Mäuse mit einem Gewicht Ton 20-25 g werden in G-ruppen von je 5 in Käfige gesetzt und erhalten nach Belieben futter und Wasser. Die !festverbindung wird in einer Dosis von 5 mg und 50 mg/kg Körpergewicht untersucht und durch einmalige intraperitoneale Injektion (0,5 ml) 18-20 Stunden vor der Blutentnahme verabfolgt. Den Mäusen wird unter Äthevanäathesie au* der Armarterie Blut entnommen, das Blut in heparinisierte Pipetten und Röhrchen gesammelt und durch 30 Minuten langes Zentrifugieren bei 2000 U.p.M. au» dem Blut der 5 Mause das Plasma gewonnen. Verdünnungen dee Plasmaa werden in Kunststoffröhrchen pipettiert, die Blätter von L-929 Mausribroplasten (erhältlich von den How Laboratories, Rockville, Maryland) tnthalten. Letztere stellen 24 Stunden alte Kulturen in 1-15 Medien dar, die 10 <f> fötales Kalbsserum und Antibiotika (erhältlich von der Grand Island Biological Company, Grand Island, New York) enthalten. Die Kulturen werden aus Anfang«Züchtungen von 1 ml gezogen, die 100 000 Zellen/ml enthalten«. Nach 24-stündiger Inkubation mit den Plasma werden die Kulturen mit Medium gewaschen und mit 0,2 ml einer Verdünnung Ton Bläechen-Stomatitie-Virua infiaiert, die innerhalb vom 24-48 Stunden eine vollständige Zerstörung der Zellblätter Äervorruft. Die Kulturen sind eine Stunde in proteinfreiem Medium mit der Virusverdünnung in Kontakt, um es dem Virui zu ermöglichen, in die Zellen einzudringen. Dann wird in die Röhrchen 1 ml vollständiges Medium gegeben. Nach 24-48 stündiger Inkubation bei 37° C werden die Röhrchen auf einen cytopathogenen Effekt des Virus untersucht und mit Standard-Interferonproben verglichen. Die Interferoneinheiten werden als reziproke Werte der Plasmakonzentration aufgetragen, die einen 50 ^igen Schutz der ^ellblätter bewirkt.

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Die Anti-Virus Aktivität von ^,N-Dioctadecyl-IT' ,N'-hydroxyäthyl)-1,3-propandiamin wird unter Verwendung von weiblichen. Schweizer Albinoiiiäusen (Charles-River) .ermittelt. Mäuse mit einem Gewicht,von 20-25 g werden in Gruppen zu je 5 in. Käfige, gesetzt. Sie erhalten Putter und Wasser nach Belieben, Die Testverbindung "wird in zwei Dosen von 5 und 50 mg/kg Körpergewicht untersucht und auf einmal in 0,5 ml 18-20 Stunden vor. der Virusinfektion intraperitoneal injiziert. Am folgenden Tag (18-20 Stunden nach der Injektion) wurden die Mäuse subkutan mit 0,2 ml Encephalomyocarditis Virus in einer Verdünnung injiziert, die bei ungeschützten Tieren in 5-6 Tagen den Tod verursacht. In den folgenden 10 Tagen wird die Überlehensrate aufgezeichnet und ein Überleben von 10 Tagen wird als.Wirksamkeitsindex verwendet. Die Gültigkeit jedes Tests.wird durch Aufnahme von ungeschützten Gruppen und von Gruppen gewährleistet, die zur positiven Kontrolle 100 mg/kg Pyran-Copolymeres erhalten.

Die erfindungsgemäß verwendeten wasserlöslichen Verbindungen werden zweckmäßig in mit Phosphat gepufferter Salzlösung verabreicht. Die wasserunlöslichen Verbindungen werden in Formulierungen der oben beschriebenen Art oder in verschiedenen anderen früher angegebenen Formulierungen appliziert. Ein geeigneter Träger für wasserunlösliche Verbindungen ist Dirnethylsulfoxid. Eine repräsentative Formulierung solcher Verbindungen enthält 25-100 mg des ausgewählten wirksamen Mittels, 1 ml Dirnethylsulfoxid, 1 ml Polysorbat 80 und 8 ml der folgenden Zusammensetzung

Metho.cel-15 0,50 g/l

Polysorbat 80 1,00 g/l

CMC-70 10,00 g/l

Natriumchlorid 9,00 g/l

Methyl-p-hydroxybenzoat ■ 1,80 g/l"

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Propyl-p-hydroxybenzoat 0,20 g/l

dest. Wasser 984,00 g/l

In bestimmten Fällen, in denen ein Verklumpen der Arzneimittelteilchen eintritt, wird zur Erzielung eines homogenen Systems eine Schaumbehandlung angewandt.

Beispiel 1 Ν,Ν-Dioctadecyl-N¹ ,H"^l-T3is-(2-hydrox3^äthyl)-1 ,3-propandiamin

Eine Mischung aus 666 g Octadecylbromid (2,0 Mol), 162 g N-(3-Aminopropyl)-diäthanolamin (1,0 Mol) und 276 g Kaliumcarbonat (2,0 Mol) wird heftig gerührt und langsam auf 120° C erhitzt. Das Gemisch hält man eine Stunde auf dieser Temperatur und läßt es dann auf 70 C abkühlen, worauf man 500 ml eines Gemisches aus Methylenchlorid und Wasser im Verhältnis 1:1 (9,75 1 Methylenchlorid und 9,75 1 Wasser) zugibt. Nach 15 Minuten wird die Methylenchlorid^ .phase abgetrennt und die zurückgebliebene wässrige Phase mit 4 Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck auf die Hälfte ihres Volumens eingedampft. Das Konzentrat wird eine halbe Stunde mit 300 g Kieselsäure gerührt, die Kieselsäure entfernt und die klare Lösung langsam in 16 1 Aceton gegossen, die 300 g Bernsteinsäure enthalten. Das Gemisch wird langsam auf 10° C gekühlt und das Succinat abfiltriert. Ausbeute 615 g (68 ?6 der Theorie)} P = 78-90° 0.

Es wird durch Umkristallisation aus Aceton-Methylenchlori'd (2:1) gereinigt.

Die freie Base erhält man durch Lösen von 420 g des Succinats in 4 1 Methylenchlorid und 2,5 1 einer 5 folgen wässrigen Natriumhydroxidlösung. Das Gemisch wird 15 Minuten

2098U/1827

gerührt, die Methylenchloridphäse abgetrennt und nacheinander mit wässriger ITatriumhydroxidlösung (1 χ 18 1 5 $ige Lösung), Wasser (3x6 1) und gesättigter wässriger ifatriumchl.oridlösung (1x6 1) gewaschen. Sie wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird bei 50° C in 5 1 Aceton gelöst, dann läßt man die Lösung langsam abkühlen, worauf man 267 g eines weißen Niederschlags erhältj ]? = 39-41° C.

Weitere 20 g Produkt erhält man durch Kühlen des Filtrats auf 0° C. Die Gesamtausbeute beträgt 667 g (43 °ß> der Theorie).

Das Dilactat erhält man dadurch, daß man eine Lösung von 2 Äquivalenten Milchsäure in Äther zu einer Ätherlösung der Base gibt und dann den Äther abdampft. Es wird bei 50-52° C klebrig und schmilzt bei 60-62° 0.

Das Diphosphat erhält man durch Zugabe eines Überschusses von Phosphorsäure zu einer Lösung der Base in Hexan. Es wird aus einem großen Volumen Methanol umkristallisiert\ es bildet bei 140° C ein Gel, wird bei 175-190° C braun und schmilzt bei 245-247° C.

Das Dihydrochlorid erhält man dadurch, daß man trockenen Chlorwasserstoff in eine Ätherlösung der Base leitet. Der durch Entfernung des Äthers erhaltene Rückstand wird in Aceton aufgeschlämmt, filtriert und aus Äther, der etwas Methanol enthält, umkristallisiertj es bildet bei 180-182° C ein Gel und schmilzt vollständig bei 238-240° 0.

Beispiel 2 Ν,Η-Dioctadecyl-N¹ ,Ή'-bis-(2-hydroxyäthyl)-äthandiamin

Eine Miachung aus 6,66 g Octadecylbromid (0,02 Mol), 1,48 g N-(2-Aminoäthyl)-diäthanolamin (0,01 Mol) und 2,76 g Kalium-

2098U/1B77

carbonat (0,02 Mol) wird 2 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt und mit 50 ml einer 10 $igen wässrigen Natriumhydroxidlösung behandelt. Anschließend v/erden 50 ml Äthylacetat zugegeben, das Gemisch wird sorgfältig gerührt und das Äthylacetat abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein Rohprodukt, das aus Äthylacetat oder Aceton umkristallisert wird; F = 33-34 C.

^ Das Hydrochlorid, Phosphat, Succinat und pikrat erhält man . durch Zugabe der obigen Base zu Äthylacetat, das'die stöchiometrische Menge der entsprechenden Säure enthält. Die Salze werden durch Filtrieren gewonnen, mit kaltem Äthylacetat gewaschen und getrocknet.

Salz F, ° G

Dihydrochlorid 228-230

Diphosphat 102-103

Disuccinat 155-156

Dipikrat 84- 86

P Die Wiederholung des obigen Verfahrens unter Verwendung entsprechender (2-Hydroxyalkyl)-alkandiaminderivate und entsprechender Alkylbromide ergibt die folgenden Verbindungen:

-N \

^R4

2098U/ 1627

R1	R2	R3	R4	gOH	η	Salz	4	(Öl)	C	45	52
°6H13	C6H13	CHgCHgOH	CHgCH	gOH	2	-■		103-1		89	45
C6H13	°6H13	CHgCHgOH	CHgCH	gOH	2	3H3PO	4	(Öl)	06	220-223
°6H13	CHgCHg	OH C6H13 ■	CHgCH	gOH	2	-	4	148-1		51-	70
C10Hg1	C10Hg1	CHgCHgOH	■ CHgCH	gOH	2	2H3PO		133-1	50	44-	77
C16H33	C16H33	CHgOHgOH	CHgCH	gOH	2	2H3PO		35	39	71
C18H37	CHgCHg	OH C18H37	CHgCH	gOH	2	2HBr		236-238	167-1
C20H41	C20H41	CHgCHgOH	CHgCH	gOH	3	-	4	38-	174-1
C20H41	C20H41	CHgCHgOH	CHgCH	gOH	2	2HCl		188-1	170-1
°20H41	°20H41	CHgCHgOH	CHgCH	gOH	2	2H3PO
C18H37	C18H37	CHgCHgOH	CHgCH	gOH	4	—
C16H33	G16H33	CHgCHgOH	CHgCH	gOH	4	-
C14H29	C14H29	• CHgCHgOH	CHgCH	—	4	—
C16H33	C16H33	-CHgCHg-O	-CHgCHg	—	3	2HCl
C14H29	C14H29	-CHgCHg-O	-CHgCHg		3	2HCl
C18H37	C18H37	-CHgCHg-O-CHgCHg-	3	2HCl
Beispiel	3 N		,U-Dioctade.cyl-1 ,3-propandiamin

A. Ein 7,5 1 Autoklav wird mit 10Og 3-(Dioctadecylamino)~ propionitril, 3750 ml Äthanol, die 100 g wasserfreien Ammoniak enthalten und 20 g Raney-Nickel (auf Trockenbasis) beschickt und mit Stickstoff und dann mit Wasserstoff durchgespült. Anschließend wird der Autoklav verschlossen und der Wasserstoffdruck auf 17,6 Atmosphären erhöht. Der Autoklav wird gerührt, die Temperatur auf 70° C erhöht und das Gemisch 1 1/2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Zu diesem Zeitpunkt hört die Wasserstoffabsorption auf. Der Autoklav wird auf 20° C gekühlt, der Druckp.bgelassen und der Inhalt entfernt. Der Katalysator wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und das mit den Waschlösungen vereinigte. Reaktionsgemisch im Vakuum zu einem viskosen grüngelben Ul eingeengt (82 g), das sich beim Stehen verfestigt; 3? = 39-41° C.

2098U/1827

-2A-

Analyse: berechnet für C^gHgpNp'

C 80,97* H 14,17l N 4,44i gefunden: C 80,6Oj H 14,17} I 4,?9

3-(Dioctaäecylamino)-propionitril wird dadurch hergestellt, daß man eine Mischung aus 200 g Dioctadecylamin und 1930,8 ml Acrylnitril 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird dann zu einem wachsartigen halbfesten Material eingeengt, das in Aceton aufgeschlämmt, filtriert und über Facht ^ an der Luft getrocknet wird.

