DE1470115B2 - N-(l-Ary!alkyl-4-piperidyl)-Narylamide, deren Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

N-(l-Ary!alkyl-4-piperidyl)-Narylamide, deren Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Description

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
Ar—Alk — Halogen
(Π)
Η—Ν
in der Ar, Alk, R, R' und R" die obengenannte Bedeutung haben, umsetzt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch brauchbares Säureadditionssalz überführt.
Ar—Alk
(I)
Morpholino- oder Piperidinogruppe, R' ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe und R" ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Halogenphenylreste umfassen den Fluorphenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl- und Jodphenylrest. Typische Beispiele für die niedermolekularen Alkyl- und Alkoxyreste sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- und Butoxyrest.
Die freien erfindungsgemäßen Basen bilden pharmazeutisch wertvolle Säureadditionssalze mit einer Anzahl anorganischer und starker organischer Säuren, wie Schwefel-, Phosphor-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Sulfamin-, Zitronen-, Milch-, Malein-, Äpfel-, Bernstein-, Wein-, Zimt-. Essig-, Benzoe-, Glucon- oder Ascorbinsäure.
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere starke Analgetika und Appetitzügler, des weiteren wirken sie pupillenerweiternd und cholinergisch.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in an sich bekannter Weise durch Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel II
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Die Erfindung betrifft N-(l-Arylalkyl-4-piperidyl)-N-arylamide der allgemeinen Formel I
in der Ar einen Cyclohexyl-, Phenyl-, Halogenphenyl-, Methoxyphenyl-, Aminophenyl-, Pyridyl-, Furyl- oder Thienylrest, Alk einen Äthylen- oder Propylenrest, R einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkoxyrest, eine Dimethylamino-, Cyclopropyl-, Pyrrolidino-, Ar — Alk — Halogen
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
R"
Η—Ν
N—C—R
(III)
hergestellt, in der Ar, Alk, R, R' und R" die obengenannte Bedeutung haben. Die Reaktion kann in
40, einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, einem niedermolekularen Alkanol, z. B. Butanol, oder einem niedermolekularen Alkanon, z. B. 4-Methyl-2-pentanon, durchgeführt und durch Anwendung höherer Temperaturen beschleunigt werden.
Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel III, für die kein Schutz beansprucht wird, werden durch die folgende Reaktionsreihe dargestellt: φ
: N-Benzylpiperidon wird mit einem Arylamin zu einer Schiffschen Base der allgemeinen Formel IV umgesetzt.
Entsprechende Basen dieses Typs sind in Tabelle I aufgeführt.
Tabelle I
R' Kp. 0C
H 170 bei 0,5 mm Hg
0-CH3 176—185 bei 0,5 mm Hg
m-CH3 190—196 bei 0,6 mm Hg
P-CH3 180—190 bei 0,5 mm Hg
m-CH30 180—190 bei 0,1 mm Hg
P-CH3O 200—210 bei 0,2 mm Hg
Diese Schiffsche Base wird dann mit Lithiumaluminiumhydrid zu dem entsprechenden Diamin der allgemeinen Formel V, in der R' ein Wasserstoffatom bedeutet, reduziert.
-CH,-N
(V)
R'
R"
Gegebenenfalls wird die Schiffsche Base mit einem Lithiumalkyl zum entsprechenden l-Benzyl-4-alkyl-4-anilinopiperidin der allgemeinen Formel V, in der R" einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet, umgesetzt.
Entsprechende Verbindungen sind in Tabelle II angegeben.
Tabelle II
15 R" R Freie Schmp. C
R' Base
oder
H CH3 ~ Salz 73,8— 74,4"
5 m-CHj H C2H5 Base 73,5— 74,5
m-CHj H C2H5 Base 111—112
P-CH3 H CH3 Base öl
m-CHjO H C2H5 Base öl
10 m-CHj H C2H5 Base öl
P-CH3O H C2H5 Base 210—220
P-CH3O C2H5 HCl 80—100
H HCl (Zers.)
