DE2757422A1

DE2757422A1 - Verfahren zur herstellung von neuen n-substituierten 2-phenyl-benzo eckige klammer auf b eckige klammer zu thiophen- 3-amin-derivaten

Info

Publication number: DE2757422A1
Application number: DE19772757422
Authority: DE
Inventors: Fritz Prof Dr Sauter
Original assignee: Parcor SARL
Current assignee: Parcor SARL
Priority date: 1976-12-23
Filing date: 1977-12-22
Publication date: 1978-06-29
Also published as: JPS5384962A; GB1586486A; BE862097A; IE46097B1; NL7714235A; SE433213B; FR2375228A1; AU511826B2; ES465233A1; FR2375228B1; AR217095A1; CH633552A5; AU3181077A; SE7714663L; LU78739A1; IE46097L; US4157399A; CA1120934A; NZ185880A

Description

PARCOR, Paris, Frankreich PATENTANWÄLTE

Iga H. Bartels

DipL-Chem. Dr. Brandes Dr.Hng.HekJ

8 München 22, ThterechstraBe 8

Tel.(089)293297 Telex 0523325 (patwo d) Telegrammadresse: wolffpatent, manchen

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auBer samstags

21. Dezember 1977 25/93 Reg.Nr. 125 522

Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten 2-Phenyl-benzo/~b_7thiophen-3-amin - Derivaten

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- Jr-

Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten 2-Phenyl-benzoCb]thiophen-1-amin - Derivaten

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des am Stickstoff mono- oder disubstituierten 2-Phenyl-benzo[b]thiophen-3-amins, einer neuen Verbindungsklasse der allgemeinen Formel (l), wobei sich, diese wie alle folgenden Angaben von allgemeinen Formeln und deren Substituenten auf die jeweiligen allgemeinen Formeln und deren Definitionen im Patentanspruch 1) bezieht.

In einer bevorzugten Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel (i) bedeuten X¹, X³, X⁸ und X⁹ Wasserstoff und R² Alkyl, Aryl oder Aralkyl; ganz besonders bevorzugt sind N,N-Dialkyl-Derivate sowie durch N-Heterocyclen in 3-Stellung substituierte 2-Phenyl-benzo[b]thiophene mit oder ohne Monochlor- oder Monomethoxysubstitution im Benzo-Teil des Benzo[b]thiophens oder im 2-ständigen Phenylrest.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (i) sind wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von neuen Arzneimitteln, besitzen aber selbst bemerkenswerte Eigenschaften zur Normalisierung des Lipoidgehaltes im Blut. Dies beziehr sich ganz besonders auf die oben als bevorzugte Klasse von Verbindungen genannten Vertreter der allgemeinen Formel (i), welche entweder allein oder in Mischung mit anderen Wirkstoffen in Form üblicher galenischer Zubereitungen als hervorragende Lipidsenker und Cholesterinsenker von geringer Toxizität verarbeitet und angewendet werden.

Die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (i) erfolgt zur Erzielung optimaler Resultate sinnvoll unter Verwendung jenes Verfahrensaspektes, welcher sich vom Standpunkt des verfügbaren Ausgangsmaterials bzw. der jeweils erzielbaren Ausbeute besonders anbietet.

So wird beispielsweise zur Gewinnung sekundärer Amine der allgemeinen Formel (i) aus den primären Aminen der allgemeinen Formel (Vl) mit R=K entweder die Reduktion von

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entsprechenden Acylderivaten-der allgemeinen Formel (viii) (Verfahrensvariante c) oder von entsprechenden Schiff'sehen Basen der allgemeinen Formel (XVl) (Verfahrensvariante g) zu bevorzugen sein, obwohl die gleichen Verbindungen auch aus den gleichen Ausgangsmaterialien durch direkte Alkylierung bzw. Aralkylierung nach Verfahrensvariante b oder durch die Einwirkung von NaBHr und entsprechenden Carbonsäuren (Verfahrensvariante d), wenn auch in geringerer Ausbeute, erhältlich sind. .

Ähnlich ist in vielen Fällen bei der Herstellung unsymmetrisch dialkylierter Verbindungen die Einwirkung von Carbonsäuren + NaBH^ den anderen ebenfalls möglichen Verfahrensvarianten vorzuziehen, während zur Herstellung von symmetrisch dialkylierten Produkten und von z.B. N'-Alkyl-piperazinyl-Produkten vielfach die Verfahrensvariante h zu bevorzugen ist.

Ohne damit etwa eine Ausschließlichkeit bei der Verwendung einer bestimmten Verfahrensvariante ausdrücken zu wollen, werden die einzelnen Verfahrensaspekte nachstehend genauer erläutert.

Die im Verfahrensaspekt a genannte Umsetzung von gegebenenfalls substituiertem 2-Phenylthioindoxyl mit Verbindungen der allgemeinen Formel (v) ist ganz besonders zur Gewinnung von sekundären Aminen sowie von Säureamiden innerhalb der allgemeinen Formel(i) geeignet.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (iv) mit primären Aminen erfolgt zur Abkürzung der sonst langen Reaktionszeiten sinnvoll bei Temperaturen über 100 , meist bei 120-200°, vorzugsweise bei 1^0-200 . Dabei kann in einem inerten Lösungsmittel bei höhersiedenden Basen vorzugsweise unter Verwendung eines Basenüberschusses als Lösungsmittel gearbeitet werden; bei Verwendung niedriger siedender Basen empfiehlt sich das Arbeiten unter dem sich bei der Reaktionstemperatur von ca. 1UO-2OO° einstellenden Druck im Autoklaven. Im Überschuß eingesetztes primäres Amin kann nach Abschluß der Reaktion durch Abdestillieren rückgewonnen werden.

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Die Reinigung der so erhaltenen sekundären Amine kann durch

• Waschen der (gegebenenfalls in Methylenchlorid gelösten) Base mit verd. HCl erfolgen, wobei praktisch nur das als Ausgangsmaterial verwendete primäre Amin als wäßrige Salzlösung entfernt wird. Väschen mit verdünntem wäßrigen Alkali

• entfernt etwa noch unumgesetzte Anteile der Thioindoxyl-Komponerite. Bei nur langsam kristallisierenden Basen können die Rohprodukte auch über die Hydrochloride gereinigt werden, welche durch Einwirkung von HCl-Gas auf die Lösung des sekundären Amins in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Chloroform, erhältlich sind. .

Die analogen Umsetzungen mit sekundären, gegebenenfalls heterocyclischen sekundären Aminen erfordern zur Erzielung brauchbarer Ausbeuten wesentlich längere Reaktionszeiten, beispielsweise Erhitzen von über einem Tag auf Temperaturen von ca. 1*40-200 . Die Verwendung eines Basenüberschusses ist zweckmäßig; Zusatz von Lewissäuren, z.B. AlCIo+ ZnCl₂, als Katalysator erhöht die Ausbeute merklich.

Die analogen Umsetzungen mit Säureamiden, vorzugsweise mit · N-Formylverbindungen der allgemeinen Formel R-NH-CHO (wobei Ri die selbe Bedeutung hat wie in der allgemeinen Formel (i) ) führen zu N-Acylverbindungen innerhalb der allgemeinen Formel (i).

Diese Umsetzungen werden vorzugsweise im Überschuß des als Ausgangsraaterial eingesetzten Säureamids bei einer Reaktionstemperatur von ca. 150 bis ca. 200 , beispielsweise bei einer Badtemperatur von ca. 190°, ausgeführt. Dabei ist ein Zusatz von ca. 1-5 Mol jener Säure, die dem Acylrest zugrunde liegt (also z.B. HCOOH bei Einsatz von Formylverbindungen) sehr zweckmäßig, weil dadurch meist reinere Acylprodukte erhalten werden.

Venn sich an die Bildung der Acylprodukte eine Hydrolyse an-" schließen soll, so ist meist ein gründliches Waschen des zerriebenen Rohproduktes mit Wasser als Reinigung ausreichend; vor einem anschließenden Reduktionsschritt kann dagegen ein Umkristallisieren des getrockneten Rohproduktes aus einem

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inerten Lösungsmittel, beispielsweise aus Benzol, Chloroform oder Essigester,'nützlich sein. _ .

Die direkte N-Substitution entsprechend Verfahrensaspekt b, die zu Verbindungen führt," welche z.B. auch nach Verfahrensvariante a herstellbar wären, bietet sich u.a. besonders zur Herstellung von Monoacylderivaten und von beispielsweise am Stickstoff gleichartig disubstituierten Verbindungen innerhalb der allgemeinen Formel (i) an. Als Beispiele für alkylierende Agentien der allgemeinen Formel (VTl) bieten sich besonders (gegebenenfalls substituierte) Alkyl- und Aralkylchloride, -bromide und -jodide, ferner Sulfate wie die entsprechenden Tosylate und verwandte Reagentien an.

Für die Herstellung von N,N-Dimethyl-Verbindungen innerhalb der allgemeinen Formel (i), ausgehend aus den entsprechenden NH2~Verbindungen,bieten sich Methylierungen mittels Methylhalogeniden, ganz besonders aber mit Dimethylsulfat oder
mittels CH₂O + HCOOH nach Eschweiler-Clarke an, wobei Reaktionsbedingungen eingehalten werden, welche für solche Reaktionen innerhalb anderer Substanzklassen üblich sind.

Die entsprechenden Acylierungen erfolgen in an sich bekannter Weise durch Umsetzungen mit beispielsweise Acylhalogeniden oder -anhydriden.

Die Reduktion, vorzugsweise LiAlHY-Reduktion, der Acylverbindungen der allgemeinen Formel (Viii), entsprechend Verfahrensaspekt c, stellt einen günstigen Weg zur Synthese von am
Stickstoff monosubstituxerten oder beispielsweise ungleichartig disubstituierten Verbindungen innerhalb der allgemeinen Formel (i) dar. Die Ausführung erfolgt in an sich bekannter Weise, wobei höhersiedende Äther, vorzugsweise Dioxan, als Lösungsmittel, Temperaturen von 60 bis 150 und Reaktionszeiten von 10 Minuten bis k Stunden (vorzugsweise 20 bis 90 Minuten) bei Verwendung eines LiAlH·-Überschusses von 1-2
Äquivalenten gute Ausbeuten liefern. Die Endprodukte können über die entsprechenden, in wasserfreien Lösungsmitteln bereiteten Salze, vorzugsweise Hydrochloride, gereinigt werden.

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Die Hydrolyse dieser Acylverbindungen kann sauer oder alkalisch erfolgen, beispielsweise durch 2- bis 10-stündiges (vorzugsweise h- bis 8-stündiges) Erhitzen mit ca. 15-25 proz. HCl, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur, wobei Rühren wegen • des heterogenen Reaktipnsgeraisches von Nutzen sein kann. Zweckmäßig ist dabei eine dünnschichtchromatographische Ver-.folgung der Reaktion, da die optimale Reaktionsdauer merklich von den jeweiligen Substituenten am N abhängt und zu lange Hydrolysezeiten zu einer teilweisen Zersetzung des ent-'. standenen Produktes führen können. . ■

Die Verfahrensvariante d. ist besonders zur Herstellung von tertiären Aminen innerhalb der allgemeinen Formel (i) geeignet, obwohl auch die Herstellung sekundärer Amine auf diesem Wege möglich ist. In manchen Fällen, z.B. bei der Herstellung von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel (i), bei welchen R und R niederes Alkyl,mit Ausnahme von Methyl, bedeuten, ist diese Herstellungsweise der direkten Alkylierung . . mittels Alkylhalogeniden vorzuziehen. Ganz besonders eignet sich diese VerfahrensVariante zur Gewinnung von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel (i), bei welchen, wie z.B. bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (XIl), R und R Halogen enthaltende Substituenten sind.

Bei Verwendung von flüssigen Carbonsäuren wird eine Lösung des zu alkylierenden primären oder sekundären Amins der allgemeinen Formel (Vl) in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel wie z.B. Benzol oder THF vorgelegt, dann NaBH^ zugesetzt und unter Kühlen die Carbonsäure zugetropft.

Venn doppelte Alkylierung von primären Aminen erreicht verden soll, ist zur Erzielung guter Ausbeuten ein großer Überschuß an NaBH^ und an Carbonsäure zweckmäßig, wobei in jedem Fall mindestens die dreifache molars Menge an Carbonsäure, bezogen auf NaBHr₁ verwendet werden soll. Nach vollendeter Zugabe der Carbonsäure wird ca. 10-60 Minuten auf Temperaturen von vorzugsweise 50°-120° erhitzt. Bei Verwendung fester Carbonsäuren erweist es sich als günstig, die Carbonsäure im inerten Lösungsmittel vorzulegen, dann unter Kühlen NaBHj₁ einzutragen und nach Zugabe des Amins wie oben zu erhitzen.