B. Die Monoacylderirate des Η',Ν-Dioctadecyl-I,3-propandiamins werden in folgender V/eise hergestellt:

Zu einer Methylenchloridlösung (500 ml je 0,1 Mol Reaktionsteilnehmer), die äquimolare Mengen ΪΓ,Ν-Dioctadecyl-I ,3-propandiamin und Triäthylamin enthält und in einem Eisbad gekühlt wird,.wird innerhalb von 15 Minuten die äquimolare Menge des entsprechenden Acylchlorids in Methylenchlorid gegeben (25 ml je 0,1 Mol Acylchlorid). Das Gemisch wird 10 Minuten gerührt, dann auf Raumtemperatur gebracht und fe 1 Stunde gerührt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt und mit 3 x 25 ml Wasser extrahiert. Der Wasserextrakt wird mit 2 χ 25 ml Methylenchlorid zurückextrahiert und die vereinigten Methylenchloridphasen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und die Lösung durch eine Kieselsäuregelsäule geschickt. Die Säule wird mit Benzol eluiert, dann mit Benzol, das steigende Mengen Äthyl- · acetat enthält, z.B. 5, 10, 25 und 50 °ß>. Das Eluat wird einer Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat) unterworfen und diejenigen Fraktionen, die nur einen Fleck ergeben, werden vereinigt und eingedampft.

2098U/1827

Auf diese Weise werden das

IT-Acetylderivat, ]? = 50-52° C und das ÜT-Propionylderivat, 1 = 48,5-49° C

hergestellt.

_pgleicher Weise erhält man aus den entsprechenden Reak-

tionsteilnehmern die	R2	folgenden	R1	Verbindungen: 0	R3 1
	R2	y —- (CH2) 3 - Ή	(CH2)2OH	Il Ji R3 V	H
	C18H37		(CH2)20H		C4H9
h.	C16H33	3	C6H13	R2	H
C18H37	C16H33	C3H7	C6H13	(CH2)2OH	C3H7
C16H33	C10H21	H	(CH2)^OH	(CH2)20H	C2H5
C16H33	°6H13	CH3	(CH2)6OH	C6H13	H
C10H21	°6H13	H	C6H5CH2	G6H13	C3H7
CH3	C6H5CH2	H	CH3	(CH2)3OH	CH3
CH3	C6H5CH2	CH3	CH3	(CH2)6OH	H
C6H5CH2	C6H5CH2	H	Λ TJ Γ<ΧΙ Uz-ili-Orlo Dp <£
CH3	H	C6H5CH2
CH3	C4H9	C12H25

C₆H₅O(OBp₂ H C₆H₅O(CH₂^ C₆H₅O(CH₂)₃ C₃H₇

C. Die lOrmylderivate werden in folgender Weise hergestellt: Ii ,ÜT-Dioctadecyl-ÜT · -f ormyl-1 ,3-propandiamin

Eine Mischung aus 4,88 g ΪΓ,Ν-Dioctadecyl-I ,3-propandiamin, 15 ml Äthanol und 35 ml Methylformiat wird eine halbe Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das als Nebenprodukt gebildete Methanol wird abdestilliert, und es werden weitere 20 ml Methylformiat zugegeben. Das Gemisch wird eine halbe Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann über !fachet stehengelassen.

2098U/1827

Dann dampft man unter verringertem Druck zur Trockene ein und kristallisiert den erhaltenen weißen festen Rückstand aus Ätha^cetat um. Die Ausbeute ist quantitativ; 'F = 42-46⁰G.

Beispiel 4 I,H-Dibenzyl-N^! ,H^f-bis_(2-hydroxyäthyl)-1 ,3-propan.diam.in

Eine Lösung von 12,65 g Benzylchlorid (0,1 Mol) in 100 ml absolutem Äthanol wird tropfenweise unter Rühren zu einer | unter Rückfluß "befindlichen Lösung von 8,1 g N-(3-Aminopropyl)·

diäthanolamin (0,05 Mol) und 13,8 g Kaliumcarbonat (0,1 Hol) .in 100 ml Äthanol gegeben. Nach 5 Stunden unter Rückfluß wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen 200 ml "Wasser und 500 ml Chloroform verteilt. Die Chloroformschicht wird wiederholt mit Wasser gewaschen bis das Waschwasser neutral ist, dann über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

In gleicher Weise werden unter Verx^endung entsprechender Halogenide anstelle des Benzylchlorids die folgenden Verbindungen hergestellt:

	R1	h	R2	(CH2)J1-	)C6H4CH2	-N" N	CHpOHpOH	J, °	C
	\		CrH1-CH D O		)C6H4CH2			(Öl)
	R2	6H4CH2				η	^CH2CH2OH	(Öl)
R1		6H4CH2	2		3	Salz	(Öl)
O6H5CH2			C6H5(CH2)3		3	-	(Öl)
C6H5(CH2		C6H5OCHp		3	-	(Öl)
C6H5OCH2		(4-CH3	3	-	123-1	25
(4-CH3)C		(4-CH3	2	-	32-	33
(4-CH3)C		O10H21	■5	-	49-	50
O10H21		C18H37	5	2HCLH2O
C18H37	C18H37	6	-
C18H37	—

2098U/1827

Beispiel 5 ET-U-Hydroxyäthyl)-:^¹,N'-dioctadecyl-i,3-propandiamin

Zu einer gerührten Lösung von 1,16 g NjN-Dioctadecyl^-amino· propanol (2 Millimol) in 30 ml Chloroform werden 0,285 g MethansulfonylChlorids (2,5 Millimol) gegeben, und das Gemisch wird 75 Minuten gerührt. Anschließend werden 1,22 g Äthanolamin (20 Millimol) zugefügt, und das Gemisch wird 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt und mit 200 ml Chloroform verdünnt. Die Chloroformlösung wird nacheinander mit 5 ^iger wässriger Natriumhydroxidlösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird sie über Natriumsulfat getrocknet und zu einem wachsartie.en Feststoff eingeengt.

Pikratsalzι Die freie Base wird in 100 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 2 g Pikrinsäure in 20 ml Äthanol versetzt. Das Salz fällt heim Kühlen der Lösung aus. Es wird abfiltriert, mit kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,2 g vom Schmelzpunkt 149-151° C. Durch Umlcristallisation aus öEäßem Äthanol wird der Schmelzpunkt auf 150-152° C erhöht.

In gleicher Weise werden aus entsprechenden Reaktionsteilnehmern (HIHUR,) anstelle des Äthano!amins die folgenden Verbindungen hergestellt. Die Hydrochloride erhält man dadurch, daß man einen Überschuß trockenen Chlorwasserstoffs in eine Chloroformlösung der freien Base leitet und das Salz durch Abdampfen des Lösungsmittels gewinnt.

1837. ^C18^H37

209ÖU/1827

Salz

H	CH2CH2CH2OH .	A^ Q	Pikrat	121-1	22	I 90	86
H	CH2CH(OH)CH2OH	CH2CH2OH	Pikrat	39-	41		94
H	n-C3H7	CH2CH2OH	Pikrat	64-	66	79	90
H	U-C6H13	CH2CHOHCH3	C$1	119-1	22	34,5	77
H	H-C7H15	CH2CHOHCH3	HCl	53-	57	} 94	43
H	H-C9H19	CHpCHp-morpholino	HCl	190-1	92	36	{ 100-105
H	CH2CH2OCH3	CH2CH2-morpholino	HCl	96-	99	65-7OJ 85-90
H	CH2CH2OC2H5	CH(CH3)CH2COOC2H5	HCl	90-	94	80-
H	CH2CH(OCH3)2	(CHg)4-OH	HCl	83-	88	91-
H	(CH2 )5ir( CH2CH2OH)2	(OHg)4-OH	Pikrat	116-1	18	75-
H	(CH2)3NH(CH2CHOHCH3)	(CH2)5-OH	Pikrat	105-1	10	75-
H	ΠΧΙ (ΤΕΓΓ^ΐΙΠΤΤ 1\T (Π XI ^ WlIoViIUiIv-ZXIp-" \ W ρ-Π-C / ρ	(CH2)5-OH	HCl	115-1	17	41-
C2H5	C2H	CH2CH2OH	Pikrat	' 108-1	10	91-95
H-C4H9	(CH2)4-OH	Pikrat	66-	67
CH,	CH2COOH	Pikrat	80-	82
***	CH2COOCH3	Pikrat	48-	52
CH2CHOHCH3	(CH2)3OH	-	(Öl)
CH2CHOHCH3	(CH2)3OH	HCl	52-54f 98-101
H	-	55-67
H	HCl	137
H	HCl	56-
H	-	34-
H	Pikrat	84-86
H	-	35-
H	Pikrat
C2H5	Pikrat
CH3	-
CH2COOH	-
CH2COOCH3	-
(OHg)5OH	-
;cH2)3oH	Pikrat

2098U/1827

Beispiel 6 $r,F-Dioctadecyl-iP,JP-diallyl-1,3-propandiamin

Eine Aufschlämmung von 2,895 g N,N-Dioctadecyl-1,3-propandiamin (5 Millimol), 4,3 ml Allylbromid (50 Millimol), 2,0 g Kaliumcarbonat und 10 ml Methylenchlorid wird "bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Das G-emisch wird in einem Eisbad gekühlt, filtriert und das Mltrat über mit Säure gewaschenes Kieselsäuregel chromatographiert. Das Produkt wird mit 5 fo Methanol-95 i° Äthylacetat eluiert und die freie Base durch Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen.

Das nach dem Verfahren des Beispiels 5 hergestellte Pikrat schmilzt bei 86-88° C.

Die Anwendung des gleichen Verfahrens unter Verwendung von Methylbromacetat anstelle von Allylbromid ergibt iT,ltf-Dioctadecyl-M¹,li^l-bis-(carbomethoxymethyl)-1,3-propandiamin. Sein nach dem Verfahren des Beispiels 5 hergestelltes Hydrochlorid schmilzt bei 75-77° C.

In ähnlicher Weise werden aus den entsprechenden Reaktions-. teilnehmern die folgenden Verbindungen hergestellt:

CH₂-CH=CH₂

R₁ R₂ ^R3

C₁₀H₂₁ -CH₂-OH=CH₂ 3 °16^H33 -CH₂-OH=CH₂ 2 -CH₂-OH=OH₂ 6

O₆H₄OH₂ ^C6^H5^GH2 .-CH₂-OH=OH₂ 3 O₁₈H₃₇ °18^H37 -CH₂OH₂OOH₃ 3

209ÖU/1827

R1	R2
C18H37	C18H37
C18H37	C18H37
°6H13	C6H13
C18H37	C18H37
C18H37	C18H37
C2H5	°6H13
C6H5-CH2	C6H5-CH

- 30 -

Ε··ζ η

-CH₂CH₂-morpholino 3

« -CH₂CH(OCH₃)₂ 3

H 3

-CH₂CH₂OCOCH₃ 3

-Ch₂CH₂OCOITHC₆H₅ 3

-CH₂CH₂OH 2 .

₂ -CH₂-CH=CH₂ 6

)_o -CH₀-CH=CH₀ 3

υ^ cc vj cc c. c

Beispiel 7 N,li-bis-(2-Hydroxyäthyl)-N^f-octar eeyl-1,3-prppandiamin

Bine Lösung von 26,65 g Octadecylbromid (80 Millimol), 105 g IT-(3-Aminopropyl)-äiäthanolamin (640 Millimol) und 120 ml Benzylalkohol wird 23 Stunden auf 130 C erhitzt. Der Benzylalkohol wird bei 0,1 mm Hg und 75 C entfernt und der Rückstand in 250 ml Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridlösung wird mit 1 η wässriger Itfatriumhydroxidlösung und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Dann wird sie über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und destilliertj Kp. = > 242-24.6° C bei 0,1 mm Hg. Das Produkt besteht aus einem wachsartigen Peststoff.

Die Wiederholung dieses Verfahrens unter Verwendung entsprechender Reaktionsteilnehmer ergibt die folgenden Verbindungen:

R₂

2098H/1827

R-i Ro "²I a ^

CH₂CH₂OH CH₂CH₂OH ⁰Ie¹S? ^{H 6}

(CH₂)g0H (CH₂)₈0H ^C18^H37 ^{H 3}

(CH₂)_Q0H (CH₂)₈0H ^C18^H37 ^{H 5}

CH₂CH₂CH₂OH CH₂CH₂CH₂OH CH₃ H 2

CH₂CH₂CH₂OH CH₂CH₂CH₂OH U-C₄H₉ H 3

CH₂CH₂OH CH₂CH₂OH CH₅ H 3

(CH₂)₆0H (CH₂)₆0H CH₅ H 2

(CH₂)₆0H (CH₂)₆0H C_1O ^H21 ' ^{H 2}

(CH₂)₆0H (CH₂)₆0H ^C20^H41 ^{H 2}

(CH₂)₆0H (CH₂)₆0H CH₂-CH=CH₂ H 2

CIi₂CE₂OH CH₂-CH=CH₂ H 3

_{22 2}
CH₂CH₂OH CH₂CH₂OH CH₂CH₂OCH₃ H 3 CH₉CH₅OH CH₉CH₉OH CH₉CH₉OC₁₉H_9ς Η 3

C-Cm Cm C- C- C- \ Cm CmJ

Beispiel 8 H,li-bis-(2-Hydroxyäthy^-H^!-(n-butyl)-N^I-octadecyl-1,3-propandiamin

Eine Mischung aus 500 mg N,N-bis-(2-Hydroxyäthyl)-N'-octadecyl-1,3-propandiamin (1,2 Millimol), 164 mg n-Butylbromid (1,2 Millimol) und 160 mg Kaliumcarbonat (1,2 Millimol) wird 2 Stunden auf 100° C und dann 2 weitere Stunden auf 130° C erhitzt. Das G-emisch wird gekühlt, in 100 ml Chloroform aufgenommen und die Chloroformlösung nacheinander mit 100 ml 5 yoiger wässriger Hatriumhydroxidlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Chloroforms ergibt 540 mg der freien Base.