R' R" Freie Base
oder Salz		 Schmp. 0C
H H Base 84,8— 86
0-CH3 . H Base 103—103,8
m-CHj H 2HCl 254—256,5
P-CH3 H Base 95,8— 96,8
m-CHj H 2HCl 230—235
P-CH3O H Base 65—66
P-CH3O H 2HCl 252—265
(Zers.)
H n-C4H9 2HCl 230,4—232
Tabelle III
H R" R Freie Schmp. °C
R' H Base
oder
H H CH3 Salz 107—109,2
H Ή C2H5 Base 74— 76
H H n-C3H7 Base 230—231
H H A HCl 255—258,4
H H OC2H5 HCl 231—233.
H H Cl HCl 178—185
H H N(CHj)2 HCl 99,8—101
H H -<Γ Base 92— 95,5
0-CH3" "" H -O Base 115—116
H -N^p Base 104—106
H C2H5" . Base 70— 73,4
Base (Zers.)
Nachfolgende Debenzylierung durch Reduzierung über Palladium-Holzkohle führt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
20:
(VI)
Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V wird mit einem entsprechenden Anhydrid zur Reaktion gebracht und führt zu dem entsprechenden Amid, mit einem entsprechenden Alkyl-1 chlorformiat erhält man das entsprechende Urethan; oder mit Phosgen ein Carbamylchlorid, das weiter mit 40: einem sekundären Amin zur Reaktion gebracht wird i und zu einem Harnstoffderivat führt. Typische Verbindungen dieser Art sind in Tabelle III aufgeführt.
Besondere Beispiele dieses Verbindungstyps, entsprechend den Verbindungen gemäß Tabelle III, sind in Tabelle IV aufgeführt.
Tabelle IV
45
55
_._ R" R Freie Schmp. 0C
R' H Base
oder
H If CH3 Salz
H H C2H5 129—130
H H n-C3H7 Base 83— 85
H H A Base 93,4— 95,8
H H OC2H5 Base 238—239
H H N(CH3)2 HCl 225—227
H H -<]■: HCl 242—246
o-CH3 H -O HCl 110,6—113
226—267
Hi-CH3 H — lsQ) Base
HCl		 101—103
Hi-CH3'" H C2H5 Base . 254—256,5
P-CH3 H CH3 HCl öl
m-CH3O ■H C2H5" Base öl
m-CH3O H C2H5 Base öl
P-CH3O H CH3 Base 176—177
H H C2H5 ÜC1 110—112,8
H C2H5 Base öl
n-C4H9 C2H5 Base öl
Base öl
Base
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Herstellung werden an Hand der nachstehenden Bei-
spiele erläutert. In diesen Beispielen sind die Mengen in Gewichtsteilen, die Temperaturen in Zentigraden (°C) und der Druck in Millimeter Quecksilbersäule (mm Hg) angegeben.
Beispiele
1. Eine Mischung aus 5,2 Teilen /3-Cyclohexyläthylbromid, 5,9 Teilen N-(4-Piperidyl)-propionanilid, 10 Teilen Natriumcarbonat, 0,05 Teilen Kaliumjodid in 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird gerührt und 36 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Kühlen werden 200 Teile Wasser unter Rühren zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 280 Teilen Diisopropyläther gelöst und dann Chlorwasserstoffgas in die Mischung eingeleitet. Das so niedergeschlagene N - [ 1 - (/9 - Cyclohexy läthy 1) - 4 - piperidyl]-propionanilidhydrochlorid wird abfiltriert und aus 40 Teilen Aceton umkristallisiert. Es besitzt einen Schmelzpunkt von etwa 204 bis 2060C.
