DE3332162A1

DE3332162A1 - Benzofuran- und benzothiophenderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3332162A1
Application number: DE19833332162
Authority: DE
Inventors: Koichi Hanishina Nagano Kubota; Akira Tomiyama; Tsuyoshi Tomiyama
Original assignee: Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1982-10-19
Filing date: 1983-09-06
Publication date: 1984-04-19
Anticipated expiration: 2003-09-07
Also published as: FR2534582A1; GB2131795A; US4797415A; JPS5973579A; JPH0433793B2; US5004750A; FR2534582B1; GB8324252D0; GB2131795B; DE3332162C2

Description

Beschreibung

Benzofuran- und Benzothiophenderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.

Es ist bekannt, daß ein erhöhter Harnsäurespiegel im Blut und Bluthochdruck (Hyperurikämie und Hypertension bzw. Hypertonie) zu den Hauptrisikofaktoren von kardiovaskulären Erkrankungen gehören.

Bei Langzeatdxuresetherapie z.B. mit den Diuretika vom Thiazidtyp tritt häufig eine Erhöhung des Harnsäure-Blutspiegels auf. Eine solche Erhöhung führt zum Auftreten von schwerer Gicht-Arthritis.

Die Erfindung betrifft Diuretika ohne die oben erwähnte Nebenwirkung und beschreibt eine Reihe von chemischen Verbindungen, die wirksam sind zur Behandlung von Hyperurikämie und Hypertension.

Es ist Aufgabe der Erfindung, neue Verbindungen mit pharmakologischen Eigenschaften zu entwickeln, die als den Harnsäurespiegel und den Blutdruck senkende Mittel geeignet sind.

57 511

Die Erfindung betrifft eine neue Gruppe von Benzofuran- und Benzothiophenderivaten, neue anti-hyperurämische und anti-hypertensive Mittel und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die Formel

.Y-B

(D

in der

R Y

ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine niedere Alkylgruppe,

eine Carbonyl-, Alkoxymethin- oder Hydroxymethin-

gruppe und

-CH₂-G-GOOH oder CH „

1 2
bedeutet wobei Z und Z jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder niedere Alkyl- oder Nitrogruppe be-

2
deuten. R eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe der For

mel -O-(CHR³)_n-COR⁴

_vwobei R ein Wasserstoffatom ,4

oder eine niedere Alkylgruppe, R eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Hydroxyaminogruppen einen Glycinamid- oder Glycinesterrest und η 1 oder 2 bedeutet, oder eine Gruppe der

Formel _nn„ /®~f, ist. Die Erfindung betrifft ■ 2 \v '

auch die nicht toxischen pharmakologisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen_eVerbindungen besitzen starke urikosurische und diuretische Wirksamkeil und daher sind

57 511 - /-

Arzneimittel, die zumindest eine der Verbindungen der Formel I als Wirkstoff enthalten, geeignet zur Behandlung von Hyperurikärtiie und Hypertension.

Der Ausdruck "niedere Alkylgruppe", wie er hier verwendet wird, bedeutet Alkylgruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.

Die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen sind von besonderem Interesse.

(1) (2-(2-Ethyl-3-benzofuroyl)phenoxy)essigsäure (2) (3-(2-Ethyl-3-benzofuroyl)phenoxy)essigsäure

(3) (4-(2-Ethyl-3-benzofuroyl)phenoxy)essigsäure

(4) (4-(2-Ethyl-3-benzofuroyl)phenoxypropionsäure

(5) (4-(2-Ethyl-3-benzofuroyl)phenoxy)-2-methyl- essigsäure

(6) Ethyl(4-(2-ethyl-3-benzofuroyl)phenoxy)acetat

(7) 4-(2-Ethyl-3-benzofuroyl)-phenoxy-acetamid

(8) (4-(2-Ethyl-3-benzofuroyl)-phenoxy)acethydroxamid

(9) Methyl(4-(2-ethyl-3-benzofuroyl)phenoxy)acetglycinat

(10) ( 4- ( 2-Ethyl-3-benzof uroyl )phenoxy'; acetglycinamid (11) Methyl(4-(2-ethyl-3-benzofuroyl)phenoxy)acetat

(12) (2-Ethyl-3-benzofurany1)-(4-hydroxyphenyl)-methanol

(13) Ethyl ( 4-(2-ethyl-3-hydroxymethylbenzofuranyl)phenoxy) acetat

(14) Ethyl(4-(2-ethyl-3-ethoxymethylbenzofuranyl)phenoxy)-5 acetat

(15) Butyl(4-(2-ethyl-3-butoxymethylbenzofuranyl)phenoxy) acetat

(16) 2-Methyl-3-(4-hydroxybenzoyl)benzofuran

(17) Ethyl(A-(2-methyl-3-benzofuroyl)phenoxy)acetat (18) (4-(2-Methyl-3-benzofuroyl)phenoxy)essigsäure

(19) (2-Ethyl-3-benzofuranyl)-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-methanon