Das nach dem Verfahren des Beispiels 5 hergestellte Prikrat schmilzt bei 85-87° C

In gleicher Weise wird aus dem N-Propylbromid N,N-bis-(2-Hydroxyäthyl-£P-(n-propyl)-lP-octadecyl-1,3-propandiamin hergestellt. Sein Pikrat schmilzt bei 105-106° C.

209814/1827

Die folgenden Verbindungen und ihre Pikrate werden in gleicher Weise durch Alkylierung der Produkte der Beispiele 5
und 7 mit entsprechenden Reaktionsteilnehmern hergestellt:

R₁

^R2 ^R4

R₁ R₂ R₃ R₄ η

(CHg)₄OH (CHg)₄OH °18^H37

(CHg)₈OH (CHg)₈OH °18^Η37

CHgCHgCHgOH CHgCHgCHgOH CH₃

CHgCH₂CH₂OH CH₂CH₂CH₂OH CH₃

(CHg)₆OH (CH₂)₆0H CH₃

(CHg)₆OH (CH₂)₆0Η CH₃

(OHg)₆OH (CHg)₆OH CH₂-CH=CHg

CHgCHgOH CH₂CH₂OH CH₂CH₂OCH₃

CH₂CHgOH CHgCHgOH CgH₅CHg

CH₂CH₂OH CH₂CH₂OH C₆H₅CH₂

CH₂CH₂OH CH₂CHgOH C₆H₅CHg

CHgCHgOH CHgCHgOH C₆H₅OCH₃

CHgCHgOH CHgCHgOH C₆H₅OCHg

CH₂CHgOH CH₂CHg-OH C₆H₅OCH₂

CH₂CH₂OH CH₂CH₂OH C₆H₅OCH₂

CH₂CH₂OH CH₂CHgOH CHgCHgOCH₃

CHgCHgOH CHgCHgOH CHgCHgOCH₃

CH₂CH₂OH CH₂CHgOH CHgCHgOCH₃

CHgCHgOH CHgCHgOH CHgCHgOCH₃

CH₂CHgOH CHgCHgOH CH₂CHgOC₁₂Hg₅

CH₂CH₂OH CH₂CHgOH CHgCHgOC₁gHg₅

C₁₈H₃₇ ^C18^H37 ^CH3

Π T-T Π Ή" Π W

O₁₈M₃₇ ^υ18^37 ^υ2^Μ5

C₁₈H₃₇ °18^Η37 CH₂-CH=CH₂ CH(CH₃)CH₂GOOC₂H₅

C₁₈H₃₇ °18^Η37 O₆H₁₅ CH(CH₃)CH₂COOC₂H₅

2098U/1827

C18H37	6
C18H37	3
C2H5	2
C16H33	2
C6H5CH2	2
C6H5OCH2	2
C18H37	2
O7H15	3
OH,	UO
j
C10H21	3
°2ΟΗ41	3
CH3	3
C12Hg5	3
C6H5OCHg	3
C6H5CH2	3
CgH5CH2	3
C6H5OCH2	3
C18H37	3
CHg-CH=CHg	3
°6Η13	3
C6H5CH2	6
(CH2)40H	3
CHoCH(OCH,)0	3

Beispiel 9 ETjU-Dioetadecyl-F' ,I\P-bis-[2-(3^f-carboxypropionyloxy)-äthyl4 -1 ,3-propandiamin

3,335 g i^N-Dioctadecyl-F¹ ,F^!-bis-(2-hydrOxyäthyl)-1,3-pro> pandiamin (5 Millimol) werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 9,0 g Bernsteinsäureanhydrid (90 Millimol) in einer Mischung aus 60 ml Äthylacetat und 60ml Aceton gegeben. Hach dreistündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit kaltem Aceton gewaschen und getrocknet« Die Umkristallisation aus heißem Aceton-Äthylacetat (1s1) ergibt 1,783 g des Esters in Form eines feinen weißen Pul

= 64-67° C.

Aus entsprechenden Reaktionsteilnehmern werden in gleicher Weise die folgenden Verbindungen hergestellt:

;cH_o) - ο - co - R

(CH₂)-

(CH₉)_ - O - CO - R

₂)_S

°.18H37 °6H13	C18H37 G6H13 -	3 3 3	2 2 2	G	' CH2CH2COOH CH2CH2COOH CH2CH2COOH
°14H29	°14H29 C6H13	3 3	CM (M		(CH2),COOH CH2CH2COOH
C6H5CH2 C6H OCH2	C6H5CH2 C6H5OCH2	3 3	CM CM		CH2CH2COOH CH2CH2COOH

209aU/1827

Beispiel 10 Ef.N-Dioctadecyl-N¹ ,H'--bis-<2-phenylcarbamyloxyäthyl)-1,3-propandiamin

3,85 g Phenylisocyanat werden zu einer warmen Lösung von 5,0 g N,N-Dioctadecyl-ΪΓ» ,ΪΓ¹-bis-(2-hydroxyäthyl)-1 ,3-propandiamin in 20 ml Äthylacetat gegeben, und das Gemisch wird eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. 'Denn v;ird gekühlt und unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Tetrachlorkohlenstoff verrieben, filtriert und das Piltrat zur Trockene eingedampft. Dann werden 25 rnl ψ Äthylacetat zugefügt, das Gemisch wird gekühlt, filtriert, mit Äthylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet} ■]? = 54-56° 0.

- Nach dem gleichen Verfahren werden aus den entsprechenden Reaktionsteilnehmern die folgenden Verbindungen hergestellt:

R₁ /(°^H2>b - 0 - CO - KH - C₆H₅

_iT (CH₂) ■ /

R₂ (°^H2^s - 0 ■- 00 - NH - C₆H₅

R₁-R₀ ns t L _j=. __ _

C6H13	σ	6H13	3	2
C10H21	c	1ΟΗ21	3	2
CH3	H	6H13	3	2
C18H37	C	18H37	3	6
	C	18H37	4	3
C18H37	C	18H37	2	2
C12H25	C	12H25	2	2
CH3	C	6H5CH2	6	6
C18H37	C	18H37	2

2G98U/1827

Beispiel 11 JtfjH-Dioctadecyl-N',N'-bis-(2-palmitoyloxyäthyl)-1,3-propandiamin

2,75 g Palmitoylchlorid werden bei Raumtemperatur auf einmal einer lösung von 1,334 g !,N-Dioctadecyl-iP,]tf'-bis-(2-hydroxyäthyl)-1,3-propandiamin in 50 ml Äthylacetat und 5 ml Chloroform gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde gerührt, dann wird 2 Minuten lang trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Die !emperatur steigt ~a;uf 42 C und der anfänglich ausgefallene Niederschlag aus dem Aminsalz löst sich. Das Gemisch wird auf 5° C gekühlt und dann filtriert. Das Produkt wird mit Äthylacetat gewaschen und an der luft getrocknet. Hach der Umkristallisation aus Äthylacetat-Hexan schmilzt es bei 122-124° C.

Verwendet man anstelle des Palmitoylchlorids Acet^lchlorid, so erhält man !,N-Dioctadecyl-N"¹ ,N'-bis-(2-acetyloxyäthyl)-1,3-propandiamin. Sein nach Standardmethoden hergestelltes Hydrochlorid schmilzt bei 103-107° C.

Die "Wiederholung dieses Verfahrens unter Verwendung anderer geeigneter Säurechloride ergibt die folgenden Verbindungen:

R₁ .(CH₀), - 0 - CO - R

R₂ ^^CH2^s - 0 - CO - R

R₁ R₂ η s R

CH₃
CH₃

	3	2	C2H5
O -ι οΧ3-·2 γτ	2	2	CH,
			j
°6H13	3	2	CH3
C6H13	3	2	C11H

2098U/1827

R₂ η s R

C₆H₅CH₂ 3 2 C₁₇H_{35 652} C₆H₅OCH₂ 3 2 ' C₇H₁₅

Beispiel 12 1,1-Dioctadecyl-3-l2-ubis-(2-hydroxyäthyl)-aminoj -äthylj-harnstoff

Eine Mischung aus 2,9 g Ν,Ν-Dioctadecylcarbamylchlorid, 4,0 g n,ltf-bis-(2-Hydroxyäthyl)-1 ,2-äthandiamin und 50 ml Benzol wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Dann wird gekühlt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 100 ml Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird nacheinander 2 χ mit je 50 ml Wasser, 1 χ mit 50 ml 1 η wässriger Natriumhydroxidlösung und 2 χ mit je 50 ml Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Chloroforms im Vakuum bleibt ein Rohprodukt aus 3,3 g Öl zurück.

Es wird durch Chromatographieren über Kieselsäuregel und Elution mit Äthylacetat gereinigt.

Das Hydrochlorid erhält man durch Lösen von 0,75 g des gereinigten Produkts in 30 ml Äther und Einleiten von trokkenem Chlorwasserstoffgas. Beim Einengen der Ätherlösung erhält man 0,55 g des Salzes\ Έ = 152-153° C.

Das NjN-Dioctadecylcarbamylchlorid erhält man durch dreistündiges Einleiten von Phosgen in eine Lösung von 100 g N,N-Dioctadecylamin in 1,2 1 Chloroform bei Raumtemperatur. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, dann filtriert. Beim Eindampfen des Piltrats erhält man 4-8 g Produkt.

In ähnlicher Weise erhält man die folgenden Harnstoffderivate, wenn man das N,N-bis-(2-Hydroxyäthyl)-1,2-äthandiamin

2098U/1827

durch entsprechende Realctionsteilnehmer der allgemeinen IOrmeI

H f MH - (0H₂)_n - ] _m NR₃R₄ ersetzt:

2098U/1827

	C-rgHoy 0 °18H37	- NH	- (CH2)	Sal*	2139545
	R4	m	η	—	A — N α \ R4
R3	CH2CH2OH	1	3	HCl	Ty 0C-
CH2CH2OH	CH3	1	2	HCl	53-5
CH3	CH2CH2OH	1	5	—	71-4
CH2CH2OH	CH2CH2OH	0	-	—	120-3
H	CH2CH2OH	0	wm	—	60-1
CH2CH2OH	CH2CH2OCH3	0	-	HCl	46-7
H	CH2CH2OH	1	2	—	44-5
CH2CH2OH	CH2CH2COOH	0	-	—	152-3
H	H	0	-		77-81
H		0		61-2
-CH- -CH--				42-4

^Ri

Il

N-

^C10^H21
C₆H₅CH₂

^C6^H5^CH2
CH₃

^C6^H13

^C6^H13 .
CgH₅OCH₂

^C10^H21
C₆H₅CH₂ C₆H₅CH₂ C₆H₅CH₂

^C6^H13

C₂H

₂H₅

C₆H₅OCH₂ C₆H₅CH₂

NH

h.

(CH₂)_n -^

CH₂CH₂OH

CH₂CH₂OH

CH₂CH₂OH

CH₂CH₂OH

CH₂CH₂CH₂OH

n-

η -C

°18^H ₃7 (CH₂)4OH

CH₂CH₂OH
CH₂CH₂OH
CH₂CH₂OH
CHgCHgOH
CH₂CH₂CH₂OH

n-C₄H_g
^ci8^H ₃7

m 1 1 1 O O 1 O 1 O

209814/1827

^G6^H13

C₁₈H₃₇

C₁₈H₃₇

σ.