2. Zu der Lösung von 5 Teilen N-(4-Piperidyl)-propionanilid, 6,85 Teilen Natriumcarbonat, 0,05 Teilen Kaliumjodid in 120 Teilen Hexan wird unter Rühren portionsweise eine Lösung von 3,8 Teilen /3-Phenyläthylchlorid in 24 Teilen 4-Methyl-2-pentanon zugesetzt. Die Mischung wird gerührt und 27 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wird heiß filtriert und das Filtrat abgedampft. Der
! ölige Rückstand wird in 160 Teilen Diisopropyläther gelöst und die Lösung mehrmals filtriert bis sie klar ist und dann auf ein Volumen von etwa 70 Teilen : eingeengt. Der Rückstand wird dann 2 Stunden auf Temperaturen nahe 0° C gebracht. Er besteht aus N - [1 - (ß - Phenyläthyl) - 4 - piperidyl] - propionanilid, Schmelzpunkt bei etwa 83 bis 84° C.
Verwendet man an Stelle von /Ϊ-Phenyläthylchlorid- ß - (p - Fluorphenyl) - äthylbromid, so erhält man N-{l-[ß-(p- Fluorphenyl) - äthyl] - 4 - piperidyl}-propionanilid, Schmelzpunkt bei etwa 104 bis 1050C.
Verwendet man /3-(p-Chlorphenyl)-äthylchlorid, so erhält man N-{l-[/?-(p-ChIorphenyl)-äthyl]-4-piperidyl}-propionanilid, Schmelzpunkt bei etwa 73 bis 74° C.
Verwendet man /?-(p-Methoxyphenyl)-äthylchlorid, so erhält man N-{l-[/3-(p-Anisyl)-äthyl]-4-piperidyl}-propionanilid, Schmelzpunkt bei etwa 97 bis 98° C.
Ersetzt man das /J-Phenyläthylchlorid durch das β - (2 -Thienyl) - äthylchlorid, so erhält man N - {1 - Iß - (2 - Thienyl) - äthyl] - 4 - piperidyl} - propionanilid, Schmelzpunkt bei etwa 62 bis 63° C.
Ersetzt man das in Absatz 1 genannte Anilid durch das N-(4-Piperidyl)-p-propiontoluidid, so erhält man N - [1 - (ß - Phenyläthyl) - 4 - piperidyl] - ρ - propiontoluidid, Schmelzpunkt bei etwa 136 bis 138°C.
Verwendet man das N-(4-Piperidyl)-butyranilid, so gelangt man zum N-[l-(/?-Phenyläthyl)-4-piperidyl]-butyranilid, Schmelzpunkt bei etwa 90 bis 91° C.
3. Zu der gerührten Mischung aus 5,66 Teilen N - (4 - Piperidyl) - ο - propiontoluidid, 7,3 Teilen Natriumcarbonat, 0,05 Teilen Kaliumjodid und 120 Teilen 4-MethyI-2-pentanon wird portionsweise eine Lösung von 4,1 Teilen /S-Phenyläthylchlorid in 16 Teilen 4-Methyl-2-pentanon zugesetzt. Die Mischung wird gerührt und 36 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wird. heiß filtriert und das Filtrat abgedampft. Nach dem Lösen des Rückstandes in 200 Teilen Diisopropyläther wird die Lösung mehrmals filtriert, bis sie klar ist. Das Filtrat wird mit 320 Teilen Diisopropyläther verdünnt und Chlorwasserstoffgas in die Lösung eingeleitet. Das so niedergeschlagene Hydrochlorid wird abfiltriert und in 56 Teilen Aceton gerührt. Die Acetonlösung wird filtriert und es bleibt ein Rückstand von N - [1 - (ß - Phenyläthyl) - 4 - piperidyl] -Ό - propiontoluididhydrochlorid, Schmelzpunkt bei etwa 194 bis 1960C, zurück.
