DE2757422A1 - Verfahren zur herstellung von neuen n-substituierten 2-phenyl-benzo eckige klammer auf b eckige klammer zu thiophen- 3-amin-derivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen n-substituierten 2-phenyl-benzo eckige klammer auf b eckige klammer zu thiophen- 3-amin-derivatenInfo
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Iga
H. Bartels
DipL-Chem. Dr. Brandes Dr.Hng.HekJ
8 München 22, ThterechstraBe 8
Tel.(089)293297
Telex 0523325 (patwo d) Telegrammadresse:
wolffpatent, manchen
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(BLZ 60070070)
auBer samstags
21. Dezember 1977 25/93 Reg.Nr. 125 522
Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten 2-Phenyl-benzo/~b_7thiophen-3-amin - Derivaten
101126/0118
- Jr-
Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten
2-Phenyl-benzoCb]thiophen-1-amin - Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des am Stickstoff mono- oder disubstituierten
2-Phenyl-benzo[b]thiophen-3-amins, einer neuen Verbindungsklasse der allgemeinen Formel (l), wobei sich, diese wie alle
folgenden Angaben von allgemeinen Formeln und deren Substituenten auf die jeweiligen allgemeinen Formeln und deren Definitionen
im Patentanspruch 1) bezieht.
In einer bevorzugten Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel (i) bedeuten X1, X3, X8 und X9 Wasserstoff und R2 Alkyl,
Aryl oder Aralkyl; ganz besonders bevorzugt sind N,N-Dialkyl-Derivate
sowie durch N-Heterocyclen in 3-Stellung substituierte
2-Phenyl-benzo[b]thiophene mit oder ohne Monochlor- oder Monomethoxysubstitution im Benzo-Teil des Benzo[b]thiophens
oder im 2-ständigen Phenylrest.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (i) sind wertvolle
Zwischenprodukte für die Synthese von neuen Arzneimitteln, besitzen aber selbst bemerkenswerte Eigenschaften
zur Normalisierung des Lipoidgehaltes im Blut. Dies beziehr
sich ganz besonders auf die oben als bevorzugte Klasse von Verbindungen genannten Vertreter der allgemeinen Formel (i),
welche entweder allein oder in Mischung mit anderen Wirkstoffen in Form üblicher galenischer Zubereitungen als hervorragende
Lipidsenker und Cholesterinsenker von geringer Toxizität verarbeitet und angewendet werden.
Die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (i) erfolgt zur Erzielung optimaler Resultate sinnvoll unter
Verwendung jenes Verfahrensaspektes, welcher sich vom Standpunkt des verfügbaren Ausgangsmaterials bzw. der jeweils erzielbaren
Ausbeute besonders anbietet.
So wird beispielsweise zur Gewinnung sekundärer Amine der allgemeinen Formel (i) aus den primären Aminen der allgemeinen
Formel (Vl) mit R=K entweder die Reduktion von
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entsprechenden Acylderivaten-der allgemeinen Formel (viii)
(Verfahrensvariante c) oder von entsprechenden Schiff'sehen
Basen der allgemeinen Formel (XVl) (Verfahrensvariante g) zu bevorzugen sein, obwohl die gleichen Verbindungen auch aus
den gleichen Ausgangsmaterialien durch direkte Alkylierung bzw. Aralkylierung nach Verfahrensvariante b oder durch die
Einwirkung von NaBHr und entsprechenden Carbonsäuren (Verfahrensvariante d), wenn auch in geringerer Ausbeute, erhältlich
sind. .
Ähnlich ist in vielen Fällen bei der Herstellung unsymmetrisch dialkylierter Verbindungen die Einwirkung von Carbonsäuren +
NaBH^ den anderen ebenfalls möglichen Verfahrensvarianten vorzuziehen,
während zur Herstellung von symmetrisch dialkylierten
Produkten und von z.B. N'-Alkyl-piperazinyl-Produkten
vielfach die Verfahrensvariante h zu bevorzugen ist.
Ohne damit etwa eine Ausschließlichkeit bei der Verwendung einer bestimmten Verfahrensvariante ausdrücken zu wollen, werden die
einzelnen Verfahrensaspekte nachstehend genauer erläutert.
Die im Verfahrensaspekt a genannte Umsetzung von gegebenenfalls substituiertem 2-Phenylthioindoxyl mit Verbindungen der
allgemeinen Formel (v) ist ganz besonders zur Gewinnung von sekundären Aminen sowie von Säureamiden innerhalb der allgemeinen
Formel(i) geeignet.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (iv)
mit primären Aminen erfolgt zur Abkürzung der sonst langen Reaktionszeiten sinnvoll bei Temperaturen über 100 , meist
bei 120-200°, vorzugsweise bei 1^0-200 . Dabei kann in einem
inerten Lösungsmittel bei höhersiedenden Basen vorzugsweise unter Verwendung eines Basenüberschusses als Lösungsmittel
gearbeitet werden; bei Verwendung niedriger siedender Basen empfiehlt sich das Arbeiten unter dem sich bei der Reaktionstemperatur von ca. 1UO-2OO° einstellenden Druck im Autoklaven.
Im Überschuß eingesetztes primäres Amin kann nach Abschluß
der Reaktion durch Abdestillieren rückgewonnen werden.
801826/0916
Die Reinigung der so erhaltenen sekundären Amine kann durch
• Waschen der (gegebenenfalls in Methylenchlorid gelösten) Base mit verd. HCl erfolgen, wobei praktisch nur das als
Ausgangsmaterial verwendete primäre Amin als wäßrige Salzlösung entfernt wird. Väschen mit verdünntem wäßrigen Alkali
• entfernt etwa noch unumgesetzte Anteile der Thioindoxyl-Komponerite.
Bei nur langsam kristallisierenden Basen können die Rohprodukte auch über die Hydrochloride gereinigt werden,
welche durch Einwirkung von HCl-Gas auf die Lösung des sekundären Amins in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Chloroform,
erhältlich sind. .
Die analogen Umsetzungen mit sekundären, gegebenenfalls heterocyclischen
sekundären Aminen erfordern zur Erzielung brauchbarer Ausbeuten wesentlich längere Reaktionszeiten, beispielsweise
Erhitzen von über einem Tag auf Temperaturen von ca. 1*40-200 . Die Verwendung eines Basenüberschusses ist zweckmäßig;
Zusatz von Lewissäuren, z.B. AlCIo+ ZnCl2, als Katalysator
erhöht die Ausbeute merklich.
Die analogen Umsetzungen mit Säureamiden, vorzugsweise mit · N-Formylverbindungen der allgemeinen Formel R-NH-CHO (wobei
Ri die selbe Bedeutung hat wie in der allgemeinen Formel
(i) ) führen zu N-Acylverbindungen innerhalb der allgemeinen
Formel (i).
Diese Umsetzungen werden vorzugsweise im Überschuß des als Ausgangsraaterial eingesetzten Säureamids bei einer Reaktionstemperatur von ca. 150 bis ca. 200 , beispielsweise bei einer
Badtemperatur von ca. 190°, ausgeführt. Dabei ist ein Zusatz von ca. 1-5 Mol jener Säure, die dem Acylrest zugrunde liegt
(also z.B. HCOOH bei Einsatz von Formylverbindungen) sehr zweckmäßig, weil dadurch meist reinere Acylprodukte erhalten
werden.
Venn sich an die Bildung der Acylprodukte eine Hydrolyse an-"
schließen soll, so ist meist ein gründliches Waschen des zerriebenen Rohproduktes mit Wasser als Reinigung ausreichend;
vor einem anschließenden Reduktionsschritt kann dagegen ein Umkristallisieren des getrockneten Rohproduktes aus einem
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inerten Lösungsmittel, beispielsweise aus Benzol, Chloroform oder Essigester,'nützlich sein. _ .
Die direkte N-Substitution entsprechend Verfahrensaspekt b, die zu Verbindungen führt," welche z.B. auch nach Verfahrensvariante a herstellbar wären, bietet sich u.a. besonders zur
Herstellung von Monoacylderivaten und von beispielsweise am Stickstoff gleichartig disubstituierten Verbindungen innerhalb
der allgemeinen Formel (i) an. Als Beispiele für alkylierende
Agentien der allgemeinen Formel (VTl) bieten sich besonders (gegebenenfalls substituierte) Alkyl- und Aralkylchloride,
-bromide und -jodide, ferner Sulfate wie die entsprechenden Tosylate und verwandte Reagentien an.
Für die Herstellung von N,N-Dimethyl-Verbindungen innerhalb
der allgemeinen Formel (i), ausgehend aus den entsprechenden NH2~Verbindungen,bieten sich Methylierungen mittels Methylhalogeniden,
ganz besonders aber mit Dimethylsulfat oder
mittels CH2O + HCOOH nach Eschweiler-Clarke an, wobei Reaktionsbedingungen eingehalten werden, welche für solche Reaktionen innerhalb anderer Substanzklassen üblich sind.
mittels CH2O + HCOOH nach Eschweiler-Clarke an, wobei Reaktionsbedingungen eingehalten werden, welche für solche Reaktionen innerhalb anderer Substanzklassen üblich sind.
Die entsprechenden Acylierungen erfolgen in an sich bekannter
Weise durch Umsetzungen mit beispielsweise Acylhalogeniden oder -anhydriden.
Die Reduktion, vorzugsweise LiAlHY-Reduktion, der Acylverbindungen
der allgemeinen Formel (Viii), entsprechend Verfahrensaspekt c, stellt einen günstigen Weg zur Synthese von am
Stickstoff monosubstituxerten oder beispielsweise ungleichartig disubstituierten Verbindungen innerhalb der allgemeinen Formel (i) dar. Die Ausführung erfolgt in an sich bekannter Weise, wobei höhersiedende Äther, vorzugsweise Dioxan, als Lösungsmittel, Temperaturen von 60 bis 150 und Reaktionszeiten von 10 Minuten bis k Stunden (vorzugsweise 20 bis 90 Minuten) bei Verwendung eines LiAlH·-Überschusses von 1-2
Äquivalenten gute Ausbeuten liefern. Die Endprodukte können über die entsprechenden, in wasserfreien Lösungsmitteln bereiteten Salze, vorzugsweise Hydrochloride, gereinigt werden.
Stickstoff monosubstituxerten oder beispielsweise ungleichartig disubstituierten Verbindungen innerhalb der allgemeinen Formel (i) dar. Die Ausführung erfolgt in an sich bekannter Weise, wobei höhersiedende Äther, vorzugsweise Dioxan, als Lösungsmittel, Temperaturen von 60 bis 150 und Reaktionszeiten von 10 Minuten bis k Stunden (vorzugsweise 20 bis 90 Minuten) bei Verwendung eines LiAlH·-Überschusses von 1-2
Äquivalenten gute Ausbeuten liefern. Die Endprodukte können über die entsprechenden, in wasserfreien Lösungsmitteln bereiteten Salze, vorzugsweise Hydrochloride, gereinigt werden.
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Die Hydrolyse dieser Acylverbindungen kann sauer oder alkalisch erfolgen, beispielsweise durch 2- bis 10-stündiges
(vorzugsweise h- bis 8-stündiges) Erhitzen mit ca. 15-25 proz.
HCl, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur, wobei Rühren wegen
• des heterogenen Reaktipnsgeraisches von Nutzen sein kann. Zweckmäßig ist dabei eine dünnschichtchromatographische Ver-.folgung
der Reaktion, da die optimale Reaktionsdauer merklich von den jeweiligen Substituenten am N abhängt und zu
lange Hydrolysezeiten zu einer teilweisen Zersetzung des ent-'. standenen Produktes führen können. . ■
Die Verfahrensvariante d. ist besonders zur Herstellung von
tertiären Aminen innerhalb der allgemeinen Formel (i) geeignet,
obwohl auch die Herstellung sekundärer Amine auf diesem Wege möglich ist. In manchen Fällen, z.B. bei der Herstellung
von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel (i), bei welchen R und R niederes Alkyl,mit Ausnahme von Methyl, bedeuten,
ist diese Herstellungsweise der direkten Alkylierung . . mittels Alkylhalogeniden vorzuziehen. Ganz besonders eignet
sich diese VerfahrensVariante zur Gewinnung von solchen Verbindungen
der allgemeinen Formel (i), bei welchen, wie z.B. bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (XIl), R und R
Halogen enthaltende Substituenten sind.
Bei Verwendung von flüssigen Carbonsäuren wird eine Lösung des zu alkylierenden primären oder sekundären Amins der allgemeinen
Formel (Vl) in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel wie z.B. Benzol oder THF vorgelegt, dann NaBH^ zugesetzt
und unter Kühlen die Carbonsäure zugetropft.
Venn doppelte Alkylierung von primären Aminen erreicht verden
soll, ist zur Erzielung guter Ausbeuten ein großer Überschuß an NaBH^ und an Carbonsäure zweckmäßig, wobei in jedem Fall
mindestens die dreifache molars Menge an Carbonsäure, bezogen auf NaBHr1 verwendet werden soll. Nach vollendeter Zugabe der
Carbonsäure wird ca. 10-60 Minuten auf Temperaturen von vorzugsweise
50°-120° erhitzt. Bei Verwendung fester Carbonsäuren
erweist es sich als günstig, die Carbonsäure im inerten Lösungsmittel
vorzulegen, dann unter Kühlen NaBHj1 einzutragen
und nach Zugabe des Amins wie oben zu erhitzen.