C₁₈H₃₇

18"37

^C6^H13

(CH₂) ₈0Η

(CH₂)₈0H

CH₂COOCH₃

CH₂COOCH₃

CH₂-CH=CH₂

CHq^1-CH=CHq

CH₂CH₂OCOC₁₅H₃₁ CH₂CH₂OCOC₁₅H₃₁ CH₂CH₂OCOKHC₆H₅

CH₂CH₂OCOCh₂CH₂-

COOH
CH₂CH₂OCOCh₂CH₂-

COOH
CH₂Ch₂OCOCH₂CH₂-

COOH

(CHg)₆OCOCH

(CH₂)₈0H ( CH₂J₈OH CH₂COOCH₃ CH₂COOCH₃ CH₀-CH=CH,

m η

CH₂CH₂OCONHC₆H₅ CH₂CH₂OCOWHC₆H₅ CH₂CH₂OCOCh₂CH₂-

COOH CH₂CH₂OCOCh₂CH₂

COOH CH₂CH₂OCOCh₂CH₂

COOH (CH₂)₆0C0CH₃

0	3
1	3
1	-
0	-
0	3
1	3*
1	_*
0	-*
0	2*
1	_#■
0

-

-

0 -*

* hergestellt aus den entsprechenden Hydroxyalkylverbindungen dieses Beispiels nach dem Verfahren der Beispiele 9-11

Beispiel 13 H-(2-Hydroxyäthyl)-octadecylamin

Eine Mischung aus 6,66 g Octadecylbromid (0,02 Mol), 0,61 g Äthanolamin (0,01 Mol), 4,14 g Kaliumcarbonat (0,03 Mol) und 4 ml Benzylalkohol wird über ITacht auf 135-145° C erhitzt. Das Gemisch wird dann gekühlt und mit 50 ml Äthylacetat und 10 ml 10 ^iger wässriger Natritfmhydroxidlösung behandelt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Wach der entfernung der organischen Lösungsmittel unter verringer- ' tem Druck verbleibt ein öliger Rückstand, der sich beim

209814/1827

Kühlen verfestigt. Er wird durch Ohromatographieren über Aluminiumoxid und Eluieren mit Chloroform gereinigt. Sein Hydrobromid erhält man durch Zugabe von Bromwasserstoff

zu einer Äthanollösung der Base. Es schmilzt bei 172-173 G

Nach dem obigen Verfahren erhält man durch Umsetzung geeigneter Reaktionsteilnehmer A-Y-Br und H-KR₅Rg die nachstehend aufgeführten Verbindungen:

A-

TSS

Salz

-(CH₂) ₃-
-(CH₂)₃-

(GHg)

-(GHg)_x-
-(CH₂)
-(CH₂)
-(CH₂)

(a)

OH
OH
OH
OH
OH
OH
CN
CN
OH
OH
OCCCH

r(a)

OCOlTHC₆H₅
Br .
CHO

C₁₈H₃₇

HBr

_{125 18}H₃₇

₁₈₃₇

°18^H37 C₁₈H₃₇

C₁₈H₃₇ C₁₈H₃₇ C₁₈H₃₇

°18^H37 ~
C₁₈H₃₇ -

C₁₈H₃₇
C₁₈H₃₇

°18^H37 °18^H37

HCl

HBr

78-82

37-4-0

(Öl)

(Öl)

38-42

(Wachs)

57-58

73-74

35-37

74-78'

32-35

<30

197-198

116-119

52-52,5

(Wachs)

84-85

C₁₈H₃₇ C₁₈H₃₇

hergestellt durch Cyanoäthylierung nach dem Verfahren von Vogel et al., J.C.S., S, 514-49 (1952)

2098U/1.8 27

(Td) Die Acyl- und Carbamylderivate wurden nach Standardmethoden hergestellt, vgl. Shriner et al., "The Systematic Identification of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1956, S. 212 und 211 .

Beispiel 14

lach dem Verfahren des Beispiels 12 wurden unter Verwendung geeigneter Reactionsteilnehmer A-Y-NHRg und R₅-Br die folgenden Verbindungen hergestellt:

	A""——~ Y " N	A	R6	ι	MM
	\	CN		C	18H37
Y	CN	CH3	C	16H33
-(CH2;	OH	G6H13	G	12H25
-(CH2.	OH	C2H5	C	8H17
-(CH2;	Br	C8H17	C	12H25
-(GH2:	OCOCH3	C12H25	σ	12H25
-(GH2:	OCH3	C12H25	C	16H33
-(CH2:	OCH3	C16H33	0	12H25
-(CH2;	OCONHC6H5	C12H25	C	16H33
-(CH2:	00OCH2CH2GOOH	H	C	18H37
-(CH2;	OCOC2H5	C18H37	C	18H37
-(CH2;	OCOC15H31	C18H37	C	18H37
-(CH2:	COOCH3	C18H37	C	18H37
-(CH2;	COOC15H31	C18H37	C	18H37
-(GH2-:	Cl	C18H37	G	12H25
-(CH2;	CN	CgH5	C	12H25
-(CH2;	COOC2H5	GgH5	C	16H33
-(GH2;		C16H33
-(GH2;
}3~
}3~
>2~
>6-
*6~
}5""
h~
]3~
]5"
]2~
>3~
]3~
]2~
S~
'r
*5"

2098U/1827

	A	R'^y	R0	^h2- 2139545	El	6-CH3	H
	HO	5 H	/» ' \ \ 0 · V«		H	H	H
R5=Ri	HO	Y		Rj.	Η·1'	6-CH3	H
HO	-(CH2) 2-		H	H	4-0C12H25 5-OCH3	H
HO	-(CH2)2-	4-OC18H37	CH2-O-	5-OCH3	4-0C6H13	6-CH3
HO	-(CHg)3-	3,4 -^t) - ι	4-0C6H13	H	H	6-CH3
HO	-(CHg)3-	3-OC6H13	4-0C12H25	6-CH3	4-OC6H13	H
CN	-(CH2)3-	2-0CH3	4-OC2H5	H	CH2-O-	H
CN	-(CHg)2-	3-0C12H25	2-CH3.	H .	2-CH3
CN	-(CH2)2-	4-0C18H37	H	5-OCH3	2-CH3
CN	-(CH2) g-	4-OC18H37	CH2 - 0 -	H	H
Cl	-(CHg)2-	3,4 - 0 -	4-0C12H25	H	H
Cl	-(CH2)5-	2-0CH3	H	H
Br	-(CH2)3-	4-0C8H17	4-OC6H13	4-0C12H25 5-OCH3
Cl	-(CH2)3-	3-OC6H13	H	2-CH3
OCOCH3	-(CHg)3-	4-0C14H29		H
OCOC15H31	-(CHg)3- .	2-OCH3	2-CH3
OCO10H2I	-(CHg)2-	4-0Ci8H37
OCOC^Hg	-(CHg)3-	4-0Cl8H37
COOC2H5	-(CHg)3-	4-οσι8Η37
COOCH3	-(CHg)3-	2-OCH3
COOCH3	-(CHg)2-	3-OC6H13
COOC2H5	-(CHg)3-	4-OC18H37
OCH3	-(CHg)2-	3-0C6H13
OCH3	-(CHg)3-	3,4 - 0 -
OCH3	-(CHg)3-	4-0C18H37
	-(CHg)3-	4-OC18H37
	-(CHg)3-	4-OC18H37
		4-0C18H37
20981	-42-
Ä/1827

A	Y	)	3~	R°	R"	3	R"
OC6H13	-(CH2	)	3"	4-OC18H37	H	3	H
OCH3	-(CH2	)	3"	3-OC6H13	4-0C6H1		H
OC17H35	-(CH2	)	2"	3-OC6H13	4-0C6H1	3	H
f"\ f"t i"\ TiTXT ΓΙ XT UUUliilv /*X1[—	-(CH2	)	3"	4-0C18H37	H		H
OCONHC6H5	-(CH2	)	2"	3-OC6H13	4-0C6H1	H
OCOImC6H5	-(CH2		4,5-0-CH2	-Q-	2-C3H7

Beispiel 15 Ν,Ν-Dioctadecylsuccinamat

5 j21 g Dioctadecylamin (0,01 Mol) und 0,50 g Bernsteinsäureanhydrid (0,005 Mol) werden über Nacht auf einem Ölbad auf 105° C erhitzt. Das Gemisch wird dann auf Eis gegossen und der abgeschiedene Peststoff abfiltriert. 4,9 gj F = 57-62° C, Es wird in 50 ml Chloroform gelöst und die Lösung dreimal mit je 50ml 6 η Salzsäure extrahiert. (Der Peststoff, der sich an der Zwischenschicht bildete, wurde «!filtriert und entfernt.)

Die Chloroformphase wird abgetrennt und dreimal mit je 50 ml gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen» Die entstandene Emulsion läßt man über Nacht absetzen« Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Beim Verreiben des Öls mit Aceton entsteht ein brauner Feststoff5 2,03 g| ρ = 52-58° C. Durch Umkristallisation aus Xthylacetat wird der Schmelzpunkt auf 77-81° C erhöht.

Nach dem gleichen Verfahren werden unter Verwendung entsprechender Anhydride und Amine ferner die folgenden Verbindungen hergestellt: , .

2098U/1827

ti

HOOC Y' C N

OHpCHp 10 ?1
CH₀CHo OH-»

C₁₈H₃₇ H CHgCHgOCH₃ CHgCHgOCH,

CHgCHg H

H °20^H41

CHg

γι _R° _Ri _Rit

CHgCHg 4-0C₁₈H₃₇ H H

3-OC₆H₁₃ 4-0C₆H₁₃ CHgCHg 3,4 - 0 - CH₂ - 0 - H CH₀CH₀ 4-0C_1rH^₇ 2-CH-, 6-CH,

C. I O J I J J

Beispiel 16 H-(3-Dodecyloxypropyl)-diäthanolamin und F-(3-Dodecyloxypropyl)-monoäthanolamin

Eine Mischung aus 2,50 g Bromäthanol (0,05 Mol), 2,43 g 3-Dodecyloxy-i-propylamin (0,01 Mol) und 20 ml Äthanol wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft, der Rückstand in 20 ml heißem Wasser aufgeschlämm! und mit Kaliumhydroxid stark alkalisch gemacht. Das basische Gemisch wird dreimal mit je 50 ml Äther extrahiert, die Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet

209 8 H/1827

und eingedampft. Das erhaltene rohe G-emisch wird durch Chromatographieren über Aluminiumoxid gereinigt. Durch EIution mit Äther wird die am wenigsten polare Verunreinigung entfernt. Mit Methanol wird dann zuerst das Diäthanolamin_ und dann das Monoäthanolaminderivat eluiert.

Die beiden Produkte erscheinen, wenn sie der Dünnschichtchromatographie auf einer Siliciumdioxidplatte mit Methanol als Elutionsmittel und einem Jodplatinspray als Entwickler unterworfen werden, als blaue und gelbe Flecken.

Das Monoäthanolaminderivat siedet bei 0,3 mm Hg bei 160 bis 166° C.

In gleicher Weise werden aus den entsprechenden Reaktionsteilnehmern A'-0-(CHg)_n-NH₂ ^{un<i Br}~^R5 ^die folgenden Verbindungen hergestellt:

A' O „

*R£ (R,- = H oder R_K) b b ο

A¹ n R₅ R₆ Salz P, ° C

2 CH₃ CH₃ CH₃I 165-167

3 CH₃ H HI 210-1

Beispiel 17 N-(3-Dodecylthiopropyl)-diäthanolamin

Eine Mischung aus 3,53 g 3-Octadecylthiopropylchlorid (0,01 Mol), 2,1 g Diäthanolamin (0,02 Mol) und 5 ml Benzylalkohol wird eine halbe Stunde unter Rückfluß erhitzt, dann mit einer äthanolischen Lösung von 0,4 g Natriumhydroxid (0,01 Mol) behandelt und noch 5 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird gekühlt, filtriert und das Äthanol

209814/1827

abgedampft. Der Benzylalkohol wird dann durch Destillation unter Vakuum entfernt und der Rückstand über Siliciumdioxid chromatographiert, wobei man für die Elution zuerst Äther und dann Methanol verwendet. Das gewünschte Produkt ist im Methanoleluat enthalten. Es wird durch Abdampfen'des Lösungsmittels gewonnen} F = 53-54° C. Sein HydroChlorid schmilzt bei 65-66° C.

In gleicher Weise werden aus entsprechenden Reaktionsteilnehmern A¹-S-(CH₂) -Cl und H-KR^Rg die folgenden Verbindungen hergestellt:

2098U/1827

.Rc

C₁₈H₃₇
C₁₆H₃₃
C₁₄H₂₉

C₁₄H₂₉
C₁₆H₃₃

C₁₈H₃₇

₁₈H₃₇

-^A

η Rc£

3 CH₂CH₂OC₂H₅

3 CH₂CH₂OH

3 CH₂CH₂OH

3 CH₂CH₂OH

2 C₂H₅

C₂H₅

C₂H₅

-(CK_o)_n N

R₆ Sala.

CH₂CH₂OH HCl CH₂CH₂OH CH₂CH₂OH HCl C₂H₅

C₂H₅

C₂H₅ - HCl

f.

155-7 129-30 30-I 72

175-8 · (0.3 mm )

170-4 (0.2 mm )

102-4

Beispiel

Nach dem Verfahren der Beispiele 16 und 1-7 wurden aus entsprechenden Reaktionsteilnehmern die folgenden Verbindungen hergestellt:

CH₃O

CH₃O

₁₈H₃₇O

CH₃O
CH₃O

η 2 2 3 3 2 2 3

5s.

CH₃

CH

^cl8^H37 ^Cl8^H37 C₁₈H₃₇ C₁₈H₃₇

CH₂CH₂OH H C₂H₅S C₆H₅S

N,

A η

CH₃S 2 CH₃

3 C₂H₅

^cl8^H37^s 3 C₁₈H₃₇

^Cl6^H33

S 2 H

CH₂CH₂OH CH₂CH₂OH CH₃S 6 C₁₈H₃₇

CH₂CH₂OH H C₂H₅S

CH₃ H

^C10^H21 C₁₈H₃₇

C₁₂H₂₅

3 CH₂CH₂OC₂H₅ CH₂CH₂OC₂He

2098U/1827

R R'

^R5 = ^R6 =

n R⁰ R' R"

H₅₇ 3 4-OC₁₈H₃₇ H H

H₃₃O 2 3-OC₆H₁₃ 4-0C₆H₁₃ H

₃O 3 4-0C₁₈H₃₇ 2-CH₃ 6-₃

C₆H₁₃O 3 4-0C₁₈H₃₇ 2-CH₃ 6-CH₃

* C₂H₅O 3 3,4 - 0 - CH₂ - 0 - H

CH₃O 2 3,4 - 0 - CH₂ - 0 - H

Beispiel 19 ¥-(2-DodecanoyltMoäthyl)-diäthylamiii

1,90 g Decanoylchlorid (0,01 Mol) in 250 ml Äther v/erden zu einer Mischung aus 1,33 g Diäthylaminoäthanthiol (0,01 Mol) und 1,01 g Triäthylamin (0,01 Mol) in 250 ml Äther gegeben und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Uacht gerührt. Der weiße lYiederschla.g wird abfiltriert und das Jiltrat im Vakuum eingedampft, worauf man das Produkt erhält.