Der Ersatz des N-(4-Piperidyl)-o-propiontoluidids durch die entsprechenden Amide im obengenannten Beispiel führt zu:
N - [ 1 - (ß - Phenyläthyl) - 4 - piperidyl] - m -propiontoluididhydrochlorid, Schmelzpunkt bei etwa 210 bis218°C;
N - [1 - (ß - Phenyläthyl) - 4 - piperidyl] - m - acetotoluididhydrochlorid, Schmelzpunkt bei etwa 235,5 bis 2419C;
N - [ 1 - (ß - Phenyläthyl) - 4 - piperidyl] - butyranilidhydrochlorid, Schmelzpunkt bei etwa 210 bis 211°C; die Rückflußzeit wird auf 80 Stunden erhöht;
N-[I -(ß- Phenyläthyl) -4 -piperidyl] -p-propionanisididhydrochlorid, Schmelzpunkt bei etwa 210 bis 211,5°C;
N - [1 - {ß - Phenyl) - äthyl - 4 - butyl - 4 - piperidyl]-propionanilidhydrochlorid, Schmelzpunkt bei etwa 168 bis 169,8° C.
Ersatz des in Absatz 1 dieses Beispiels genannten /9-Phenyläthylchlorids durch ^-(2-Furyläthylchlorid) führt zu N - {1 - Iß - (2 - Furyl) - äthyl] - 4 - piperidyl}-o-propiontoluididhydrochlorid, Schmelzpunkt bei etwa 232,5 bis 233,50C.
4. Eine Mischung aus 3,5 Teilen /3-Phenyläthylchlorid, 6 Teilen N-(4-Piperidyl)-N-phenyl-N',N'-dimethylharnstoffhydrochlorid, 0,05 Teilen Kaliumjodid in 160 Teilen Hexan wird gerührt und dann 45 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat abgedampft. Der Rückstand wird in 160 Teilen Diisopropyläther gelöst und filtriert. Beim Abdampfen des Filtrats schlägt sich fester N-[l-(^-Phenyläthyl)-4-piperidyl]-N-phenyl-N',N'-dimethylharnstoff nieder, der nach Umkristallisation aus Diisopropyläther bei etwa 115 bis 116° C schmilzt.
5. Eine Mischung aus 4,3 Teilen 2-Phenyl-l-brompropan, 10 Teilen N-(4-Piperidyl)-propionanilid, 0,05 Teilen Kaliumjodid in 80 Teilen Toluol wird hei 150°C 65 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach Zusatz von 150 Teilen Wasser wird die organische Schicht abgetrennt und mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und abgedampft. Der Rückstand wird in 200 Teilen Diisopropyläther gelöst und trockenes Chlorwasserstoffgas in die Lösung eingeleitet. Das so niedergeschlagene N - [ 1 - (ß - Methyl - β - phenyl) - äthyl-4 - piperidyl] - propionanilidhydrochlorid wird abfiltriert und aus 20 Teilen Isopropanol umkristallisiert. Es besitzt einen Schmelzpunkt bei etwa 226 bis 229,6° C.
Ersetzt man das 2-Phenyl-1-brompropan durch l-Phenyl-2-brompropan und folgt man derselben Verfahrensweise, so gelangt man zum N-[l-(a-Methyl- ß - phenyl) - äthyl - 4 - piperidyl] - propionanilidhydrochlorid, Schmelzpunkt bei etwa 272,8 bis 273,6° C.
6. Eine Mischung aus 6 Teilen (4-Pyridyl)-äthylen, 3,1 Teilen N-(4-Piperidyl)-propionanilid und 160 Teilen Butanol wird gerührt und 20 Stunden unter Rückfluß gehalten. Der nach Abdampfen des Lösungs-
mittels verbleibende Rückstand wird in Xylol gelöst und wieder abgedampft. Der ölige Rückstand wird in Diisopropyläther gelöst. Nach dem Kühlen der Lösung auf etwa -150C wird N-{l-[/?-(4-Pyridyl)-äthyl]-4-piperidyl}-propionanilid mit einem Schmelzpunkt von etwa 123 bis 125° C erhalten.