57 511 - y-

(20) Ethyl(2-chlor-4-(2-ethy1-3-benzofuroyl)phenoxy)-acetat

(21) 2-Methylen-4-oxo-4-(2-ethyl-3-benzofuranylbuttersäure

(22) (2-Chlor-4-(2-ethyl-3-benzofuroyl)phenoxy)essigsäure

(23) (2-Ethyl-3-benzofuranyl)(3-methyl-4-hydroxyphenyl)-methanon

(24) Ethyl(2-methyl-4-(ethyl-3-benzofuroyl)phenoxy)-acetat

(25) (2-Methyl-3-benzofuroyl)phenoxy)essigsäure

(26) (2-Ethyl-3-benzofuranyl)(3-nitro-4-hydroxyphenyl)-methanon

(27) Ethyl(2-nitro-4-(2-ethyl-3-benzofuroyl)phenoxy)~ acetat

(28) (4-(2-Ethyl-3-hydroxymethylbenzofuranyl)phenoxy)-acetamid

(29) 2-Ethyl-3-(4-hydroxybenzoyl)thianaphthen

(30) Ethyl(4-(2-ethyl-3-benzothenoy1)phenoxy)acetat

(31) (4-(2-Ethyl-3-benzothenoyl)phenoxy)essigsäure

(32) 2-Ethyl-3-(2,3-dimethyl-4-hydroxybenzoyl)benzofuran

(33) Methyl(2,3-dimethyl-4-(2~ethyl-3-benzofuroyl)phenoxy) acetat

(34) Ethyl(2,3-dimethyl-4-(2-ethy1-3-benzofuroyl)phenoxy)-acetat

(35) (2,3-Dimethyl-4-(2-ethyl-3-benzofuroyl)phenoxy)-essigsäure

(36) 2-Ethyl-3-(2,5-dimethyl-4-hydroxybenzoyl)benzofuran

(37) Methyl(2,5-dimethyl-4-(2-ethyl-3-benzofuroyl)phenoxy) acetat

(38) Ethyl(2,5-dimethyl-4-(2-ethyl-3-benzofuroyl)phenoxy)-acetat

(39) (2, 5-Dimethyl-4-(2-methyl-3-benzofuroyl)phenoxy)-essigsäure

(40) 2-Ethyl-3-(3,5~dimethyl-4-hydroxybenzoyl)benzofuran (41) Ethyl(2,6-dimethyl-4-(2-ethyl-3-benzofuroyl)phenoxy)-acetat

57 511

(42) (2,6-Dimethyl-4-(2-ethyl-3-benzofuroyl)phenoxy)-essigsaure

(43) 5-(4-(2-ethyl-3-benzofuroyl)phenoxymethyl)tetrazol

(44) 5-(2-Chlor-4-(2-ethy1-3-benzofuroyl)phenoxymethyl)-tetrazol

(45) 5-(2-Methyl-4-(2-ethy1-3-benζofuroyl)phenoxymethyl)-tetrazol

(46) 5-(2,3-Dimethyl-4-(2-ethy1-3-benzofuroyl)phenoxymethyl )tetrazol

(47) 5-(2,5-Dimethyl-4-(2~ethyl-3-benzofuroyl)phenoxymethyl )tetrazol

(48) 5-(2,6-Dimethyl-4-(2-ethyl-3-benzofuroyl)phenoxymethyl )tetrazol

Die oben erwähnten Verbindungen 1 bis 48 werden im folgenden als Verbindung 1, Verbindung 2, ... usw. bezeichnet.

Die erste Stufe der Reaktionsfolge (zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen) umfaßt die Umsetzung eines 2-substituierten Benzofurans oder Thiobenzophens der Formel II

(II)

in der A und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit Itaconsäureanhydrid oder dessen durch Halogen aktivierten Derivaten.

57 511 \ - ßf-

Um eine andere Reihe von neuen Verbindungen herzustellen, wird in 2-Stellung substituiertes Benzofuran oder Benzothiophen (II) umgesetzt mit einer wasserfreien Säure der Formel

(IH)

1 2

in der Z und Z die oben angegebene Bedeutung haben^ oder mit den halogen-aktivierten Derivaten der Verbindung der Formel III.

Nach Demethylierung der erhaltenen Verbindung O

11 2
in der A, R ,Z und Z die oben angegebene Bedeutung haben und soweit dies erforderlich ist, nach Reduktion der Carbonylgruppe zu Hydroxymethin, wird die erhaltene Verbindung umgesetzt mit einer Verbindung der Formel

X(CHR³) -COR⁴ ...» (VI)

.15 ⁿ

3 4 in der X ein Halogenatom ist und R , R und η die oben angegebene Bedeutung haben, und man erhält eine Verbindung der oben angegebenen Formel I. Eine genauere Beschreibung des Herstellungsverfahrens für die erf indungsgernässen Verbindungen ist später angegeben.

57 51 1 - /f -

Die erste Stufe der Reaktionsfolge umfaßt die Umsetzung von in 2-Stellung substituiertem Benzofuran oder Benzothiophen (II) mit aktivierten Carbonsäurederivaten (lila) in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators unter BiI-dung der Verbindung (IV).

(II)

Cqr;^^CHj

wobei die einzelnen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben.

Nach der Demethylierung der Verbindung (IV) wird die erhaltene Verbindung (V) umgesetzt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) in einem wässrigen oder anderen Lösungsmittel wie Alkohol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und Toluol in Gegenwart einer Base durch Erhitzen der Lösung in dem jeweiligen Lösungsmittel unter Rückfluß oder Rühren bei Raumtemperatur. Die bei dieser Umsetzung erforderlichen Basen sind übliche wie Natriumhydroxid oder Natriumethylat.

-{y°^l + X-(CH-RB)_n-COR*

(VII)

57 511 ' - Jf-

wotaei die einzelnen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben.

Die so erhaltene Verbindung (VII) besitzt selbst eine ausreichende hyperurämische Wirkung.

4
Wenn in der Formel (VII) R eine Methoxy- oder Ethoxygruppe bedeutet, kann eine Verbindung der Formel (VII) direkt in ein Amid- oder Hydroxyamidderivat umgewandelt werden durch Behandlung des Esters der Formel (VII) mit Amin oder Hydroxyamin.