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Die Verfahrensvariante e ist eine der Möglichkeiten zur Herstellung von solchen Piperazinderivaten der allgemeinen Formel (i), welche der allgemeinen Formel (XIV) entsprechen. Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XIl) mit solchen der allgemeinen Formel (XIII) kann mit oder ohne Lösungsmittel (wie z.B. Diphenyläther oder THF) und unter Zusatz von basischen Agentien wie z.*B. K₀CO₀ oder von einem .7 * IJ

Überschuß an R-NH₃ als HCl-Fänger ausgeführt werden. Reaktionstemperaturen zwischen 80°und 200 ,· vorzugsweise zwischen 100°und 160 , sowie erforderlichenfalls Verwendung von Autoklaven sind bei Reaktionszeiten von (je nach Höhe der Temperatur) 3 Stunden bis zu 5 Tagen zur Erzielung guter Ausbeuten zweckmäßig.

Verfahrensaspekt f gestattet die Gewinnung von Piperazinderivaten der allgemeinen Formel (XIV) mit sehr variiertem R , indem die entsprechenden N-Benzylverbindungen zu den entsprechenden NH-Verbindungen entbenzyliert werden, welche dann nach im Prinzip üblichen Verfahren wieder substituiert werden können.

Die Entbenzylierung kann durch 1- bis 10-stündiges Erhitzen mit überschüssigen Chlorameisensäureestern, z.B. 01'COOC₂H,., gegebenenfalls in inerten Lösungsmitteln wie z.B. in Benzol, erfolgen, wobei praktisch quantitative Ausbeuten an Urethan erzielt werden. Die anschließende Hydrolyse zu den N'-unsubstituierten Piperazinen kann sauer oder alkalisch erfolgen, z.B. durch Erhitzen mit wäßrigem Alkali und Zusatz von Alkoholen als Lösungsvermittler.

Verfahrensaspekt g ermöglicht besonders die Gewinnung von solchen sekundären Aminen innerhalb der allgemeinen Formel (i), welche in 3-Stellung des Benzo^b]thiophene die Gruppierung -NH-CH₀-R tragen, ganz besonders von solchen, bei welchen R einen längerkettigen aliphatischen oder einen aromatischen Rest bedeutet. Ihre Darstellung erfolgt über die Schiff'sehen Basen der allgemeinen Formel (XVl), die dann z.B. mittels NaBH^ zu den genannten Zielverbindungen reduziert werden. Die Schiff'sehen Basen werden durch Umsetzung der entsprechenden NH^-Verbindungen mit (gegebenenfalls in geringem Überschuß eingesetzten) Aldehyden in

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an sich bekannter Weise erhalten. Bei höhersiedenden Aldehyden ist die Verwendung eines Wasserabscheiders bei Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. Benzol oder Toluol, zweckmäßig. .»..,·,.,.,..,......■_.:..-..

Verfahrensaspekt h gestattet in günstiger Weise die Herstellung von nicht N-acylierten Aminen innerhalb der allgemeinen Formel (i); in manchen Fällen ist er für solche Verbindungen den meisten anderen Möglichkeiten, z.B. der direkten Alkylierung von NH_-Produkten mit Alkylhalogeniden aus Ausbeutegründen oder der Säure + NaBH^-Methode aus Gründen der Billigkeit,

vorzuziehen.

"Die Ausführung erfolgt ohne oder vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Chlorbenzol oder Toluol durch Erhitzen mit einem geeigneten Kondensationsiaittel wie z.B. P_0_, Polyphosphorsäure etc., bei der Herstellung von tertiären Aminen vorzugsweise mit POC1_, welches günstig im Überschuß eingesetzt wird; Reaktionszeiten von 2 bis 20 Stunden, vorzugsweise k bis 10 Stunden, sind bei Reaktionstemperaturen von ca. 80° bis 16O zweckmäßig; für niederere Reaktionstemperaturen sind entsprechend verlängerte Reaktionszeiten zweckmäßig.

Die für das Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien sind alle leicht zugänglich. 2-Phenyl-thioindoxyl (sowie seine Derivate entsprechend der allgemeinen Formel (iv) ) können nach (bzw. in Analogie zu) L.Kalb und J.Bayer, Ber.dtsch. ehem. Ges. j+6, 3879 (1913) bzw. durch Anwendung der in der Thioindoxyl-Chemie üblichen Methode von z.B. W.Eckert und O.Bayer in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band VlX/k, kO, erhalten werden.

Um die Herstellung der Ausgangsmaterialien dieses Typs noch weiter zu erläutern, ist sie in einem Falle (Patentbeispiel 1) genauer beschrieben.

Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (XVIl) sind über die nach bzw. in Analogie zu K.Fuchs, Mh.Chem. 53 +5fr. Ό8 (1929) bzw. Z.J.Vejdelek, O.Nemecek und A.Simek, Coil. Czech.Chem.Commun. 28_, 2618 (1963) erhältlichen Carbonsäuren

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zugänglich, welche in üblicher Weise in die entsprechenden Carbonsäureamide der allgemeinen Formel (XVII) übergeführt werden.

Um die Herstellung der Ausgangsmaterialen dieses Typs noch weiter zu erläutern, wird diese bei den entsprechenden Patentbeispielen angeschlossen.

Die Herstellung der Ausgangmaterialien der allgemeinen Formel (I) mit Ri= R₂= H kann durch Reduktion der entsprechenden 3-Nitroverbindungen, besser aber durch Hydrolyse der entsprechenden N-Formylverbindungen erfolgen. Um diese letztere Methode noch weiter zu erläutern, wird die Herstellung von konkreten Verbindungen dieses Typs im Anschluss an die Patent· beispiele 5 und 21 beschrieben.

Die Erfindung betrifft besonders ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des am Stickstoff mono- oder disubstitutierten 2-Phenyl-benzo[br[thiophen-3-amins, einer neuen Verbindungsklasse der allgemeinen Formel :

(Ia)

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Darin bedeuten X bis X , die gleich oder verschieden sein

können, Wasserstoff, Alkyl mit maximal drei C-Atomen, Chlor, Brom, Methoxy oder Methylthio; X ist jedoch vorzugsweise nur dann ungleich Wasserstoff, wenn gleichzeitig X ungleich Wasserstoff ist. R hat die Bedeutung von Wasserstoff, Alkyl mit maximal acht C-Atomen oder gegebenenfalls durch Chlor

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--sr -

oder Methoxy im Phenylrest substituiertem Aralkyl mit zusammen maximal neun C-Atomen, R die Bedeutung von wie bei R definiertem Alkyl oder Aralkyl oder von gegebenenfalls durch Chlor oder Methoxy substituiertem Phenyl; oder aber die gesamte Gruppe -N^ ₂ bedeutet gemeinsam den Rest eines heterocyclischen sekundären Amins, welches im Fall von Piperazin gegebenenfalls am zweiten N-Atom durch einfaches Alkyl mit maximal sechs C-Atomen oder durch Chlor oder Methoxy im Phenylrest substituiertes Aralkyl mit. zusammen maximal neun C-Atomen substituiert sein kann.

Das Verfahren besteht in der Cyclisierung von entsprechenden,, gegebenenfalls substituierten oL-Phenylthio-phenylessigsäureamiden der allgemeinen Formel

(ZIa)

in der X¹ bis X⁹, R¹ und R² die gleiche Bedeutung haben via in der allgemeinen Formel (la), zu den Titclverbindvjigen.

Die Ausführung erfolgt ohne oder unter Vervendung von inerten. Lösungsmitteln, z.B. Toluol oder Chlorbenzol, durch Erhitzen mit einem geeigneten Kondensationsmittel wie z.B. ^^P=,¹ ^°^~?~ phosphorsäure oder POCl , das vorzugsweise im Überschv.3 eingesetzt wird. Während bei der Synthese von tertiären Aminen innerhalb der allgemeinen Formel (la) die Verwendung von POCl ausgezeichnete Ergebnisse liefert, 1:α:ιη beim Ringschluß zu -sekundären Aninen Her Einsatz von P₀O₁. oder Polyphosphcr-

-•«r-

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säure vorteilharter.sein. Zur Erzielung guter Ausbeuten sind Reaktionszeiten von 1 bis ^O Stunden, vorzugsweise 2 bis 15 Stunden, bei Reaktionstemperaturen von ca. 80°C bis 160 C zweckmäßig; bei niedereren Reaktionstemperaturen sind entsprechend verlängerte Reaktionszeiten notwendig.

Die Tür das Verfahren als Ausgangsprodukte benötigten cL-Phenylthio-phenylessigsäureamide sind leicht zugänglich, ihre Herstellung kann z.B. auf folgendem "Weg erfolgen:

Umsetzung von gegebenenfalls substituierten Thiophenolen mit gegebenenfalls substituierten c^-Chlor-phenylessigsäureestern zu Estern der allgemeinen Formel (A ) und deren Verseifung zu Carbonsäuren der allgemeinen Formel (A*") nach oder in Analogie zu 2.J.VEJDELEK, 0.NEMECEK und A.SIMEK, Coll.Czech. Ckem. Commun. 28, 26I8 (1963)· Diese Carbonsäuren werden in. üblicher Veise, z.B. nach oder in Analogie zu T. C. ASTHANA und Mitarb., Indian J.Chem. 8, IO86 (1970), in die entsprechenden Carbonsäureamide der allgemeinen Formel (ll) übergeführt.

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Jb

Die Erfindung betrifft besonders ein !'erfahren zur Herstellung von

N,N-disubstituierten 2-Phenyl-benzo[b]thiopiien-3-aminen, einer neuen Verbindungsklasse der allgemeinen Formel

(Ib)

sowie von einfachen Salzen davon. Darin bedeutet R Alkyl mit

2 maximal vier C-Atomen oder Benzyl und R unabhängig von der Bedeutung von R Wasserstoff, Alkyl mit maximal drei C-Atomen oder Phenyl.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (ib)sowie ihre Salze besitzen bemerkenswerte Eigenschaften zur Normalisierung eines gestörten Lipoidstoffvochsels, besonders zur Normalisierung des Lipoidgehaltes im Blut. Sie können entweder allein oder in Verbindung mit anderen Wirkstoffen in Form üblicher gjälenischer Zubereitungen als hervorragende Lipid- und Cholesterinsenker von geringer Toxizität und von geringen sonstigen Nebenwirkungen verarbeitet und angewendet werden.

Das Verfahren besteht in der Alkylierung von Aminen der allgemeinen Formel

worin R Wasserstoff, Alkyl mit maximal vier C-Atomen oder Benzyl bedeutet, durch gleichzeitige Einwirkung, von Natrium-

borhydrid (NaUHj ) und Carbonsäuren der ;ι11(.;οπιοίιΐ'.·η T&>tnübl. H Zt.

R²COOiI , (lllb)

worin R die gleiche Bedeutung hat vie in der allgemeinen Formel (ib)

Dabei entstehen im Fall von R= Vasserstoff, d.h. bei Verwendung von 2-Phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin als Ausgangsprodukt, symmetrisch substituierte tertiäre Amine der allgemeinen Formel (lb'.)„ bei denen der Substituent R identisch ist mit der gesamten

2 2

Gruppe R CH- , wobei R die gleiche Bedeutung hat wie in der eingesetzten Carbonsäure der allgemeinen Formel (illb). Werden hingegen sekundäre Amine der allgemeinen Formel (lib) eingesetzt,

3
d.h. mit R ungleich Wasserstoff, so entstehen solche Amine innerhalb der allgemeinen Formel (ib)·, bei welchen R die gleiche

3
Bedeutung hat vie R im eingesetzten sekundären Ainin der allgemeinen Formel (lib)., und R die gleiche Bedeutung hat vie in der eingesetzten Carbonsäure der allgemeinen Formel (lllb).

Die Ausführung erfolgt durch Erhitzen der zu alkylierenden Basen der allgemeinen Formel (ib) mit dem unter Kühlen aus NaBH. und der entsprechenden Carbonsäure hergestellten Reagens in vasserfreien inerten Lösungsmitteln wie z.B. Benzol oder THF. Obwohl auch schon mit geringeren Mengen an Reagens die gewünschten Verbindungen entstehen, ist zur Erzielung guter Ausbeuten der Einsatz der drei- bis sechsfachen molaren Henge NaBH. je einzuführender Alkylgruppe zweckmäßig; in jedem Fall soll mindestens die dreifache molare Menge Carbonsäure, bezogen auf KaEH, , verwendet werden. Bei Reaktionszeiten von ca. 10-90 Minuten bei Temperaturen von :a. 50-120 C entstehen die gewünschten tertiären Amine in ausgezeichneten Ausbeuten.