7. Zu einer gerührten Mischung aus 4,2 Teilen N-(4-Piperidyl)-m-acetanisidid, 6,4 Teilen Natriumcarbonat, 0,05 Teilen Kaliumiodid und 120 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird eine Lösung von 4,9 Teilen ß-Pheny läthylchlorid in 24 Teilen Hexan portionsweise zugesetzt. Nach dem Mischen wird die Mischung 39 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Kühlen der Reaktionsmischung werden 70 Teile Wasser zugesetzt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt is und nochmals mit Toluol extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 32 Teilen Diisopropyläther gelöst und filtriert bis er klar ist. Nach dem Kühlen auf etwa -15° C wird N-[l-(,ö-Phenyläthyl)-4-pipendyl]-m-acetanisidid mit einem Schmelzpunkt von 94,5 bis 960C erhalten.
Ersetzt man das N-(4-Piperidyl)-m-acetanisidid des vorgenannten Beispiels durch das entsprechende Amid oder Amidhydrochlorid, so erhält man:
Äthyl - N - [1 - (ß - phenyl) - äthyl - 4 - piperidyl]-
N-phenylcarbamat, Schmelzpunkt bei etwa 110
bis 110,8°C, wenn die Rückflußzeit auf "60 Stunden erhöht wird;
N - [ 1 - (ß - Phenyläthy 1) - 4 - piperidy 1] - acetanilid,
Schmelzpunkt bei etwa 96 bis 97° C; N - [1 - (ß - Phenyläthyl) - 4 - piperidyl] - N - phenyl-Ν',Ν'-tetramethylenharnstoff, Schmelzpunkt bei etwa 133 bis 134° C;
N - [ 1 - {ß - Phenyläthyl) - 4 - piperidyl] - N - pheny 1-Ν',Ν'-pentamethylenharnstoff, Schmelzpunkt bei etwa 114,5 bis 116° C.
N-[I -(ß-Phenyläthyl)-4-piperidyl]-N-phenyl- ,40
N',N'-(3-oxapentamethylenharnstoff, Schmelz- '
punkt bei etwa 99 bis 100° C.
Ersetzt man das in Absatz 1 dieses Beispiels genannte ß- Phenyläthylchlorid durch /9-Cyclohexyläthylbromid und das Amid durch N-(4-Piperidyl)-N-phenylcyclopropancarboxamidhydrochlorid, so gelangt man zum N - [ 1 - (ß - Cyclohexyläthyl) -A- piperidyl] - N - phenylcyclopropancarboxamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 102 bis 102,5° C.
Ersetzt man beispielsweise das /9-Phenyläthylchlorid und das Amid gemäß Absatz 1 durch das ß-Cyclo- ■ hexyläthylbromid und das N-(4-Piperidyl)-N-phenyl- '■ N'jN'-tetramethylenharnstoffhydrochlorid, so gelangt man zum N - [1 - (ß - Cyclohexyläthyl) - 4 - piperidyl]- 55; N- phenyl -Ν',Ν'-tetramethylenharnstoff mit einem ; Schmelzpunkt von etwa 106 bis 108° C. ]
8. Ein oxalsaures Salz wird durch portionsweisen Zusatz einer gerührten Mischung aus 7,8 Teilen ; N-(4-Piperidyl)-m-propionanisidid, 9,5 Teilen Natriumcarbonat, 0,05 Teilen Kaliumiodid und 120 Teilen 4-Methyl-2-pentanon zu einer Lösung von 5,27 Teilen /3-Phenyläthylchlorid in 16 Teilen 4-Methyl-2-pentanon folgendermaßen hergestellt. Nach dem Rühren wird die Lösung 36 Stunden unter Rückfluß
gehalten und dann heiß filtriert. Nach dem Abdampfen
des Filtrats wird der Rückstand in 240 Teilen Diisopropyläther gelöst und die Lösung mehrere Male filtriert bis sie klar ist. Das Filtrat wird unter Vakuum abgedampft und der Rückstand in 150 Teilen Isopropanol gelöst. Darauf wird eine Lösung von 3,8 Teilen Oxalsäuredihydrat in 16 Teilen Isopropanol zugesetzt. Nach der Filtration wird der klebrige Niederschlag aus 120 Teilen Isopropanol umkristallisiert und auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei man N - [1 - (ß - Phenyl) - äthyl - 4 - piperidyl] - m - propionanisididoxalat mit einem Schmelzpunkt von etwa 178,4 bis 179,2° C erhält.