4 Wenn in der Formel (VII) R eine Hydroxygruppe ist, wird eine Verbindung der Formel (VII) mit Glycin kondensiert unter Bildung eines Wirkstoffvorläufers mit Hilfe üblicher Kondensationsmittel wie Diphenylphosphorylazid (DPPA) oder Dicyclohexylcarbodiimid (DCC). Die Carbonylgruppe in der Formel V kann leicht mit NaBH. zu einer Hydroxymethingruppe reduziert werden. Die Hydroxymethingruppe kann auch leicht in eine Alkoxymethingruppe umgewandelt werden mit Hilfe eines üblichen Alkylierungsmittels wie Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base. Die Alkylhalogenide, die für diesen Zweck angewandt werden können, sind z.B. die Bromide und Chloride von Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Um die Verbindung der allgemeinen Formel I herzustellen, in der B -CH--C-COOH bedeutet, wird eine in 2-Stellung

H
CH₂

substituierte Verbindung III mit wasserfreier Itaconsäure oder einem durch Halogen aktivierten Itaconsäurederivat umgesetzt, wie unten gezeigt.

57 511

(in)

I .0 —

0 C-CH₂-C-COOH

CH,

In der oben angegebenen Weise kann die Carbonylgruppe dieser Verbindung zu einer Hydroxymethingruppe|reduziert und so weit erforderlich, die Hydroxymethingruppe in eine Alkoxymethingruppe umgewandelt werden.

Um Verbindungen der allgemeinen Formel (I) herzustellen, bei denen R -OCH^-^CT' ■■ ist, wird eine Verbindung der

^- N-N

allgemeinen Formel (V) mit C1CH_CN in Gegenwart von Natriumhydrid kondensiert. Die erhaltene Nitrilverbindung wird mit Hilfe von Al(N₃J₃ in das Tetrazol (VIII) umgewandelt.

^R¹ Tl

OH + ClCH₂CN

OCH₂CN
■2

(VIII)

t wobei die einzelnen Symbole die angegebene Bedeutung haben).·

- 10 -

57 511 - Vo" -

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen allgemein eine starke urikosurische Aktivität und einige von ihnen versprechen eine erfolgreiche klinische Anwendung. Die Toxizität dieser Verbindungen ist wesentlich geringer als diejenige des typischen urikosurischen Mittels Benzbromaron. Z.B. beträgt der LD,-_n~Wert für die Verbindung 3 2 110 mg/kg (p.o.) bei Mäusen, während der entsprechende Wert für Benzbr.omaron 361 mg/kg ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden, wobei jedoch die orale Route bevorzugt ist.

Die erfindungsgemäßen Mittel können eine Vielzahl von pharmazeutischen Formen besitzen z.B. Tabletten, Granulate und Kapseln in üblichen Dosen, die klinisch bestimmt werden sollten. Diese pharmazeutischen Mittel werden nach üblichen Verfahren der Pharmazie und Chemie hergestellt einschließlich Vermischen, Granulieren und Verpressen, soweit erforderlich,oder Vermischen und Lösen der Bestandteile auf verschiedene Weise zu dem gewünschten Endprodukt .

Pharmakologische Untersuchung

Eine Testverbindung wurde männlichen Mäusen mit einem Gewicht von 18 bis 28 g oral oder subkutan in einer Dosis von 200 mg/kg verabreicht, 30 min bevor 75 mg/kg Phenolrot über die Kaudalvene injiziert wurden. Blutproben wurden 60 min nach der Injektion von Phenolrot aus dem Retro-orbital-Plexus entnommen und in heparinisierte Kapillarröhrchen gefüllt. Die Retention von Phenolrot im Kreislauf wurde bestimmt nach dem Verfahren, das beschrieben ist in J. Med. Chem. (1962) 5, S. 175. Die Ergebnisse,

- 11 -

_ Aio

angegeben als prozentuale Phenolrot-Retention,zusammen mit Vergleichswerten für eine Kontrollgruppe sind in der folgenden Tabelle angegeben.

Verbindung	-s.	c.(200mg/kg)	15,2 ·	p.0. (<	(200mg/kg)
1	151	?5 ±	15,4	—
2	180	73 +	18 _rl	—·
3	168		19,0	175_rO	± 15_?5
4	142	r⁹±	15,1 ·	—·
5	15S	T¹ ±	32,5	176,5	+ 17,6
6	20^	^r/²±	23,1	119,2	± 2_f3
7	123	r¹ ±	26_f6	104 _r?	± 8,3
8	167	7° ±	18,8	129 f 4	± ¹⁷;⁶
9	125	/° ±	23_rl ;	152,6	+ 15_f8
10	123	r¹ i	⁹^ .	131,6	± ²⁶f3
11	114	I² -	21,4		—
12	100	i°±	14_f3 ;		—
13	. 114	t3 ±	34,6		—
14	134	1⁶±	34,6	120,0	± 15_f0
15	165	_?4 ±	¹¹I¹ .	175,0	+ 35,0
16	111	I¹ ±	19 y 2 :	112,5	± ¹²r⁵
17	115		15,4 "	105_r0	± ^lof°
18	111	,5 +	1910	135,0	+ 40,0
19	104			—