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Die Verfahrensvariante e ist eine der Möglichkeiten zur Herstellung von solchen Piperazinderivaten der allgemeinen
Formel (i), welche der allgemeinen Formel (XIV) entsprechen.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XIl)
mit solchen der allgemeinen Formel (XIII) kann mit oder ohne
Lösungsmittel (wie z.B. Diphenyläther oder THF) und unter Zusatz von basischen Agentien wie z.*B. K0CO0 oder von einem
.7 * IJ
Überschuß an R-NH3 als HCl-Fänger ausgeführt werden. Reaktionstemperaturen
zwischen 80°und 200 ,· vorzugsweise zwischen 100°und 160 , sowie erforderlichenfalls Verwendung von Autoklaven
sind bei Reaktionszeiten von (je nach Höhe der Temperatur) 3 Stunden bis zu 5 Tagen zur Erzielung guter Ausbeuten
zweckmäßig.
Verfahrensaspekt f gestattet die Gewinnung von Piperazinderivaten der allgemeinen Formel (XIV) mit sehr variiertem R ,
indem die entsprechenden N-Benzylverbindungen zu den entsprechenden
NH-Verbindungen entbenzyliert werden, welche
dann nach im Prinzip üblichen Verfahren wieder substituiert werden können.
Die Entbenzylierung kann durch 1- bis 10-stündiges Erhitzen
mit überschüssigen Chlorameisensäureestern, z.B. 01'COOC2H,.,
gegebenenfalls in inerten Lösungsmitteln wie z.B. in Benzol, erfolgen, wobei praktisch quantitative Ausbeuten an Urethan
erzielt werden. Die anschließende Hydrolyse zu den N'-unsubstituierten
Piperazinen kann sauer oder alkalisch erfolgen, z.B. durch Erhitzen mit wäßrigem Alkali und Zusatz von Alkoholen
als Lösungsvermittler.
Verfahrensaspekt g ermöglicht besonders die Gewinnung von
solchen sekundären Aminen innerhalb der allgemeinen Formel (i), welche in 3-Stellung des Benzo^b]thiophene die Gruppierung
-NH-CH0-R tragen, ganz besonders von solchen, bei welchen R einen längerkettigen aliphatischen oder einen
aromatischen Rest bedeutet. Ihre Darstellung erfolgt über die Schiff'sehen Basen der allgemeinen Formel (XVl), die
dann z.B. mittels NaBH^ zu den genannten Zielverbindungen reduziert werden. Die Schiff'sehen Basen werden durch Umsetzung
der entsprechenden NH^-Verbindungen mit (gegebenenfalls
in geringem Überschuß eingesetzten) Aldehyden in
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OWGiNAHNSPECTED
an sich bekannter Weise erhalten. Bei höhersiedenden Aldehyden ist die Verwendung eines Wasserabscheiders bei Verwendung
eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. Benzol oder Toluol,
zweckmäßig. .»..,·,.,.,..,......■_.:..-..
Verfahrensaspekt h gestattet in günstiger Weise die Herstellung von nicht N-acylierten Aminen innerhalb der allgemeinen
Formel (i); in manchen Fällen ist er für solche Verbindungen den meisten anderen Möglichkeiten, z.B. der direkten Alkylierung
von NH_-Produkten mit Alkylhalogeniden aus Ausbeutegründen
oder der Säure + NaBH^-Methode aus Gründen der Billigkeit,
vorzuziehen.
"Die Ausführung erfolgt ohne oder vorzugsweise in einem inerten
Lösungsmittel, z.B. Chlorbenzol oder Toluol durch Erhitzen mit einem geeigneten Kondensationsiaittel wie z.B. P_0_, Polyphosphorsäure
etc., bei der Herstellung von tertiären Aminen vorzugsweise mit POC1_, welches günstig im Überschuß eingesetzt
wird; Reaktionszeiten von 2 bis 20 Stunden, vorzugsweise k bis
10 Stunden, sind bei Reaktionstemperaturen von ca. 80° bis 16O
zweckmäßig; für niederere Reaktionstemperaturen sind entsprechend
verlängerte Reaktionszeiten zweckmäßig.
Die für das Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien sind alle leicht zugänglich. 2-Phenyl-thioindoxyl (sowie seine
Derivate entsprechend der allgemeinen Formel (iv) ) können nach (bzw. in Analogie zu) L.Kalb und J.Bayer, Ber.dtsch.
ehem. Ges. j+6, 3879 (1913) bzw. durch Anwendung der in der
Thioindoxyl-Chemie üblichen Methode von z.B. W.Eckert und O.Bayer in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie,
Band VlX/k, kO, erhalten werden.
Um die Herstellung der Ausgangsmaterialien dieses Typs noch weiter zu erläutern, ist sie in einem Falle (Patentbeispiel 1)
genauer beschrieben.
Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (XVIl) sind
über die nach bzw. in Analogie zu K.Fuchs, Mh.Chem. 53 +5fr.
Ό8 (1929) bzw. Z.J.Vejdelek, O.Nemecek und A.Simek, Coil.
Czech.Chem.Commun. 28_, 2618 (1963) erhältlichen Carbonsäuren
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zugänglich, welche in üblicher Weise in die entsprechenden Carbonsäureamide der allgemeinen Formel (XVII) übergeführt
werden.
Um die Herstellung der Ausgangsmaterialen dieses Typs noch weiter zu erläutern, wird diese bei den entsprechenden Patentbeispielen
angeschlossen.
Die Herstellung der Ausgangmaterialien der allgemeinen Formel (I) mit Ri= R2= H kann durch Reduktion der entsprechenden
3-Nitroverbindungen, besser aber durch Hydrolyse der entsprechenden N-Formylverbindungen erfolgen. Um diese letztere
Methode noch weiter zu erläutern, wird die Herstellung von konkreten Verbindungen dieses Typs im Anschluss an die Patent·
beispiele 5 und 21 beschrieben.
Die Erfindung betrifft besonders ein Verfahren zur Herstellung von
Derivaten des am Stickstoff mono- oder disubstitutierten 2-Phenyl-benzo[br[thiophen-3-amins, einer neuen Verbindungsklasse der allgemeinen Formel :
(Ia)
1 9
Darin bedeuten X bis X , die gleich oder verschieden sein
Darin bedeuten X bis X , die gleich oder verschieden sein
können, Wasserstoff, Alkyl mit maximal drei C-Atomen, Chlor, Brom, Methoxy oder Methylthio; X ist jedoch vorzugsweise
nur dann ungleich Wasserstoff, wenn gleichzeitig X ungleich Wasserstoff ist. R hat die Bedeutung von Wasserstoff, Alkyl
mit maximal acht C-Atomen oder gegebenenfalls durch Chlor
' - ORIGINAL INSPECTED
809826/0910
2757A22
--sr -
oder Methoxy im Phenylrest substituiertem Aralkyl mit zusammen
maximal neun C-Atomen, R die Bedeutung von wie bei R definiertem Alkyl oder Aralkyl oder von gegebenenfalls durch Chlor
oder Methoxy substituiertem Phenyl; oder aber die gesamte Gruppe -N^ 2 bedeutet gemeinsam den Rest eines heterocyclischen
sekundären Amins, welches im Fall von Piperazin gegebenenfalls am zweiten N-Atom durch einfaches Alkyl mit maximal
sechs C-Atomen oder durch Chlor oder Methoxy im Phenylrest substituiertes Aralkyl mit. zusammen maximal neun C-Atomen
substituiert sein kann.
Das Verfahren besteht in der Cyclisierung von entsprechenden,,
gegebenenfalls substituierten oL-Phenylthio-phenylessigsäureamiden
der allgemeinen Formel
(ZIa)
in der X1 bis X9, R1 und R2 die gleiche Bedeutung haben via
in der allgemeinen Formel (la), zu den Titclverbindvjigen.
Die Ausführung erfolgt ohne oder unter Vervendung von inerten.
Lösungsmitteln, z.B. Toluol oder Chlorbenzol, durch Erhitzen mit einem geeigneten Kondensationsmittel wie z.B. ^^P=,1 ^°^~?~
phosphorsäure oder POCl , das vorzugsweise im Überschv.3 eingesetzt
wird. Während bei der Synthese von tertiären Aminen innerhalb der allgemeinen Formel (la) die Verwendung von
POCl ausgezeichnete Ergebnisse liefert, 1:α:ιη beim Ringschluß
zu -sekundären Aninen Her Einsatz von P0O1. oder Polyphosphcr-
-•«r-
' 27 57A22
säure vorteilharter.sein. Zur Erzielung guter Ausbeuten
sind Reaktionszeiten von 1 bis ^O Stunden, vorzugsweise
2 bis 15 Stunden, bei Reaktionstemperaturen von ca. 80°C
bis 160 C zweckmäßig; bei niedereren Reaktionstemperaturen
sind entsprechend verlängerte Reaktionszeiten notwendig.
Die Tür das Verfahren als Ausgangsprodukte benötigten cL-Phenylthio-phenylessigsäureamide sind leicht zugänglich,
ihre Herstellung kann z.B. auf folgendem "Weg erfolgen:
Umsetzung von gegebenenfalls substituierten Thiophenolen mit
gegebenenfalls substituierten c^-Chlor-phenylessigsäureestern
zu Estern der allgemeinen Formel (A ) und deren Verseifung zu Carbonsäuren der allgemeinen Formel (A*") nach oder in
Analogie zu 2.J.VEJDELEK, 0.NEMECEK und A.SIMEK, Coll.Czech.
Ckem. Commun. 28, 26I8 (1963)· Diese Carbonsäuren werden in.
üblicher Veise, z.B. nach oder in Analogie zu T. C. ASTHANA
und Mitarb., Indian J.Chem. 8, IO86 (1970), in die entsprechenden
Carbonsäureamide der allgemeinen Formel (ll) übergeführt.
808826/0916
Jb
Die Erfindung betrifft besonders ein !'erfahren zur Herstellung von
N,N-disubstituierten 2-Phenyl-benzo[b]thiopiien-3-aminen, einer
neuen Verbindungsklasse der allgemeinen Formel
(Ib)
sowie von einfachen Salzen davon. Darin bedeutet R Alkyl mit
2 maximal vier C-Atomen oder Benzyl und R unabhängig von der
Bedeutung von R Wasserstoff, Alkyl mit maximal drei C-Atomen oder Phenyl.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (ib)sowie ihre
Salze besitzen bemerkenswerte Eigenschaften zur Normalisierung
eines gestörten Lipoidstoffvochsels, besonders zur Normalisierung
des Lipoidgehaltes im Blut. Sie können entweder allein oder in Verbindung mit anderen Wirkstoffen in Form üblicher
gjälenischer Zubereitungen als hervorragende Lipid- und Cholesterinsenker
von geringer Toxizität und von geringen sonstigen Nebenwirkungen verarbeitet und angewendet werden.
Das Verfahren besteht in der Alkylierung von Aminen der allgemeinen
Formel
worin R Wasserstoff, Alkyl mit maximal vier C-Atomen oder
Benzyl bedeutet, durch gleichzeitige Einwirkung, von Natrium-
borhydrid (NaUHj ) und Carbonsäuren der ;ι11(.;οπιοίιΐ'.·η T&>tnübl. H Zt.
R2COOiI , (lllb)
worin R die gleiche Bedeutung hat vie in der allgemeinen
Formel (ib)
Dabei entstehen im Fall von R= Vasserstoff, d.h. bei Verwendung
von 2-Phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin als Ausgangsprodukt, symmetrisch substituierte tertiäre Amine der allgemeinen Formel
(lb'.)„ bei denen der Substituent R identisch ist mit der gesamten
2 2
Gruppe R CH- , wobei R die gleiche Bedeutung hat wie in der
eingesetzten Carbonsäure der allgemeinen Formel (illb). Werden
hingegen sekundäre Amine der allgemeinen Formel (lib) eingesetzt,
3
d.h. mit R ungleich Wasserstoff, so entstehen solche Amine innerhalb der allgemeinen Formel (ib)·, bei welchen R die gleiche
d.h. mit R ungleich Wasserstoff, so entstehen solche Amine innerhalb der allgemeinen Formel (ib)·, bei welchen R die gleiche
3
Bedeutung hat vie R im eingesetzten sekundären Ainin der allgemeinen Formel (lib)., und R die gleiche Bedeutung hat vie in der eingesetzten Carbonsäure der allgemeinen Formel (lllb).
Bedeutung hat vie R im eingesetzten sekundären Ainin der allgemeinen Formel (lib)., und R die gleiche Bedeutung hat vie in der eingesetzten Carbonsäure der allgemeinen Formel (lllb).
Die Ausführung erfolgt durch Erhitzen der zu alkylierenden
Basen der allgemeinen Formel (ib) mit dem unter Kühlen aus NaBH. und der entsprechenden Carbonsäure hergestellten Reagens in
vasserfreien inerten Lösungsmitteln wie z.B. Benzol oder THF.