Zur Bildung von Salzen können die der allgemeinen Formel (ib) entsprochenden basischen Verbindungen mit für pharmazeutische Verwendung üblichen Säuren umgesetzt werden.

Die für dieses Verfahren benötigten Ausgangsmaterialien sind alle leicht zugänglich. Das primäre Amin innerhalb der allge-

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meinen Formel (lib), 2-Phenyl-benzo|_b Jth.iophon-3-air.in, kann entweder durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindiing (A¹) nach K.E.CHIPPENDALE, B.IDDON und H.SüSCHITZKY, J.Chem. Soc, Perkin Trans. I 1972, 2023» hergestellt werden oder vorteilhaft durch Umsetzung von 2-PhenyJL-benzo[b]thiophen-3-ol mit Formamid und Ameisensäure zum Amid (A ) und dessen Hydrolyse oder durch Kondensation von 2-Chlor-benzonitril mit Benzylmercaptan. Die Herstellung der sekundären Amine innerhalb der allgemeinen Formel (lib) erfolgt vorzugsweise durch indirekte Alkylierung des primären Amins, z.B. durch Acylierung zu den Amiden (A^) und nachfolgende Reduktion, z.B. mit LiAlH., oder durch Synthese Schiff'scher Basen (A ) und deren Reduktion, z.B. mit NaBH,. ,

NHCOR y
(A³)

Um diese Methoden weiter zu erläutern, werden im Anschluß an die entsprechenden Beispiele die Arbeibsvorschriften für die Herstellung der Ausgangsprodukte beschrieben.

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Die Erfindung betrifft besonders ein Verfahren zur Herstellung von Ν,Ν-Disubstitutionsprodukten des 2-Phenyl-benzo[b]thiophen-3-amins, einer neuen Verbindungsklasse der allgemeinen Formel

.1

.2

»(3c)

sowie von einfachen Salzen davon. In dieser Formel bedeutet R Alkyl mit maximal vier C-Atomen, Phenyl oder Benzyl und R unabhängig von der Bedeutung von R Alkyl mit maximal vier C-Atomen oder Benzyl.

Das Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen besteht in der Alkylierung von Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel

(lic)

worin R-* Wasserstoff, Alkyl mit maximal vier C-Atomen, Phenyl oder Benzyl bedeutet, vorzugsweise mittels Agentien der allgemeinen Formel

R²-Z . (illc)

vorin R² die gleiche Bedeutung hat wie in der allgemeinen Formel (ic),und worin Z eine für einen nucleophilen Austausch geeignete Austrittsgruppe ist, bzw. für die Herstellung dos N,N-Dimethyl-Produktes durch Umsetzung mit Formalin und

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Ameisensäure. Typische Beispiele Tür alkylnercnde Agentien
der allgemeinen Formel (ilic) sind Dialkylsulfate, ganz besonders Dimethylsulfat, Alkyl- oder Benzyltosylate, sowie
Alkyl- oder Benzylchloride, -bromide oder-jodide.

3
Dabei entstehen im Fall von R gleich Wasserstoff, d.h.. bei

Verwendung von 2-Phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin als Ausgangsprodukt, symmetrisch substituierte tertiäre Amine der allgemeinen Formel (ic), bei welchen sowohl R als auch R die glei-

ehe Bedeutung haben wie R im eingesetzten Agens der allgemeinen Formel (ilic).. Werden hingegen sekundäre Amine der allgemeinen Formel (lic) eingesetzt, d.h. mit R ungleich. Wasserstoff, so entstehen solche Verbindungen der allgemeinen Formel (ic).., bei welchen R die gleiche Bedeutung hat wie R im eingesetzten sekundären Amin der allgemeinen Formel (lUc) und R die gleiche Bedeutung hat wie im eingesetzten alkylierenden Agens der allgemeinen Formel (ilic)..

Die so erhaltenen Basen der allgemeinen Formel (ic) werden durch Einwirkung von Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt, wobei als Säuren sinnvoll solche zu verwenden sind, welche üblicherweise bei pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung kommen. Wegen der meist nur schwach ausgeprägten Basizität der Verbindungen der allgemeinen Fox-mel (ic) sind starke Säuren bevorzugt.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (ic) sowie ihre
Salze besitzen bemerkenswerte Eigenschaften zur Normalisierung eines gestörten Lipoidstoffwechsels, besonders zur Normalisierung des Lipoidgehaltes im Blut. Sie können entweder allein oder in Verbindung mit anderen Wirkstoffen in Form üblicher galenischer Zubereitungen als hervorragende Lipid- und Cholesterinsenker
von geringer Toxizität und von geringen sonstigen störenden ·
Nebenwirkungen verarbeitet und angewendet werden.

Die Ausführung erfolgt durch Erhitzen von Verbindungen der
allgemeinen Formel (lic) mit alkylierenden Agentien, wobei
überschüssiges Agens als Lösungsmittel dienen kann oder unter Verwendung von wasserfreien inerten Lösungsmitteln wie z.B.

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Aceton, Chloroform, Benzol oder Dioxan, gegebenenfalls unter Zusatz von Säurefängern wie z.B. K_CO_. Bei Einsatz wenig reaktionsfähiger Alkylchlorido oder -bromide wirkt, sich der Zusatz von Katalysatoren wie z.B. Natriumiodid auf den Reaktionsverlauf vorteilhaft aus. Zur Erzielung guter Ausbeuten sollen je nach Reaktivität des alkylierendon Agens Reaktionszeiten zwischen 1 Stunde und mehreren Tagen.bei Temperaturen von ca. 50-200 C, erforderlichenfalls unter Verwendung von Druckgefäßen, eingehalten werden.

Die für dieses Verfahren benötigten Ausgangsmaterialien sind alle leicht zugänglich. Das primäre Amin innerhalb der allgemeinen Formel (lic),, 2-Phenyl-b"anzo[b]thiophen-3-amin, kann entweder durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung (A ) nach K.E.CHIPPENDALE, B.IDDON und H.SUSCHITZKY, J.Chera.Soc., Perkin Trans. I 1972, 2023, hergestellt werden oder vorteilhaft durch Umsetzung von 2-Phenyl-benzo[b]thiophen-3-ol mit Formamid und Ameisensäure zum Amid (A ) und dessen Hydrolyse oder durch

OH

NO,

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Kondensation von 2-Chlor-benzonitril mit Benzyiincrr.aptan. Die Herstellung der sekundären Amine innerhalb der allgemeinen Formel (lic) erfolgt vorzugsweise durch indirekte Alkylierung des" primären Amins, z.B. durch Acylierung zu den Amiden (A³) und nachfolgende Reduktion, z.B. mit LiAlH₄, oder durch Synthese Schiff'scher Basen (A ) und deren Reduktion, z.B. mit NaBH₄.

Um diese Methoden weiter zu erläutern, werden im Anschluss an die entsprechenden Beispiele die Arbeitsvorschriften für die Herstellung der Ausgangsprodukte beschrieben.

Ohne den Umfang des Verfahrens dadurch einengen zu wollen, soll durch die anschließende Aufzählung illustriert werden, welche Verbindunger, "außer den in den Patentbeispielen genannten nach dem vorliegenden Verfahren herstellbar sind:

2- (if-Chlorphenyl )~N^T-methyl-benzo[b]thiophen-3-anin 2-?henyl-N-prop_ryl-benzo[b ] thiophen-3-amin N-. (Z*-Me choxybenzyl)-2-phenyl-bsiizo[b]thiophen-3-arr.in. .

5-Chior-X,N-di3ethyl-2-phenyl-benzo[bjchiophen-3-ainin N,X-Dimethyl-2- (2-metho:cyphenyl )-benzo[b]thiophen-3-arain 2-Phenyl-N,X, 5- tri:nethyl-benzo[b] thiophan-3-amin N,N-Dimethyl-5-methoxy-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-ainin 7-Chlor~N,N-dimethyl-2-phenyl-benzo[b]thicphen-3-amin 5-Brom-N,N-diäthyl-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin X-Äthyl-N-methyl-2-phenyl-ben2ofb jthiophen-3-aniin N,N-Diäthyl-2-(^-methylthiophenyl)-benzo[b]thiophen-3-amin 5-Chlor-2- ('»-chlorphenyl)-N,N-dirnethyl-benzo[b]thiophen~3-amin 2- ('i-Chlorphenyl)-N- (^-methoxybenzyliden)-benzo[b jthiophen-3-arnin N-(2-(^-Chlorphenyl)-benzo[b]thienyl-3)-acetamid X-(2-(2-Methoxyphenyl)-benzo[b]rhienyl-3)-N-methyl-forraacid X-(2-Phenyl-benzo [b Jthienyl-3)-chloracetarnid 1-(7-Chlor-2-phenyl-benzo[b]thienyl-3)-piperiün

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f|_(5-Brom-2-phenyl-benzo[b]thienyl-3)-morpholin ,.. _:

1-(2-Phenyl-benzo[b]thienyl-3)-pyrrolidin 1-Benzoyl-^-(2-phenyl-benzo[b]thienyl-3)-piperazin 1-(2-Phenyläthyl)-^-(2-phenyl-benzo[b]thienyl-3)-piperazin 1-Äthyl-*»-(2-phenyl-benzo[b]thienyl-3)-piperazin 1-(2-(^-Chlorphenyl)-5-methoxy-benzo[b]thienyl-3)-piperidin

Die folgenden Ausführungsbeispiele sollen eine Erläuterung der Erfindung darstellen, ohne dadurch das erfindungsgemäße Verfahren oder den Bedeutungsumfang der allgemeinen Formeln einzuschränken. .

Alle Temperaturangaben verstehen sich in C.

Beispiel 1: N-Benzyl-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin. Eine Lösung von 12,0 g (53 mliol) 2-Phenyl-thioindoxyl in 100 ml Benzylamin wird 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdestil· lieren des überschüssigen Benzylaiains unter verminderteai Druck wird der Rückstand in CH₂Cl₂ gelöst und mit Zn HCl gewaschen. Eindampfen.der über Na₃SOr getrockneten organischen Phase gibt N-Benzyl-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-an»in als öliges Rohprodukt. Dieses wird in wenig CHCl,. gelöst und mit HCl-Gas in das Hydrochlorid übergeführt: 13.6 g (73 ^eß> d.Th. ) gelbliche Kristalle aus Äthanol, Zers. ab 170 (im zugeschmolzenen Röhrchen),.

Herstellung des Ausgangsproduktes: Zu einer aus 16,5 g (0,72 g-Atom) Natrium und 220 ml absol. Äthanol bereiteten Natriumäthylatlösung wird während 30 Minuten unter Rühren eine Lösung von 117f6 g (0,36 Mol) oc-(2-Methoxycarbonyl-phenylthio)-phenylessigsäureäthylester in 950 ml absol. Äther zugetropft und danach noch 1 Stunde unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird in 2 1 Wasser gegossen und mit Salzsäure angesäuert; die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft: 2-Phenylthioindoxyl, 69,9 g (^S7 fo d.Th.) farblose Nadeln aus Petroläther/Benzol, Schmp.: 104-106° (Zers.)

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Beispiel 2: N-Hexyl-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin. Eine Lösung von 8 g (35 mMol) 2-Phenyl-thioindoxyl in 55 ml n-Hexylarain wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Hexylamins unter vermindertem Druck wird der Rückstand in CH₂Cl₂ gelöst und durch Extraktion mit 2n NaOH werden h,O.g unumgesetztes Ausgangsprodukt rückgewonnen; anschließend wird mit 2n HCl gewaschen. Eindampfen der über Na₂SOjL getrockneten organischen Phase gibt .X-Hexyl-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin als öliges Rohprodukt. Dieses wird in wenig CHC1_ gelöst und mit HCl-Gas in das Hydrochlorid übergeführt: k,2 g (68 J» d.Th. bezogen auf umgesetztes 2-Phenyl-thioindoxyl) farblose Kristalle aus Äthanol/Äther, Zers. ab 142 (im zugeschmolzenen Röhrchen).