- 12 -

-yt-

20	127_r7 +		16 _F 7	165,2	±21,7
21	100_f0 +	13_f6	189,5	± 26,3
22	211jl +	33_r3 ..
23	: 8l_f0 +	14_r3		—
24	172_?2 +	27_T7	200,0	± 25_;O
25	I88_r8 +	27_t8		—
26	■ 222.2 +	27 7*		—
27	"llljl +	11,1		—
28	—			—
29	; 100,0 +	21.4		--
30	85_T7 +	14^3	162,5	± 31_r3
31	:144_r4 +	22j2	112_f5	4_ I8_r8
32			133_r4	± 15_r6
33	—		123_r8	+ 28,6
34	—		319 _r0	± !4,3
35' '	—		131 _fl	± ¹^r⁶
36	]' —		253_r5	± 15,6
37 ;	_: —		323_T8	± ¹^r⁰
38	—		409 j 5	+ 28_f6
39	—		183,3	+ 22,2
40	—		183,3	± 27,8
41	:		394_f4	± 44,4
42	1		43O_rO	+ 80.0
43

57 511

44 45 46 47 48

Ai ■;

	175_rO	± 17,9
	217 _f 9	± 21_r4
	24O₁O	+ 64_;0
	232_rO	+ 28 _f0
	296_fO	+ 56,0
— *
— ι
— ί i

— \

* Bei einer Dosis von 100 mg/kg.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. ]

Beispiel 1 (2-(2-Ethyl-3-benzofuroyDphenoxy)-essigsäure. ·] ο (Verbindung 1 )

Verfahren A: Zu einer eiskalten Lösung von 5,0 g 2-Ethylbenzofuran und 5,9 g o-Anisoylchlorid in 20 ml Benzol wurden 4,1 ml SnCl₂ zugetropft und das Reaktionsgemisch 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde dann in 30 g Wasser, enthaltend 5 ml konz. HCl gegossen. Die Benzolschicht wurde abgetrennt und die Lösung erneut mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolschichten wurden mit einer 5 %-igen NaHCO₃-Lösung und anschließend mit

Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Entfernen des 0 Benzols unter vermindertem Druck- erhielt man 2-Ethyl-3-(o-anisoyl)benzofuran als gelbliches Öl. Pyridin-HCl wurde hergestellt durch Einleiten von trockenem HCl-Gas in 4,75 g Pyridin in 50 ml Benzol und anschließendes zweimaliges Entfernen von Benzol.

5 zu dem so erhaltenen Pyridinhydmchlorid wurden 5,61 g 2-Ethyl-3-(o-anisoyl)benzofuran gegeben und das Reaktionsgemisch 3 h langsam bei einer Temperatur von 200 - 220⁰C unter Rückfluß er-

- 14 -

57 511 ^: -W

hitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das verfestigte Produkt in einer Lösung von 10 % HCl in 40 ml Benzol gelöst. Die Benzolschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht erneut mit 20 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Be.nzolschichten wurden mit einer 10 %-igen NaOH-Lösung alkalisch gemacht.

Die abgetrennte wässrige Schicht wurde mit einer kleinen Menge Benzol gewaschen und mit 10 % HCl angesäuert und drei mal mit je 20 ml Benzol extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser, Trocknen und Entfernen des Benzols wurde ein brauner viskoser Rückstand erhalten, der sich dann über Nacht verfestigte. Die Verbindung konnte aus Benzol umkristallisiert werden.

Verfahren B Zu einer Lösung von 13 ml DMF in dem 0,53 g NaH (55 %) suspendiert waren, wurde>il,33 g des Produktes der ersten Stufe (2-Ethyl-3-(2-hydroxybenzoyl)benzofuran) in 4 ml DMF gelöst zugetropft. Nach 10 min langem Rühren bei Raumtemperatur wurden 0,57 g Monochloressigsäure vorsichtig zugetropft. Das Gemisch wurde 6 h bei 100⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in 100 ml Eiswasser gegossen, mit 10 %-iger HCl angesäuert und dann mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernen des Ethers im Vakuum erhielt man einen kristall!- nen Rückstand-, der aus Isopropanol umkristallisiert wurde.

Fp: 173 - 176°C, IR-Spektrums 3400, 3030, 1735 cm"¹, M.S.(m/e): 3 24(M⁺)

Beispiel 2 (3-(2-Ethyl)-3-benzofuroyl)phenoxyessigsäure 0 (-Verbindung 2)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 und aus-

- 15 -

57 511

gehend von m-Anisoylchlorid anstelle von o-Anisoylchlorid erhielt man die Verbindung 2.

Fp.: 105 - 108⁰C (Zers.), IR-Spektrum 3400, 3060, 1745, 1650 cm"¹, M.S.(m/e): 324(M⁺)

Beispiel 3 (4-(2-Ethyl-3-benzofuroyl)phenoxy)essigsäure

(Verbindung 3)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 und ausgehend von p-Anisoylchlorid über ein Zwischenprodukt 2-Ethyl-3-(4-hydroxybenzoyl)benzofuran erhielt man die
Verbindung 3.

Fp.: 172 - 175°C, IR-Spektrum: 3400, 3030, 1740, 1640,
1600 cm"¹, M.S.(m/e): 324(M⁺).

Beispiel 4 (4-(2-Ethyl-3-benzofuroyl)phenoxy)-propionsäure (Verbindung 4)

Aus dem in Beispiel 3 angegebenen Zwischenprodukt wurde durch Umsetzung von 3-Chlorpropionsäure, wie unter B in Beispiel 1, die Verbindung 4 (Flüssigkeit) erhalten.
IR-Spektrum: 3050, 1715, 1640, 1250 cm"¹; M.S.(m/e):
338(M⁺)

Beispiel 5 (4-(2-Ethyl-3-benzofuroyl)phenoxy)-2-methyl-

essigsäure (Verbindung 5)

Unter Verwendung von 2-Brompropionsäure anstelle von 3-Chlorpropionsäure in Beispiel 4 erhielt man die Verbindung 5.