ψ In gleicher Weise wird lT-(2-Dodecanoyloxyäthyl)-diäthylamin aus Decanoylchlorid und Diäthylaminoäthanol hergestellt. Es siedet bei 0,05 mm Hg bei 103-106° C.

Fach dem gleichen Verfahren werden ferner die folgenden Verbindungen aus entsprechenden Reaktionsteilnehmern hergestellt:

A" -S

2098U/ 1827

^ H^ · R₆ t

CH₅CO CH₅ CH₃

C₁₇H₃₅CO H-O₄H₉ " CH₂CH₂OH ■

C₁₃H₂₇CO CH₂CH₂OH CH₂CH₂OH

C₇H₁₅CO CH₂CH₂OCH₃ CH₂CH₂OCH₃

C₂H₅CO C₂₀H₄₁ C₂₀H₄₁

R⁰

R"

A» R⁰ R¹ R"

CH₃CO 3-OC₆H₁₃ 4-OCgH₁₃ H 3

CH₃CO 4,5 - 0 - CH₂ - 0 - 2-C₃H₇ 6

C₃H₇CO 4-0C₁₄H₂₉ H H 3

C₁₇H₃₅CO 4-0C₁₄H₂₉ H H 3

C₁₂H₂₅CO 4-0C₁₈H₃₇ H H 3

C₁₂H₂₅CO 4-0C₁₈H₃₇ H H 6

C₁₁H₂₃CO 3-OC₆H₁₃ 4-OC₆H₁₃ H 6 CH₃CO 3,4 - 0 - CH₂ - 0 - H 6 C₁₃H₂₇CO 4-OC₁₈H₃₇ 2-CU₃ 6-CH₃ 3

Beispiel 20 Äthyl-4-dioctadecylaminobutyrat

Eine Lösung von 5,2 g Dioctadecylamin (0,01 Mol), 1,95 g Athyl-4-brombutyrat (0,01 Mol) und 50 ml Toluol wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt und im Vakuum zu einem halbfesten Öl eingeengt. Das Öl v/ird mit Äthylacetat verrieben, filtriert, das Piltrat mit Waseer gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach der Entfernnung des Lösungsmittels erhält "man 3,7 g Öl als Produkt.

2098U/1877

Es wird gereinigt, indem man es über Kieselsäuregel chromatographiert und dann zuerst mit Benzol und anschließend mit Benzol, das 20 <p Äthylacetat enthält, eluiert. Der Rückstand, der beim Abdampfen des Lösungsmittels aus Benzol und 20 °fo Äthylacetat verbleibt, wird in Äthylacetat aufgenommen und in das Hydrochlorid umgewandelt, indem man trokkenes Chlorwasserstoffgas durch die Lösung leitet. Beim Einengen des Gemisches im Vakuum erhält man ein kristallines Material; F = 98-101° C.

Verwendet man im obigen Verfahren anstelle des Äthyl-4-brombutyrats entsprechende niedere Alkyl-i^-bromalkanoata, so erhält man die folgenden Verbindungen:

/H

A Y Ή

6 AY R_R R. Salz F, ° C

^L5 ^Λ6

COOC₂H₅ -CH₂- C₁₈H₃₇ C₁₈H₃₇ - 40 COOC₂H₅ -(CH₂) ₄- C-I₈H₃₇ ^C18^H37 ^HC1 46-48

COOC₀H,- -(CH₀) _o- C,oH,,7 C_1PH,₇ HCl 52-53 d 0 t Z Io 01 Io j ι

Beispiel 21 1-(Sr,F-Dioctadecylcarbamyl)-4-JJieth.ylpiperazin

Eine Mischung aus 5 ml 1-Hethylpiperazin, 5,0 g ϊί,ΙΤ-Dioctadecylcarbamylchlorid und 50 ml Benzol wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Die weiße Fällung aus 1-Methylpiperazinhadrochlorid wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zu 4,5 g eines gelben Öls eingeengt. Das Öl wird auf eine Schicht aus Kieselsäuregel gegeben und mit Benzol in Fraktionen von 50 ml eluiert. Die Fraktionen 10-15 v/erden vereinigt, ein großes Volumen Methanol wird zugegeben und das abgeschiedene weiße kristalline Material wird abfiltriert und getrocknet; F = 46-47° C; (1,45 g).

2098U/1827

Aus entsprechenden Reaktionsteilnehmern (R₇R₈IiCOCl und H-Z) werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Rr₇ O ^R8

C₁₂H₂₅ ^C12^H25 · Piperidino

C₁₂H₂₅ ^C12^H25 Morpholino

C^oH-ry CH, Methylpiperazino

C₁₈H₅₇ C₁₈H₅₇ Hydroxyäthylpiperazino

C₁₃H₅₇ CH₅ Hydroxyäthylpiperazino

C₁₈H₅₇ GH₅ Piperazino

,0

R
R

^R7 = ^R8 = {; >- ^0H2-

R"

R⁰ R¹ R"

3-OC₆H₁₅ 4-OC₆H₁₅ H Piperidino

3-OC₆H₁₅ 4-OG₆H₁₅ H Morpholino

4-OC₁₈H₅₇ H H Piperazino

4-OC₁₈H₅ H H Morpholino

4-OC₁₈H₅₇ H H F-Methylpiperazino 3,4 - 0 - CH₂ - 0 - H Morpholino

4-OC₈H₁₇ H H U-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino

2098U/1B27

Beispiel 22 NjN-Dioctadecyl-N' ,N'-bis-(2-hydroxyäthyl)-1,3-propandiamin-N,N'-dioxid

Zu einer Lösung von 3,34 g NjN-Dioctadecyl-N' ,N'-bis-(2-hydroxyäthyl)-1,3-propandiamin (5 Millimol) in 20 ml Chloroform werden tropfenweise 2,76 g m-Chlorbenzoesäure (12 Millimol an 86 ^igem Material) in 20 ml Chloroform zugegeben. Die Temperatur wird während.der Zugabe und 1,2 Stunden danach auf 28° C gehalten. Dann wird mit 20 ml Chloroform verdünnt und die Lösung zuerst mit 1 η wässriger Natriumhydroxidlösung und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird zu 2,5 g eines Öls eingeengt.

Das Hydrochlorid wird nach dem Verfahren des Beispiels 5 hergestellt} Έ = 89-94° C, 114° C (1,65 g aus 2",5 g Öl).

Durch Lösen des Hydrochloride in Chloroform und Neutralisieren mit wässriger Natriumhydroxidlösung wird die freie Base regeneriert. Sie wird durch Trocknen der Chloroformschicht über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Die Umkristallisation aus Chloroform-Äthylacetat ergibt die reine Base ^ F = 95-99° C.

Die Verbindungen der vorhergehenden Beispiele werden in gleicher Weise in ihre N-Oxide umgewandelt.

Beispiel 23 Ν,Ν-Dioctadecyl-N¹,N'-bis-(2-hydroxyäthyl)-1,3-propandiamin-N-methojodid

568 mg Methyljodid. (4,0 Millimol) werden auf einmal zu einer •Lösung von 1,334 g Ν,Ν-Dioctadecyl-N¹,N»-bis-(2-hydroxyäthyl)· 1,3-propandiamin (2,0 Millimol) in 10 ml Methylenchlorid gegeben, die in einem Eisbad gekühlt wird. Das Gemisch läßt man unter Rühren innerhalb von 4 Stunden Raumtemperatur annehmen, dann wird es über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.

209814/1B??

Per nach der Entfernung des Chloroforms erhaltene feste Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert; man erhält 1,35 g vom Schmelzpunkt 120-122° C.

Beispiel 24

Nach dem Verfahren des Beispiels 3-B und C werden unter Verwendung entsprechender Alkanolamine und Säurechloride die folgenden Verbindungen hergestellt:

* IT (CH₂)^ H

^R4

	Rg	η	H	H	1 O O K
G4H9	CHgCHgOH	3	C2H5	H	C18H37
C4H9	CHgCHgOH	3	H	H	CH3
C6H13	C6H13	2	CH3	H	O18H37
G6H13	°6H13	2	C3H7	H
C6H5OH2	C6H5CH2	2	H	H
C18H37	C18H37	ro	G4Hg	H .
C18H37	C18H37	ro	H	(CHg)3OH
C18H37	C18H37	2	H	n-C3H7
C18H37	C18H37	3	H	1^-G9H19
C18H37	C18H37	3	H	H
GH2CH2OH	CHgCHgOH	ro	C3H7	H
CHgCHgOH	CHgCHgOH	2	H
CHgCHgOH	CHgCHgOH	2	H
CHgCHgOH	CHgCH2OH	ro	H
OH2CH2OH	CHgOHgOH	ro	CH3
CHgCHgOH	OHgCHgOH	2	CH3
OHgOHgOH	CHgCHgOH	IV)

2098UM827

_ 54 -

Beispiel 25 1-Dodecyl-4-(2-hydroxyathyl)-piperazin

Eine Lösung von 12,45 g Dodecylbromid (0,05 Mol) in 100 ml Äthanol wird zu einer Lösung von 6,5 g 1-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin (0,05 Mol) in 100 ml Äthanol gegeben und das Gemisch wird über Nacht gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man das Hjrdrobromid. Es wird aus Aceton, das eine geringe Menge Äth&nol enthält, umkristallisiert. Das weiße kristalline Salz schmilzt bei 99-103° C. .

Die freie Base wird dadurch hergestellt, daß man eine wässrige Lösung des Hydrobromids mit Natriumhydroxid stark alkalisch macht und die Base mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene weiße Feststoff schmilzt bei 65-67° C Nach dem gleichen Verfahren werden unter Verwendung der entsprechenden Alkylbromide und der 1-(Hydroxyalkyl)-piperazine die folgenden Verbindungen hergestellt:

OH p+1 η ]?, C

0 (Öl)

0 - (Öl)

0 55-57

0 95-98 (HBr Salz)

0 100-110 (EBr Salz)

0 111-112 (HBr Salz)

209814/1827

Rg- If S (0H₂)_p+1 CH (OH₂)Jj H

C6H13 C6H13	2 3 3
C12H25	3
C18H37	2
C18H37 CH3	3 2
C12H25	6
C6H13	2

R_Q p+1 n j?, ° C

CT-T O Λ

CH₃ 2. 1

CfJ "Z O

1 o^iJ-o c^ ¹^-

R₈ = { . >— CH₀-

R¹¹' R⁰ R' R" p+1 η

3-OC6H1,	4-OC6H13	.H	5	2	0
•ζ r^fi χι	4-OC6H13	H		3	0
4-0C18H37	H	H		3	0
3-OCH3	4-OCH3	H		3	0
3-OCH3	4-OC16H33	H	6H33 6H33	CNl	0
3,4 - 0 -	CH2 - 0 -	H	2	0
2-0C2H5	4-OC0H5	5-C2H	3	0
3-0C6H13	4-OC6H13	H	2	1
I O J I	H	H	2	1
3,4 - 0 -	CH2 - 0 -	H	3	1
O /"^Γ*^ τ_τ Λ (~\(*i- TT	4-OC16H33 4-0C16H33 H	5-0C1 5-0C1 H .	2 2 3	1 2 2
Beispiel		26 N,N-bis-(3,4-Dihexoxybenzyl)

hydroxyäthyl)-1 ,3-propandiamin

Eine Mischung aus 15,3 g 3,4-Dihexoxybenzaldehyd. (0,05 Mol), 1,85 g Natriumborhydrid (0,05 Mol) und 350 ml Äthanol wird eine Stunde "bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum
eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Chloroform gelöst, die Lösung Tiermal mit je 100 ml Wasser gewaschen_s über
Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck ein-

209814/1827

gedampft. Man erhält 15,0 g 3,4-Dihexoxybenzylalkohol als hellgelbes Öl.

140 ml Thionylchlorid und 14,0 g 3,4-Dihexoxybenzylalkohol werden vereinigt und bei Raumtemperatur 1/2 Stunde gerührt. Zu diesem Zeitpunkt hört die Gasentwicklung auf. Das Gemisch wird 1/2 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann zur Entfernung des Thionylchlorids (etwa 100 ml) destilliert. Der Rückstand wird in Eis und Wasser (jeweils.250 g) gegossen und die wässrige Lösung dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, zweimal mit je 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann dreimal'mit je 100 ml Wasser gewaschen. Dann werden sie über Natriumsulfat getrocknet und zu 11,7 g eines braunen Öls aus 3,4-Dihexoxybenzylchlorid eingeengt.