Beispiel 3: N-(2~Phenyl-benzo[b]thienyl-3)-formamid Ein Gemisch von 60,0 g (0,265 Mol) 2-Phenyl-thioindoxyl, 60 ml (1,51 Mol) Formamid und 16 ml 98-100 proz. Ameisensäure (0,^2 Mol) wird bei 190 Badtemperatur 2k Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Danach wird das noch heiße Reaktionsgemisch in Wasser geleert; das ausgefallene Produkt wird feucht zerrieben, abgesaugt und getrocknet: 66,2 g (99 ^c/o d.Th.) N- (2-Phenyl-benzo[b]thienyl-3)-foraamid; farblose, feine Nadeln, Schmp.: 185-186° (Benzol)

Beispiel k : N-Methyl-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin 3.0 g (11,8 mMol) N-(2-Phenyl-benzo[b]thienyl-3)-formamid und 1,08 g (28,4 mMol) Lithiumaluminiumhydrid werden in 60 ml absol. Dioxan 30 Minuten unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird zur Zersetzung des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids mit Wasser versetzt und nach Zugabe von etwa 100 ml CHpCl^ weitere 15 Minuten gerührt. Nach dem Absaugen unter Zusatz von Hyflo wird die organische Phase über K„CO~ getrocknet und eingedampft: X-Methyl-2-phenylbenzofb]thiophen-3-amin als öliges Rohprodukt. Dieses wird in wenig CHCl gelöst und mit HCl-Gas in das Hydrochlorid übergeführt: 2,6 g (80 ^c/„ d.Th.) farblose Kristalle aus Äthanol/

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Äther, Zers. ab 198 (im zugeschmolzenen Röhrchen).

Beispiel 5 : N-(2-Phenyl-benzo[b]thienyl-3)-acetamid Eine Lösung von 9,0 g (kO mMol) 2-Phenyl-benzo[b]thiophen-3-ämin in k5 ml CH₂Cl₂ wird mit 4,5 ml (48 mMol) Acetanhydrid versetzt. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird 2 Stunden stehengelassen, das ausgefallene Produkt abgesaugt und mit Äther gewaschen: 9,6 g (9.0 5» d.Th.) N- (2-Phenylbenzo[b]thienyl-3)-acetamid, farblose Kristalle, Schmp. :.220-221° (CHCl₃). . ' . . ·

Herstellung des Ausgangsproduktes: 67»0 g (0,265 Mol) rohes N- (2-Phenyl-benzo[b]thienyl-3).-formamid werden mit 700 ml 25 proz. HCl 8 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit Wasser verdünnt, mit Ammoniak neutralisiert und das Produkt in CH-Cl₂ aufgenommen. Eindampfen der über K_CO_ getrockneten organischen Phase liefert 58,7 g (98 ^efl d.Th.) 2-Phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin: gelbliche Plättchen, Schmp.: 110-112° (Cyclohexan).

Beispiel 6: N-(2-Phenyl-benzo[b]thienyl-3)-aceramid. Ein Gemisch von 10,0 g (hk mMol) 2-Phenyl-thioindoxyl, i6 g (270 mMol) Acetamid und h,2 g (70 mMol) Eisessig wird bei 200° Badtemperatür 2h Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser und verdünntem Ammoniak gewaschen, die organische Phase über NagSO^/Aktivkohle getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester uinkristallisiert: 5,2 g {hh 56 d.Th.) X-(2-Phenyl-benzo[b]thienyl-3)-acetamid, farblose Kristalle, Schmp.: 219-221° (CHCl₃).

Beispiel 7: N-Äthyl-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin. 10,7 g (hO mMol) N-(2-Phenyl-benzo[b]thienyl-3)-acetamid und 3iS g (0,1 Mol) LiAlH^ werden in 200 ml absol. Dioxan 1 Stunde unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgeinisch wird zur Zersetzung des überschüssigen LiAlH^ mit Wasser ■ versetzt und nach der Zugabe von 3OO ml CH₂Cl₃ weitere I5 Min.

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gerührt. Nach dem Absaugen unter Zusatz von Hyflo wird die organische Phase über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft: N-Xthyl-2-phenyl~benzo[b]thiophen-3-amin als öliges Rohprodukt. Dieses wird in wenig Chloroform gelöst und mit HCl-Gas in das Hydrochlorid übergeführt: 10,9 g (94 ^eß, d.Th.) farblose Stäbchen aus Äthanol, Zers. ab 205° (im zugeschoolzenen Röhrchen). . · ·

Beispiel 8: N-Methyl-N-(2-phenyl-benzo[b]thienyl-3)-formamid. Ein Gemisch von 75.0 g (0,33 Mol) 2-Phenyl-thioindoxyl, 75 ml (1,27 Mol) N-Methylformanjid und 20 ml 98 proz.. Ameisensäure (0,52 Mol) wird 8 Tage unter Rückfluß erhitzt. Nach, dem Erkalten wird mit CH_Clp verdünnt und mit Wasser gewaschen. Eindampfen der über Natriumsulfat getrockneten organischen Phase liefert 87,6 g (99 ^cj> d.Th.) N-Methyl-N- (2-phenyl-benzo £b J-thienyl-3)-formamid: farblose Kristalle, Schmp.: 132-134 (Benzol)

Beispiel 9: N-Methyl-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-a:nin. 3^,2 g (0,13 Mol) N-Methyl-N-(2-pheriyl-benzo[bJthienyl-3)-formamid werden mir 300 ml 25 proz. HCl 4 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt, mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit CH_pCl„ ausgeschüttelt. Durch mehrfache Extraktion der organischen Phase mit 2n NaOH werden 7,4 g (26 fo d.Th.) 2-Phenyl-thioindoxyl isoliert. Eindampfen der über K₂C0„ getrockneten CHpCl_-Lösung liefert N-Methyl-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin als öliges Rohprodukt. Dieses wird in wenig CHC1« gelöst und mit HCl-Gas in das Hydrochlorid übergeführt: 20,2 g (57 fo d.Th.) farblose Prismen aus Äthanol/Äther, Zers. ab 198 (im zugeschmolzenen Röhrchen).

Beispiel 10: N-Methyl-2-phenyi-N-propyl-benzo£b^J-thiophen-3-amin. In einer Lösung von 14,5 S (60,6 mMol) N-Methyl-2-phenyl-benzo[bjthiophen-3-amin in I50 ml abr.ol. Benzol werden 11,45 S (0.303 Mol) NaBH₄₁ suspendiert. Unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser werden 78,3 ml (1,06 Mol) Propionsäure so langsam zugetropft, daß die Temperatur nicht

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über 20° steigt. Nach beendeter Zugabe wird noch 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das auf 70° abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit etwa 200 ml Wasser versetzt und mit Ätzkali neutralisiert.. Eindampfen der über K₂CO- getrockneten organischen Phase liefert N-Methyl-2-phenyl-N-propyl-benzo[b]-thiophen-3-amin als öliges Rohprodukt. Dieses kristallisiert beim Anreiben mit Methanol: 12,0 g (70 Je d.Th.) farblose Kristalle, Scnmp.: 52-53° (Methanol).

Beispiel 11 : N-Hexyl-N-(2-phenyl-benzo[bjthienyl-3)-formamid. Ein Gemisch von 10,0 g (44 mMol) 2-Phenyl-thioindoxyl, 18 g (i40 mMol) N-Hexyl-formamid und 6 ml Ameisensäure (l6O mMol) wird 15 Tage auf 190° erhitzt. Danach werden weitere 20 ml Ameisensäure zugesetzt und es wird noch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen der flüchtigen Anteile unter vermindertem Druck bleiben i4,S g (99 fo d.Th.) N-Hexyl-N-(2-phenyl-benzo[b]thienyl-3)-formamid als öliges Rohprodukt zurück. Dieses wird ohne weitere Reinigung zum entsprechenden sekundären Amin verseift:

Beispiel 12: N-Hexyl-2-phenyl-benzc£bJthiophen-3-si^I1i.n· 14,6 g (43 mMol) rohes N-Hexyl-N-(2-phenyl-benzo[b]thienyi-3)-formamid werden mit 200 ml 25 proz. HCl 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit Wasser verdünne, mir konz. NaOH alkalisch gestellt und mit CH^Clp ausgeschüttelt. Durch mehrfache Extraktion der organischen Phase mit 2n 2CaOH werden 1,8 g (18 ^c/o d.Th.) 2-Phenyl-thioindoxyl isoliert. Das nach dem Eindampfen der über K₂CO.. getrockneten CH₂C1_-Lösung zurückbleibende Öl wird in wenig Chloroform gelöst und mit HCl-Gas in das Hydrochlorid übergeführt: 6,1 g (41 # d.Th.) N-Hexyl-2-phenyi-benzo[bJthiophen-3-amin-Hydrochlorid, farblose Kristalle aus Äthanol/Äther, Zers. ab iA2° (im zugeschmolzenen Röhrchen).

Beispiel 13: N,N-Dimethyl-2-phenyl-benzofbJthiophen-3-amin. 12,0 g (53 mMol) 2-Phenyl-benzo[bJthiophen-3-arain gemeinsam mit 12 g 35 proz. Formalin (0,i4 Mol) und

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äure (0,26 Mol) 2 Stunden unter

12 ß 9S-100 proz. Ameisensäure (0,26 Mol) 2 Stun^ Ruhren und Rückfluß erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit CH₉Cl₂ extrahiert. Eindampfen der über KpCO„ getrockneten organischen Phase liefert N,N-Dimethyl-2-phenyl-benzo[b]-thiophen-3-amin als öliges Rohprodukt. Dieses kristallisiert beim Anreiben mit Methanol: 9,5 g (71 ^C,O d.Th.) gelbliche Stäbchen, Schtr.p.: 8^-86° (Methanol). . .

Beispiel 1U : N,N-Dimethyl-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin. In einer Lösung von 22,5 S (lOO mMol) 2-Phenyl-benzo-[b]thiophen-3-amin in 700 ml'absol. THF werden 37,8 g (1 Mol) NaBH, suspendiert und unter Rühren und Kühlen werden 180 g (3,9 Mol) Ameisensäure so langsam zugetropft, daß die Temperatur nicht über 5 steigt. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur vird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, das auf etwa 50 abgekühlte Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und durch Zugabe von Ätznatron alkalisch gestellt. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Ätherextraktes wird der Rückstand in 100 ml Methylenchlorid gelöst und mit 10 ml Acetanhydrid versetzt. Das acetylierte Ausgangsprodukt wird abgesaugt, das Filtrat mit Ammoniak gevaschen, über KpCO,, getrocknet und eingedampft: N ,N-Dimethyl-* 2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin als öliges Rohprodukt. Dieses kristallisiert beim Anreiben mit Methanol: 11 , k g (^5 ^CJL d.Th.) gelbliche Stäbchen, Schmp. 85-87° (Methanol).

Beispiel I5 : N,N-Dimethyl-2-phenyl-benzo_ubjthiophen-3-amin. 10 g (hk mMol) 2-Phenyl-benzOj_b ,thiophen-3-amin werden mit 100 ml Dimethylsulfat "\k Stunden unter Rühren auf 110° erhitzt. Nach der Zugabe von 300 ml 20 proz. NaOH vird zur Zerstörung des überschüssigen Dimethylsulfats 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Extraktion des abgekühlten Reaktionsgemisches mit Äther, Trocknen der organischen Phase über K_pCO„ und Eindampfen liefert N,N-Dimethyl-2-phenyl-benzo£bJthiophen-3-arnin als öliges Rohprodukt. Dieses vird mit Methanol angerieben: 8,1 g (72 ^e/o d.Th.) gelbliche Stäbchen, Schmp.: 8*4-85° (Mathanol).

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Beispiel 16 : N,N-Diäthyl-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin. In einer Lösung von 11,25 g (50 mMol) 2-Phenylbcnzo[b]thiophen-3-amin in I5O ml absol. Benzol werden. 18,9 g (0,5 Mol) NaBH^ suspendiert und unter Rühren und Kühlen 96 ml (1,6 Mol) Eisessig so langsam zugetropft, daß die Temperatur nicht über 20° steigt. Danach wird 30 Minuten unter Rühren und Rückfluß erhitzt, auf 70° abgekühlt, vorsichtig mit Wasser versetzt und mit Ätzkali alkalisch gestellt. Nach dem weitgehenden Einengen der über K₂C0„ getrockneten organischen Phase wird durch Einleiten von HCl-Gas das Hydrochlorid gebildet: 11,9 g (75 ^c/o d.Th.) N,N-Diäthyl-2-phenyl-benzo[b]-thiophen-3-arain-Hydrochlorid, farblose Prismen aus Äthanol/ Äther, Zers. ab I78 (im zugeschmolzenen Röhrchen).