Fp.: 182 - 184°C; IR-Spektrum 3420, 2960, 1735, 1605 cm"¹; M.S.(m/e): 338 (M⁺)

- 16 -

57 511 -

Beispiel 6 Ethyl(4-(2-ethyl-3-benzofuroyl)phenoxy)-acetat (Verbindung 6)

Aus dem Zwischenprodukt des Beispiels 3 erhielt man durch Umsetzung mit Ethylbromacetat auf die unter B in Beispiel 1 beschriebene Weise die Verbindung 6 (Flüssigkeit)-IR-Spektrum: 3050, 1760, 1645, 1200 cm"¹; M.S.(ra/e): 352 (M⁺)

Beispiel 7 4-(2-Ethyl-3-benzofuroyl)phenoxy-acetamid. (Verbindung 7)

Nach Beispiel 1 B wurde das Zwischenprodukt des Beispiels 3 umgesetzt mit Methylchloracetat. Das erhaltene Produkt Methyl(4-(2-ethyl-3-benzofuroyl)phenoxy)-acetat (Verbindung 11) wurde mit 100 ml konζ .Ammoniak (28%) behandelt und unter Eiskühlung 3 h gerührt. Das nach dem Trocknen erhaltene weiße Pulver wurde aus Methanol umkristallisiert .

Fp.: 187 - 188°C, IR-Spektrum: 3410, 3060, 1690, 1650 cm""¹ M.S.(m/e): 32S(M⁺)

Beispiel 8 (4-(2-Ethyl-3-benzofuroyl)phenoxy)-acethydroxamid (Verbindung 8)

20,3 g der Verbindung 11 wurden zu einer Hydroxyamin-Methanol-Lösu'ng zugegeben, die hergestellt worden war aus 4,17 g Hydroxyaminhydrochlorid unter Zugabe von 7,92 g KOH in 25 ml Methanol (MeOH). Nach 3 h Rühren in einem eiskalten Bad und Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wurde Wasser auf insgesamt 350 ml zugegeben. Nach dem Filtrieren wurde die wässrige Schicht mit einer kleinen Menge Ether gewa:5che;n. Die wässrige

- 17 -

57 511 - yr-

Schicht wurde dann auf einem siedenden Wasserbad 15 min erwärmt. Die beim Abkühlen auf Raumtemperatur entstandenen Kristalle wurden gesammelt und mit kaltem Wasser gewaschen. Dann wurde aus Methanol und Wasser umkristallisiert.

Fp.: 152 - 154°C, IR-Spektrum: 3280, 2920, 1680, 1630 cm"¹ M.S.(m/e): 339(M⁺)

Beispiel 9 Methyl (4- ( 2-ethyl-3-^tbenzof uroyl)phenoxy) acetglycinat (Verbindung 9)

0,995 g der Verbindung 3 und 0,439 g Glycinmethylesterhydrochlorid wurden in 15 ml DMF suspendiert und zu diesem Gemisch wurden unter Rühren bei 0⁰C 0,7 5 ml DPPA zugetropft. Dann wurden 0,91 ml Triethylamin in 5 ml DMF zugetropft. Es wurde weitere 3 h gerührt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in 10Θ ml Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das gelbliche Pulver, das
nach Waschen mit einer 5 %-igen NaHCO^-Lösung und Wasser erhalten wurde, wurde getrocknet und die Ethylacetatschicht eingedampft und das Produkt aus 5 ml Ethylacetat umkristallisiert.

Fp.: 135 - 137°C, IR-Spektrum: 3290, 1730, 1660, 1610, 1540 cm"¹, M.S.(m/e): 395(M⁺)

Beispiel 10 (4-(2-Ethyl-3-benzofuroyl)phenoxy)acetglycin-amid (Verbindung 10)

Zu 10 ml konzentrierter Ammoniaklösung (28 %) wurden
620 mg der Verbindung 9 gegeben und das Gemisch 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 60 ml Ethylacetat nach Zugabe von 20 ml Wasser und 2 g

- 18 -

57 511 - >€Γ-

NaCl extrahiert. Die nach dem Waschen, Trocknen und Einengen der Ethylacetatschicht erhaltene flüssige Substanz wurde auf Kieselgel 40 in einer Säule aufgegeben, um es zu reinigen und mit CHCl₃ : MeOH =10:1 entwickelt.

Fp.: 139 - 142°C (Zers.), IR-Spektrum: 3350, 1700, 1660, 1600 cm"¹, M.S.(m/e): 380(M⁺)

Beispiel 11 Methyl(4-(2-ethyl-3-benzofuroyl)phenoxy)-acetat (Verbindung 11)

Die Verbindung 11.war das Zwischenprodukt des Beispiels Fp.: 72 - 74°C, IR-Spektrum 2950, 1765, 1640, 1600 'cm"¹ M.S.(m/e): 338(M⁺)

Beispiel 12 2-Methylen~4-oxo-4-(2-ethyl-3-benzofuranyl) buttersäure (Verbindung 21)

Bei Raumtemperatur wurden 80 g wasserfreies Aluminiumchlorid und 3,59 g Itaconsaureanhydrid in 20 ml destilliertem Tetrachlorethan unter heftigem Rühren gelöst. Dann wurde die Lösung im Eis-Wasser-Bad gekühlt und 4,39 g 2-Ethylbenzofuran in 10 ml Tetrachlorethan gelöst zugetropft. Nach 3 h Rühren im Eis-Wasser-Bad und anschließendes 12h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in 80 g Eiswasser gegossen, enthaltend 20 ml HCl und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit 50 ml einer TO %-igen NaCO-j-Lösung extrahiert und die wässrige Schicht dann mit 10 %-iger HCl erneut angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert.