Eine Mischung aus 11,5 g N-(3-Aminopropyl)-diäthanolamin (7 Millimol), 4,8 g 3,4-Dihexoxybenzylchlorid (15 Millimol) und 2,07 g Kaliumcarbonat (15 Millimol) wird 16 Stunden bei Raumtemperatur und dann 2 Stunden bei 130 C gerührt. Nach dem Kühlen werden 50 ml Benzol zugefügt und das Gemisch wird filtriert. Das Benzolfiltrat wird auf eine chromatographische Säule gegeben und die Säule mit Fraktionen von 75 ml Benzol eluiert. Die ersten 11 Fraktionen werden verworfen. Dann wird die Säule mit Benzol eluiert, das 10 $ Äthanol enthält. Die zweite und dritte Fraktion werden vereinigt, eingedampft, und der Rückstand wird in Methanol gelöst. Das Dihydrochlorid erhält man durch Einleiten von Chlorwasserstoff in die Lösung. Beim Eindampfen werden 400 mg eines wachsartigen Feststoffs gewonnen.

In gleicher Weise werden aus entsprechenden Reaktionsteilnehmern die folgenden N.N-bis-iAlkoxybenzyl)-^¹,N^t~bis-(2-hydroxyäthyl)-1,3-propandiamine hergestellt:

2098U/1827

3-C₁₂H₂₅O

3-CH₃O

4-C₁₈H₃₇O 4-C₆H₁₃O

4-CH₃O

Base

Öl
Öl

Dihydrochlorid, P, O >200

202-204 82- 90

Beispiel 27 N,N-bis-(3,4-Dihexoxybenzyl)-1 ,3-propandiamin

500 mg Raneynickel, 6,12 g 3_S4-Dihexoxybenzaldehyd (0,02 MoI) und 3,0 g Ammoniak (O₅177 Mol) in 100 ml Äthanol werden in eine Parr-Schüttelvorrichtung gegeben und bei 40° C und

einem Anfangsdruck von 3j6 kg/cm hydriert. Wenn ein Wasserstoffdruckabfall von etwa 1,4 kg/cm beobachtet wird, d.h. nach etwa 24 Stunden, wird der Inhalt entfernt und filtriert. Das Piltrat wird im Vakuum zu einem bernsteinfarbenen Öl eingeengt, das in 50 ml Ä'thylacetat gelöst wird. Die Lösung wird mit 100 ml Äthylacetat behandelt, das mit Chlorwasserstoff gesättigt ist, und das erhaltene weiße Hydrochlorid wird gesammeltj 3,7 g vom Schmelzpunkt /205 bis 206° C. Das Salz wird zwischen 100 ml Chloroform und 50 ml gesättigter Hatriumbicarbonatlösung verteilt. Die Chloroformphase wird abgetrennt, mit 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl aus 3,4-Dihexoxybenzylamin eingeengtj Ausbeute 3, 2g= 52,1 ^.

Eine lösung von 2,0 g 3,4-Dihexoxybenzylamin (6,52 Millimol), 2,0 g 3₅4-Dihexoxybenzaldehyd (6,52 Millimol), 75 ml Benzol und 200 mg p-Toluolsulfonsäure wird 16 Stunden unter Rühren in einer Vorrichtung zum Rückfluß erhitzt, die mit einem Dean-Stark Fänger versehen ist. Sie wird dann

2098U/1827

gekühlt und im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das beim Stehen kristallisiert. Man erhält 4,0 g der Schiff¹sehen Base.

Die Schiff'sehe Base wird 20 Stunden bei Raumtemperatur mit 0,378 g Natriumborhydrid in Äthanol reduziert, wobei man je 2,0 g Schiff'scher Base 50"ml Äthanol verwendet. Das G-emisch wird unter verringertem Druck zu einem Feststoff eingeengt, der in Methanol aufgenommen wird. In die Lösung leitet man Chlorwasserstoffgas ein, fügt 50 ml Wasser zu, filtriert das Salz ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es an der Luft. Das trockene Salz wird in 75 ml warmem Methanol gelöst und mit 50 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und 50 ml Wasser versetzt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Dann wird er in 75 ml Chloroform gelöst, die Lösung mit 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 1,4 g (69,8 ^σ/Ό) bis-(3i4)-Dihexoxybenzylamin als Öl.

15 ml Acrylnitril und bis-(4,4-Dihexoxybenzyl)-amin werden 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt und dann im Vakuum zu 1,2 g eines Öls eingeengt.

1,2 g des Cyanäthylderivats, 500 mg Raney-Fickel, 1,0g Ammoniak und 75 ml Äthanol werden in eine Parr-Schüttelvorrichtung gegeben und bei Raumtemperatur und einem Anfangs-

druck von 3,5 kg/cm hydriert. Wenn die Wasserstoffaufηahme vollständig ist, wird der Inhalt entfernt, filtriert und zu 1,02 g des oben angegebenen Produkts eingeengt, das als Öl erhalten wird.

Das Dihydrochlorid wird dadurch hergestellt, daß man das Produkt in Äther löst und Chlorwasserstoff in die Lösung einleitet. Nach der Entfernung des Äthers unter verringertem Druck erhält man das Salz.

208814/1827

In gleicher Weise erhält man "bei Verwendung von 3,4-Düsopropoxybenzaldehyd anstelle von 3>4-Dihexox3rbenzaldehyd N,E"-"bis-(3,4 -Diisopropoxybenzyl)-1,3-pröpandiamin. Sein Dihydrochlorid schmilzt bei 65-68° C.

Beispiel 28

Aus entsprechenden Reaktionsteilnelimern werden nach den Verfahren der Beispiele 26, 27 und 12 die folgenden N,N-bis-(Alkoxybenzyl)-a-i^-alkandiaminderivate hergestellt.

2098U/1827

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I I I I I I I 1 i I I I ·> CVl CVI ^- ^t J=J- CVI OO

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2098U/1827

3.4 - O - CH₂ - ό 4-OC₁SH₃₇ H

4.5 - 0 - CH₂ - ο 4,5 - 0 - CH₂ - ο 2-0C₆H₁₃ 4-0C₆H₁₃

4-0C₁₂H₂₅ H

2-0CH

οο 4-

Η' .

£ 3-OC₆H₁₃ 4-0C₆H₁₃

^3,4 - 0 - CH₂ - 0 3,4 - 0 - CH₂ - 0 -

• ⁴-°°ΐ4^Η29 ^Η

2-0C₆H₁₃ 3-0C₂H₅

4-OC₈H₁₇ H

3-0C₁₂H₂₅ 4-0C₁₂H₂₅

2-0CH₃ 4-0C₁₂H₂₅

H H

2-C₃H₇

5-OC₆H₁₃

5-0CH₃

5-OCH₃

-(CH₂)₂-

-CO-

-CO- -CO- -CO- -CO- -CO- -CO- -CO-

0 1 0 0 0 0 0 0 1

1 1 1 .1 1 1 1

(CH₂)₃ (CH₂)₂ (CH₂)₃ (CH₂J₃ (CH₂J₃ (CH₂J₃

(CH₂J₂

-(CH₂)₃-

-(CH₂J₃- -(CH₂J₃- -(CH₂J₃-

CH₂CH₂OH

C₁₈H₃₇

CH₂-CH=CH₂

CH₂CH₂OH

CH₂CH₂OH

-(CH₂J₃-

CH₂COOCH₃
CH₂-CH=CH₂
(CH₂)gOH
C₁₆H₃₃

CH₂CH₂OH
H

^cl8^H37

CH₂CH₂OH

CH₂CH₂OH

CH₂CH₂OC₄H₉

CH₂COOCH₃

CH₂-CH=CHg

(CHg)₆OH

C₁₆H₃₃

CVI CO

tu w S tf g ru

OO Il O tU O I I COCU tUO t>-O COCUCVJCU

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CUO H I O tU O CUOOO JU CUtC CUCUCOCUtU CUCVICU

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COCOCOHrH HHVOHVOI

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2098U/1.82.7

Die Verbindungen der oben angegebenen Tabelle, in denen R^ und R. Hydroxyalkylgruppen sind, werden nach den Verfahren der Beispiele 9-11 in verschiedene Derivate umgewandelt. Auf diese Weise werden die Hydroxygruppen in die Gruppen -OCH₂GIi₂OOOH, -OCOImC₆H₅, -OCOCH, und -OCOC₁₅H₅₁ übergeführt,

Beispiel 29 1-(Dioctadecylamino)-methyl-4-§)is-(2-hydroxyäthyl)-aminome thylj -benzol

26,0 g Dioctadecylamin (0,05 Mol), 4_S9 g a-Brom-p-tolunitril (0,025 Mol) und 500 ml Chloroform werden 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag aus Dioctadecylaminhydrobromid vd.rd abfiltriert und das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol aufgeschlämmt, filtriert und eingedampft. Man erhält 15»5 g (97,5 ^cß>) 1-(Dioctadecylamino)-methyl-4-cyanbenzol.

15 g des Nitrils, 200 ml Äthylendichlorid, 50 ml Methanol und 20 ml'Wasser werden vereinigt und bei Raumtemperatur gerührt. In das Gemisch wird 3 Stunden Chlorwasserstoffgas eingeleitet, dann wird die gelbe Lösung 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es werden 50 ml Methanol und 10 ml Wasser zugegeben, dann leitet man 1 Stunde Chlorwasserstoffgas in das Gemisch und erhitzt weitere Η Stunden unter Rückfluß. Anschließend werden 10 ml Methanol und 2 ml Wasser zugeführt, und es wird 1 Stunde lang Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Nach vierstündigem Erhitzen unter Rückfluß wird auf Raumtemperatur gekühlt und durch Zugabe gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht. Die Äthylendichlorid^phase wird abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 14,0 g (73,6 °ß>) i-(Dioctadecylamino)-methyl-4- ■ carbomethoxybenzol.

2098U/1827

Eine Mischung aus 12,5 g des so hergestellten Esters (18,7 Millimol), 11,0 g 70 folgen Natrium-dihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminate (37,5 Millimol) und 300 ml Benzol ■wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Das G-emisch wird gekühlt, mit 50 ml 10 $iger wässriger Natrrumhydroxidlösung versetzt und das G-emisch dann sorgfältig gerührt. Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 9_}68 g (80,8 °ß>) des entsprechenden Alkohols als halbfesten Stoff.

90 ml Thionylchlorid und 9,6 g des oben hergestellten Alkohols werden gemischt und eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das G-emisch wird in Eis und Wasser (jeweils I50 g) gegossen und der ausgefällte Niederschlag wird abfiltriört. Er wird in Chloroform gelöst, die lösung mit gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen bis das Waschwasser einen pH-Wert von 8,0 hat und dann zweimal mit je 100 ml Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Einengen erhält man 8,3 g 1-(Dioctadecylamino)-methyl-4-chlormethylbenzol als bernsteinfarbenes Öl. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und durch Chromatographieren über Kieselsäuregel gereinigt, wobei man Benzol, Benzol-10$_Äthanol, Äthanol und Äthanol-Methanol für die Elution verwendet. Die Äthanol- und Äthanol-Methanol-Eluate werden vereinigt und eingeengt. Man erhält 4,58 g Produkt.

Eine lösung von 2,1 g der Chlormethylverbindung (3,2 Millimol), 1,3 g Diäthanolamin (12,8 Millimol) und 50 ml Äthanol wird 18 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen und Einengen im Vakuum erhält man ein Öl. Das Öl wird in 50 ml Chloroform aufgenommen, die lösung zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu 2,3 g eines Öls eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Adsorption an eine trockene Säule

2098U/1827

139545

aus Kieselsäuregel und durch Elution mit Äthylacetat„ Beim Einengen erhält man die oben angegebene Verbindung in einer Menge von 0,44 g des Feststoffsf j? = 49-50° Co

In gleicher Weise wird unter Verwendung von 2~Amino-2-(hydroxymethyl)-i,3-propandiol anstelle von Diäthanolamin 1 -(Dioctadecylamino) -me thyl-4- Ü2-( 2-hydroxyme thyl) -1 ,3-di-3rydroxypropylaminomethylJ -benzol hergestellte

Unter Verwendung von Didodecylamin anstelle von Dioctadecylamin in diesem Verfahren erhält man 1-(Didodecylamino)-methyl ■ 4-|_bis-(2-hydroxyäthyl)-aminomethyil-benzol» Sein nach dem Verfahren des Beispiels 26 hergestelltes Dihydrochlorid schmilzt bei 199-204° C.

Beispiel 50

Uach dem Verfahren des Beispiels 29 werden aus entsprechenden R_ealctionsteilnehmern die folgenden Verbindungen hergestellt. Die Überschrift "Isomeres" bezieht sich dabei auf die Substituenten im Phenylendimethylenanteil.