Obwohl auch schon mit geringeren Mengen an Reagens die gewünschten Verbindungen entstehen, ist zur Erzielung guter Ausbeuten der
Einsatz der drei- bis sechsfachen molaren Henge NaBH. je einzuführender
Alkylgruppe zweckmäßig; in jedem Fall soll mindestens die dreifache molare Menge Carbonsäure, bezogen auf
KaEH, , verwendet werden. Bei Reaktionszeiten von ca. 10-90 Minuten
bei Temperaturen von :a. 50-120 C entstehen die gewünschten tertiären Amine in ausgezeichneten Ausbeuten.
Zur Bildung von Salzen können die der allgemeinen Formel (ib)
entsprochenden basischen Verbindungen mit für pharmazeutische Verwendung üblichen Säuren umgesetzt werden.
Die für dieses Verfahren benötigten Ausgangsmaterialien sind
alle leicht zugänglich. Das primäre Amin innerhalb der allge-
ORIGINAL INSPECTED COFY
meinen Formel (lib), 2-Phenyl-benzo|_b Jth.iophon-3-air.in, kann
entweder durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindiing
(A1) nach K.E.CHIPPENDALE, B.IDDON und H.SüSCHITZKY, J.Chem.
Soc, Perkin Trans. I 1972, 2023» hergestellt werden oder vorteilhaft durch Umsetzung von 2-PhenyJL-benzo[b]thiophen-3-ol
mit Formamid und Ameisensäure zum Amid (A ) und dessen Hydrolyse oder durch Kondensation von 2-Chlor-benzonitril mit Benzylmercaptan.
Die Herstellung der sekundären Amine innerhalb der allgemeinen Formel (lib) erfolgt vorzugsweise durch indirekte
Alkylierung des primären Amins, z.B. durch Acylierung zu den Amiden (A^) und nachfolgende Reduktion, z.B. mit LiAlH., oder
durch Synthese Schiff'scher Basen (A ) und deren Reduktion,
z.B. mit NaBH,. ,
NHCOR y
(A3)
(A3)
Um diese Methoden weiter zu erläutern, werden im Anschluß an die entsprechenden Beispiele die Arbeibsvorschriften für die
Herstellung der Ausgangsprodukte beschrieben.
101826/0916
Die Erfindung betrifft besonders ein Verfahren zur Herstellung von
Ν,Ν-Disubstitutionsprodukten des 2-Phenyl-benzo[b]thiophen-3-amins,
einer neuen Verbindungsklasse der allgemeinen Formel
.1
.2
»(3c)
sowie von einfachen Salzen davon. In dieser Formel bedeutet R Alkyl mit maximal vier C-Atomen, Phenyl oder Benzyl und R
unabhängig von der Bedeutung von R Alkyl mit maximal vier C-Atomen oder Benzyl.
Das Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen besteht
in der Alkylierung von Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel
(lic)
worin R-* Wasserstoff, Alkyl mit maximal vier C-Atomen, Phenyl
oder Benzyl bedeutet, vorzugsweise mittels Agentien der allgemeinen Formel
R2-Z . (illc)
vorin R2 die gleiche Bedeutung hat wie in der allgemeinen Formel
(ic),und worin Z eine für einen nucleophilen Austausch geeignete
Austrittsgruppe ist, bzw. für die Herstellung dos N,N-Dimethyl-Produktes durch Umsetzung mit Formalin und
809826/091«
Ameisensäure. Typische Beispiele Tür alkylnercnde Agentien
der allgemeinen Formel (ilic) sind Dialkylsulfate, ganz besonders Dimethylsulfat, Alkyl- oder Benzyltosylate, sowie
Alkyl- oder Benzylchloride, -bromide oder-jodide.
der allgemeinen Formel (ilic) sind Dialkylsulfate, ganz besonders Dimethylsulfat, Alkyl- oder Benzyltosylate, sowie
Alkyl- oder Benzylchloride, -bromide oder-jodide.
3
Dabei entstehen im Fall von R gleich Wasserstoff, d.h.. bei
Dabei entstehen im Fall von R gleich Wasserstoff, d.h.. bei
Verwendung von 2-Phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin als Ausgangsprodukt,
symmetrisch substituierte tertiäre Amine der allgemeinen Formel (ic), bei welchen sowohl R als auch R die glei-
ehe Bedeutung haben wie R im eingesetzten Agens der allgemeinen
Formel (ilic).. Werden hingegen sekundäre Amine der allgemeinen
Formel (lic) eingesetzt, d.h. mit R ungleich. Wasserstoff,
so entstehen solche Verbindungen der allgemeinen Formel (ic).., bei welchen R die gleiche Bedeutung hat wie R im eingesetzten
sekundären Amin der allgemeinen Formel (lUc) und R die
gleiche Bedeutung hat wie im eingesetzten alkylierenden Agens der allgemeinen Formel (ilic)..
Die so erhaltenen Basen der allgemeinen Formel (ic) werden durch
Einwirkung von Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt,
wobei als Säuren sinnvoll solche zu verwenden sind, welche üblicherweise bei pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung kommen.
Wegen der meist nur schwach ausgeprägten Basizität der Verbindungen
der allgemeinen Fox-mel (ic) sind starke Säuren bevorzugt.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (ic) sowie ihre
Salze besitzen bemerkenswerte Eigenschaften zur Normalisierung eines gestörten Lipoidstoffwechsels, besonders zur Normalisierung des Lipoidgehaltes im Blut. Sie können entweder allein oder in Verbindung mit anderen Wirkstoffen in Form üblicher galenischer Zubereitungen als hervorragende Lipid- und Cholesterinsenker
von geringer Toxizität und von geringen sonstigen störenden ·
Nebenwirkungen verarbeitet und angewendet werden.
Salze besitzen bemerkenswerte Eigenschaften zur Normalisierung eines gestörten Lipoidstoffwechsels, besonders zur Normalisierung des Lipoidgehaltes im Blut. Sie können entweder allein oder in Verbindung mit anderen Wirkstoffen in Form üblicher galenischer Zubereitungen als hervorragende Lipid- und Cholesterinsenker
von geringer Toxizität und von geringen sonstigen störenden ·
Nebenwirkungen verarbeitet und angewendet werden.
Die Ausführung erfolgt durch Erhitzen von Verbindungen der
allgemeinen Formel (lic) mit alkylierenden Agentien, wobei
überschüssiges Agens als Lösungsmittel dienen kann oder unter Verwendung von wasserfreien inerten Lösungsmitteln wie z.B.
allgemeinen Formel (lic) mit alkylierenden Agentien, wobei
überschüssiges Agens als Lösungsmittel dienen kann oder unter Verwendung von wasserfreien inerten Lösungsmitteln wie z.B.
808826/0910
Aceton, Chloroform, Benzol oder Dioxan, gegebenenfalls unter
Zusatz von Säurefängern wie z.B. K_CO_. Bei Einsatz wenig
reaktionsfähiger Alkylchlorido oder -bromide wirkt, sich der
Zusatz von Katalysatoren wie z.B. Natriumiodid auf den Reaktionsverlauf
vorteilhaft aus. Zur Erzielung guter Ausbeuten sollen je nach Reaktivität des alkylierendon Agens Reaktionszeiten
zwischen 1 Stunde und mehreren Tagen.bei Temperaturen von ca. 50-200 C, erforderlichenfalls unter Verwendung von
Druckgefäßen, eingehalten werden.
Die für dieses Verfahren benötigten Ausgangsmaterialien sind alle leicht zugänglich. Das primäre Amin innerhalb der allgemeinen
Formel (lic),, 2-Phenyl-b"anzo[b]thiophen-3-amin, kann entweder
durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung (A )
nach K.E.CHIPPENDALE, B.IDDON und H.SUSCHITZKY, J.Chera.Soc.,
Perkin Trans. I 1972, 2023, hergestellt werden oder vorteilhaft
durch Umsetzung von 2-Phenyl-benzo[b]thiophen-3-ol mit Formamid und Ameisensäure zum Amid (A ) und dessen Hydrolyse oder durch
OH
NO,
809826/0916
Kondensation von 2-Chlor-benzonitril mit Benzyiincrr.aptan. Die
Herstellung der sekundären Amine innerhalb der allgemeinen Formel (lic) erfolgt vorzugsweise durch indirekte Alkylierung des"
primären Amins, z.B. durch Acylierung zu den Amiden (A3) und
nachfolgende Reduktion, z.B. mit LiAlH4, oder durch Synthese
Schiff'scher Basen (A ) und deren Reduktion, z.B. mit NaBH4.
Um diese Methoden weiter zu erläutern, werden im Anschluss an die entsprechenden Beispiele die Arbeitsvorschriften für die
Herstellung der Ausgangsprodukte beschrieben.
Ohne den Umfang des Verfahrens dadurch einengen zu wollen,
soll durch die anschließende Aufzählung illustriert werden, welche Verbindunger, "außer den in den Patentbeispielen genannten
nach dem vorliegenden Verfahren herstellbar sind:
2- (if-Chlorphenyl )~NT-methyl-benzo[b]thiophen-3-anin
2-?henyl-N-propryl-benzo[b ] thiophen-3-amin
N-. (Z*-Me choxybenzyl)-2-phenyl-bsiizo[b]thiophen-3-arr.in. .
5-Chior-X,N-di3ethyl-2-phenyl-benzo[bjchiophen-3-ainin
N,X-Dimethyl-2- (2-metho:cyphenyl )-benzo[b]thiophen-3-arain
2-Phenyl-N,X, 5- tri:nethyl-benzo[b] thiophan-3-amin
N,N-Dimethyl-5-methoxy-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-ainin
7-Chlor~N,N-dimethyl-2-phenyl-benzo[b]thicphen-3-amin
5-Brom-N,N-diäthyl-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin
X-Äthyl-N-methyl-2-phenyl-ben2ofb jthiophen-3-aniin
N,N-Diäthyl-2-(^-methylthiophenyl)-benzo[b]thiophen-3-amin
5-Chlor-2- ('»-chlorphenyl)-N,N-dirnethyl-benzo[b]thiophen~3-amin
2- ('i-Chlorphenyl)-N- (^-methoxybenzyliden)-benzo[b jthiophen-3-arnin
N-(2-(^-Chlorphenyl)-benzo[b]thienyl-3)-acetamid
X-(2-(2-Methoxyphenyl)-benzo[b]rhienyl-3)-N-methyl-forraacid
X-(2-Phenyl-benzo [b Jthienyl-3)-chloracetarnid
1-(7-Chlor-2-phenyl-benzo[b]thienyl-3)-piperiün
ORIGINAL INSPEüibD
809826/0916
f|_(5-Brom-2-phenyl-benzo[b]thienyl-3)-morpholin ,.. :
1-(2-Phenyl-benzo[b]thienyl-3)-pyrrolidin
1-Benzoyl-^-(2-phenyl-benzo[b]thienyl-3)-piperazin
1-(2-Phenyläthyl)-^-(2-phenyl-benzo[b]thienyl-3)-piperazin
1-Äthyl-*»-(2-phenyl-benzo[b]thienyl-3)-piperazin
1-(2-(^-Chlorphenyl)-5-methoxy-benzo[b]thienyl-3)-piperidin
Die folgenden Ausführungsbeispiele sollen eine Erläuterung der Erfindung darstellen, ohne dadurch das erfindungsgemäße
Verfahren oder den Bedeutungsumfang der allgemeinen Formeln einzuschränken. .
Alle Temperaturangaben verstehen sich in C.
Beispiel 1: N-Benzyl-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin.
Eine Lösung von 12,0 g (53 mliol) 2-Phenyl-thioindoxyl in 100 ml
Benzylamin wird 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdestil· lieren des überschüssigen Benzylaiains unter verminderteai Druck
wird der Rückstand in CH2Cl2 gelöst und mit Zn HCl gewaschen.
Eindampfen.der über Na3SOr getrockneten organischen Phase gibt
N-Benzyl-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-an»in als öliges Rohprodukt.
Dieses wird in wenig CHCl,. gelöst und mit HCl-Gas in das Hydrochlorid
übergeführt: 13.6 g (73 eß>
d.Th. ) gelbliche Kristalle aus Äthanol, Zers. ab 170 (im zugeschmolzenen Röhrchen),.
Herstellung des Ausgangsproduktes: Zu einer aus 16,5 g (0,72 g-Atom)
Natrium und 220 ml absol. Äthanol bereiteten Natriumäthylatlösung
wird während 30 Minuten unter Rühren eine Lösung von
117f6 g (0,36 Mol) oc-(2-Methoxycarbonyl-phenylthio)-phenylessigsäureäthylester
in 950 ml absol. Äther zugetropft und danach noch 1 Stunde unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Nach
dem Abkühlen wird in 2 1 Wasser gegossen und mit Salzsäure angesäuert; die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft: 2-Phenylthioindoxyl, 69,9 g
(S7 fo d.Th.) farblose Nadeln aus Petroläther/Benzol,
Schmp.: 104-106° (Zers.)
ORIGINALINSPECTED
801826/0916
Beispiel 2: N-Hexyl-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin.