Beispiel 17s N-Benzyliden-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin. Eine Lösung von 15,0 g (67 mMol) 2-Phenyl-benzo[b]-thiophen-3-amin und 7|S g (7^ mMol) frisch destilliertem Benzaldehyd in 50 ml Benzol wird am Wasserabscheider 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach.dem Abkühlen wird mit Eenzoi verdünnt, überschüssiger Benzaldehyd durch Ausschütteln mit Natriumbisulfitlösung entfernt, die organische Phase über Na^SO. getrocknet und eingedampft: N-Benzyliden-2-phenylbenzo[b]thiophen-3-amin als öliges Rohprodukt. Dieses kristallisiert beim Anreiben mit Methanol: 19,0 g (91 # d.Th.) gelbe Kristalle, Schmp.: 92-93° (Äthanol).

Beispiel 18: N-Benzyl-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin, 9|6 g (31 mMol) N-Benzyliden-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin werden mit 12 g (0,32 Mol) XaBH^ in 3OO ml absol. Äthanol 25 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Eindampfen der über K-CO^ getrockneten organischen Phase liefert N-Benzyl-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin als öliges Rohprodukt. Dieses wird in wenig CHC1~ gelöst und mit HCl-Gas in das Hydrochlorid übergeführt: 10,1 g (9¹* ^c/o d.Th.) farblose Kristalle aus Äthanol, Zers. ab 170° (im zugeschmolzenen Röhrchen).

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Beispiel 19: N,N-Dibenzyl-2-phenyl-benzo[b]thiopheii-3-amin. Ein Gemisch von 2,25 S (¹⁰ mMol) 2-Phenyl-benzo[b]-• . thiophen-3-amin, 3,8 g (22 mMol) Benzylbromid, 3,6 g (26 mMol) KpCO» und 0,5 g (3,3 mMol) NaJ wird in 25 ml absöl. CHCl-20 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat und Entfernen des Lösungsmittels bleibt N,N-Dibenzyl-2-pheny.l-benzo[b]thiophen-3-amin als öliges Rohprodukt zurück. Dieses wird mit Äthanol angerieben: 2,3 S (57 °ß> d.Th.) farblose Kristalle, Schmp.: 97-101° (Äthanol).

Beispiel 20: N-(2-(4-Chlorphenyl)-benzo[b]thienyl-3)-formamid. Ein Gemisch von 27,5 S (0.105 Mol) 2- (^-Chlorphenyl)-benzo[b]thiophen-3-ol, 28 ml (0,7 Mol) Formamid und 7,5 ml 98 proz. Ameisensäure (0,195 Mol) wird bei 19O Badtemperatur 20 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Das noch heiße Reaktionsgemisch vird in Wasser geleert und feucht zerrieben: 29,5 S (98 *e d.Th.) N-(2-(^-Chlorphenyl)-benzo[b]thienyl-3)-forrnamid, farblose Nadeln, Schmp.: 216-217° (Essigester).

Herstellung des Ausgangsproduktes: Eine Lösung von 12,7 e (0,23 Mol) KOH in 130 ml absol. Äthanol wird mit 38,2 g (0,23 Mol) Thiosalicylsäuremethylester und dann mit ^916 g (0,23 Mol) oi, ^-Dichlorphenylessigsäuremethylester (hergestellt nach W.Baker, W.P.Oelis und V.D.Poole, J.Chem.Soc. 1950, 15^7) versetzt. Nach 30 minütigem Erhitzen unter Rückfluß wird in Wasser geleert und das ausgefallene Öl in CH₂C1_? aufgenommen. Eindampfen der über Natriumsulfat getrockneten organischen Phase und Umkristallisieren aus Petroläther/Benzol liefert 59,9 S (75 ^c/o d.Th.) ii-Chlor-Qi-f'-methoxycarbonyl-phenylthio)-phenylessigsäuremethylester, farblose Kristalle, Schmp.: 7^-75 ·

Zu einer aus 7,9 Z (0,3^ g-Atom) Natrium und 100 ml absol. Äthanol bereiteten Natriumäthylatlösung wird während 30 Minuten unter Rühren eine Lösung von 60,5 g (0,17 Mol) des oben beschriebenen Diesters in U50 ml absol. Äther zugetropft und danach noch ^5 Minuten unter Rühren und Rückfluß erhitzt.

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Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in Wasser geleert, mit konz. HCl angesäuert, die organische Schicht abgetrennt und die wäßrige Phase nochmals mit Äther extrahiert. Eindampfen der über Natriumsulfat getrockneten organischen Phase und Umkristallisieren aus Petroläther/Benzol liefert 28,2 g (63 io d.Th.) 2-(4-Chlorphenyl)-benzo[b]thiophen-3-ol: farblose Nadeln, Schmp.: 132-134°. '

Beispiel 21: 2-(4-Chlorphenyl)-N,N-dimethyl-benzo-[b]thiophen-3-amin. 15,0 g (58 mMol) 2-(4-Chlorphenyl)-benzo[b]thiophen-3-amin werden gemeinsam mit I5 ml 35 proz. Formalin (175 mMol) und I5 ml 98 proz. Ameisensäure (39O mMol) 2 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird auf Wasser geleert, mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit CH-Cl- extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Kaliumcarbonat und Entfernen des Lösungsmittels bleiben 15,9 g (96 # d.Th.) 2-(4-Chlorphenyl)-N,N-dimethyl-benzo[b]thiophen-3-amin zurück: gelbliche Kristalle, Schmp.: 114-116° (Äthanol).

Herstellung des Ausgangsproduktes: 2915 S (0,103 Mol) rches N-(2-(^-Chlorphenyl)-benzo[b]thienyl-3)-formamid werden mit 3OO ml 25 proz. Salzsäure 10 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird in Wasser geleert, mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit CH-Cl₂ extrahiert. Eindampfen der über KoCO- getrockneten organischen Phase .lind Umkristallisieren des Rückstandes aus Aceton liefert 19»9 g (73 ^c/o d.Th.) 2-(4-Chlorphenyl)-benzo[b]thiophen-3-amin: gelbliche Kristalle, Schmp.: 152-154° (Benzol).

Beispiel 22: N,N-Bis-(2-chloräthyl)-2-phenyl-benzo-[ b]thiophen-3-amin. 620 g (6,6 Mol) Chloressigsäure werden in 1,5 1 absol. Benzol vorgelegt und unter Rühren und Kühlen portionenweise so langsam 75.6 g (2 Mol) NaBHi eingetragen, daß die Temperatur nicht über 20 steigt. Nach der Zugabe von *»5»1 g (0,2 Mol) 2-Phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin wird 30 Minuten unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Das noch warme Reaktionsgemisch wird unter Rühren mit 1,5 1 Wasser versetzt und

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mit Na CO. neutralisiert. Eindampfen der über KpCO- getrockneten organischen Phase und Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthanol liefert k9,6 g (71 ^e/₀ d.Th.) N,N-Bis-(2-chloräthyl)-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin: farblose Nadeln, Schmp.: 108-110°.

Beispiel 23 : 1-Methyl-^-(2-phenyl-benzo[b]thienyl-3)-piperazin. In einem Autoklaven wird eine Lösung von 3t5 g (10 mMol) N,N-Bis-(2-chloräthyl)-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin in 20 ml absol. THF vorgelegt und auf -60° gekühlt. Nach der Zugabe von etwa 3 g (ca. 100 mMol) Methylamin, das vorher durch Kühlung verflüssigt worden ist, wird das Reaktionsgefäß verschlossen und 90 Stunden auf 100 erhitzt. Nach dem Versetzen mit Wasser wird mit Äther extrahiert, die organische Phase über KpCO„ getrocknet und eingedampft: 1-Methyl-4-(2-phenyl-benzo[b]thienyl-3)-piperazin als öliges Rohprodukt. Dieses wird mit Methanol angerieben: 2,05 g (67 $ d.Th.) beige Kristalle, Schmp.: 119-121'"' (Methanol).

Beispiel 2^ : 1-Benzyl-4-(2-phenyl-benzo[b]thienyl-3)-piperazin. Ein Geraisch aus 40,0 g (0,1 \h Mol) N ,N-BiS- (2-chloräthyl)-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin, hO g (0,374 Mol) Benzylatnin und 60 ml Diphenyläther wird 7 Stunden unter Rühren auf 160 erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt, die organische Phase über K₂C0„ getrocknet und weitgehend eingeengt. Aus dem durch Einwirkung von HCl-Gas gebildeten und abfiltrierten Hydrochlorid de;* Produktes wird die Base wieder in Freiheit gesetzt: 32,^ g [Th o/o d.Th.) 1-Benzyl-4-(2-phenyl -benzo[b]rhienyl-3)-piperazin, farblose Nadeln, Schmp.: 121-123° (Äthanol/Aceton).

Beispiel 25: h-(2-Phenyl-benzo[b]thienyl-3)-piperazin-1—carbonsäureäthylester. Eine Lösung von 26,7 g (69 »5 niMol) 1-Benzyl-4-(2-phenyl-benzo[b]thienyl-3)-piperazin.in 270 ml absol. Benzol wird während 30 Minuten bei 70° zu 15,1 g (0,139 Mol) Chlorameisensäureäthylester in 60 ml absol. Benzol

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ziißetropft und das Reaktionsgemisch weitere b Stunden unter Rückfluß erhitzt. Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck liefert h-(2~Phenyl-benzo[b]thicnyl-3)-piperazin-1-carbonsäureäth'ylester als öliges Rohprodukt. Dieses vird mit Petroläther angerieben: 2k,5 g (96 # d.Th.) farblose Kristalle, Schmp.: II5-II6⁰ (Methanol).

Beispiel 26 : 1-(2-Phenyl-benzo[b]thienyl-3)-piperazin Ein Gemisch von 16,2 g (kk mMol) 4-(2-Phenyl-benzo[b]thienyl-3) piperazin-1-carbonsäureäthylester, i6 g KOH und 20 ml Äthanol vird bei 120 Badtemperatur 2',5 Stunden unter gelegentlichem Umrühren erhitzt. Nach dem Abkühlen wird in Wasser geleert und abgesaugt. Die Lösung des Feststoffes in venig Äthanol vird mit CH-Cl- verdünnt,, die organische Phase abgetrennt und über K₂CO- getrocknet: 1-(2-Phenyl-benzo[b]thienyl-3)-piperazin als öliges Rohprodukt. Dieses kristallisiert beim Anreiben mit Petroläther: 11,9 g (92 56 d.Th.) farblose Kristalle. '

Beispiel 27: ^-(2-Phenyl-benzo[b]thienyl-3)-essigsäurepiperazid. Eine Lösung von 11,8 g (^O mMol) 1-(2-Phenylbenzo[b]thienyl-3)-piperazin in I50 ml Methylenchlorid vird mit 6,15 S (^O mMol) Acetanhydrid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Waschen mit verdünntem Ammoniak vird die organische Phase über Na₂SOr getrocknet und eingedampft: 13,2 g (93 # d.Th.) h-(2-Phenyl-benzo[b]thienyl-3) essigsäurepiperazid, farblose Nadeln, Schmp.: 167-169

Beispiel 28: 1-Methyl-^-(2-phenyl-benzo[b]thienyl-3)~ piperazin. Ein Gemisch von 7|0 g (2^* mMol) 1-(2-Phenylbenzo£bJthienyl-3)-piperazin, 3»5 «nl 35 proz. Formalin (41 mMol) und 3,5 ml 98-100 proz. Ameisensäure (92 mMol) vird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen vird in Wasser geleert, mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit CH-Cl- extrahiert. Eindampfen der über K^CO» getrockneten organischen Phase liefert 7,2 g (98 % d.Th.) 1-Methyl-4-(2-phenyl-benzo[b]-thienyl-3)-piperazin: beige Kristalle, Schmp.: 118-120°(Methanol

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Beispiel 29: N,N-Dimethyl-2-ph«Dnyl-benzo[b]thiophen-3-amin. Eine Lösung von Ik,k g (53 mMol) ot-Phenyl-thiophenylessigsäure-dimethylamid und 24,5 ml (160 mMol) POCl- xn 25Ο ml absol. Toluol wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Versetzen mit Wasser wird mit Ammoniak neutralisiert, die organische Phase über KpCO^/Aktivkohle getrocknet und eingedampft: N,N-Dimethyl-2-phenyl-benzo[b]-thiophen-3-amin als öliges Rohprodukt. Dieses wird mit Methanol angerieben: 11,1 g (83 % d.Th.) farblose Stäbchen, Schmp.: 84-85° (Methanol).