9. Eine Mischung aus 2,8 Teilen /S-Phenyläthylchlorid, 5 Teilen N-(4-Piperidyl)-N-phenylcyclopropancarboxamidhydrochlorid, 5,7 Teilen Natriumcarbonat, 0,05 Teilen Kaliumiodid und 176 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird gerührt und 40Stunden, unter Rückfluß gehalten. Nach dem Kühlen wird die j Reaktionsmischung filtriert und dann das Filtrat abgedampft. Nach dem Lösen des Rückstands in 56 Teilen Diisopropyläther und Abkühlen auf Raumtemperatur erhält man N-[l-(/3-Phenyläthyl)-4-piperidyl] - N - phenylcyclopropancarboxamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 119,5 bis 120,4° C.
10. Eine Lösung von 4 Teilen N-{l-|j9-(p-Nitrophenyl)-äthyl]-4-piperidyl}-propionanilid in 40Tei-l len Methanol wird durch katalytische Hydrierung! bei Raumtemperatur und normalem Druck in Gegen-j wart von 0,1 Teil Adams-Katalysator reduziert. Nach-; dem die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird die Hydrierung abgebrochen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat abgedampft. Der Rückstand wird in 25 Teilen heißem Diisopropyläther gelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung wird ein Niederschlag erhalten, der abfiltriert und getrocknet wird und aus" N-{l-[/3-(p-Aminophenyl)-äthyl]-4-piperidyl}-propionanilid mit einem Schmelzpunkt von etwa 150 bis 151° C besteht.
11. Die freie Base, die nach Abdampfen des Lösungsmittels aus der wäßrigen alkalisch-benzolischen Lösung von 8,5 Teilen Äthyl-N-(4-piperidyl)-N-phenylcarbamathydrochlorid zurückbleibt, wird mit 24 Teilen Butanol dreimal extrahiert und die organische Schicht getrocknet. Nach dem Zusatz von 3,1 Teilen (2-Pyridyl)-äthylen in 88 Teilen Butanol und Rühren wird die Mischung 24 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand in 32 Teilen Isopropanol gelöst. Die Aufbewahrung dieser Lösung bei Raumtemperatur nach Zusatz von 5,5 Teilen Oxalsäuredihydrat in 8 Teilen Isopropanol führt zu 11,2 Teilen des rohen Oxalats, das aus 25 Teilen Wasser umkristallisiert werden kann. Nach dem Kühlen wird das Oxalat des nicht in Reaktion getretenen Phenylcarbamatderivats niedergeschlagen. Nach der Filtration wird die Mutterlauge mit 10%iger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet, filtriert und abgedampft. Die Kristallisation aus 16 Teilen Diisopropyläther führt zum Äthyl-N-{l-[/S-(2-pyridyl)-äthyl] - 4 - piperidyl} - N - phenylcarbamat mit einem Schmelzpunkt von etwa 82 bis 83,2° C.
Zum Nachweis der überlegenen therapeutischen Wirksamkeit der beanspruchten Verbindungen wurden entsprechende Versuche durchgeführt, deren Ergebnisse in der nachstehenden Tabelle unter Angabe der LD50-, ED50- und LD5O/ED5O-Werte aufgeführt sind. Alle in der Tabelle genannten Verbindungen erzeugen eine morphinähnliche Erregung und das typische Sträub-Phänomen.