Eine Lösung von 8 g (35 mMol) 2-Phenyl-thioindoxyl in 55 ml
n-Hexylarain wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem
Abdestillieren des überschüssigen Hexylamins unter vermindertem
Druck wird der Rückstand in CH2Cl2 gelöst und durch Extraktion
mit 2n NaOH werden h,O.g unumgesetztes Ausgangsprodukt
rückgewonnen; anschließend wird mit 2n HCl gewaschen. Eindampfen der über Na2SOjL getrockneten organischen Phase gibt
.X-Hexyl-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin als öliges Rohprodukt.
Dieses wird in wenig CHC1_ gelöst und mit HCl-Gas in
das Hydrochlorid übergeführt: k,2 g (68 J» d.Th. bezogen auf
umgesetztes 2-Phenyl-thioindoxyl) farblose Kristalle aus Äthanol/Äther, Zers. ab 142 (im zugeschmolzenen Röhrchen).
Beispiel 3: N-(2~Phenyl-benzo[b]thienyl-3)-formamid
Ein Gemisch von 60,0 g (0,265 Mol) 2-Phenyl-thioindoxyl, 60 ml
(1,51 Mol) Formamid und 16 ml 98-100 proz. Ameisensäure
(0,^2 Mol) wird bei 190 Badtemperatur 2k Stunden unter Rühren
und Rückfluß erhitzt. Danach wird das noch heiße Reaktionsgemisch
in Wasser geleert; das ausgefallene Produkt wird feucht zerrieben, abgesaugt und getrocknet: 66,2 g (99 c/o d.Th.)
N- (2-Phenyl-benzo[b]thienyl-3)-foraamid; farblose, feine Nadeln,
Schmp.: 185-186° (Benzol)
Beispiel k : N-Methyl-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin
3.0 g (11,8 mMol) N-(2-Phenyl-benzo[b]thienyl-3)-formamid und
1,08 g (28,4 mMol) Lithiumaluminiumhydrid werden in 60 ml
absol. Dioxan 30 Minuten unter Rühren und Rückfluß erhitzt.
Das erkaltete Reaktionsgemisch wird zur Zersetzung des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids mit Wasser versetzt und
nach Zugabe von etwa 100 ml CHpCl^ weitere 15 Minuten gerührt.
Nach dem Absaugen unter Zusatz von Hyflo wird die organische Phase über K„CO~ getrocknet und eingedampft: X-Methyl-2-phenylbenzofb]thiophen-3-amin
als öliges Rohprodukt. Dieses wird in wenig CHCl gelöst und mit HCl-Gas in das Hydrochlorid übergeführt:
2,6 g (80 c/„ d.Th.) farblose Kristalle aus Äthanol/
809826/0916 .original inspected
Äther, Zers. ab 198 (im zugeschmolzenen Röhrchen).
Beispiel 5 : N-(2-Phenyl-benzo[b]thienyl-3)-acetamid
Eine Lösung von 9,0 g (kO mMol) 2-Phenyl-benzo[b]thiophen-3-ämin
in k5 ml CH2Cl2 wird mit 4,5 ml (48 mMol) Acetanhydrid
versetzt. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird 2 Stunden stehengelassen, das ausgefallene Produkt abgesaugt
und mit Äther gewaschen: 9,6 g (9.0 5» d.Th.) N- (2-Phenylbenzo[b]thienyl-3)-acetamid,
farblose Kristalle, Schmp. :.220-221° (CHCl3). . ' . . ·
Herstellung des Ausgangsproduktes: 67»0 g (0,265 Mol) rohes
N- (2-Phenyl-benzo[b]thienyl-3).-formamid werden mit 700 ml
25 proz. HCl 8 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Nach
dem Erkalten wird mit Wasser verdünnt, mit Ammoniak neutralisiert und das Produkt in CH-Cl2 aufgenommen. Eindampfen der
über K_CO_ getrockneten organischen Phase liefert 58,7 g
(98 efl d.Th.) 2-Phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin: gelbliche
Plättchen, Schmp.: 110-112° (Cyclohexan).
Beispiel 6: N-(2-Phenyl-benzo[b]thienyl-3)-aceramid.
Ein Gemisch von 10,0 g (hk mMol) 2-Phenyl-thioindoxyl, i6 g
(270 mMol) Acetamid und h,2 g (70 mMol) Eisessig wird bei
200° Badtemperatür 2h Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wird
das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser und verdünntem Ammoniak gewaschen, die organische Phase über
NagSO^/Aktivkohle getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wird aus Essigester uinkristallisiert: 5,2 g {hh 56 d.Th.)
X-(2-Phenyl-benzo[b]thienyl-3)-acetamid, farblose Kristalle, Schmp.: 219-221° (CHCl3).
Beispiel 7: N-Äthyl-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin.
10,7 g (hO mMol) N-(2-Phenyl-benzo[b]thienyl-3)-acetamid und
3iS g (0,1 Mol) LiAlH^ werden in 200 ml absol. Dioxan 1 Stunde
unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgeinisch
wird zur Zersetzung des überschüssigen LiAlH^ mit Wasser ■ versetzt und nach der Zugabe von 3OO ml CH2Cl3 weitere I5 Min.
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— -31* —
gerührt. Nach dem Absaugen unter Zusatz von Hyflo wird die
organische Phase über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft: N-Xthyl-2-phenyl~benzo[b]thiophen-3-amin als öliges
Rohprodukt. Dieses wird in wenig Chloroform gelöst und mit HCl-Gas in das Hydrochlorid übergeführt: 10,9 g (94 eß, d.Th.)
farblose Stäbchen aus Äthanol, Zers. ab 205° (im zugeschoolzenen
Röhrchen). . · ·
Beispiel 8: N-Methyl-N-(2-phenyl-benzo[b]thienyl-3)-formamid.
Ein Gemisch von 75.0 g (0,33 Mol) 2-Phenyl-thioindoxyl,
75 ml (1,27 Mol) N-Methylformanjid und 20 ml 98 proz.. Ameisensäure
(0,52 Mol) wird 8 Tage unter Rückfluß erhitzt. Nach, dem
Erkalten wird mit CH_Clp verdünnt und mit Wasser gewaschen.
Eindampfen der über Natriumsulfat getrockneten organischen Phase liefert 87,6 g (99 cj>
d.Th.) N-Methyl-N- (2-phenyl-benzo £b J-thienyl-3)-formamid:
farblose Kristalle, Schmp.: 132-134 (Benzol)
Beispiel 9: N-Methyl-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-a:nin.
3^,2 g (0,13 Mol) N-Methyl-N-(2-pheriyl-benzo[bJthienyl-3)-formamid
werden mir 300 ml 25 proz. HCl 4 Stunden unter Rühren und
Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt,
mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit CHpCl„ ausgeschüttelt.
Durch mehrfache Extraktion der organischen Phase mit 2n NaOH werden 7,4 g (26 fo d.Th.) 2-Phenyl-thioindoxyl isoliert.
Eindampfen der über K2C0„ getrockneten CHpCl_-Lösung liefert
N-Methyl-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin als öliges Rohprodukt. Dieses wird in wenig CHC1« gelöst und mit HCl-Gas in das Hydrochlorid
übergeführt: 20,2 g (57 fo d.Th.) farblose Prismen aus
Äthanol/Äther, Zers. ab 198 (im zugeschmolzenen Röhrchen).
Beispiel 10: N-Methyl-2-phenyi-N-propyl-benzo£b^J-thiophen-3-amin.
In einer Lösung von 14,5 S (60,6 mMol) N-Methyl-2-phenyl-benzo[bjthiophen-3-amin in I50 ml abr.ol.
Benzol werden 11,45 S (0.303 Mol) NaBH41 suspendiert. Unter
Rühren und Kühlen mit Eiswasser werden 78,3 ml (1,06 Mol)
Propionsäure so langsam zugetropft, daß die Temperatur nicht
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über 20° steigt. Nach beendeter Zugabe wird noch 30 Minuten
unter Rückfluß erhitzt. Das auf 70° abgekühlte Reaktionsgemisch
wird mit etwa 200 ml Wasser versetzt und mit Ätzkali neutralisiert.. Eindampfen der über K2CO- getrockneten organischen
Phase liefert N-Methyl-2-phenyl-N-propyl-benzo[b]-thiophen-3-amin als öliges Rohprodukt. Dieses kristallisiert
beim Anreiben mit Methanol: 12,0 g (70 Je d.Th.) farblose
Kristalle, Scnmp.: 52-53° (Methanol).
Beispiel 11 : N-Hexyl-N-(2-phenyl-benzo[bjthienyl-3)-formamid.
Ein Gemisch von 10,0 g (44 mMol) 2-Phenyl-thioindoxyl, 18 g (i40 mMol) N-Hexyl-formamid und 6 ml Ameisensäure (l6O mMol)
wird 15 Tage auf 190° erhitzt. Danach werden weitere 20 ml Ameisensäure zugesetzt und es wird noch 1 Stunde unter Rückfluß
erhitzt. Nach dem Entfernen der flüchtigen Anteile unter vermindertem Druck bleiben i4,S g (99 fo d.Th.) N-Hexyl-N-(2-phenyl-benzo[b]thienyl-3)-formamid
als öliges Rohprodukt zurück. Dieses wird ohne weitere Reinigung zum entsprechenden
sekundären Amin verseift:
Beispiel 12: N-Hexyl-2-phenyl-benzc£bJthiophen-3-siI1i.n·
14,6 g (43 mMol) rohes N-Hexyl-N-(2-phenyl-benzo[b]thienyi-3)-formamid
werden mit 200 ml 25 proz. HCl 12 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit Wasser verdünne, mir
konz. NaOH alkalisch gestellt und mit CH^Clp ausgeschüttelt.
Durch mehrfache Extraktion der organischen Phase mit 2n 2CaOH werden 1,8 g (18 c/o d.Th.) 2-Phenyl-thioindoxyl isoliert. Das
nach dem Eindampfen der über K2CO.. getrockneten CH2C1_-Lösung
zurückbleibende Öl wird in wenig Chloroform gelöst und mit HCl-Gas in das Hydrochlorid übergeführt: 6,1 g (41 # d.Th.)
N-Hexyl-2-phenyi-benzo[bJthiophen-3-amin-Hydrochlorid, farblose
Kristalle aus Äthanol/Äther, Zers. ab iA2° (im zugeschmolzenen Röhrchen).
Beispiel 13: N,N-Dimethyl-2-phenyl-benzofbJthiophen-3-amin.
12,0 g (53 mMol) 2-Phenyl-benzo[bJthiophen-3-arain
gemeinsam mit 12 g 35 proz. Formalin (0,i4 Mol) und
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äure (0,26 Mol) 2 Stunden unter
12 ß 9S-100 proz. Ameisensäure (0,26 Mol) 2 Stun^
Ruhren und Rückfluß erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, mit Ammoniak alkalisch gestellt und
mit CH9Cl2 extrahiert. Eindampfen der über KpCO„ getrockneten
organischen Phase liefert N,N-Dimethyl-2-phenyl-benzo[b]-thiophen-3-amin
als öliges Rohprodukt. Dieses kristallisiert beim Anreiben mit Methanol: 9,5 g (71 C,O d.Th.) gelbliche
Stäbchen, Schtr.p.: 8^-86° (Methanol). . .
Beispiel 1U : N,N-Dimethyl-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin.
In einer Lösung von 22,5 S (lOO mMol) 2-Phenyl-benzo-[b]thiophen-3-amin
in 700 ml'absol. THF werden 37,8 g (1 Mol) NaBH, suspendiert und unter Rühren und Kühlen werden 180 g
(3,9 Mol) Ameisensäure so langsam zugetropft, daß die Temperatur nicht über 5 steigt. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur vird
30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, das auf etwa 50 abgekühlte
Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und durch Zugabe von Ätznatron alkalisch gestellt. Nach dem Trocknen und Eindampfen
des Ätherextraktes wird der Rückstand in 100 ml Methylenchlorid
gelöst und mit 10 ml Acetanhydrid versetzt. Das acetylierte Ausgangsprodukt wird abgesaugt, das Filtrat mit Ammoniak gevaschen,
über KpCO,, getrocknet und eingedampft: N ,N-Dimethyl-*
2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin als öliges Rohprodukt. Dieses
kristallisiert beim Anreiben mit Methanol: 11 , k g (^5 CJL d.Th.)
gelbliche Stäbchen, Schmp. 85-87° (Methanol).
Beispiel I5 : N,N-Dimethyl-2-phenyl-benzoubjthiophen-3-amin.
10 g (hk mMol) 2-Phenyl-benzOj_b ,thiophen-3-amin werden
mit 100 ml Dimethylsulfat "\k Stunden unter Rühren auf 110° erhitzt.
Nach der Zugabe von 300 ml 20 proz. NaOH vird zur Zerstörung des überschüssigen Dimethylsulfats 2 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Extraktion des abgekühlten Reaktionsgemisches mit Äther, Trocknen der organischen Phase über KpCO„
und Eindampfen liefert N,N-Dimethyl-2-phenyl-benzo£bJthiophen-3-arnin
als öliges Rohprodukt. Dieses vird mit Methanol angerieben: 8,1 g (72 e/o d.Th.) gelbliche Stäbchen, Schmp.: 8*4-85°
(Mathanol).