- 19 -

57 51 1 - r'

Nach dem Waschen mit Wasser, Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels wurde die erhaltene viskose ölige Substanz mit 3 χ 30 ml Ligroin extrahiert. Man erhielt nadelartige Kristalle, nachdem das Gemisch über Nacht stehengelassen wurde.

Fp.: 160 - 162°C, IR-Spektrum 3400, 2970, 1720, 1680 cm"¹ M.S.(m/e): 258(M⁺)

Beispiel 13 2-Methin-4-oxo-4-(2-ethyl-3-benzofuranyl)-buttersäure (Verbindung 21 )

Eine Suspension von 8,0 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 3,59 g Itaconsäureanhydrid in getrocknetem Tetrachlorethan wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung wurden 4,39 g 2-Ethylbenzofuran, gelöst in 10 ml Tetrachlorethan unter Kühlen in Eiswasser zugetropft.

Dann wurde weitere 3 h im Eis-Wasser-Bad und 12h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch von 80 g Eis und 20 ml konz. HCl gegossen und dann mit 5 0 ml Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde die Lösungsmittelschicht mit 10 % NaCO_-Lösung extrahiert. Die wässrige Schicht wurde erneut mit 1 0 % HCl angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der nach dem Waschen, Trocknen und Entfernen des Ethylacetats erhaltene braune viskose Rückstand wurde mit 3 χ 30 ml Ligroin extrahiert. Nach dem Stehen über Nacht wurden nadelartige Kristalle erhalten.

Fp.: 160 - 162°C, IR-Spektrum: 3400, 2970, 1710, 1680 cm"¹ M.S. (m/e): 258(M⁺)

Alle anderen Verbindungen, die nach Verfahren entsprechend den oben erwähnten Beispielen erhalten wurden, sind im folgenden angegeben.

- 20 -

51 1 - VS -

Verbindung 13: Ethyl(4-(2-ethyl-3-hydroxymethylbenzofu-

ranyl)phenoxy)acetat
Fp.: 96 - 97°C

IR-Spektrum: 3490, 2960, 1735, 1510 cm"¹ M.S. (m/e): 354(M⁺)

Verbindung 14: Ethyl(4-(2-ethyl-3-ethoxymethylbenzofuranyl)phenoxy)acetat IR-Spektrum: 3050, 1760, 1640, 1610, 1510 cm"¹
M.S. (m/e): 382(M⁺)

Verbindung 15: Butyl(4-(2-ethyl-3-butoxymethylbenzofuranyl)phenoxy)acetat IR-Spektrum: 3050, 1760, 1610, 1510, 1300 cm"¹
M.S. (m/e): 438 (M⁺)

Verbindung 16: 2-Methyl-3-(4-hydroxybenzoyl)benzo-

f uran

Fp.: 145 - 147°C
IR-Spektrum: 3100, 1620, 1580, 1560,

— 1
1390 cm

M.S. (m/e): 253(M⁺ +1), 252(M⁺)

Verbindung 17: Ethyl(4-(2-methyl-3-benzofuroyl)phenoxy-

acetat

Fp.: 80 - 81⁰C

IR-Spektrum 2980, 1735, 1630, 1600 cm"

M.S.(m/e): 338(M⁺)

Verbindung 18: (4-(2-Methyl-3-benzofuroyl)phenoxy)-

essigsäure
Fp.: 203 - 204⁰C

IR-Spektrum 3420, 3025, 1735, 1635,

1600 cm"¹

M.S. (m/e): 310(M⁺)

- 21 -

511

Verbindung 19: (2-Ethyl-3-benzofuranyl)(3-chlor-4-hy-

droxyphenyl)methan

IR-Spektrum 3300, 1625, 1595, 1560 cm"¹ M.S.(m/e): 301(M⁺+!), 300(M⁺)

Verbindung 20: Ethyl(2-chlor-4-(2-ethyl-3-benzofuroyl)-

phenoxy)acetat

IR-Spektrum 3050, 1760, 1645, 1595 cm"¹ M.S.(m/e): 387(M⁺+!), 386(M⁺)

Verbindung 22: (2-Chlor-4-(2-ethyl-3-benzofuroyl)phenoxy) essigsäure

Fp.: 156 - 159°C

IR-Spektum 3420, 3050, 2960, 1740 cm"¹

M.S.(m/e): 360(M⁺+l), 358(M⁺)

Vorbindung 23: (2-Ethyl-3-benzofuranyl)(3-methyl-4-hydroxyphenyl)methan

Fp.: 115 - 117°C

IR-Spektrum 3350, 3030, 2960, 1630, 157 0 cm"¹
M.S. (m/e): 280 (M⁺)

Verbindung 24: Ethyl(2-methyl-4-(2-ethyl-3-benzofuroyl)-

phenoxy)acetat

IR-Spektrum 3060, 1760, 1645, 1600, 1505 cm"¹
M.S. (m/e): 366 (M⁺)

Verbindung 25: (2-Methyl-4-(2-ethyl-3-benzofuroyl)-

phenoxy)essigsäure
Fp.: 150-152°C

IR-Spektrum 3400, 3040, 2970, 1740 cm"¹ M.S. (m/e): 338 (M⁺)

- 22 -

511 - .22 -

Verbindung 26: (2-Ethyl-3-benzofuranyl)(3-nitro-4-

hydroxyphenyl)methan

IR-Spektrum 3220, 3080, 2950, 1620 cm"¹ M.S. (m/e): 311 (M⁺)

