DE2521966C3 - 33-Bis-(4-hydroxyphenyl)-7-methyl-2-indolinon-Derivate, deren Salze und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
33-Bis-(4-hydroxyphenyl)-7-methyl-2-indolinon-Derivate, deren Salze und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft eine neue Gruppe von Verbindungen, die abgeleitet sind vom 33-Bis-{4-hydroxyphenyl)-7-methyl-2-indolinon, entsprechend der allgemeinen Formel
(I)
O---R,
OR,
in der Ri und R2 jeweils eine — COOC^HyGruppe oder
eine — SO3H-Gruppe oder ein Alkaii-, Erdalkali- oder
organisches Salz dieser Gruppe bedeuten.
Diese Derivate von 3,3-Bis-(4-hydroxyphenyI)-7-methyl-2-indolinon haben sich bei verschiedenen pharmakologischen Versuchen als wirksame Laxantien erwiesen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können
dadurch hergestellt werden, daß man in an sich
bekannter Weise 3,3-Bis-(4-hydroxyphenyl-7-methyI-2-indolinon mit Äthylchlorformiat oder Chlorsulfonsäure
(in Pyridin) umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit Alkati, Erdalkali oder organischen
Basen in ihre Salze überführt
Dabei wird als Ausgangssubstanz o-Toluidin (II)
angewandt, das mit Chloralhydrat und Hydroxylaminhydrochlorid umgesetzt wird und Isonitroso-aceto-o-toluidid (III) ergibt, das, wenn es mit Schwefelsäure in der
Wärme cyclisiert wird, das 7-Methylisatin (IV) ergibt,
entsprechend dem folgenden Reaktionsschema:
CH,
NII2
CCI, CH(OII)2 /
CH, H
NHOC CH = N OH HlS°4
NH2OII HCI
(II)
(III)
C O
χ/
(IV)
Das 7-Methyl-isatin (IV) wird umgesetzt mit Phenol in
Gegenwart einer katalytischen Menge von konzentrierter Schwefelsäure unter Verwendung von Phenyl·,
Äthyl- oder Butylessigester (PhOAc, AcOEt, AcOBut)
Cl
und/oder Glykoldiacetat als Lösungsmittel und ergibt 3,3-Bis-(4-hydroxyphenyl)-7-methyl-2-indolinon (V) entsprechend dem folgenden Reaktionsschema:
Il
( η
c ο
C O
OH
IIV ι
OM
IV)
Das Wesentliche dieses Verfahrens besteht darin, daß man das 3j3-Bis-(4-hydroxyphenyl)-7-methyl-2-indolinon (V) mit Äthylchlorformiat oder Chlorsulfonsäure (in
Pyridin) umsetzt um die erfindungsgemäüe Verbindung (I) zu erhalten.
j| näher erläutert:
if Beispiel 1
Ε Herstellung des Dinatriumsalzes von
f 3r3-Bis-(4-sulfoxyphenyl)-7-methyl-2-indolinon
?ί 23,86 g 3,3-Bis-(4-hydroxyphenyl)-7-niethyl-2-indolinon
!; in 150 ml wasserfreiem Pyridin zugetropft und die
' Temperatur zwischen 0 und 5° C gehalten. Das Gemisch
wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann 7 h bei 45 bis 50° C Die Lösung wurde über 600 ml Wasser/Eis
%
gegossen, mit 30$tiger Natriumhydroxidlösung alka-
lisch gemacht und zur Entfernung von Pyridin mit Äther
%
extrahiert Dann wurde sie mit Aktivkohle entfärbt
filtriert und der pH-Wert mit verdünnter 15%iger
j§ Salzsäure auf 8 gebracht Die wäßrige Lösung wurde mit
tö zur Trockne eingedampft Der verbleibende Feststoff
?! wurde mit Äther gewaschen, filtriert und in 600 ml
jg siedendem Methanol gelöst Das Filtrat wurde heiß
γ
filtriert und eingedampft wobei man 32 g eines weißen
mit Äther wieder ausgefällt anschließend filtriert und
;1
mit heißem Äthanol digeriert Schließlich wurde er
i| filtriert und getrocknet Der verbleibende Feststoff wog
jS 12 g und wurde als das Dinatrmr.isalz von 3r3-Bis-(4-
sulfoxyphenyl)-7-methyl-2-indolinon identifiziert; Fp.
>360°C.