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Beispiel 16 : N,N-Diäthyl-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin.
In einer Lösung von 11,25 g (50 mMol) 2-Phenylbcnzo[b]thiophen-3-amin
in I5O ml absol. Benzol werden. 18,9 g
(0,5 Mol) NaBH^ suspendiert und unter Rühren und Kühlen 96 ml
(1,6 Mol) Eisessig so langsam zugetropft, daß die Temperatur nicht über 20° steigt. Danach wird 30 Minuten unter Rühren
und Rückfluß erhitzt, auf 70° abgekühlt, vorsichtig mit Wasser versetzt und mit Ätzkali alkalisch gestellt. Nach dem
weitgehenden Einengen der über K2C0„ getrockneten organischen
Phase wird durch Einleiten von HCl-Gas das Hydrochlorid gebildet: 11,9 g (75 c/o d.Th.) N,N-Diäthyl-2-phenyl-benzo[b]-thiophen-3-arain-Hydrochlorid,
farblose Prismen aus Äthanol/ Äther, Zers. ab I78 (im zugeschmolzenen Röhrchen).
Beispiel 17s N-Benzyliden-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin.
Eine Lösung von 15,0 g (67 mMol) 2-Phenyl-benzo[b]-thiophen-3-amin und 7|S g (7^ mMol) frisch destilliertem
Benzaldehyd in 50 ml Benzol wird am Wasserabscheider 10 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Nach.dem Abkühlen wird mit Eenzoi
verdünnt, überschüssiger Benzaldehyd durch Ausschütteln mit Natriumbisulfitlösung entfernt, die organische Phase über
Na^SO. getrocknet und eingedampft: N-Benzyliden-2-phenylbenzo[b]thiophen-3-amin
als öliges Rohprodukt. Dieses kristallisiert beim Anreiben mit Methanol: 19,0 g (91 # d.Th.)
gelbe Kristalle, Schmp.: 92-93° (Äthanol).
Beispiel 18: N-Benzyl-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin,
9|6 g (31 mMol) N-Benzyliden-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin
werden mit 12 g (0,32 Mol) XaBH^ in 3OO ml absol. Äthanol
25 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Äther
extrahiert. Eindampfen der über K-CO^ getrockneten organischen
Phase liefert N-Benzyl-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin als öliges Rohprodukt. Dieses wird in wenig CHC1~ gelöst und mit
HCl-Gas in das Hydrochlorid übergeführt: 10,1 g (91* c/o d.Th.)
farblose Kristalle aus Äthanol, Zers. ab 170° (im zugeschmolzenen Röhrchen).
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Beispiel 19: N,N-Dibenzyl-2-phenyl-benzo[b]thiopheii-3-amin.
Ein Gemisch von 2,25 S (10 mMol) 2-Phenyl-benzo[b]-•
. thiophen-3-amin, 3,8 g (22 mMol) Benzylbromid, 3,6 g (26 mMol)
KpCO» und 0,5 g (3,3 mMol) NaJ wird in 25 ml absöl. CHCl-20
Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt
und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat und Entfernen des Lösungsmittels bleibt N,N-Dibenzyl-2-pheny.l-benzo[b]thiophen-3-amin
als öliges Rohprodukt zurück. Dieses wird mit Äthanol angerieben: 2,3 S (57 °ß>
d.Th.) farblose Kristalle, Schmp.: 97-101° (Äthanol).
Beispiel 20: N-(2-(4-Chlorphenyl)-benzo[b]thienyl-3)-formamid.
Ein Gemisch von 27,5 S (0.105 Mol) 2- (^-Chlorphenyl)-benzo[b]thiophen-3-ol,
28 ml (0,7 Mol) Formamid und 7,5 ml 98 proz. Ameisensäure (0,195 Mol) wird bei 19O Badtemperatur
20 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Das noch heiße Reaktionsgemisch vird in Wasser geleert und feucht zerrieben:
29,5 S (98 *e d.Th.) N-(2-(^-Chlorphenyl)-benzo[b]thienyl-3)-forrnamid,
farblose Nadeln, Schmp.: 216-217° (Essigester).
Herstellung des Ausgangsproduktes: Eine Lösung von 12,7 e
(0,23 Mol) KOH in 130 ml absol. Äthanol wird mit 38,2 g
(0,23 Mol) Thiosalicylsäuremethylester und dann mit ^916 g
(0,23 Mol) oi, ^-Dichlorphenylessigsäuremethylester (hergestellt
nach W.Baker, W.P.Oelis und V.D.Poole, J.Chem.Soc. 1950, 15^7)
versetzt. Nach 30 minütigem Erhitzen unter Rückfluß wird in
Wasser geleert und das ausgefallene Öl in CH2C1? aufgenommen.
Eindampfen der über Natriumsulfat getrockneten organischen Phase und Umkristallisieren aus Petroläther/Benzol liefert
59,9 S (75 c/o d.Th.) ii-Chlor-Qi-f'-methoxycarbonyl-phenylthio)-phenylessigsäuremethylester,
farblose Kristalle, Schmp.: 7^-75 ·
Zu einer aus 7,9 Z (0,3^ g-Atom) Natrium und 100 ml absol.
Äthanol bereiteten Natriumäthylatlösung wird während 30 Minuten
unter Rühren eine Lösung von 60,5 g (0,17 Mol) des oben beschriebenen Diesters in U50 ml absol. Äther zugetropft und
danach noch ^5 Minuten unter Rühren und Rückfluß erhitzt.
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Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in Wasser geleert, mit konz. HCl angesäuert, die organische Schicht abgetrennt
und die wäßrige Phase nochmals mit Äther extrahiert. Eindampfen der über Natriumsulfat getrockneten organischen
Phase und Umkristallisieren aus Petroläther/Benzol liefert 28,2 g (63 io d.Th.) 2-(4-Chlorphenyl)-benzo[b]thiophen-3-ol:
farblose Nadeln, Schmp.: 132-134°. '
Beispiel 21: 2-(4-Chlorphenyl)-N,N-dimethyl-benzo-[b]thiophen-3-amin.
15,0 g (58 mMol) 2-(4-Chlorphenyl)-benzo[b]thiophen-3-amin werden gemeinsam mit I5 ml 35 proz.
Formalin (175 mMol) und I5 ml 98 proz. Ameisensäure (39O mMol)
2 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird auf Wasser geleert, mit Natronlauge
alkalisch gestellt und mit CH-Cl- extrahiert. Nach dem Trocknen
der organischen Phase über Kaliumcarbonat und Entfernen des Lösungsmittels bleiben 15,9 g (96 # d.Th.) 2-(4-Chlorphenyl)-N,N-dimethyl-benzo[b]thiophen-3-amin
zurück: gelbliche Kristalle, Schmp.: 114-116° (Äthanol).
Herstellung des Ausgangsproduktes: 2915 S (0,103 Mol) rches
N-(2-(^-Chlorphenyl)-benzo[b]thienyl-3)-formamid werden mit
3OO ml 25 proz. Salzsäure 10 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird in Wasser geleert, mit
Ammoniak alkalisch gestellt und mit CH-Cl2 extrahiert. Eindampfen
der über KoCO- getrockneten organischen Phase .lind
Umkristallisieren des Rückstandes aus Aceton liefert 19»9 g
(73 c/o d.Th.) 2-(4-Chlorphenyl)-benzo[b]thiophen-3-amin: gelbliche
Kristalle, Schmp.: 152-154° (Benzol).
Beispiel 22: N,N-Bis-(2-chloräthyl)-2-phenyl-benzo-[ b]thiophen-3-amin. 620 g (6,6 Mol) Chloressigsäure werden
in 1,5 1 absol. Benzol vorgelegt und unter Rühren und Kühlen portionenweise so langsam 75.6 g (2 Mol) NaBHi eingetragen,
daß die Temperatur nicht über 20 steigt. Nach der Zugabe von *»5»1 g (0,2 Mol) 2-Phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin wird 30 Minuten
unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Das noch warme Reaktionsgemisch
wird unter Rühren mit 1,5 1 Wasser versetzt und
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mit Na CO. neutralisiert. Eindampfen der über KpCO- getrockneten
organischen Phase und Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthanol liefert k9,6 g (71 e/0 d.Th.) N,N-Bis-(2-chloräthyl)-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin:
farblose Nadeln, Schmp.: 108-110°.
Beispiel 23 : 1-Methyl-^-(2-phenyl-benzo[b]thienyl-3)-piperazin.
In einem Autoklaven wird eine Lösung von 3t5 g
(10 mMol) N,N-Bis-(2-chloräthyl)-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin
in 20 ml absol. THF vorgelegt und auf -60° gekühlt. Nach der Zugabe von etwa 3 g (ca. 100 mMol) Methylamin, das
vorher durch Kühlung verflüssigt worden ist, wird das Reaktionsgefäß verschlossen und 90 Stunden auf 100 erhitzt. Nach dem
Versetzen mit Wasser wird mit Äther extrahiert, die organische Phase über KpCO„ getrocknet und eingedampft: 1-Methyl-4-(2-phenyl-benzo[b]thienyl-3)-piperazin
als öliges Rohprodukt. Dieses wird mit Methanol angerieben: 2,05 g (67 $ d.Th.)
beige Kristalle, Schmp.: 119-121'"' (Methanol).
Beispiel 2^ : 1-Benzyl-4-(2-phenyl-benzo[b]thienyl-3)-piperazin.
Ein Geraisch aus 40,0 g (0,1 \h Mol) N ,N-BiS- (2-chloräthyl)-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin,
hO g (0,374 Mol)
Benzylatnin und 60 ml Diphenyläther wird 7 Stunden unter Rühren
auf 160 erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt, die organische Phase
über K2C0„ getrocknet und weitgehend eingeengt. Aus dem durch
Einwirkung von HCl-Gas gebildeten und abfiltrierten Hydrochlorid de;* Produktes wird die Base wieder in Freiheit gesetzt:
32,^ g [Th o/o d.Th.) 1-Benzyl-4-(2-phenyl -benzo[b]rhienyl-3)-piperazin,
farblose Nadeln, Schmp.: 121-123° (Äthanol/Aceton).
Beispiel 25: h-(2-Phenyl-benzo[b]thienyl-3)-piperazin-1—carbonsäureäthylester.
Eine Lösung von 26,7 g (69 »5 niMol)
1-Benzyl-4-(2-phenyl-benzo[b]thienyl-3)-piperazin.in 270 ml
absol. Benzol wird während 30 Minuten bei 70° zu 15,1 g
(0,139 Mol) Chlorameisensäureäthylester in 60 ml absol. Benzol
09826/0916 OR15^:. ,nspeoted
ziißetropft und das Reaktionsgemisch weitere b Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck liefert h-(2~Phenyl-benzo[b]thicnyl-3)-piperazin-1-carbonsäureäth'ylester
als öliges Rohprodukt. Dieses vird mit Petroläther angerieben: 2k,5 g (96 # d.Th.)
farblose Kristalle, Schmp.: II5-II60 (Methanol).
Beispiel 26 : 1-(2-Phenyl-benzo[b]thienyl-3)-piperazin
Ein Gemisch von 16,2 g (kk mMol) 4-(2-Phenyl-benzo[b]thienyl-3)
piperazin-1-carbonsäureäthylester, i6 g KOH und 20 ml Äthanol
vird bei 120 Badtemperatur 2',5 Stunden unter gelegentlichem
Umrühren erhitzt. Nach dem Abkühlen wird in Wasser geleert und abgesaugt. Die Lösung des Feststoffes in venig Äthanol
vird mit CH-Cl- verdünnt,, die organische Phase abgetrennt
und über K2CO- getrocknet: 1-(2-Phenyl-benzo[b]thienyl-3)-piperazin
als öliges Rohprodukt. Dieses kristallisiert beim Anreiben mit Petroläther: 11,9 g (92 56 d.Th.) farblose Kristalle. '
Beispiel 27: ^-(2-Phenyl-benzo[b]thienyl-3)-essigsäurepiperazid.
Eine Lösung von 11,8 g (^O mMol) 1-(2-Phenylbenzo[b]thienyl-3)-piperazin
in I50 ml Methylenchlorid vird mit 6,15 S (^O mMol) Acetanhydrid versetzt und 2 Stunden bei
Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Waschen mit verdünntem Ammoniak vird die organische Phase über Na2SOr getrocknet und
eingedampft: 13,2 g (93 # d.Th.) h-(2-Phenyl-benzo[b]thienyl-3)
essigsäurepiperazid, farblose Nadeln, Schmp.: 167-169
Beispiel 28: 1-Methyl-^-(2-phenyl-benzo[b]thienyl-3)~
piperazin. Ein Gemisch von 7|0 g (2^* mMol) 1-(2-Phenylbenzo£bJthienyl-3)-piperazin,
3»5 «nl 35 proz. Formalin (41 mMol)
und 3,5 ml 98-100 proz. Ameisensäure (92 mMol) vird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen vird in Wasser geleert,
mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit CH-Cl- extrahiert.