Verbindung 27: Ethyl(2-nitro-4-(2-ethyl-3-benzofuroyl)-

phenoxy)acetat

IR-Spektrum: 3070, 1755, 1650, 1610, 1540 cm"¹
M.S. (m/e): 397 (M⁺)

Verbindung 28: (4-(2-Ethyl-3-hydroxymethylbenzofuranyl)-

phenoxy)acetamid Fp.: 139 - 141⁰C

IR-Spektrum 3430, 3150, 1690, 1505 cm"¹ M.S. (m/e): 325 (M⁺)

Verbindung 29: (2-Ethyl-3-(4-hydroxybenzoyl)thianaphthen

Fp.: 167 - 169°C

IR-Spektrum 3210, 1620, 1585, 1510, 1335 cm"¹
M.S.(m/e): 282 (M⁺)

Verbindung 30: Ethyl(4-(2-ethyl-3-benzothenoyl)phenoxy)

acetat

Fp.: 109 - 111°C

IR-Spektrum 2950, 1740, 1630, 1600, 1510 cm"¹
M.S. (m/e): 368 (M⁺)

Verbindung 31: (4-(2-Ethyl-3-benzothenoyl)phenoxy)-

ossi qsiiui ο
Fp.: 16 9 - 170"C IR-Speklrum 3400, 3050, 2960, 1735 cm"¹ M.S. (m/o): 340 (M⁺)

- 23 -

51 1 - -23~ -

Verbi ndunq 32: 2-E1.hy 1 -.}- ( 2 , 3-d i nuii hy I - 4 -liydroxybcnzoyl )

bcnzof urnri
Fp.: 135 - Κ 6°C

IR-Spektruiri .'350, 2950, 1620, 1570, 1450 cm"¹

M.S. (m/e) : :'94 (M⁺)

Verbindung 33: Methyl(2,3-dimethyl-4-(2-ethyl-3-benzo-

furoyl)phenoxy)acetat
Fp.: 93 - 94"C

IR-Spektrum 1750, 1620, 1550, 1450 cm"¹

M.S.(m/e) : 366 (M⁺)

Verbindung 34: Ethyl(2,3-dimethyl-4-(2-ethyl-3-benzo-

furoyl)phenoxy)acetat
Fp.: 85 - 86¹C

IR-Spektrum: 2950, 1750, 1630, 1470 cm"¹

M.S. (m/e): 380 (M⁺)

Verbindung 35: (2,3-Dimethyl-4-(2-ethyl-3-benzofuroyl)-

phenoxy)essigsäure
Fp. : 142 - 1.4 4 ⁰C

IR-Spektrum 3040, 2910, 1720, 1630 cm"¹

M.S. (m/e): 352 (M⁺)

Verbindung 36: 2-Ethyl-3-(2,5-dimethyl-4-hydroxybenzoyl)

benzofuran
Fp.: 163 - 164°C

IR-Spektrum 3150, 1600, 1550, 1450 cm"¹

M.S. (m/e): 294 (M⁺), 265 (B)

Verbindung 37: Methyl(2,5-dimethyl-4-(2-ethyl-3-benzo-

furoyl)phenoxy)acetat
IR-Spektrum 2900, 1750, 1640, 1560,

_ "1

1450 cm

M.S. (m/e): 366 (M⁺)

- 24 -

511

Verbindung 38: Ethyl(2,5-dimethyl-4-(2-ethyl-3-benzo-

furoyl)phenoxy)acetat

IR-Spektrum:2950, 1750, 1650, 1460 cm"¹ M.S. (m/e): 380 (M⁺), 352 (B)

Verbindung 39: (2,5-Dimethyl-4-(2-methyl-3-benzofuroyl)-

phenoxy)essigsaure
Fp.: 140 - 141⁰C

IR-Spektrum 3040, 1740, 1640, 1570 cm"¹ M.S. (m/e): 352 (M⁺), 323 (B)

Verbindung 40: 2-Ethyl-3-(3,5-dimethyl-4-hydroxybenzoyl) -

benzofuran
Fp.: 124 - 126°C

IR-Spektrum 3400, 1630, 1590, 1450 cm"¹ M.S. (m/e): 294 (M⁺ , B)

Verbindung 41: Ethyl(2,6-dimethyl-4-(2-ethyl-3-benzo-

furoyl)phenoxy)acetat

IR-Spektrum 2970, 1760, 1650, 1455 cm"¹ M.S. (m/e): 380 (M⁺, B)

Verbindung 42: (2,6-Dimethyl-4-(2-ethyl-3-benzofuroyl)-phenoxy)essigsäure

Fp.: 169 - 171°C

IR-Spektrum 3020, 1725, 1640, 1570 cm"¹ M.S. (m/e): 352 (M⁺), 337 (B)

Beispiel 14 5-(4-(2-Ethyl-3-benzofuroyl)phenoxymethyl)-tetrazol (Verbindung 43)

Zu einer eiskalten Suspension von 0,18 g NaH in 5 ml
trockenem DMF wurde eine Lösung von 1,0 g 2-Ethyl-3-(4-hydroxybenzoyl)benzofuran in 12 ml DMF zugetropft. Nach ungefähr 15 min langem Rühren wurden 0,24 ml Chlor-

- 25 -

57 511

acetonitril zugegeben und 3 h auf 100⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch über 100 ml Eis-Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Lösungsmittelschicht wurde mit einer 10 %-igen NaOH-Lösung und mit einer NaCl-Lösung gewaschen und dann über Na^CO- getrocknet. Beim Entfernen des Lösungsmittels von der erhaltenen Lösung erhielt man eine gelbliche ölige Substanz, die 4-(2-Ethyl-3-benzofuroyl)-phenoxyacetonitril war. 1,05 g der erhaltenen Substanz wurden unter einem N„-Strom in 15 ml THF gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,46 g wasserfreies Aluminiumchloridpulver und dann 0,98 g Natriumazid gegeben und 24 h bis zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis-Wasser gekühlt und 10 %-ige HCl zugetropft, um die Lösung anzusäuern. Nach Entfernung des THF wurde Wasser zugegeben und zweimal mit je 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer NaCl-Losung gewaschen und über NaCCK getrocknet. Nach Entfernung des organischen Lösungsmittels erhielt man eine feste Substanz,., die aus CH-Cl,, umkristallisiert wurde.