Herstellung des Ausgangsproduktes: 24,5 g (θ,1 Mol) oZ-Phenylthio-phenylessigsäure wird mit 25 mi (O,34 Mol) SOCl₉ 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen des überschüssigen SOCl₂ wird das rohe Säurechlorid in 200 ml Dioxan aufgenommen und unter Rühren und Kühlen werden 52 ml (0,4 Mol) einer 40 proz. wäßrigen Dimethylarainlösung zugetropft. Nach dem Verdünnen mit Wasser wird mit CH₅Cl₉ extrahiert. Eindampfen der über Na₂SO^ getrockneten organischen Phase liefert 26,2 g (96 ^e/o d.Th.) c^-Phenylthio-phenylessigsäure-dimexhylamid: farblose Plättchen, Schmp.: 109-111 (Benzol/Petroläther).

Beispiel 30 :. 1-(5-Chlor-2-phenyl-benzo[b]thienyl-3)-piperidin. Eine Lösung von 16,5 g (47 mMol) o£-(4-Chlorphenylthio)-phenylessigsäure-piperidid und. 13 ml (142 mMol) POCl- in 200 ml absol. Toluol wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Versetzen mit Wasser wird mit Ammoniak neutralisiert, die organische phase über Kaliumcarbonat/ Aktivkohle getrocknet und eingedampft: 14,4 g (74 $6 d.Th.) 1-(5-Chlor-2-phenyl-benzo[b]thienyl-3)-piperidin, gelbliche Stäbchen, Schmp.: 115-116° (Äthanol).

Herstellung des Ausgangsproduktes: 20 g (72 mMol) oi- (4-Chlorj»henylthio)-phenylessigsäure werden mit 20 ml (28Ο mMol) SOCl₀ 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen des überschüssigen SOCl₉ wird das rohe Säurechlorid in 100 nil Dioxan i;olöst und unter Rühren und Kühlen werden 21,2 ml (290 mMol) Piperidin zugetropft. Nach dem Verdünnen mit Wasser wird mit

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CH2CI2 extrahiert. Eindampfen der über Na2S0* getrockneten organischen Phase liefert 22,6 g (91 t d.Th.) OC-(4-Chlorphenylthio)-phenylessigsäure-piperidid : farblose Stäbchen, Schmp.: 125-126° (Benzol/petroläther).

Beispiel 31: 2-)4-Chlorphenyl)-N,N-dimethyl-benzo [bJ-thiophen-3-amin. Eine Lösung von 15,3 g (50 mMol) 4-Chlor-OC-phenylthio-phenylessigsäuredimenthylamid (farblose Stäbchen aus Benzol/Petroläther, Schmp. 81-83°) und 23,0 g (150 mMol) POCl₃ in 160 ml Chlorbenzol wird 6 Stdn. unter Rückfluss erhitzt. Weiter Aufarbeitung analog zu Beispiel 29 liefert 2-)4-Chlorphenyl)-N,N-dimethylbenzo£tQthiophen-3-amin als öliges Rohrprodukt, das beim Anreiben mit Äthanol kristallisiert : 11,1 g (77 I d.Th.) gelbliche Stäbchen, Schmp. 114-116° (Äthanol).

Beispiel 32 : 1-Methyl-4-)2-phenyl-benzo[b] thienyl-3)-piperazin. Analog zu Beispiel 31 aus oC-Phenylthiophenylessigsäure-N'-methyl-piperazid (T.C. ASTHANA und Mitarb., I.e.)» Reaktionszeit 3 Stdn., 63 I d.Th. beige Kristalle, Schmp. 119-121° (Methanol).

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- vr - ■ .

Beispiel 33 : Ν,Ν-Diäthyl-2-phenyl--benzo[b]thiophen-3-amin - Hydrochlorid. Analog zu Beispiel 31 aus oi-Phenylthiο-phenylessigsäurediäthylamid (T.C.ASTHANA und Mitarb., I.e.), Reaktionszeit J Stdn. Das ölige Rohprodukt der Base wird in tier gleichen Menge CHCl₀ gelöst und durch Einleiten von HCl-Gas in das Hydrochlorid übergeführt, dieses kristallisiert nach Zugabe von Äther: 81 $ d.Th. N,N-Diäthyl-2-phenyl-benzo[b]-thJ.ophen-3-amin - Hydrochlorid, farblose Prismen aus Äthanol/ Äther, "Zers. ab 178 (im zugeschmolzenen Röhrchen).

Beispiel 3.4 : 1-(2~Phenyl-benzo[b]thienyl-3)~pyrrolidin-Hydrochlorid. Analog zu Beispiel 33 aus o£--Phenylthio-phenylessigsäurepyrolidid (T.C.ASTHANA und Mitarb., I.e.), Reaktionszeit 2 Stdn., 66 ^eßi d.Th. farblose Nadeln aus Äthanol/Äther, Zers. ab 166° (im zugeschmolzenen Röhrchen).

Beispiel 35: 1-(2-Phenyl-benzo[bJthienyl-3)-pip_eridin-Hydrochlorid. Analog zu Beispiel 29 aus 06-Phenylthio-phenylessigsäurepiperidid (T.C.ASTHANA und Mitarb., I.e.), Reaktionszeit 10 Stdn., überführung in das Hydrochlorid analog zu Beispiel 33; 59 ^c/o d.Th. gelbliche Kristalle aus Athanol/Äther, Zers. ab l6Ö° (im zugeschraolzenen Röhrchen),

Beispiel 36: 5-Chlor-N,N-dimethyl-2-phenyl-benzo[blthiophen-3-amin. Analog zu Beispiel 31 aus cs6-(^-Chlorphenylthio)-phe'nylessigsäuredimethylainid (farblose Stäbchen aus Benzol/Petroläther, Schtnp. 11^-116°), Reaktionszeit 3 Stdn., 60 # d.Th. farblose Stäbchen, Schcip. 79-8I⁰ (Methanol).

. . OfWOW INSPECTED

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B e i s ρ χ β 1 37, 4 2-('*-Chlorphenyl)-N,N-diäthyl-benzo[b]-thiophen-3-amin-Hydrochlorid. Analog zu Beispiel 33 aus ^-Chlör-oi.-phenylthio-phe'nylessigsäurediäthylamid· (farblose Stäbchen aus Methanol, Schmp. 82-&3°), Reaktionszeit 8 Stdn., 75 ^eji d.Th. beige Prismen aus Äthariol/Xther, Zers. ab 120° (im zugeschmolzenen Röhrchen). > .

Beispiel ZS '· 2-(4-Chlorphenyl)-N,N-di -(n-butyl)-benzo[b]thiophen-3-amin. Analog zu Beispiel 31 aus ^-Chlor-06-phenylthio-phenylessigsäuredi.-(n-butyl)-amid (gelbliches Öl,. Siedepunkt 180-185° Luftbadtemperatur/0,05 Torr), Reaktionszeit 9 Stdn., 50 # diTh. farblose Prismen, Schmp.^8-50° (Methanol). .·

Beispiel 39: N^-Dimethyl^-^-methoxyphenyl)-T>enzo£b]thiophen-3-amin. Analog zu Beispiel 31 aus 4-Methoxy-06-phenylthio-phenylessigsäuredimethylamid (farblose Nadeln aus Benzol/Petroläther, Schmp. 6O-6I ), Reaktionszeit 3 Stdn., 45 $ d.Th. farblose Kristalle, Schmp. I63-I65 (Essigester).

Beispiel "4"D: 2-Phenyl-N,N,5-trimethyl-benzo[b]-thiophen-3-amin. Analog zu Beispiel 31 aus ei- (^-Methylphenylthio)-phenylessigsäuredimethylamid (farblose Kristalle aus Cyclohexan, Schmp. 99-^1O2°)» Reaktionszeit 5 Stdn., ••61 ^'d.Th. farblose Nadeln, Schmp. 89-92° (Äthanol). ·

Beispiel 41.: N,N-Dimethyl-5-raethylthio-2-phenylbenzo[b]thiophen-3-amin. Analog Beispiel 31 aus a£- - (4-Methylthio-phcnylthio)-phenylessigsäuredimei;hylaraid (Rohprodukt zur Cyclisierung eingesetzt), Reaktionszeit 25 Stdn., kz # d.Th. .schwach gelbliche Kristalle, Schmp. 87-89° (Methanol).

Beispiel '42 : N-Butyl-N-methyl-2-(4-raethoxyphenyl)-benzo[b]thiophen-3-amin. Analog zu Beispiel 3i aus k-Methoxy-οί-phenylthio-phenylessigsäure-butylmethylamid (Rohprodukt zur Cyclisierung eingesetzt), Reaktionzeit 3 Stdn., hj 5* d.Th. beige Kristalle, Schmp. 61-62° (Methanol).

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ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 43 : N, 2-Diphenyl-benzo[b] fchiophen-3-amiii. Eine Mischung von 9,6 g (30 mMol) «^-Phenylthio-phenylessigsäureanilid (farblose Nadeln aus Benzol/Petroläther, Schmp. : 1^2-1^3°), 70 inl absol. Toluol und 30,0 g (211 mMol) Phosphorpentoxid vird 8 Stdn. bei 100 gerührt, das abgekühlte Seaktionsgetnisch auf Eis·gegossen, mit konz. Ammoniak alkalisch, gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Trocknen, über Natriumsulfat und Eindampfen der organischen Phase ergibt· 8f9 S (98,^ Jo d.Th.) Rohprodukt, das aus Äthanol umkristallisiert wird: 5, 7 g (6^ ^c/o d.Th.) gelbe Kristalle, Schmp. : 150-151⁰ (Äthanol).

Beispiel 44- : N, 2-Diphenyl-benzo[b3thioph.en~3-amin. 3,0 g oi-Phenylthio-phenylessigsäureanilid (farblose Nadeln aus Benzol/Petroläther, Schmp. 142-1^3°) verdea in I30 g Polyphosphorsäure 19 Stdn. auf 100° erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch Λν-ird auf Wasser gegossen, mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen der Methylenchloridextrakte ergibt 1,7 g (60,0 ^eß> d.Th.) gelbes Öl, das aus Äthanol umkristallisiert wird: 1,5 g (^5 ^eß> d.Th.) gelbe Kristalle, Schmp. I5O-I5I⁰ (Äthanol).

•jif e i s ρ i e 1 45' : h- (5-Brom-2-phenyl-benzo[b]thienyl-3)-1-benzyl-piperazin. Analog zu Beispiel 31 aus o^-(4-BromphenylthioJ-phenylessigsäure-N'-benzyl-piperazid (farblose Kristalle aus Methanol, Schmp. 115-117 )» Reaktionszeit kO Stdn., 87,2 ^c/o d.Th., farblose Nadeln, Schmp. 156-157° (Methanol).

Beispiel 46; k-[2- (4-Chlorphenyl )-benzo[b]thienyl~3]_ morpholin. Analog zu Beispiel 3iaus ^—Chlor-oi-phenylthiophenylessigsäuremorpholid (farblose Prismen aus Benzol/Petroläther, Schmp. 118-119°), Reaktionszeit 3 I/2 Stdn., 57 # d.Th., beige Kristalle, Sclimp. 1^0-tki (Äthanol/Benzol).

ORIGINAL INSPECTED

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Die Herstellung des Ausgangsproduktes für das Derivat des Beispiels 14 kann nach den in der Folge mit a) und b) bezeichneten Methoden erfolgen.

a) Ein Gemisch von 60,0 g (0,265 Mol) Z-Phenyl-benzofbJthiophen-3-ol (hergestellt nach L. KALB und J. BAYER, Ber.dtsch. ehem.Ges. 46, 3879 (1913)), 60 ml (1,51 Mol) Formamid und 16 ml 98-100 proz. Ameisensäure (0,42 Mol) wird bei 190^eC Badtemperatur 24 Stunden unter Rühren und Rückfluss erhitzt, Danach wird das noch heisse Reaktionsgemisch in Wasser geleert, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit 700 ml 25 proz. HCl 8.Stunden unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit Ammoniak neutralisiert und das Produkt in CH₂Cl₂ aufgenommen. Eindampfen der über K₂CO- getrockneten organischen Phase liefert 58,7 g (98 I d.Th.) 2-Phenyl-benzo [bj- thiophen-3-amin: gelbliche Plättchen, Schmp. 110-112^eC (Cyclohexan).

b) Aus 10,5 g (84 mMol) Benzylmercaptan und der äquimolaren Menge Natriummethylat wird das entsprechende Salz hergestellt. Eine Lösung des so bereiteten und getrockneten Natrium-benzylmercaptids in 150 ml absol. DMF wird nach Zugabe von 10,5'g (76 mMol) 2-Chlor-benzonitril und 8,0 g 50 proz. NaH-Dispersion (0,167 Mol) 1 Stunde bei Raumtemeratür gerührt. Danach wird auf Wasser geleert und das Produkt mit CH₂Cl₂ extrahiert. Eindampfen der über Na₂SO^ getrockneten organischen Phase und Umkristallisieren des Rückstandes aus Cyclohexan liefert 16,0 g (93 % d.Th.) 2-Phenyl-benzo[b] thiophen-3-amin, gelbliche Plättchen, Schmp, 110-112°C.