Eindampfen der über K^CO» getrockneten organischen
Phase liefert 7,2 g (98 % d.Th.) 1-Methyl-4-(2-phenyl-benzo[b]-thienyl-3)-piperazin:
beige Kristalle, Schmp.: 118-120°(Methanol
809826/0916 OB1GiNAL ,NSPECTEO
Beispiel 29: N,N-Dimethyl-2-ph«Dnyl-benzo[b]thiophen-3-amin.
Eine Lösung von Ik,k g (53 mMol) ot-Phenyl-thiophenylessigsäure-dimethylamid
und 24,5 ml (160 mMol) POCl- xn 25Ο ml absol. Toluol wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Versetzen mit Wasser wird mit Ammoniak neutralisiert, die organische Phase über KpCO^/Aktivkohle getrocknet
und eingedampft: N,N-Dimethyl-2-phenyl-benzo[b]-thiophen-3-amin als öliges Rohprodukt. Dieses wird mit
Methanol angerieben: 11,1 g (83 % d.Th.) farblose Stäbchen,
Schmp.: 84-85° (Methanol).
Herstellung des Ausgangsproduktes: 24,5 g (θ,1 Mol)
oZ-Phenylthio-phenylessigsäure wird mit 25 mi (O,34 Mol)
SOCl9 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen
des überschüssigen SOCl2 wird das rohe Säurechlorid in 200 ml
Dioxan aufgenommen und unter Rühren und Kühlen werden 52 ml
(0,4 Mol) einer 40 proz. wäßrigen Dimethylarainlösung zugetropft.
Nach dem Verdünnen mit Wasser wird mit CH5Cl9 extrahiert.
Eindampfen der über Na2SO^ getrockneten organischen
Phase liefert 26,2 g (96 e/o d.Th.) c^-Phenylthio-phenylessigsäure-dimexhylamid:
farblose Plättchen, Schmp.: 109-111 (Benzol/Petroläther).
Beispiel 30 :. 1-(5-Chlor-2-phenyl-benzo[b]thienyl-3)-piperidin.
Eine Lösung von 16,5 g (47 mMol) o£-(4-Chlorphenylthio)-phenylessigsäure-piperidid
und. 13 ml (142 mMol) POCl- in 200 ml absol. Toluol wird 8 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Nach dem Versetzen mit Wasser wird mit Ammoniak neutralisiert, die organische phase über Kaliumcarbonat/
Aktivkohle getrocknet und eingedampft: 14,4 g (74 $6 d.Th.)
1-(5-Chlor-2-phenyl-benzo[b]thienyl-3)-piperidin, gelbliche
Stäbchen, Schmp.: 115-116° (Äthanol).
Herstellung des Ausgangsproduktes: 20 g (72 mMol) oi- (4-Chlorj»henylthio)-phenylessigsäure
werden mit 20 ml (28Ο mMol) SOCl0 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen des überschüssigen
SOCl9 wird das rohe Säurechlorid in 100 nil Dioxan
i;olöst und unter Rühren und Kühlen werden 21,2 ml (290 mMol)
Piperidin zugetropft. Nach dem Verdünnen mit Wasser wird mit
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CH2CI2 extrahiert. Eindampfen der über Na2S0* getrockneten
organischen Phase liefert 22,6 g (91 t d.Th.) OC-(4-Chlorphenylthio)-phenylessigsäure-piperidid : farblose Stäbchen,
Schmp.: 125-126° (Benzol/petroläther).
Beispiel 31: 2-)4-Chlorphenyl)-N,N-dimethyl-benzo
[bJ-thiophen-3-amin. Eine Lösung von 15,3 g (50 mMol) 4-Chlor-OC-phenylthio-phenylessigsäuredimenthylamid (farblose Stäbchen aus Benzol/Petroläther, Schmp. 81-83°) und
23,0 g (150 mMol) POCl3 in 160 ml Chlorbenzol wird 6 Stdn.
unter Rückfluss erhitzt. Weiter Aufarbeitung analog zu Beispiel 29 liefert 2-)4-Chlorphenyl)-N,N-dimethylbenzo£tQthiophen-3-amin als öliges Rohrprodukt, das beim
Anreiben mit Äthanol kristallisiert : 11,1 g (77 I d.Th.) gelbliche Stäbchen, Schmp. 114-116° (Äthanol).
Beispiel 32 : 1-Methyl-4-)2-phenyl-benzo[b] thienyl-3)-piperazin. Analog zu Beispiel 31 aus oC-Phenylthiophenylessigsäure-N'-methyl-piperazid (T.C. ASTHANA und
Mitarb., I.e.)» Reaktionszeit 3 Stdn., 63 I d.Th. beige
Kristalle, Schmp. 119-121° (Methanol).
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- vr - ■ .
Beispiel 33 : Ν,Ν-Diäthyl-2-phenyl--benzo[b]thiophen-3-amin
- Hydrochlorid. Analog zu Beispiel 31 aus oi-Phenylthiο-phenylessigsäurediäthylamid
(T.C.ASTHANA und Mitarb., I.e.),
Reaktionszeit J Stdn. Das ölige Rohprodukt der Base wird in
tier gleichen Menge CHCl0 gelöst und durch Einleiten von HCl-Gas
in das Hydrochlorid übergeführt, dieses kristallisiert nach Zugabe von Äther: 81 $ d.Th. N,N-Diäthyl-2-phenyl-benzo[b]-thJ.ophen-3-amin
- Hydrochlorid, farblose Prismen aus Äthanol/ Äther, "Zers. ab 178 (im zugeschmolzenen Röhrchen).
Beispiel 3.4 : 1-(2~Phenyl-benzo[b]thienyl-3)~pyrrolidin-Hydrochlorid.
Analog zu Beispiel 33 aus o£--Phenylthio-phenylessigsäurepyrolidid
(T.C.ASTHANA und Mitarb., I.e.), Reaktionszeit
2 Stdn., 66 eßi d.Th. farblose Nadeln aus Äthanol/Äther,
Zers. ab 166° (im zugeschmolzenen Röhrchen).
Beispiel 35: 1-(2-Phenyl-benzo[bJthienyl-3)-piperidin-Hydrochlorid.
Analog zu Beispiel 29 aus 06-Phenylthio-phenylessigsäurepiperidid
(T.C.ASTHANA und Mitarb., I.e.), Reaktionszeit
10 Stdn., überführung in das Hydrochlorid analog zu Beispiel
33; 59 c/o d.Th. gelbliche Kristalle aus Athanol/Äther,
Zers. ab l6Ö° (im zugeschraolzenen Röhrchen),
Beispiel 36: 5-Chlor-N,N-dimethyl-2-phenyl-benzo[blthiophen-3-amin. Analog zu Beispiel 31 aus cs6-(^-Chlorphenylthio)-phe'nylessigsäuredimethylainid (farblose Stäbchen aus
Benzol/Petroläther, Schtnp. 11^-116°), Reaktionszeit 3 Stdn.,
60 # d.Th. farblose Stäbchen, Schcip. 79-8I0 (Methanol).
. . OfWOW INSPECTED
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B e i s ρ χ β 1 37, 4 2-('*-Chlorphenyl)-N,N-diäthyl-benzo[b]-thiophen-3-amin-Hydrochlorid.
Analog zu Beispiel 33 aus ^-Chlör-oi.-phenylthio-phe'nylessigsäurediäthylamid· (farblose
Stäbchen aus Methanol, Schmp. 82-&3°), Reaktionszeit 8 Stdn., 75 eji d.Th. beige Prismen aus Äthariol/Xther, Zers. ab 120°
(im zugeschmolzenen Röhrchen). > .
Beispiel ZS '· 2-(4-Chlorphenyl)-N,N-di -(n-butyl)-benzo[b]thiophen-3-amin.
Analog zu Beispiel 31 aus ^-Chlor-06-phenylthio-phenylessigsäuredi.-(n-butyl)-amid
(gelbliches Öl,. Siedepunkt 180-185° Luftbadtemperatur/0,05 Torr), Reaktionszeit
9 Stdn., 50 # diTh. farblose Prismen, Schmp.^8-50°
(Methanol). .·
Beispiel 39: N^-Dimethyl^-^-methoxyphenyl)-T>enzo£b]thiophen-3-amin.
Analog zu Beispiel 31 aus 4-Methoxy-06-phenylthio-phenylessigsäuredimethylamid
(farblose Nadeln aus Benzol/Petroläther, Schmp. 6O-6I ), Reaktionszeit 3 Stdn.,
45 $ d.Th. farblose Kristalle, Schmp. I63-I65 (Essigester).
Beispiel "4"D: 2-Phenyl-N,N,5-trimethyl-benzo[b]-thiophen-3-amin.
Analog zu Beispiel 31 aus ei- (^-Methylphenylthio)-phenylessigsäuredimethylamid
(farblose Kristalle aus Cyclohexan, Schmp. 99-1O2°)» Reaktionszeit 5 Stdn.,
••61 ^'d.Th. farblose Nadeln, Schmp. 89-92° (Äthanol). ·
Beispiel 41.: N,N-Dimethyl-5-raethylthio-2-phenylbenzo[b]thiophen-3-amin.
Analog Beispiel 31 aus a£- - (4-Methylthio-phcnylthio)-phenylessigsäuredimei;hylaraid
(Rohprodukt zur Cyclisierung eingesetzt), Reaktionszeit 25 Stdn., kz # d.Th.
.schwach gelbliche Kristalle, Schmp. 87-89° (Methanol).
Beispiel '42 : N-Butyl-N-methyl-2-(4-raethoxyphenyl)-benzo[b]thiophen-3-amin.
Analog zu Beispiel 3i aus k-Methoxy-οί-phenylthio-phenylessigsäure-butylmethylamid
(Rohprodukt zur Cyclisierung eingesetzt), Reaktionzeit 3 Stdn., hj 5* d.Th.
beige Kristalle, Schmp. 61-62° (Methanol).
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Beispiel 43 : N, 2-Diphenyl-benzo[b] fchiophen-3-amiii.
Eine Mischung von 9,6 g (30 mMol) «^-Phenylthio-phenylessigsäureanilid
(farblose Nadeln aus Benzol/Petroläther, Schmp. :
1^2-1^3°), 70 inl absol. Toluol und 30,0 g (211 mMol) Phosphorpentoxid
vird 8 Stdn. bei 100 gerührt, das abgekühlte Seaktionsgetnisch
auf Eis·gegossen, mit konz. Ammoniak alkalisch,
gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Trocknen, über
Natriumsulfat und Eindampfen der organischen Phase ergibt·
8f9 S (98,^ Jo d.Th.) Rohprodukt, das aus Äthanol umkristallisiert
wird: 5, 7 g (6^ c/o d.Th.) gelbe Kristalle, Schmp. :
150-1510 (Äthanol).
Beispiel 44- : N, 2-Diphenyl-benzo[b3thioph.en~3-amin.
3,0 g oi-Phenylthio-phenylessigsäureanilid (farblose Nadeln
aus Benzol/Petroläther, Schmp. 142-1^3°) verdea in I30 g
Polyphosphorsäure 19 Stdn. auf 100° erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch Λν-ird auf Wasser gegossen, mit konz. Ammoniak
alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen der Methylenchloridextrakte
ergibt 1,7 g (60,0 eß> d.Th.) gelbes Öl, das aus
Äthanol umkristallisiert wird: 1,5 g (^5 eß>
d.Th.) gelbe Kristalle, Schmp. I5O-I5I0 (Äthanol).
•jif e i s ρ i e 1 45' : h- (5-Brom-2-phenyl-benzo[b]thienyl-3)-1-benzyl-piperazin.
Analog zu Beispiel 31 aus o^-(4-BromphenylthioJ-phenylessigsäure-N'-benzyl-piperazid
(farblose Kristalle aus Methanol, Schmp. 115-117 )» Reaktionszeit
kO Stdn., 87,2 c/o d.Th., farblose Nadeln, Schmp. 156-157°
(Methanol).
Beispiel 46; k-[2- (4-Chlorphenyl )-benzo[b]thienyl~3]_
morpholin. Analog zu Beispiel 3iaus ^—Chlor-oi-phenylthiophenylessigsäuremorpholid
(farblose Prismen aus Benzol/Petroläther, Schmp. 118-119°), Reaktionszeit 3 I/2 Stdn., 57 # d.Th.,
beige Kristalle, Sclimp. 1^0-tki (Äthanol/Benzol).