Herstellung der Ausgangsverbindung 33-Bis-(4-hydroxyphenyl)-7-methyl-2-indolinon
und einer Zwischenverbindung
a) Herstellung von 7-Methylisatin
45 g (0,27 Mol) Chloralhydrat und 600 ml Wasser wurden in ein 3 I Reaktionsgefäß gegeben. Zu dieser
Lösung wurden in der angegebenen Reihenfolge 650 g kristallines Natriumsulfat (das heißt 2864» g wasserfreies
Natriumsulfat -f 3634· ml Wasser), eine Lösung von 27 g
(0,25 Mol) o-Toluidin in 150 ml Wasser zu dem 25,6 g
(214· ml) konz. Salzsäure zugegeben worden waren, um
das Amin zu lösen, und schließlich eine Lösung von 55 g (0,79 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 250 ml Wasser
zugegeben, Das Gemisch wurde so unter mechanischem Rühren erhitzt, daß ein heftiges Sieden nach 40 bis
45 min begann. Es wurde 2 min am Sieden gehalten und dann abgekühlt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druik filtriert und der Feststoff im Exsikkator bei
vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 38 bis 40 g (86%) Isonitrose-aceto-o-toluidid; Fp. I45-I5O°C
(Zers.).
Anschließend wurden 300 g konz. Schwefelsäure in einem 5ÖÖ-mi-Koiben unter mechanischem Rühren auf
50°C erhitzt, 40g Isonitroso-aceto-o-toluidid mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Tempera
tür zwischen 60 und 70"C gehalten wurde. Anschließend
wurde die Temperatur auf 80" C erhöht und 10 min auf diesem Wert gehalten, danach das Gemisch abgekühlt
und über das I2fache Volumen zerstoßenes Eis gegossen Es wurde abgekühlt (I bis 2 h) und filtriert und
anschließend mil Wasser gewaschen und unter vermin
dertem Druck getrocknet Man erhielt 27 g 7-Methylisatin; Fp. 259-266°C. Nach Umkristallisieren in Wasser
Fp. 266° C Ausbeute 66,5%.
b) Herstellung von 3,3-Bis-(4-hydro>iyphenyl)-7-methyl-2-indolinon
38,2 g reines Phenol wurden mit 0,4 g konz.
Schwefelsäure unter Rühren und Erwärmen auf 6O0C
vermischt und 28,5 g (0,177 MoI) 7-Methylisatin in
ίο einzelnen Anteilen zugegeben. Nach Beendigung der
Zugabe wurde die Temperatur auf 85° C erhöht und 21 g PhOAc nach und nach innerhalb von 5 h zugetropft
Schließlich wurde die Temperatur unter Rühren des Gemisches 30 min auf 1200C erhöht Anschließend ließ
man das Gemisch abkühlen; es wurde filtriert und mit reichlich Wasser gewaschen, um das PhOAc zu
entfernen. Der entstehende Feststoff wurde getrocknet und ergab 50 g. Er wurde in Aceton gelöst und mit
Chloroform ausgefällt abgekühlt und filtriert Der
2ö entstehende Feststoff wurde getrocknet Man erhielt
30 g 3,3-Bis-(4-hydroxyphenyI)-7-methyI-2-indolinon;
Fp. 272-274°G Ausbeute 52%.
Herstellung von 3,3-BJKr(4-oxycarboäthoxyphenylj-7-methyI-2-indolinon
13,26 g (0,04 Mol) 33-Bis-(4-hydroxyphenyl)-7-methyI-2-indolinon (Beispiel Ib) wurden in einer Lösung
von 4,2 g Natriumhydroxid in 400 ml Wasser gelöst Die
Lösung wurde dann von außen mit einem Eis-Salz-Bad gekühlt bis die Temperatur auf unter 00C gesunken war.
Die Lösung wurde gerührt und 11,28 g Äthylchlorformiat zugetropft, wobei die Temperatur auf 0° C gehalten
wurde. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und filtriert Der Feststoff wurde mit reichlich
Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet Nach dem Umkristallisieren aus abs.
Äthanol erhielt man 4 bis 5 g eines weißen Produktes,
Fp. 177—179°C, das als 33-Bis-(4-ox>carboäthoxyphenyl)-7-methyl-2-indolinon identifiziert wurde.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer Wirksamkeit als Laxantien untersucht
und mit dem bekannten Laxans 33-Bis-(p-sulfoxyphenyl)-2-indolinon (GB-PS 12 96 274) verglichen. Dabei
wurden männliche Albinoratten (Sprague-Dawley) mit einem Gewicht zwischen 250 und 350 g als Versuchstieso re angewandt. Bis zur Verabreichung der Verbindung
hatten die Tiere beliebigen Zugang zu Wasser und einer Standard-Nahrung (Panlab-Rat-Mouse 12).