Isomeres

f/

^E1 ^R2

1,3 1,2 1,3 1,4 ^C18^H37 °18^H37

1,4 C₆H₁₃

C₆H

6ⁿ13 2098U/1827

CHp' ^*1"1	Έ H	R1	20H
h		CHgCH	20H
CHg	CHgOH	CHgCH	gOH
OHg	CHgOH	CHgOH	30H 30H
CHg	CHgOH	(OH2) (CH2)
(CH (CH	2)30H 2)30H

2139546

Isomeres

1,4 1,3 1,3 1,2 1,3 1,4 1,2 1,4 1,4 1,4 1,4 1,3 1,3 1,3

	R2	CH2	R3	(CH2J3OH
CH3	C6H5CH2		(CH2)30H	C6H13
C16H33	C16H33		C6H13	CH2CH2OH
C6H5OCH2CH2	C6H5OCH2		CH2CH2OH	CH2CHOHCH3
Ί 3 3T	C18H37		CH2CHOHCH3	CH2CH2OH
6 5 2	C6H5CH2		CH2CH2OH	CH2-CH=CH2
C18H37.	C18H37	CH2	CH2-CH=CH2	CH2-CH=CH2
°6Η13	C6H13	2	H	C18H37
°6Η13	' C6H13		C18H37	CH2-CH=CH2
C18H37	C18H37		CH(OCH5)2	CH2CHOHCH2OH
C18H37	C18H37	CH2)	H	H-C7H15
C18H37	C18H37		H	CH2COOCH3
C18H37	C18H37	CH2)	CH2COOCH3	(CH2J2OCOCH2-
°12Η25	C12H25 (		λ VJ^/ \J \J Xl f\ \J XX f-\ ™"	CH2COOH *
		(CH2	COOH	1 ^tTT j ΓΛ/*t f"\ f~iTT V v/XX/-\ J 0 w ν w WAX f-} ™"
C18H37	C18H37 (		/*\ /*t f*\ fTTT /^tTT	CH2COOH
		CH2)	COOH	- (CH2J4OCOCH2-
CH3	C6H5CH2		)40C0CH2CH2	CH2COOH
		(CH2	COOH	(CH2J2OCONHC6-
C18H37	C18H37 (	(CH2	2ocoirac6H5	H5
				(CH2J2OCOCH3
C12H25	C12H25	CH2	)2OCOCH3	(CH2J2OCOC17-
C18H37	°18Η37		)20C0C-J7H35	H35
				(CH2J2OCOC3-
C6H5OCH2CH2	C6H5OCH2	(CH2J2-	H7
		OCOC3H7	C2H5
CH2CH2OH	. CH2CH2OH	C2H5

* Diese und die übrigen Verbindungen werden aus den entsprechenden Hydroxyalkylverbindungen nach den Verfahren der Beispiele 9-11 hergestellt.

2098U/1827

-Si-

Isomeres R₁ R₂ R^ R^

1,4 ^C18^H37 ^C18^H37 -CH₂CH₂- 0 -

1,4 G₆H₁₃ C₆H₁₃ -CH₂CH₂-O - CH₂CH₂ -

1.2 CH₃ C₆H₅CH₂ -CH₂CH₂- 0 - CH₂CH₂ -

1.3 CH₃ C₆H₃ -CH₂CH₂- 0 - CH₂CH₂-

1 ¹Z . A π ΠΠΉ Π TT ΟΠΉ" ΠΤΤ ΠΐΤ Π

I, 2 O₆H₅UOiI₂ O₆Jl₅UOJl₂ -OiIpOJl₉ -U-

Beispiel 31 1-(Dioctadecyl)-aminoäthyl-4-aminomethylbenzol

Eine Mischung aus 11,9 g 1-(Dioctadecylamino)-methyl-4-cyanbenzol (18,7 Millimol, vgl. Beispiel 29), 11,0 g 70 $igem
Natriumdihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat (37,5 Millimol) und 300 ml Benzol wird unter Stickstoff 40 Stunden
bei Rückfluß erhitzt. Dann kühlt man und fügt kontinuierlich 50 ml einer 10 folgen wässrigen Natriumhydroxidlösung zu.
Die Benzolphase wird abgetrennt, zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Einengung der Benzollösung ergibt ein Öl als Produkt, das sich beim Stehen verfestigt (8,0 g). Es wird durch Chromatographieren über eine Säule aus trockenem Kieselsäuregel und
Elution mit Äthylacetat gereinigt.

Das Dihydrochlorid erhält man durch Lösen von 500 mg Produkt in 20 ml Chloroform und Zugabe von 10 ml Äthylacetat, das mit Chlorwasserstoff gesättigt ist. Das Salz wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute 430 mg vom Schmelzpunkt 208-210° C.

In gleicher Weise werden aus entsprechenden Reaktionsteilnehmern die folgenden Verbindungen hergestellt5

2098U/1827

¹\

Isomeres* R

R,

1.3 1,2 -

1.4 1,4 -

1,4 -

3,4-Dihexoxybenzyl

C₁₈H₃₇.

3,4-Dihexoxybenzyl

3,4-Diisopro- 3,4-Diisopropoxybenzyl poxybenzyl

Base	Dihydrochlo- rid, P, C
_	117-118
-	90- 92
-	218-220
Öl	-
	218-220

* bezieht sich auf die Stellung der Aminomethylgruppen

Beispiel

Die nachstehend angegebenen Verbindungen werden nach dem Verfahren des Beispiels 31 aus entsprechenden 1-(subst.Amino)-methyl-cyanbenzolen, die als Zwischenprodukte des Beispiels 30 erhalten werden, und entsprechenden di-(subst.Benzyl)-aminen, die für die Beispiele 27 und 28 hergestellt wurden, erhalten.

U-

OH,

— /\ CH,

ΈΕ,

Isomeres	R1	25	R2
1,3	C12H	3	C12H25
1,4	°6H1		°6H13
1,4	CH3	OCH2CH2	C6H5CH2
1,5	°6H5	3	C6H5OCH2CH2
1,2	C6H1	C6H13

2098U/1827

Isomeres R₁ R„

1,3 C₂H₅ ^C20^H41

1,2- C₆H₅CH₂ ^ ^C6^H5^CH2

R⁰

R^ = Rp	R0	V- CH2 -	R"
Isomeres	^""UU/-Xl Λ r-r O \ Z)	R'	H
1,2	4-0O18H37	4-OC6H13	H
1,4	4-OC18H37	H	H
1,3	3,4 - 0 -	H	H
1,3	2-OCH3	CH2 - 0 -	5-OOH
1,4	4-OC8H17	4-OC12H25	H
1,4	4-0C18H	H	6-CH3
1,3	2-CH3

Die oben genannten Verloindungen werden nach dem Verfahren de? Beispiels 3 in Monoacylderivate umgewandelt. Mit diesem Verfahren werden die Formyl-, Acetyl- und Propionylderi-"vate erhalten.

Beispiel 33

1 -(subst .Amino) -me thyl-4-hydroxymethyl~benzolverbindungen, die nach den Verfahren der Beispiele 26-30 hergestellt wurden, werden mit Bernsteinsäureanhydrid, G-lutaninsäureanhydrid, Phenylisocyanat und Acylchloriden, wie in Beispiel 9, 10 und 11 "beschrieben, zu den folgenden Verbindungen umgesetzt;

209814/1827

CH,

Isomeres R

R,

1,4	C18H37	34	C18H37	OCOCH2Ch2COOH
1,3	C18H37	C18H37	OCOCH2Ch2CH2COOH
1,4	CH3	C6H5CH2	OCOCH2Ch2CH2COOH
1,4	n-C.HQ	O16H33	OCOCH2CH2CH2COOh
1,3	C6H5OCH2	C6H5OCH2	OCOCH2Ch2COOH
1,2	C6H13	°6H13	OCOCh2CH2COOH
1,4	CH2CH2OH	CH2CH2OH	OCOCH2Ch2COOH
1,4	C18H37	C18H37	OCOEEC6H5
1,3	C16H33	C16H33	OCOIiHC6H5
1,3	C6H5CH2	C6H5CH2	OCOIiHC6H5
1,4	C18H37	C18H37	OCOCH3
1,4	C18H37	C18H37
Beispiel

Die nachstehend aufgeführten Verbindungen wurden nach den Verfahren der Beispiele 9, 10 und 11 aus entsprechenden 1 - [bis-(Alkoxybenzyl) -aminomethyUj -4-hydroxymethyl-benzolen hergestellt. Die zuletzt genannten Verbindungen erhält man nach den Verfahren der Beispiele 27 ( Q)is-(Allcoxybenzyl)-aminej ) und 29 ( p-bis-(Alkoxybenzyl)-aminometh3''lj -4-hydroxymethylbenzole).

2098U/1827

-Ή-

3-OC₆H₁₃ 4-OC₁₈H₃₇

4-0C₆H₁₃

3.4 - 0 - CH₂ - 0 2-0CH₃ 4-0C₁₂H₂₅ 2-0CH₃ 4-0C₁₂H₂₅ 4-OC₁₈H₃₇ H 4-OC₁₈H₃₇ H

4.5 - 0 - CH₂ - 0 3-0C₆H₁₃ 4-0C₆H₁₃ 4-0C₁₈H₃₇ 4-0C₁₈H₃₇ 4-0C₁₈H₃₇ 4-0C₈H₁₇. 4-0C₁₈H₃₇ 4-0C₈H₁₇ 4-0C₁₈H₃₇ 3,4 - 0 - CH₂ - 0 -

. 2-0C₆H₁₃ 3-0C₂H₅

. 4-OC₁₈H₃₇ H

3,4 - 0 - CH₂ - 0 2-0CH₃ 4-0C₁₂H₂₅

3-OC₆H₁₃ 4-OC₆H₁₃.

2098U/1827

H H H H H H H

H '
5-OCH₃
50OCH₃
H .
H

5-OCH₃

CH₂ A

OH

OH

OH

OH

OH

OH

OCOCH₂Ch₂COOH

OCOCH₂Ch₂COOH "

OCOCH₂Ch₂COOH

OCONHC₆H₅

OCONHC₆H₅

OCONHC₆H₅

OCOCH₃

QCOCyH-. c

OCOCoHy

Cl

Cl

Cl

Br

H "

Cl

Beispiel 35 jJ-bis-(Alkoxybenzyl)-aminomethyl| -alkylthiome thyl-benzole

Eine Lösung des entsprechenden |J-bis-(Alkoxybenzyl)--aminomethylj-chlormethyl-(oder -brommethyl)-benzols (Beispiel 34) in ΪΓ,ΪΓ-Dimethylformamid und mindestens eines Äquivalents des entsprechenden Fatriumalkylsulfids (hergestellt aus dem entsprechenden Mercaptan und Na,triumhydrid) wird 16-20 Stunden bei 40-60° C gerührt. Das Gemisch wird mit 4 Volumteilen Wasser verdünnt und mit Hexan extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene rohe Produkt wird über eine Säule aus Kieselsäuregel chromatographiert. Die Säule wird zur Entfernung von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial zuerst mit Benzol eluiert und dann zur Gewinnung des Produkts mit Ä'thyla.cetat oder Methanol. Das Produkt wird durch Eindampfen des EIuats gewonnen.

Auf diese V/eise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

,0

Isomeres	R°	37	R1	R"
1,4	ZoC18H	37	H	H
1,4	4-0C18H		H	H
1,3		37	H	H
1,2	4-0C18H	3	H	H
1,3	3-OC6H1		4-OC6H13	H
1,3	3,4 - 0		CH2-O-	H
1,2	2-OCH3 2-OCH3	3	J-OC12H25	5-OCH,
1,2	2-OC6H1	3-OC2H5	H

-S- Alkyl Alkyl

°6^H13

CH^

2098U/1827

Beispiel 36

Jj-"bis-(Alkoxybenzyl)-aminomethyl| -alkoxymethylbenzole

Das Verfahren des Beispiels 35 wird unter Verwendung entsprechender Hatriumalkylate anstelle der Natriumalkylsulfide wiederholt. Man erhält die folgenden Verbindungen?

R⁰

CH,

R¹

Isomeres

CH,

-Alkyl

R¹

Alkyl

1,4	4-OC18H37	." H	6H13	H	CH3
1,4	4-0C18H37	H	0 -	H	C6H13
1,4	4-OC18H37	H	12H25	H	C18H37
1,3	Io j ι	H	12H25	H	C18H37
1,4	4-0C8H17	H	H	C12H25
1,3	3-OC6H13	4-00	H	1-C3H7
1,3	4,5 - 0 -	CH2 -	2-C3H7	C12H25
1,2	2-0CH3	4-OC	5-OCH3	CH3
1.2	2-OCH3	4-OC	5-OCH3	C16H33
Beispiel		37 {1-bis-(Alkoxybenzyl)-aminoij	aethyll-

benzole

Eine Lösung des entsprechenden JJ-bis-(Alkoxybenzyl)-aminomethylJ-chlor-( oder-bronO-methylbenzols in ltf,E-Dimethylformamid und Kaliumcyanid-Kaliumjodid (jeweils 5 Äquivalente) werden 24 Stunden bei 60-100° C gerührt» Das Gemisch wird mit 4-5 Volumteilen Wasser verdünnt und mit Hexan extrahiert« Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene rohe Produkt wird wie in Beispiel durch Säulenchromatographie gereinigt₀

2098U/1827

Auf diese Weise werden die Chlor- und Bromverbindungen des Beispiels 34 in die entsprechenden Cyanderivate der allgemeinen Formel

CH,

CH,

CN

umgewandelt.