Fp.: 173 - 175°C

IR-Spektrum: 3860, 1630, 1600, 1255 cm"¹

M.S. (m/e): 348(M⁺), 305, 265 (B),

Die Verbindungen 44 bis 48 wurden aus dem entsprechenden Phenol der allgemeinen Formel (V) auf die gleiche Weise wie in Beispiel 14 angegeben, erhalten.

Verbindung 44: 5-(2-Chlor-4-(2-ethyl-3-benzofuroyl)-

phenoxymethyl)tetrazol Fp.: 182 - 185°C IR-Spektrum 3050, 1620, 1590, 1555 cm

M.S.(m/e): 384(M⁺+2) 382(M⁺), 338,

- 26 -

511 9>J^ - 36" -

Verbindung 45: 5-(2-Methyl-4-(2-ethyl-3-benzofuroyl)-

phenoxymethyl)tetrazol Fp.: 173 - 176°C

IR-Spektrum: 3050, 1635, 1795, 1500 cm"¹ M.S.(m/e): 362(M⁺), 319, 304, 280, 278(B)

Verbindung 46: 5-(2,3-Dimethyl-4-(2-ethyl-3-benzofuroyl)

phenoxymethyl)tetrazol Fp.: 161 - 163°C

IR-Spektrum, 3000, 1630, 1560, 1450 cm"¹ M.S.(m/e): 333(M⁺), 329, 305, 279,

Verbindung 47: 5-(2,5-Dimethyl-4-(2-ethyl-3-benzofuroyl)

phenoxymethyl)tetrazol Fp.: 155 - 157⁰C

IR-Spektrum: 3000, 1630, 1570, 1450, 7 55 cm"¹

M.S.(m/e): 376(M⁺), 347, 333,

Verbindung 48: 5-(2,6-Dimethyl-4-(2-ethyl-3-benzofuroyl)

phenoxymethyl)tetrazol Pp.: 178 - 179°C

IR-Spektrum 3025, 1620, 1585, 1480 cm"¹ M.S.(m/e): 376(M⁺), 333, 293, 279, 265.

Claims

Patentansprüche

(lJ Benzofuran- und Benzothiophenderivate der allgemeinen Formel

Y-B

in der A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Jn eine 5 niedere Alkylgruppe, Y eine Carbonyl-, Hydroxymethin- oder Alkoxymethingruppe und B eine Gruppe der Formel

-CH₂-C-COOH oder

CH

ist, wobei Z und Z jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkyl- oder Nitrogruppe und 10 R² eine -OH- oder -0(CHR³) COR'-Gruppe (in der η 1 oder 2, R³ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Hydroxyaminogruppe, ein Glycinamidrest oder ein Glycinesterrest ist) oder /N-N bedeutet, sowio deren pharmazeutisch

" " II

^Nn-N

— 2 —

57 511 - 2 -

annehmbare Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, in der Y eine Carbonyl- oder Hydroxymethingruppe und B eine Gruppe der Formel

CH₂-C-GOOH

ist, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel

in der A und R die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt mit Itaconsaureanhydrid oder Itaconylhalogenid und, wenn notwendig; die Carbonylgruppe der erhaltenen Verbindung der Formel

0 CHp C-CH₂-C-COOlI

in der A und R die oben angegebene Bedeutung haben, zu einer Hydroxymethingruppe reduziert.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der For mel I, in der B eine Gruppe der Formel

57 511 - 3 -

1 2
ist, in der Z und Z die oben angegebene Bedeutung

2 3 4

haben und R eine Hydroxy- oder -0(CHR ) COR -gruppe

3 4 ⁿ

ist, in der n, R und R die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel

in der A und R die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt mit einer wasserfreien Säure oder einem durch Halogen aktivierten Derivat davon der Formel

HOOC J

\IZ2

1 2
in der Z und Z die oben angegebene Bedeutung haben, und nach Reduktion der Carbonylgruppe der erhaltenen Verbindung der Formel

je nach Erfordernis und im wesentlichen nach Demethylierung dieser Verbindung die erhaltene Verbindung umsetzt mit einer Verbindung der Formel

X- (CH-R³) -COR⁴
η

3 4 in der X ein Halogenatom bedeutet und n, R und R die ' oben angegebene Bedeutung haben.

57 511
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, in der Y eine Carbonyl- oder Hydroxymethingruppe ist, B eine Gruppe der:Formel

ist, in der R eine Gruppe der Formel

N-N

OCH₂-/

11 2

bedeutet und A, R , Z und Z die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

Rl Z'l

112

in der A, R , Y, Z und Z die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt mit CICH^CN und das erhaltene Nitril der Formel

umsetzt mit Al(N-)-

57 511 - 5 -

5, Arzneimittel mit diuretischer und urikosurischer Aktivität, umfassend einen pharmazeutisch geeigneten Träger, dadurch gekennzeichnet , daß es als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 enthält.