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2757A22

Die Herstellung des Ausgangsproduktes' für das Derivat des Beispiels 13 ;.. durch; Reduktion von · - · ·-- N- (2-Phenyl-benzo[b] th'ienyl-3 )-^f ormamid , das entweder durch Trocknen des bei der Herstellung von 2-Phenyl-benzo[_ b]thiophen-3-amin aus 2-Phenyl-benzo[b]thiophen-3-ol anfallenden Zwischenproduktes (im Anschluß an Beispiel 1 beschrieben) isoliert werden kann oder durch einstündiges Erhitzen von 2-Plic-nyl-benzo[b]-thiophen-3-aniin mit der gleichen Menge 98-100 pro:'.. Ameisensäure, anschließendes Verreiben mit "Wasser und Trocknen. Bei beiden Methoden fällt N-(2-Phenyl-benzo[b]thienyl-3)-formamid in quantitativer Ausbeute an: farblose, feine Nadeln, Schmp. 185-186 C (Benzol). 3,0 g (1 1 ,8 mMol) dieses Ajnids und 1,OS g (28, ** tnMol) LiAlH, verden in 60 ml absol. Dioxan 30 Minuten unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird zur Zersetzung des überschüssigen LiAlH. mit Wasser versetzt und nach Zugabe von etva 100 ml CH Cl veitere 15 Minuten gerührt. Nach dem Absaugen unter Zusatz eines Filtrierhilfsmittels wird die organische Fhase über K C0„ getrocknet und eingedampft. Aus einer Lösung des Rückstandes in wenig Chloroform wird durch Einleiten von HCl-Gas das Hydrochlorid ausgefällt: 2,6 g (SO ^e/o d.Th.) N-Methyl-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin - Hydrochlorid, farblose Kristalle aus Äthanol/Äther, Zers. ab 1°8°C (im zugeschmolzenen Röhrchen). Aus diesem Salz wird durch Einwirkung von Ammoniak die Base in Freiheit gesetzt: N-Methyl-2-phenylbenzo[b]thiophen-3-amin, gelbliche Stäbchen, Schmp. 78-79°C (Methanol).

Beispiel 47: N,N-Dibenzyl-2-phenyl-benzo[t> jthiophen-3-amin. *»0,2 g (0,33 Mol) Benzoesäure werden in 100 ml absol. Benzol vorgelegt und unter Rühren und Kühlen portionenweise so langsam 3i78 g (0,1 Mol) NaBH, eingetragen, daß die Temperatur .nicht über 20°C steigt. Nach der Zugabe von 6,3 g (20 mMol) N-Benzyl-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-a.min wird 60 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das noch warme Reakt.io;ii;;er:iisc]i wird unter Rühren mit 0,5 1 Wasser versetzt und mit Ammoniak neutralisiert.

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809826/0916

Eindampfen der über K CO £c trockneten organischen Phase und Umla-istallisicrcn des Rückstandes aus Äthanol liefert 5,1 q (*M ^b d.Th.) N ,N-Dib.jnzyl-2-phenyl-benzo[b jthioplien-3-amin, farblose Kristalle, Schmp. 98-IOO C^-

Herstellung des Ausgangsproduktes: eine Lösung von I5>0 g (67 inMol) 2-Phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin und 7,8 g (jh niMol) frisch destilliertem Benzaldehyd in 50 ml Benzol wird an Wasserabscheider 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen vird mit Benzol verdünnt, überschüssiger Benzaldehyd durch Ausschütteln mit Natriumbisulf it-Lösuiig entfernt, die organische Phase über Na SO, getrocknet und eingedampft: "N-Benzyliden-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3r^anii-^n> als öliges Rohprodukt, das beim. Anreiben mit Methanol kristallisiert: 19,0 g (91 ^c/° d.Th.) gelbe Kristalle, Schmp. 92-93°C (Äthanol). 9,6 g (3I rnMol) dieser Schiff'sehen Base werden mit 12 g (0,32 Mol) KaBH₂₊ in 3OO ml absol. Äthanol 25 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch vird mit l/asser verdünnt und mit Äther extrahiert. Eindampfen der über I^CO» getrockneten organischen Phase liefert N-Benzyl-2-phenyl-benzo[b]thiophcn-3-amin als öliges Rohprodukt, das beim Anreiben mit Methanol kristallisiert: 9,0 g (92 jo d.Th.) farblose'Kristalle, Schmp. 52-53°C (Methanol).

Kondensation \^ron 2-Chlor-benzonitril mit Benzylmercaptan. Die Herstellung der sekundären Amine innerhalb der allgemeinen For mel (He) erfolgt vorzugsweise durch indirekte Alkylierung des primären Amins, z.B. durch Acylierung zu den Amiden (Aj durch nachfolgende Reduktion, z.B. mit LiAlH., oder durch Synthese Schiff'scher Basen (A ) und deren Reduktion, z.B. mit NaBH₄.

Um diese Methoden weiter zu erläutern, werden im Anschluss an die entsprechenden Beispiele die Arbeitsvorschriften für die Herstellung der Ausgangprodukte beschrieben.

OBlGiNAHNSPECTED

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Ö09B26/0Ö16

-JT-

Die Herstellung des Ausgangsproduktes für das Derivat des Beispiels 13 kann nach den in der Folge mit a) und b) bezeichneten Methode erfolgen :

a) Ein Gemisch von 60,0 g (0,265 Mol) 2-Phenyl-benzo[b] thiphen-3-ol (hergestellt nach L.' KALB und J. BAYER, Ber.dtsch. ehem. Ges, 4£, 3879 (1913)), 60 ml (1,51 Mol) Formamid und 36 ml 98-100 proz. Ameisensäure (0,42 Mol) wird bei 190° C Badtemperature 24 Stunden unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Danach wird das noch heisse Reaktionsgemisch in Wasser geleert, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit 700 ml 25 proz, HCl 8 Stunden unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit Ammoniak neutralisiert und das Produkt in CH₂Cl₂ aufgenommen. Eindampfen der über K₂CO, getrockneten organischen Phase liefert 58,7 g (98 % d.Th.) 2-Phenyl-benzo[b) thiophen-3-amin: gelbliche Plättchen, Schmp. 110-112⁰C (Cyclohexan).

b) Aus 10,5 g (84 mMol) Benzylmercaptan und der äquimolaren Menge Natriummethylat wird das entsprechende Salz hergestellt. Eine Lösung des so bereiteten und getrockneten Natrium-benzylmercaptids in 150 ml absol. DMF wird nach Zugabe von 10,5 g (76 mMol) 2-Chlor-benzonitril und 8,0 g 50 proz. NaH-Dispersion (0,167 Mol) 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird auf Wasser geleert und das Produkt mit CH₂Cl₂ extrahiert. Eindampfen der über Na₂SO₄ getrockneten organischen Phase und Umkristallisieren des Rückstandes aus Cyclohexan liefert 16,0 g (93 % d.Th) 2-Phenyl-benzo [b]-thiophen-3-amin, gelbliche Plättchen, Schmp. 110-112⁰C.

•09826/001«

Beispiel 48 : N,N-Dimethyl-2-phenyl-benzo[b] thiophen-3-arain durch Umsetzung von N-Methyl-2-phenyl-benzo [b]thiophen-3-amin mit Dimethylsulfat. 4,8 g (20 mMol) N-Methyl-2-phenyl-benzo[_b|thiophen-3-amin werden mit 30 ml Dimethylsulfat 10 Stdn. unter Rühren auf 110°C erhitzt. Nach der Zugabe von 100 ml 20 proz. NaOH wird zur Zerstörung des überschüssigen Dimethyl-sblfats 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Extraktion des abgekühlten Reaktionsgemisches mit Äther, Trocknen der organischen Phase über K₂CO₃ ^un<* Eindampfen liefert N,N-Dimethyl-2-phenyl-benzorb"|thiophen-3-amin als öliges Rohrprodukt, das beim Anreiben mit Methanol kristallisiert : 4,0 g (79 % d.Th) gelbliche Stäbchen, Schmp. 85-86°C (Methanol).

Beispiel 49: N,N-Dibenzyl-2-phenyl-benzorb~|thiophen-3-amin aus N-Benzyl-2-phenyl-benzo[V]thiophen-3-amin. 6,3 g (20 mMol) N-Benzyl-2-phenyl-benzoQ>3thiophen-3-amin werden gemeinsam mit 4,0 g (23 mMol) Benzylbromid, 4,0 g (29 mMol) K₂CO₃ und 0,5 g (3,3 mMol) NaJ in 60 ml absol. Chloroform 15 Stunden unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wird auf Wasser geleert, die organische Phase abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Trocknen über / K₂CO₃ und Entfernen des Lösungsmittels liefert N,N-Dibenzyl-2-phenyl-benzo[V}thiophen-3-amin als. öliges Rohrprodukt. Dieses kristallisiert beim Anreiben mit Äthanol : 5,1 g ( 63 \ d.Th.) farblose Kristalle, Schmp. 97-100^eC (Äthanol).

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Beispiel 50

N-Methy1-2-phenyl-benzo/~b_7thiophen-3-arain-Hydrochlorid. Line Mischung von 12,9 g (50 inMol) a-Phenylthio-phenylessigsäureraethylamid (farblose, feine Nadeln aus Benzol, Schrap. 138-140°) und 50 g (350 mMol) P₂O₅ wird in 250 ml absol. Toluol 7 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen, mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit CII₂Cl₂ extrahiert. Trocknen über K₂CO, und Eindampfen der organischen Phase liefert ein öliges Rohprodukt, das in wenig CIICl, aufgenommen und mit HCl-Gas in das Hydrochlorid übergeführt wird: 9,0 g (66 % d.Th.) N-Methyl-2-phenyl-benzo/~b_7thiophen-3-amin-Hydrochlorid, farblose Kristalle aus Äthanol/Äther, Zers. ab 198° (im zugeschmolzenen Röhrchen).

Beispiel 51

5-Chlor-N-methyl-2-phenyl-benzo/~b_7-thiophen-3-amin-Hydrochlorid. Analog zu Beispiel 19 aus ct-(4-Chlorphenylthio)-phenylessigsäuremethylamid (farblose Prismen aus Methanol, Schmp. 149-151°), Reaktionszeit 4 Stunden, farblose Kristalle aus Äthanol, Zers. ab 218° (im zugeschmolzenen Röhrchen).

Beispiel 52

N-Äthyl-2-phenyl-benzo/~b_7thiophen-3-amin-Hydrochlorid. Analog zu Beispiel 19 aus a-Phenylthiophenylessigsäure-äthylamid (farblose Nadeln aus Benzol/Petroläther, Schmp. 118-120°), Reaktionszeit 6 Stunden, 71 I d. Th. farblose Nadeln aus Äthanol, Zers. ab 205° (im zugeschmolzenen Röhrchen).

Die toxicologischen und pharraacologischen Versuchsergebnisse, die nachstehend erläutert werden, veranschaulichen die gute Toleranz und Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere als Lipid- und Hypocholesterinsenker.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Medikament mit insbesondere mit Lipid- und Hypocholesterin senkenden Eigenschaften, das dadurch

tOf*2*/O*16

gekennzeichnet ist, daß es als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel I enthält oder ein Salz der Verbindung mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure oder einem quaternären Ammoηiumderivat einer Verbindung der Formel I.

Toxicologische Versuche

Diese Versuche zeigen die schwache Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die akute Toxizität wurde durch orale Verabfolgung bei Ratten und Mäusen nach der Methode von Miller und Tainter bestimmt. Die DL 5O/24H/kg des Körpergewichts lag bei allen Verbindungen bei über 4 g.

Die unter-akute Toxizität bei oraler Verabfolgung wurde während 3 und 6 Wochen bei Ratten und während 4 Wochen bei Hunden studiert. Bei den Versuchen wurde das Befinden, die Gewichtszunahme und der Nahrungsmittel- und Wasserbedarf festgestellt und hämatologische und biochemische Prüfungen, macroskopische Prüfungen (Gewicht und Zustand der Organe) und mikroskopische Prüfung (histopathologische) durchgeführt.

Die Versuche zeigten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gut verträglich sind.

Pharmakologische Versuche

Diese Versuche, die die Lipoid- und Hypocholesterin senkrenden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen veranschaulichen, wurden nach zwei Methoden durchgeführt.