Beispiel 58 j_1-bis-(Alkoxybenzyl)-aminomethylJ-carbalkoxymethylbenzole

Die Cyanine thy !verb indungen des Beispiels 57 werden nach dem Verfahren des Beispiels 29 (Cyanomethy!verbindung plus entsprechender Alkohol plus HCl) in die folgenden Carbalkoxymethylverbindungen umgewandelt?

-α.

COOAlkyl

Isomeres

1,4 1,4 1.3 1,4 1,2 1,4 1,2

2-OCH

H H 4 H 3 H

4-OC₁₈H₃₇ H

R"

5-OCH,

H-

Alkyl

CH₃ CH₃

₇ C₂H₅

2Q98U/1827

Beispiel 59 Li-bis-(Alkoxybenzyl)-aminomethylJ -alkanoylthiomethylbenzol

Eine Lösung äquimolarer Mengen des entsprechenden jj-bis-(Alkoxybenzy^-aminomethylj-chlor (oder-brom)-me thylbenzols (Beispiel 34) und des JTatrlumsalzes der entsprechenden Thiolcarbonsäure in ΪΓ,ΙΤ-Dimethylformamid wird bei 60° C 16-20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, mit 5-4 Volumteilen V/asser verdünnt und mit Hexan extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene rohe Produkt wird durch Säulenchromatographie nach dem Verfahren des Beispiels 35 gereinigt.

Auf diese Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Ar	4-OC	\	R1	i	0 -	R"	A"	- S
	4-OC	Γ*	H			H	C7H1
	3,4		H		2H5	H	C11H	irCO 0
Isomeres R°	4-OC	8H17	CH2 -		0 -	H	°5H1	25co
1,4	2-OC	18H57	H		6H13	H	C9H1
1,3	3,4	- 0 -	5-OC	6H13	H	C7H1	9co
1,3	5-OC	8H17	CH2 -		H	C17H	5co
1,4	5-OC	6H15	4-OC		H		55CO
1,2	- 0 -	4-OC	H	C3H7
1,3	6H15			CO
1,4	6H15
1,4

2098U/1827

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Therapeutische Zubereitung, bestehend aus einer Verbindung der allgemeinen Formeln

   / R,

   II A Y Ή

   ^R6

   III Ra O

   Il

   ϊ C Z und

   IV Rq N-fft N (CH₂)^_n GH (GH₂)_n H

   \—/ OH

   oder ihren nicht-toxischen Säureanlagerungssalzen als Wirkstoff, in denen

   R.. ein Alkylrest mit 1-20 Kohlenstaffatomen, ein Aralkylrest, ein Aryloxyalkylrest, ein Hydroxyalkylrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen oder der Rest

   2098U/1827

   Rp ein Alkylrest mit 6-20 Kohlenstoffatomen, ein Aralkylrest, ein Aryloxyalkylrest, ein Hydroxyalkylrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen oder der Rest

   R⁰

   R⁰ ein Alkoxyrest mit 1-18 Kohlenstoffatomenj

   jeder der Substituenten R¹ und R" ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1-18 Kohlenstoffatomen ist; R¹ und R" zusammen auch den Methylendioxyrest darstellen können}

   R, ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen, ein Hydroxyalkylrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen, ein Phenylcarbamoyloxy(niedr.alkyl)-,&>-Carboxyalkanoyloxy(niedr.alkyl)-, ein Allyl-, Alkanoylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxy(niedr.alkyl)-, gem.-Di(niedr.alkoxy)-niedr.alkyl-, Alkanoyloxy(niedr.alkyl)-, Car"bo( niedr. alkoxy)-niedr. alkyl- oder Carboxy (niedr. alkyl)· Restj

   R, ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen, ein Hydroxyalkylrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen, ein Carbo(niedr.alkoxy)niedr.alkyl-, Alkanoyloxy (nie dr. alkyl)-, Carboxy(niedr.alkyl)-, Alkoxy(niedr. alkyl)-, Phenylcarbamoyloxy(niedr.alkyl)-,tU -Carboxyalkanoyloxy(niedr.alkyl)-, Allyl-, Dihydroxyalkylrest mit 3-8 Kohlenstoffatomen oder der Morpholinoäthylrest ist, wobei nicht mehr als zwei der R-Variablen Hydroxyalkylgruppen sindj

   2098U/1827

   R, und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch den Morpholinrest "bilden könnenj

   X ein geradkettiger Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen oder der Rest ^C=O istj

   X' = X, Phenylendimethylen oder -CH₂-CH-GH₂-J

   ' OH

   m = 0 oder 1, wobei nur eines der Symbole X und X¹ die ^C0=gruppe ist, und wenn X¹ Phenylendimethylen ist, m = 0;

   Y ein geradkettiger Alkylenrest mit 2-8 Kohlenstoffato- ψ men oder Phenylendimethylenj

   A ein Wasserstoffatom, der Cyan- oder Hydroxyrest, ein Alkoxyrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen, ein Alkanoyloxyrest mit 2-20 Kohlenstoffatomen, ein Phenylcarbamoyloxyrest, ein Chlor- oder Bromatom, eint»-Carboxyalkanoyloxy(niedr.alkyl)-, ein Alkanoyloxyrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, ein Garbo(niedr.alkoxy)-rest, ein Alkanoylthiorest mit 2-20 Kohlenstoffatomen oder ein Alkylthiorest mit 1-20 Kohlenstoffatomen;

   R₅ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen, ein Hydroxyalkyl·^st mit 2-8 Kohlenstoffatomen, ein (niedr.Alkoxy)-niedr.alkylrest oder der Rest

   Rg ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 12-20 Kohlenstoffatomen, ein Hydroxyalkylrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen, ein (niedr.Alkoxy)niedr.alkylrest oder der Rest

   2098U/1827

   R₇ ein Alkylrest mit 12-20 Kohlenstoffatomen oder der Rest

   ,o

   Ro ein Alkylrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen oder der

   ,o

   wobei ρ und n=0 oder eine ganze Zahl von 1-6 sind und die Summe aus ρ und η nicht größer als 6 ist, und. .

   Z ein u,'-Carboxy(niedr.alkyl)-, Morpholin-, Piperidin-, Piperazin-, lT-(u»-Hydroxy-niedr.alkyl)piperazin- oder F-(niedr.Alkyl)-piperazinrest ist, und üblichen Trägern und Hilfsstoffen.

   2. Therapeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus ΪΤ,ϊί-Dioctadecyl-

   IV ,lT'-bis-(2-hydroxyäthyl)-1,3-propandiamin besteht.

   3. Therapeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff.aus 1,1-Dioctadecyl-3- \2-[bis-(2-hydroxyäthyl)-amino] -äthylVbarnstoff besteht.

   2098U/1827

   4. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus 1-(l,F-Dioctadecylcarba.mo;7l)-4-methyl-espiperazin besteht.

   A.''Verbindung der allgemeinen Formel

   H—V- X Ή j X¹ -Ν

   I R₂ \ Ai "R₄

   und deren nicht-toxische Anlagerungssalze, in der

   R-, ein ALkylrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen, ein Aralkylrest, ein Aryloxyalkylrest, ein Hydroxyalkyirest mit 2-8 Kohlenstoffatomen oder der Rest

   R"

   Rp ein Alkylrest mit 6-20 Kohlenstoffatomen, ein Aralkylrest, ein Aryloxyalkylrest, ein Hydroxyalkyirest mit 2-8 Kohlenstoffatomen oder der Rest

   GH₂-J

   R⁰ ein Alkoxyrest mit 1-18 Kohlenstoffatomen;

   jeder der Substituenten R¹ und R" ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1-18 Kohlenstoffatomen ist} R¹ und R" zusammen auch den Methylendioxyrest darstellen können}

   2098U/1827

   IU ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen, ein Hydroxyalkylrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen, ein Phenylcarbamoyloxy(niedr.alkyl)-, itä--Carboxyalkanoyloxy(niedr.alkyl)-, ein Allyl-, Alkanoylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxy(niedr.alkyl)-, gem.-Di(niedr.alkoxy)-niedr.alkyl-5 Alkanoyloxy(niedr*alkyl)-, Cartο(niedr.alkoxy)-niedr.alkyl- oder Carboxy (niedr „alkyl )■ Restj

   R. ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen, ein Hydroxyalkylrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen, ein Oar'bo(niedr.alkoxy)niedr_£,alkyl-_S Älkanoyloxy(niedr.alkyl)-, Carboxy(niedr„alkyI)-, Alkoxy(niedr. alkyl)-, Phenylcarbamoyloxy(niedr,alkyl)-,W-Carboxyalkanoyloxy(niedr.alkyl)-, Allyl-, Dihydroxyalkylrest mit 3-8 Kohlenstoffatomen oder der Morpholinoäthylrest ist}

   R, und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das.sie gebunden sind, auch den Morpholinrest bilden könnenJ."

   X ein geradkettiger Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen oder der Rest ^C=O istj

   X» = X, Phenylendimethylen oder -OH₀₉I

   OH

   m = 0 oder 1, wobei nur eines der Symbole X und X' die ^C0=gruppe ist, und wenn X' Phenylendimethylen ist, m= Oj

   und wenn X ein Alkylenrest ist, m = 1 und jeder der Substituenten R- und Rp der Rest

   2093U/1827

   - 82 - '

   R⁰ R'

   6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß jeder der Substituenten R^ und R_? ein Alkylrest mit 6-20 Kohlenstoffatomen, jeder der Substituenten R₇, und R. ein Hydroxyalkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, X' ein Alkylenrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen, X die , C=O-

   fc Gruppe und ι = 1 ist.

   7. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß jeder der Substituenten R- und R₂ ein Alkylrest mit 6-20 Kohlenstoffatomen, jeder der Substituenten R^ und R^ Wasserstoff, m = 0 und X¹ ein Phenylendimethylenrest ist.

   8. 1,1-Dioctadecyl-3-C2-C,bis-(2-hydroxyäthyl)-amino}-äthyl}-harnstoff.

   9. i-Dioctadecylaminomethyl-3-aminomethylbenzol. Io. Verbindung der allgemeinen Formel

   a ο

   σ —^ ζ

   ^R8

   und deren nicht-toxische Säureanlagerunssalze, in der R₇ ein Alkylrest mit 12-20 Kohlenstoffatomen oder der Rest

   2098U/1827

   Ro ein Alkylrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen oder der Rest

   R⁰ ein Alkoxyrest mit 1-18 Kohlenstoffatomen?

   jeder der Substituenten R^! und R" ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1-18 Kohlenstoffatomen ist oder R^! und R" zusammen einen Methylendioxyrest "bilden, und

   Z ein^-Carboxy-(niedr.alkyl)-, Morpholin-, Piperidin-, Piperazin-, Έ-(tO-Hydroxy-niedr. alkyl )-piperazin- oder M-(niedr.Alkyl)-piperazinrest ist.

   11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß jeder der Substituenten R^ und R_Q ein Alkylrest mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen und Z ein M-(*ü-Hydroxy-niedr. alkyl)-piperazinrest ist.

   12. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß jeder der Substituenten R^ und Rg ein Alkylrest mit 12-20 Kohlenstoffatomen und Z ein N-niedr.Alkyl-piperazinrest ist.

   13. 1-(F,lT-Moctadecylcarbamoyl)-4-(2-hydroxyäthyl) -piperazin.

   14. 1-(N,H-Dioctadecylcarbamoyl)-4-methylpiperazin.

   2098U/1827

   15(. Verbindung der allgemeinen Formel

   A Y Ή

   und deren nicht-toxische Säureanlagerungssalze, in der Y ein Phenylendimethylenrest,

   A ein Wasserstoffatom, der Cyan- oder Hydroxyrest, ein Alkoxyrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen, ein Alkanoyloxyresü mit 2-20 Kohlenstoffatomen, ein Phenylcarbamoyloxyrest, ein Chlor- oder Bromatom, ein i^-Carboxyalkanoyloxy(niedr.alkyl)rest, ein Alkanoyloxyrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, ein Carbo(niedr.alkoxy)rest, ein Alkanoylthiorest mit 2-20 Kohlenstoffatomen oder ein Alkylthiorest mit 1-20 Kohlenstoffatomen,

   Rj- ein Wasserstoff atom, ein Alkylrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen, ein Hydroxyalkylrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen, ein (nie dr. Alkoxy )niedr..alkylrest oder der Rest

   V.0

   ¹H₉-J

   Rg ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 12-20 Kohlenstoffatomen, ein Hydroxyalkylrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen, ein (niedr.Alkoxy)niedr.alkylrest oder der Rest

   2098U/1827

   R°

   R^!

   Jf ' W

   R⁰ ein Alkoxyrest mit 1-18 Kohlenstoffatomen,

   jeder der Substituenten R¹ und R" ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1-18 Kohlenstoffatomen ist und R' und R" zusammen auch einen Methylendioxyrest bilden können.

   Für: Pfizer

   Rechtsanwalt

   209814/1827