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Die Herstellung des Ausgangsproduktes für das Derivat des Beispiels 14 kann nach den in der Folge mit a) und b) bezeichneten Methoden erfolgen.
a) Ein Gemisch von 60,0 g (0,265 Mol) Z-Phenyl-benzofbJthiophen-3-ol (hergestellt nach L. KALB und J. BAYER, Ber.dtsch.
ehem.Ges. 46, 3879 (1913)), 60 ml (1,51 Mol) Formamid und
16 ml 98-100 proz. Ameisensäure (0,42 Mol) wird bei 190eC
Badtemperatur 24 Stunden unter Rühren und Rückfluss erhitzt, Danach wird das noch heisse Reaktionsgemisch in
Wasser geleert, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit 700 ml 25 proz. HCl 8.Stunden unter Rühren und Rückfluss
erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit Ammoniak neutralisiert und das Produkt in
CH2Cl2 aufgenommen. Eindampfen der über K2CO- getrockneten
organischen Phase liefert 58,7 g (98 I d.Th.) 2-Phenyl-benzo
[bj- thiophen-3-amin: gelbliche Plättchen, Schmp. 110-112eC
(Cyclohexan).
b) Aus 10,5 g (84 mMol) Benzylmercaptan und der äquimolaren
Menge Natriummethylat wird das entsprechende Salz hergestellt. Eine Lösung des so bereiteten und getrockneten Natrium-benzylmercaptids in 150 ml absol. DMF wird nach Zugabe von 10,5'g
(76 mMol) 2-Chlor-benzonitril und 8,0 g 50 proz. NaH-Dispersion (0,167 Mol) 1 Stunde bei Raumtemeratür gerührt. Danach wird auf Wasser geleert und das Produkt mit CH2Cl2 extrahiert. Eindampfen der über Na2SO^ getrockneten organischen
Phase und Umkristallisieren des Rückstandes aus Cyclohexan liefert 16,0 g (93 % d.Th.) 2-Phenyl-benzo[b] thiophen-3-amin, gelbliche Plättchen, Schmp, 110-112°C.
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2757A22
Die Herstellung des Ausgangsproduktes' für das
Derivat des Beispiels 13 ;.. durch; Reduktion von · - · ·--
N- (2-Phenyl-benzo[b] th'ienyl-3 )-f ormamid , das entweder durch
Trocknen des bei der Herstellung von 2-Phenyl-benzo[_ b]thiophen-3-amin
aus 2-Phenyl-benzo[b]thiophen-3-ol anfallenden Zwischenproduktes
(im Anschluß an Beispiel 1 beschrieben) isoliert werden kann oder durch einstündiges Erhitzen von 2-Plic-nyl-benzo[b]-thiophen-3-aniin
mit der gleichen Menge 98-100 pro:'.. Ameisensäure,
anschließendes Verreiben mit "Wasser und Trocknen. Bei beiden Methoden fällt N-(2-Phenyl-benzo[b]thienyl-3)-formamid in quantitativer
Ausbeute an: farblose, feine Nadeln, Schmp. 185-186 C
(Benzol). 3,0 g (1 1 ,8 mMol) dieses Ajnids und 1,OS g (28, ** tnMol)
LiAlH, verden in 60 ml absol. Dioxan 30 Minuten unter Rühren und
Rückfluß erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird zur Zersetzung
des überschüssigen LiAlH. mit Wasser versetzt und nach Zugabe von etva 100 ml CH Cl veitere 15 Minuten gerührt. Nach
dem Absaugen unter Zusatz eines Filtrierhilfsmittels wird die
organische Fhase über K C0„ getrocknet und eingedampft. Aus
einer Lösung des Rückstandes in wenig Chloroform wird durch Einleiten von HCl-Gas das Hydrochlorid ausgefällt: 2,6 g (SO e/o
d.Th.) N-Methyl-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin - Hydrochlorid,
farblose Kristalle aus Äthanol/Äther, Zers. ab 1°8°C (im zugeschmolzenen
Röhrchen). Aus diesem Salz wird durch Einwirkung von Ammoniak die Base in Freiheit gesetzt: N-Methyl-2-phenylbenzo[b]thiophen-3-amin,
gelbliche Stäbchen, Schmp. 78-79°C (Methanol).
Beispiel 47: N,N-Dibenzyl-2-phenyl-benzo[t>
jthiophen-3-amin. *»0,2 g (0,33 Mol) Benzoesäure werden in 100 ml absol.
Benzol vorgelegt und unter Rühren und Kühlen portionenweise so langsam 3i78 g (0,1 Mol) NaBH, eingetragen, daß die Temperatur
.nicht über 20°C steigt. Nach der Zugabe von 6,3 g (20 mMol) N-Benzyl-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3-a.min wird 60 Minuten unter
Rückfluß erhitzt. Das noch warme Reakt.io;ii;;er:iisc]i wird unter
Rühren mit 0,5 1 Wasser versetzt und mit Ammoniak neutralisiert.
COPY
809826/0916
Eindampfen der über K CO £c trockneten organischen Phase und
Umla-istallisicrcn des Rückstandes aus Äthanol liefert 5,1 q
(*M ^b d.Th.) N ,N-Dib.jnzyl-2-phenyl-benzo[b jthioplien-3-amin,
farblose Kristalle, Schmp. 98-IOO C-
Herstellung des Ausgangsproduktes: eine Lösung von I5>0 g
(67 inMol) 2-Phenyl-benzo[b]thiophen-3-amin und 7,8 g (jh niMol)
frisch destilliertem Benzaldehyd in 50 ml Benzol wird an Wasserabscheider
10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen vird mit Benzol verdünnt, überschüssiger Benzaldehyd durch Ausschütteln
mit Natriumbisulf it-Lösuiig entfernt, die organische
Phase über Na SO, getrocknet und eingedampft: "N-Benzyliden-2-phenyl-benzo[b]thiophen-3ranii-n>
als öliges Rohprodukt, das beim. Anreiben mit Methanol kristallisiert: 19,0 g (91 c/° d.Th.) gelbe
Kristalle, Schmp. 92-93°C (Äthanol). 9,6 g (3I rnMol) dieser
Schiff'sehen Base werden mit 12 g (0,32 Mol) KaBH2+ in 3OO ml
absol. Äthanol 25 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt.
Das erkaltete Reaktionsgemisch vird mit l/asser verdünnt und mit Äther extrahiert. Eindampfen der über I^CO» getrockneten organischen
Phase liefert N-Benzyl-2-phenyl-benzo[b]thiophcn-3-amin als öliges Rohprodukt, das beim Anreiben mit Methanol kristallisiert:
9,0 g (92 jo d.Th.) farblose'Kristalle, Schmp. 52-53°C
(Methanol).
Kondensation \ron 2-Chlor-benzonitril mit Benzylmercaptan. Die
Herstellung der sekundären Amine innerhalb der allgemeinen For mel (He) erfolgt vorzugsweise durch indirekte Alkylierung des
primären Amins, z.B. durch Acylierung zu den Amiden (Aj durch
nachfolgende Reduktion, z.B. mit LiAlH., oder durch Synthese Schiff'scher Basen (A ) und deren Reduktion, z.B. mit NaBH4.
Um diese Methoden weiter zu erläutern, werden im Anschluss an die entsprechenden Beispiele die Arbeitsvorschriften für die
Herstellung der Ausgangprodukte beschrieben.
OBlGiNAHNSPECTED
copy
Ö09B26/0Ö16
-JT-
Die Herstellung des Ausgangsproduktes für das Derivat des Beispiels 13 kann nach den in der Folge mit a) und b)
bezeichneten Methode erfolgen :
a) Ein Gemisch von 60,0 g (0,265 Mol) 2-Phenyl-benzo[b] thiphen-3-ol
(hergestellt nach L.' KALB und J. BAYER, Ber.dtsch. ehem. Ges, 4£, 3879 (1913)), 60 ml (1,51 Mol) Formamid und
36 ml 98-100 proz. Ameisensäure (0,42 Mol) wird bei 190° C
Badtemperature 24 Stunden unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Danach wird das noch heisse Reaktionsgemisch in Wasser geleert,
der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit 700 ml 25 proz, HCl 8 Stunden unter Rühren und Rückfluss erhitzt.
Das erkaltete Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit Ammoniak neutralisiert und das Produkt in CH2Cl2 aufgenommen.
Eindampfen der über K2CO, getrockneten organischen Phase
liefert 58,7 g (98 % d.Th.) 2-Phenyl-benzo[b) thiophen-3-amin: gelbliche Plättchen, Schmp. 110-1120C (Cyclohexan).
b) Aus 10,5 g (84 mMol) Benzylmercaptan und der äquimolaren
Menge Natriummethylat wird das entsprechende Salz hergestellt. Eine Lösung des so bereiteten und getrockneten
Natrium-benzylmercaptids in 150 ml absol. DMF wird nach
Zugabe von 10,5 g (76 mMol) 2-Chlor-benzonitril und 8,0 g
50 proz. NaH-Dispersion (0,167 Mol) 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird auf Wasser geleert und das Produkt
mit CH2Cl2 extrahiert. Eindampfen der über Na2SO4 getrockneten
organischen Phase und Umkristallisieren des Rückstandes aus Cyclohexan liefert 16,0 g (93 % d.Th) 2-Phenyl-benzo [b]-thiophen-3-amin,
gelbliche Plättchen, Schmp. 110-1120C.
•09826/001«
Beispiel 48 : N,N-Dimethyl-2-phenyl-benzo[b] thiophen-3-arain durch Umsetzung von N-Methyl-2-phenyl-benzo
[b]thiophen-3-amin mit Dimethylsulfat. 4,8 g (20 mMol)
N-Methyl-2-phenyl-benzo[_b|thiophen-3-amin werden mit 30 ml
Dimethylsulfat 10 Stdn. unter Rühren auf 110°C erhitzt.
Nach der Zugabe von 100 ml 20 proz. NaOH wird zur Zerstörung des überschüssigen Dimethyl-sblfats 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Extraktion des abgekühlten Reaktionsgemisches
mit Äther, Trocknen der organischen Phase über K2CO3 un<* Eindampfen liefert N,N-Dimethyl-2-phenyl-benzorb"|thiophen-3-amin
als öliges Rohrprodukt, das beim Anreiben mit Methanol kristallisiert : 4,0 g (79 % d.Th) gelbliche Stäbchen, Schmp. 85-86°C
(Methanol).
Beispiel 49: N,N-Dibenzyl-2-phenyl-benzorb~|thiophen-3-amin aus N-Benzyl-2-phenyl-benzo[V]thiophen-3-amin.
6,3 g (20 mMol) N-Benzyl-2-phenyl-benzoQ>3thiophen-3-amin
werden gemeinsam mit 4,0 g (23 mMol) Benzylbromid, 4,0 g (29 mMol) K2CO3 und 0,5 g (3,3 mMol) NaJ in 60 ml absol.
Chloroform 15 Stunden unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wird auf Wasser geleert, die organische
Phase abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Trocknen über / K2CO3 und Entfernen des Lösungsmittels liefert N,N-Dibenzyl-2-phenyl-benzo[V}thiophen-3-amin als. öliges Rohrprodukt.
Dieses kristallisiert beim Anreiben mit Äthanol : 5,1 g ( 63 \ d.Th.) farblose Kristalle, Schmp. 97-100eC (Äthanol).
809826/0916
N-Methy1-2-phenyl-benzo/~b_7thiophen-3-arain-Hydrochlorid. Line
Mischung von 12,9 g (50 inMol) a-Phenylthio-phenylessigsäureraethylamid (farblose, feine Nadeln aus Benzol, Schrap. 138-140°)
und 50 g (350 mMol) P2O5 wird in 250 ml absol. Toluol 7 Stunden
unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen, mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt
und mit CII2Cl2 extrahiert. Trocknen über K2CO, und Eindampfen der
organischen Phase liefert ein öliges Rohprodukt, das in wenig CIICl, aufgenommen und mit HCl-Gas in das Hydrochlorid übergeführt
wird: 9,0 g (66 % d.Th.) N-Methyl-2-phenyl-benzo/~b_7thiophen-3-amin-Hydrochlorid, farblose Kristalle aus Äthanol/Äther, Zers. ab
198° (im zugeschmolzenen Röhrchen).
5-Chlor-N-methyl-2-phenyl-benzo/~b_7-thiophen-3-amin-Hydrochlorid.
Analog zu Beispiel 19 aus ct-(4-Chlorphenylthio)-phenylessigsäuremethylamid (farblose Prismen aus Methanol, Schmp. 149-151°), Reaktionszeit 4 Stunden, farblose Kristalle aus Äthanol, Zers. ab
218° (im zugeschmolzenen Röhrchen).
N-Äthyl-2-phenyl-benzo/~b_7thiophen-3-amin-Hydrochlorid. Analog
zu Beispiel 19 aus a-Phenylthiophenylessigsäure-äthylamid (farblose Nadeln aus Benzol/Petroläther, Schmp. 118-120°), Reaktionszeit 6 Stunden, 71 I d. Th. farblose Nadeln aus Äthanol, Zers. ab
205° (im zugeschmolzenen Röhrchen).
Die toxicologischen und pharraacologischen Versuchsergebnisse, die
nachstehend erläutert werden, veranschaulichen die gute Toleranz und Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere
als Lipid- und Hypocholesterinsenker.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Medikament mit insbesondere
mit Lipid- und Hypocholesterin senkenden Eigenschaften, das dadurch
tOf*2*/O*16
gekennzeichnet ist, daß es als aktiven Bestandteil eine Verbindung
der Formel I enthält oder ein Salz der Verbindung mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure oder einem quaternären Ammoηiumderivat einer Verbindung der Formel I.
Diese Versuche zeigen die schwache Toxizität der erfindungsgemäßen
Verbindungen.