409 531/456
ίο
Nr. Ar AIk R R' R" E
in mg/kg
Hot plate-
Test
an Mäusen		 D50
subkutan
Mydriasis-
Test
an Mäusen		 Toxizitat
LD50
mg/kg
subkutan		 Sicherheit
LD5O/ED5O
4263 O CH2-CHj QH5 H H 0,05 0,20 70 1400
4380 O CH2-CH2 CH3 H H 0,50 4,0 90 180
4389 O- CH2-CH2 n-C3H7 H H 0,31 1,3 75 242
4391 O- CH2-CH2 CH3 3-CHjO H 12 12 >80*) >6,7
4404 O CH2-CH2 CH3 3-CHj H 5,0 12 150 30
4407 O CH2-CH2 QH5 3-CH3 H 0,75 3,0 200 267
4408 O CH2-CH2 QH5 4-CH3 H 1,3 2,6 95 73
4416 O CH2-CH2 OC2H5 H H 1,0 14 >80*) >80
4417 CHj—CH2 QH5 H H 0,50 3,0 120 240·
4418 c.^>- CH2-CH2 QH5 H H 5,0 7,5 >80*) >I6
4419 CH3O-^>- CH2-CH2 QH5 H H 12 7,5 >80*) >6,7
4421 O- CH2-CH2 QH5 2-CH3 H 0,25 1,0 130 52
4433 O- CHj—CH2 QH5 3-CH3O H 1,0 5,0 105 105
4437 S CHj—CH2 QH5 H H 0,06 0,31 75 1250 :
4452 O CHj—CHj QH5 H H 0,31 0,50 85 274
CH3
4471 CH-CHj QH5 H H 0,50 1,3 120 240
4472 HjN^Q- CH2-CH2 QH5 H H 2,3 2,0 >80*) >35*
4480 o- CHj—CHj QH5 4-CH3O H 2,0. 2,5 140 70
4481 CH2-CH QH5 H H 0,024 0,097 45 1875
CH3
4508 O CH2-CH2 QH5 H H 3,5 5,0 >80*) >23
4514 0- CHj—CHj OQH5 H H 7,0 16 >80*) >U
4532 O- CHj—CHj -NG H H 1,5 10 140 93
4534 /hV- CHj—CHj QH5 H H 0,24 1,1 95 396
*) Höchste getestete Dosis.
Fortsetzung
Nr. Ar Alk R R' R" E
in mg/kg
Hot plale-
Test
an Mäusen		 D51,
subkutan
Mydriasis-
Test
an Mäusen		 Toxiziläl
LD50
mg/kg
subkutan		 Sicherheit
LDS„/ED5O
4546 CH2 CH2 C2H5 H n-C4H9 0,10 0,45 lit 1180
4567 H H 0,10 0,28 105 1050
4572 \h\- CH2 CH2 H H 0,50 0,75 90 180
4623 CH2-CH2 CH3
N
\
CH3 		H H 0,55 1,5 160 291
C2H5
3029 /~~X- CH2 CH2 C02 H H 2,5 2,5 >80*) >32
„ Morphin (Vergleichsverbindung] 11 15 500 45
<*> Pethidin Vergleichsverbindung) 23 23 ISO 7,8
*) Höchste getestete Dosis.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. N-(l-Arylalkyl-4-piperidyl)-N-arylamide der allgemeinen Formel I
Ar—Alk—N
(I)
in der Ar einen Cyclohexyl-, Phenyl-, Halogenphenyl-, Methoxyphenyl-, Aminophenyl-, Pyridyl-, Furyl- oder Thienylrest, Alk einen Äthylen- oder Propylenrest, R einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkoxyrest, eine Dimethylamino-, Cyclopropyl-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder Piperidinogruppe, R' ein Wasserstoffatom, eine Methyloder Methoxygruppe und R" ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.
DE1470115A 1961-10-10 1962-09-28 N-(1-Arylalkyl-4-piperidyl)-Narylamide, deren Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1470115C3 (de)

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