1) Bei Hasen als Testtieren:

Die Tiere, aufgeteilt in mehrere Gruppen von 15 Tieren, wurden mit mit Cholesterin (11) angereichertem Futter gefüttert. Die Gruppe A (Vergleichsgruppe) wurde nicht behandelt. Die anderen Gruppen erhielten die zu testenden Verbindungen in einer Dosis von 100 mg/kg,

909926/091*

τ»

per oral verabreicht, und zwar in Form einer Suspension, hergestellt unter Verwendung einer wäßrigen Lösung von 5 % Gummi arabicum. Am ersten Tag des Versuches, dann alle zwei Wochen während 75 Tagen, wurden die Tiere untersucht, wobei man die verschiedenen Verbindungen bestimmte, die zur Dyslipemie führen: Gesamt-Cholesterin (T), verestertes Cholesterin (E), freies Cholesterin (L), Verhältnis der Veresterung (E/T), Versuch von Kunkel-Phenol (K1), Versuch von Kunkel-Phenol (K2), Versuch von Burstein mit Dextran (B) und Serum-Lipiden (LS).

Am Ende des Versuchs wurden alle Tiere getötet und autopsiert. Es erfolgte eine macroskopische Prüfung der Leber und der Hauptschlagader. Festgestellt wurde der Grad (Noten 0 bis 3) der Verfettung der Leber und die Intensität der Aorta-Verletzungen (lesions atheromateuses aortiques).

Die Ergebnisse mit den wirksamsten Verbindungen, die Durchschnittswerte darstellen und bei den verschiedenen Gruppen erhalten wurden, sind in den folgenden Tabellen zusammengefaßt:

Am 1. Tag

Gruppe TEL E/T K1 K2 B LS

A 0,52 0,27 0,25 0,51 7,8 12,4 10,5 2,1 Vergleich

B 0,52 0,28 0,24 0,53 7,9 12,8. 10,8 1,98 Verbindung 1

C 0,58 0,27 0,28 0,46 7,8 12,7 10,7 1,95 Verbindung 29

D 0,57 0,27 0,30 0,47 8,2 12,9 10,5 2,00

Verbindung 37

E 0,51 0,26 0,25 0,50 8,1 13,7 11,2 2,05

Verbindung 42

F 0,57 0,28 0,29 0,50 8,0 13,1 10,9 1,97

Verbindung 19

G 0,55 0,28 0,27 0,50 8,2 13,0 10,8 2,00

Verbindung 24

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Gruppe

- 4* -Nach 30 Tagen

Ε/Ί K1 K2 B

LS

Vergleich

Verbindung 1

Verbindung 29

Verbindung 37

Verbindung 42

Verbindung 19

Verbindung 24

Gruppe

2,35 1,50 0,85 0,63 21,8 31,9 1,50 0,95 0,55 0,63 18,8 25,7

1,48 0,89 0,59 0,60 18,4 24,9

1,55 0,97 0,58 0,62 18,8 25,1

1,45 0,90 0,55 0,62 18,9 25,5

1,47 0,95 0,52 0,64 18,4 25,3

1,50 0,98 0,52 0,65 18,8 25,3

26,8	3,90
21,3	2,9
21,00	2,83
21,3	2,85
21,2	2,91
2,3	2,84
2,1	2,87

Nach 75 Tagen E L E/T KI

K2

LS

vergleich

Verbindung 1

Verbindung 29

Verbindung 32

Verbindung 42

Verbindung 19

Verbindung 24

3,71 2,30 1,41 0,61 43,8 67,1 52,3 5,85

2,96 1,84 1,12 0,62 33,3 44,2

2.90 1,75 1,15 0,60 32,6 41,5

2,94 1,80 1,14 0,61 32,8 46,7

2,94 1,85 1,09 0,61 33,2 45,0

2.91 1,79 1,12 0,61 33,5 46,5 2,91 1,80 1,11 0,61 32,9 48,2

36,2	4,18
35,1 '	3,95
35,7	4,15
35,4	4,05
36,1	4,08
35,2	3,98

8Ο9Θ26/0916

Gruppe Verfettung der Leber Aorta-Verletzungen

A Vergleich 2,9 3,5

B Verbindung 1 1,1 1,6

C Verbindung 29 0,8 1,1

D Verbindung 37 1,00 1,3

E Verbindung 42 0,9 1,5

F Verbindung 19 1,2 1,3

G Verbindung 24 1,00 1,4

2) Bei Ratten als Testtieren:

Die Versuche wurden mit Propylthiouracil (RANNEY & Coll., J. PHARMACOL. EXPER. TIIERAP. 1963, 142, 132-136) durchgeführt. Das Propylthiouracil, welches den erwachsenen Ratten verabreicht wurde, besitzt die Eigenschaft, sie hypercholesterinisch zu machen: Der Cholesterinspiegel steigt unter diesen Bedingungen um ungefähr 15 %. Der Versuch wurde mit verschiedenen Gruppen von Ratten durchgeführt. Eine Vergleichsgruppe erhielt nur Propylthiouracil. Die anderen behandelten Gruppen erhielten außerdem die zu testende Verbindung per oral in einer Dosis von 100 mg/kg.

Am 11. Tag des Versuchs wurde Blut entnommen, das auf seinen Ge halt an freiem Cholesterin und Gesamt-Cholesterin untersucht wur de. Es wurde festgestellt, daß bei den behandelten Tieren der Cholesterinspiegel deutlich kleiner war im Vergleich zu den Tieren der Vergleichsgruppe.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:

Freies Cholesterin Gesamt-Cholesterin g/l g/l

Vergleich (Gruppe A) 0,23 0,87 Verbindung 1 (Gruppe B) 0,15 0,61 Verbindung 29 (Gruppe C) 0,12 0,50 Verbindung 37 (Gruppe D) 0,13 0,58 Verbindung 4 2 (Gruppe E) 0,12 0,54 Verbindung 19 (Gruppe F) 0,14 0,58 Verbindung 24 (Gruppe G) 0,14 0,56

Die in den Tabellen zusammengefaßten Ergebnisse zeigen einerseits die gute Toleranz der erfindungsgemäßen Verbindungen und andererseits ihre hypocholesterinische und hypolipemische Wirksamkeit.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Medikamente lassen sich per oral, in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Tropfen oder Sirup verabfolgen. Sie können ferner auch auf rectalem Wege in Form von Suppositorien und auf parenteralem Wege, in Form von Injektionslösungen verabfolgt werden.

Jede einheitliche Dosis enthält vorzugsweise von 0,050 g bis 0,500 g wirksame Komponente. Die zu verabreichenden Dosen können z.B. zwischen 0,050 g bis 1,5 g wirksame Komponente täglich liegen.

Im folgenden werden einige Beispiele von erfindungsgemäßen Medikamenten angegeben:

1. Tabletten

Verbindung Nr. 29 0,100 g

Füll- oder Bindemittel: Getreidestärke, Talk, Kartoffelstärke,

Magnesiumstearat.

Verbindung Nr. 37

Füll- oder Bindemittel :

£757422

- 4-Γ -

2. Tabletten in Drageeform
0,100 g

Laktose, Maisstärke, Magnesiumstearat, Äthylacetat, weißes Wachs, gereinigtes Wasser, Gummi arabicum, gelbes Tartrazin, kolloidales Silicium, Zucker, Talk·

Verbindung Nr. 42

Füll- oder Bindemittel :

3. Kapseln

0,150 g
Magnesiumstearat, Talk

Verbindung Nr. 19

Füll- oder Bindemittel :

4. Suppositorien

0,100 g

Halbsynthetische Triglyceride

Verbindung Nr. 24 Träger:

5. Injizierbare Lösung

0,075 g
Isotonische Lösung

Durch seine hypocholesterinischen und hypolipemischen Eigenschaften lassen sich die Medikamente der Erfindung vorteilhaft therapeutisch einsetzen.

Sie normalisieren den Cholesterin-Blutspiegel und Lipidspiegel des Blutes, indem sie ihren Metabolismus regulieren. Sie schützen daher den Organismus wirksam vor artheriosclerotischen Erkrankungen sowie Herz-, Gehirn- und Kreislaufschaden.

Anwendungsgebiete sind z.B. Hyperlipidemien (ethferogenes hyperlipidemies), wie gemischte Hypercholesterolemie, Hypertriglyceridemien, Hyperlipidemien und die klinischen Formen der Artheriosclerose, wie Coronarkrankheiten und Erkrankungen der Herzkranzgefäße, Infarctus Myocarde, Durchblutungsstörungen des Gehirns, Arterite des membres inferieures, arterielle Hypertension und derg.

V.

«09826/0916

Claims

Patentansprüche

worin bedeuten:

9 X bis X jeweils ein Wasserstoff-, Chlor- oder Broinatom oder

einen Alkylrest mit bis zu 3 C-Atomen oder einen

1 9 Methoxy- oder Methylthiorest, wobei X bis X die

gleiche oder eine voneinander verschiedene Bedeutung haben können,

ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls durch Chlor, Brom oder Methoxy substituierten Alkylrest mit maximal 8 C-Atomen oder einen gegebenenfalls durch Chlor, Brom oder Methoxy substituierten Phenylrest oder einen gegebenenfalls durch Chlor oder Methoxy im Phenylrest substituierten Aralkylrest mit maximal 9 C-Atomen und

ein Wasserstoffatom, einen Phenyl- oder Benzylrest oder einen Rest der folgenden Formel:

-C-R* H A

II

809826/0916

ORIGINAL INSPECTED

in der A für zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom steht und in der R unabhängig von der Bedeutung von R die für R angegebene Bedeutung hat , oder

R und R gemeinsam den Rest einer Schiff'sehen Base der allgemeinen Formel:

=CH-R⁴ III

in der R die für R angegebene Bedeutung hat, jedoch kein Wasserstoffatom darstellt, oder

2
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an dem sie sitzen,

den Rest eines heterocyclischen sekundären Amins, welches im Fall von Piperazin gegebenenfalls am zweiten N-Atom durch einen einfachen Alkylrest mit maximal sechs C-Atomen, einen aliphatischen oder aromatischen Acylrest mit maximal acht C-Atomen, einen gegebenenfalls durch Chlor oder Methoxy substituierten Phenylrest oder einen gegebenenfalls durch Chlor oder Methoxy im Phenylrest substituierten Aralkylrest mit zusammen maximal neun C-Atomen substituiert sein kann, sowie von einfachen Salzen davon.
2. Benzo^~b_7thiophen-3-amin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der allgemeinen Formel (I) entsprechen, in der X¹, X³, X⁶, X⁸ und X⁹ für Wasserstoffatome stehen.
3. Benzo/"b_7thiophen-3-amin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch ge-

~ 19

kennzeichnet, daß X bis X für Wasserstoffatome stehen.
4. Benzo/~b_7thiophen-3-amin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X¹ _t X³, X⁴, X⁵, X⁶, X⁸ und X⁹ Wasserstoffatome und R und R niedere Alkylreste mit jeweils maximal fünf C-Atomen darstellen.

101120/0919
5. Benzo^~b_7thiophen-3-amin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an dem sie sitzen, den Rest eines heterocyclischen sekundären Amins, beispielsweise Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin oder N¹-Alkyl-piperazin darstellen.
6. Benzo^~b_7thiophen-3-amin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) mit R ungleich H durch Umsetzung der Thioindoxyle der allgemeinen Formel (IV) mit primären Aminen erhalten werden.
7. Verwendung von Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 6, als choleste· rinsenkendes und lipidsenkendes Arzneimittel.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Säureamide der allgemeinen Formel
18 1
worin R und R gleich oder verschieden sind und R¹ die gleiche Bedeutung hat wie in der allgemeinen Formel (I) und R⁸ ungleich Acyl ist, sonst aber die gleiche Bedeutung hat wie R in der allgemeinen Formel (I), bzw. worin die gesamte Gruppe R¹
_ö die gleiche Bedeutung hat wie die Gruppe N - in der all-
gemeinen Formel (I) durch Einwirkung cyclisierender Agentien wie z.B. P^Or oder Polyphosphorensäure in solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. deren Salze überführt, bei welchen
12 18
R und R die gleiche Bedeutung haben wie R und R in der allgemeinen Formel (XVII), bzw. bei welchen die gesamte Gruppe
•01128/0011
N j die für die allgemeine Formel (I) definierten Bedeutungen
wobei die nach den verschiedenen Aspekten des erfindungsgemäßen Verfahrens erhältlichen basischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls durch Einwirkung von Säuren in üblicher Weise in die entsprechenden Salze überführt werden.