Die akute Toxizität wurde durch orale Verabfolgung bei Ratten und
Mäusen nach der Methode von Miller und Tainter bestimmt. Die DL 5O/24H/kg des Körpergewichts lag bei allen Verbindungen bei
über 4 g.
Die unter-akute Toxizität bei oraler Verabfolgung wurde während
3 und 6 Wochen bei Ratten und während 4 Wochen bei Hunden studiert. Bei den Versuchen wurde das Befinden, die Gewichtszunahme und der
Nahrungsmittel- und Wasserbedarf festgestellt und hämatologische und biochemische Prüfungen, macroskopische Prüfungen (Gewicht und
Zustand der Organe) und mikroskopische Prüfung (histopathologische) durchgeführt.
Die Versuche zeigten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gut
verträglich sind.
Diese Versuche, die die Lipoid- und Hypocholesterin senkrenden
Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen veranschaulichen,
wurden nach zwei Methoden durchgeführt.
1) Bei Hasen als Testtieren:
Die Tiere, aufgeteilt in mehrere Gruppen von 15 Tieren, wurden mit
mit Cholesterin (11) angereichertem Futter gefüttert. Die Gruppe A
(Vergleichsgruppe) wurde nicht behandelt. Die anderen Gruppen erhielten die zu testenden Verbindungen in einer Dosis von 100 mg/kg,
909926/091*
τ»
per oral verabreicht, und zwar in Form einer Suspension, hergestellt
unter Verwendung einer wäßrigen Lösung von 5 % Gummi arabicum. Am ersten Tag des Versuches, dann alle zwei Wochen während
75 Tagen, wurden die Tiere untersucht, wobei man die verschiedenen Verbindungen bestimmte, die zur Dyslipemie führen: Gesamt-Cholesterin
(T), verestertes Cholesterin (E), freies Cholesterin (L), Verhältnis der Veresterung (E/T), Versuch von Kunkel-Phenol (K1),
Versuch von Kunkel-Phenol (K2), Versuch von Burstein mit Dextran (B) und Serum-Lipiden (LS).
Am Ende des Versuchs wurden alle Tiere getötet und autopsiert. Es erfolgte eine macroskopische Prüfung der Leber und der Hauptschlagader.
Festgestellt wurde der Grad (Noten 0 bis 3) der Verfettung der Leber und die Intensität der Aorta-Verletzungen
(lesions atheromateuses aortiques).
Die Ergebnisse mit den wirksamsten Verbindungen, die Durchschnittswerte
darstellen und bei den verschiedenen Gruppen erhalten wurden, sind in den folgenden Tabellen zusammengefaßt:
Am 1. Tag
Gruppe TEL E/T K1 K2 B LS
A 0,52 0,27 0,25 0,51 7,8 12,4 10,5 2,1 Vergleich
B 0,52 0,28 0,24 0,53 7,9 12,8. 10,8 1,98 Verbindung 1
C 0,58 0,27 0,28 0,46 7,8 12,7 10,7 1,95 Verbindung 29
D 0,57 0,27 0,30 0,47 8,2 12,9 10,5 2,00
Verbindung 37
E 0,51 0,26 0,25 0,50 8,1 13,7 11,2 2,05
Verbindung 42
F 0,57 0,28 0,29 0,50 8,0 13,1 10,9 1,97
Verbindung 19
G 0,55 0,28 0,27 0,50 8,2 13,0 10,8 2,00
Verbindung 24
809826/0916
Gruppe
- 4* -Nach 30 Tagen
Ε/Ί K1 K2 B
LS
Vergleich
Verbindung 1
Verbindung 29
Verbindung 37
Verbindung 42
Verbindung 19
Verbindung 24
Gruppe
2,35 1,50 0,85 0,63 21,8 31,9 1,50 0,95 0,55 0,63 18,8 25,7
1,48 0,89 0,59 0,60 18,4 24,9
1,55 0,97 0,58 0,62 18,8 25,1
1,45 0,90 0,55 0,62 18,9 25,5
1,47 0,95 0,52 0,64 18,4 25,3
1,50 0,98 0,52 0,65 18,8 25,3
26,8 | 3,90 |
21,3 | 2,9 |
21,00 | 2,83 |
21,3 | 2,85 |
21,2 | 2,91 |
2,3 | 2,84 |
2,1 | 2,87 |
Nach
75
Tagen
E L E/T
KI
K2
LS
vergleich
Verbindung 1
Verbindung 29
Verbindung 32
Verbindung 42
Verbindung 19
Verbindung 24
3,71 2,30 1,41 0,61 43,8 67,1 52,3 5,85
2,96 1,84 1,12 0,62 33,3 44,2
2.90 1,75 1,15 0,60 32,6 41,5
2,94 1,80 1,14 0,61 32,8 46,7
2,94 1,85 1,09 0,61 33,2 45,0
2.91 1,79 1,12 0,61 33,5 46,5
2,91 1,80 1,11 0,61 32,9 48,2
36,2 | 4,18 |
35,1 ' | 3,95 |
35,7 | 4,15 |
35,4 | 4,05 |
36,1 | 4,08 |
35,2 | 3,98 |
8Ο9Θ26/0916
Gruppe Verfettung der Leber Aorta-Verletzungen
A Vergleich 2,9 3,5
B Verbindung 1 1,1 1,6
C Verbindung 29 0,8 1,1
D Verbindung 37 1,00 1,3
E Verbindung 42 0,9 1,5
F Verbindung 19 1,2 1,3
G Verbindung 24 1,00 1,4
2) Bei Ratten als Testtieren:
Die Versuche wurden mit Propylthiouracil (RANNEY & Coll.,
J. PHARMACOL. EXPER. TIIERAP. 1963, 142, 132-136) durchgeführt. Das Propylthiouracil, welches den erwachsenen Ratten verabreicht
wurde, besitzt die Eigenschaft, sie hypercholesterinisch zu machen: Der Cholesterinspiegel steigt unter diesen Bedingungen um
ungefähr 15 %. Der Versuch wurde mit verschiedenen Gruppen von
Ratten durchgeführt. Eine Vergleichsgruppe erhielt nur Propylthiouracil. Die anderen behandelten Gruppen erhielten außerdem
die zu testende Verbindung per oral in einer Dosis von 100 mg/kg.
Am 11. Tag des Versuchs wurde Blut entnommen, das auf seinen Ge
halt an freiem Cholesterin und Gesamt-Cholesterin untersucht wur de. Es wurde festgestellt, daß bei den behandelten Tieren der
Cholesterinspiegel deutlich kleiner war im Vergleich zu den Tieren der Vergleichsgruppe.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
Freies Cholesterin Gesamt-Cholesterin g/l g/l
Die in den Tabellen zusammengefaßten Ergebnisse zeigen einerseits
die gute Toleranz der erfindungsgemäßen Verbindungen und andererseits ihre hypocholesterinische und hypolipemische Wirksamkeit.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Medikamente lassen sich
per oral, in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Tropfen oder Sirup verabfolgen. Sie können ferner auch auf rectalem Wege in
Form von Suppositorien und auf parenteralem Wege, in Form von Injektionslösungen verabfolgt werden.
Jede einheitliche Dosis enthält vorzugsweise von 0,050 g bis 0,500 g wirksame Komponente. Die zu verabreichenden Dosen können
z.B. zwischen 0,050 g bis 1,5 g wirksame Komponente täglich liegen.
Im folgenden werden einige Beispiele von erfindungsgemäßen Medikamenten angegeben:
1. Tabletten
Füll- oder Bindemittel: Getreidestärke, Talk, Kartoffelstärke,
Verbindung Nr. 37
Füll- oder Bindemittel :
£757422
- 4-Γ -
2. Tabletten in Drageeform
0,100 g
0,100 g
Laktose, Maisstärke, Magnesiumstearat, Äthylacetat, weißes Wachs, gereinigtes Wasser, Gummi arabicum,
gelbes Tartrazin, kolloidales Silicium, Zucker, Talk·
Verbindung Nr. 42
Füll- oder Bindemittel :
3. Kapseln
0,150 g
Magnesiumstearat, Talk
Magnesiumstearat, Talk
Verbindung Nr. 19
Füll- oder Bindemittel :
4. Suppositorien
0,100 g
Halbsynthetische Triglyceride
Verbindung Nr. 24 Träger:
5. Injizierbare Lösung
0,075 g
Isotonische Lösung
Isotonische Lösung
Durch seine hypocholesterinischen und hypolipemischen Eigenschaften
lassen sich die Medikamente der Erfindung vorteilhaft therapeutisch einsetzen.
Sie normalisieren den Cholesterin-Blutspiegel und Lipidspiegel des
Blutes, indem sie ihren Metabolismus regulieren. Sie schützen daher den Organismus wirksam vor artheriosclerotischen Erkrankungen
sowie Herz-, Gehirn- und Kreislaufschaden.
Anwendungsgebiete sind z.B. Hyperlipidemien (ethferogenes hyperlipidemies),
wie gemischte Hypercholesterolemie, Hypertriglyceridemien,
Hyperlipidemien und die klinischen Formen der Artheriosclerose, wie Coronarkrankheiten und Erkrankungen der Herzkranzgefäße,
Infarctus Myocarde, Durchblutungsstörungen des Gehirns, Arterite des membres inferieures, arterielle Hypertension und derg.
V.
«09826/0916
Claims (18)
- Patentansprücheworin bedeuten:9 X bis X jeweils ein Wasserstoff-, Chlor- oder Broinatom odereinen Alkylrest mit bis zu 3 C-Atomen oder einen1 9 Methoxy- oder Methylthiorest, wobei X bis X diegleiche oder eine voneinander verschiedene Bedeutung haben können,ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls durch Chlor, Brom oder Methoxy substituierten Alkylrest mit maximal 8 C-Atomen oder einen gegebenenfalls durch Chlor, Brom oder Methoxy substituierten Phenylrest oder einen gegebenenfalls durch Chlor oder Methoxy im Phenylrest substituierten Aralkylrest mit maximal 9 C-Atomen undein Wasserstoffatom, einen Phenyl- oder Benzylrest oder einen Rest der folgenden Formel:-C-R* H AII809826/0916ORIGINAL INSPECTEDin der A für zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom steht und in der R unabhängig von der Bedeutung von R die für R angegebene Bedeutung hat , oderR und R gemeinsam den Rest einer Schiff'sehen Base der allgemeinen Formel:=CH-R4 IIIin der R die für R angegebene Bedeutung hat, jedoch kein Wasserstoffatom darstellt, oder2
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an dem sie sitzen,den Rest eines heterocyclischen sekundären Amins, welches im Fall von Piperazin gegebenenfalls am zweiten N-Atom durch einen einfachen Alkylrest mit maximal sechs C-Atomen, einen aliphatischen oder aromatischen Acylrest mit maximal acht C-Atomen, einen gegebenenfalls durch Chlor oder Methoxy substituierten Phenylrest oder einen gegebenenfalls durch Chlor oder Methoxy im Phenylrest substituierten Aralkylrest mit zusammen maximal neun C-Atomen substituiert sein kann, sowie von einfachen Salzen davon. - 2. Benzo^~b_7thiophen-3-amin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der allgemeinen Formel (I) entsprechen, in der X1, X3, X6, X8 und X9 für Wasserstoffatome stehen.
- 3. Benzo/"b_7thiophen-3-amin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch ge-~ 19kennzeichnet, daß X bis X für Wasserstoffatome stehen.
- 4. Benzo/~b_7thiophen-3-amin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X1 t X3, X4, X5, X6, X8 und X9 Wasserstoffatome und R und R niedere Alkylreste mit jeweils maximal fünf C-Atomen darstellen.101120/0919
- 5. Benzo^~b_7thiophen-3-amin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an dem sie sitzen, den Rest eines heterocyclischen sekundären Amins, beispielsweise Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin oder N1-Alkyl-piperazin darstellen.
- 6. Benzo^~b_7thiophen-3-amin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) mit R ungleich H durch Umsetzung der Thioindoxyle der allgemeinen Formel (IV) mit primären Aminen erhalten werden.
- 7. Verwendung von Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 6, als choleste· rinsenkendes und lipidsenkendes Arzneimittel.
- 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Säureamide der allgemeinen Formel
-
- 18 1
- worin R und R gleich oder verschieden sind und R1 die gleiche Bedeutung hat wie in der allgemeinen Formel (I) und R8 ungleich Acyl ist, sonst aber die gleiche Bedeutung hat wie R in der allgemeinen Formel (I), bzw. worin die gesamte Gruppe R1
- ö die gleiche Bedeutung hat wie die Gruppe N - in der all-
- gemeinen Formel (I) durch Einwirkung cyclisierender Agentien wie z.B. P^Or oder Polyphosphorensäure in solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. deren Salze überführt, bei welchen
- 12 18
- R und R die gleiche Bedeutung haben wie R und R in der allgemeinen Formel (XVII), bzw. bei welchen die gesamte Gruppe
- •01128/0011
- N j die für die allgemeine Formel (I) definierten Bedeutungen
- wobei die nach den verschiedenen Aspekten des erfindungsgemäßen Verfahrens erhältlichen basischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls durch Einwirkung von Säuren in üblicher Weise in die entsprechenden Salze überführt werden.
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