Gruppen von 6 Ratten wurden in einzelne Stoffwechselkäfige gegeben, nachdem ihnen die zu untersuchenden Verbindungen in der angegebenen Dosis mit der
Magensonde verabreicht wurden. Für diesen Versuch wurden Ratten, die in den vorausgegangenen 24 h
abnorme Faeces ausgeschieden hatten, nicht angewandt. Nach 24 h wurde das Ausseben und die
Konsistenz der Faeces untersucht und als fest, pastenförmig oder flüssig klassifiziert. Das gleichzeitige
Vorliegen von festen, pastenförmigen und flüssigen Faeces nach der Verabreichung des Mittels beruht auf
der Latenzzeit, die verstreicht bis zur tatsächlichen Wirkung des Mitteis (Zeit, die vergeht, bis das Mittel die
Wirkungsstelle erreicht). Die Bewertung der Faeces wurde nach folgendem Schema durchgeführt: feste
Faeces von normalem Aussehen beflecken das unter
dem Stoffwechselkäfig liegende Filterpapier nicht, pastenförmige Faeces von geringerer Konsistenz
ergeben einen Fleck auf dem Filterpapier und flüssige Faeces besitzen keine Form und verteilen sich
vollständig auf dem Papier. Es wurden die aus der
Tabelle ersichtlichen Dosen angewandt, jeweils gelöst
oder in Suspension in 2,5°/oiger titrierter Carboxymethylcellulose.
Man erhielt die aus Tabelle I ersichtlichen Werte:
Verbindung nach Beispiel
0,5 mg/kg 1mg/kg 3 mg/kg IO mg/kg 30 mg/kg 100 mg/kg 300 mg/kg
fpflfpflfpfirpflfpflfpflfpfl
2 +-- + + - + 3,3-Bis-(p-Sulfoxyphenyl)- +-- + -- + 2-indolinon
Ferner wurde für die Verbindungen die ED50 sowie die LD» bestimmt Hierzu wurden Tiere "xi h vor Beginn
des Versuchs in einzelne Stoffwechselkäfige gesetzt, um diejenigen mit abnormen Faeces auszuschließen. Gruppen
von 10 Ratten erhielten Dosen des Produktes, die
von 0,5 bis 5,7 mg/kg variierten und der Prozentsatz von
Tieren wurde bewertet, die innerhalb von 24 h flüssige Faeces ausschieden. Man erhielt die in Tabelle II
angegebenen Werte:
Verbindung nach Beispiel
ED50 (mg/kg)
Zuverlässigkeitsgrenzen
(mg/kg)
(mg/kg)
(P = 0,05) LD50 (g/kä)
TI
ί 1,10
2 1,17
3,3-Bis-(p-SuIfoxyphenyI)-2-indoIinon 4,65
±0,17
±0,26
±0,57
±0,26
±0,57
>4
>4
>7
3636
3419
1505
3419
1505
Die Mittel wurden in Lösung oder wäßriger Suspension oral mit Hilfe der Sonde verabreicht Die
ED» wurde nach dem accumulativen Verfahren von Reed —Münch unter Anwendung des Kriteriums von
Pizzy zur Bestimmung der Grenzen durchgeführt
Aus diesen Werten geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen etwa gleich wirksam sind und
ungefähr 4,2mal so wirksam wi; die Vergleichsverbindung
Sulphatine. Auch der therapeutische Index ist für die erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich besser
als für die Vergleichsverbindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen regen die Colonmotilität an ohne daß sie den Rest des
Verdauungstraktes angreifen. Gleichzeitig hemmen sie die Wasserabsorption. Die erhöhte Motilität wird nicht
verursacht durch einen autonomen Mechanismus durch Wechselwirkung mit colinergen eier adrinergen Rezeptoren.
Außerdem besitzen sie eine außerordentlich geringe Toxizität.
Claims (3)
1. 3,3-Bis-(4-hydroxyphenyl)-7-methyl-2-indoIinon-Derivate der allgemeinen Formel
H
OR2
in der Ri und R2 jeweils eine COCXiHs-Gruppe oder
eine SO3H-Gruppe oder ein Alkali-, Erdalkali- oder
organisches Salz davon bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise 33-Bis-(4-hydroxyphenyl)-7-methyl-2-indolinon mit Äthylchlorformiat
oder Chlorsulfonsäure (in Pyridin) umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen mit
Alkali-, Erdalkali- oder organischen Basen in ihre Salze überführt.
3. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff zusammen mit den
pharmazeutisch üblichen Trägern undAvter Hilfsstoffen.
Applications Claiming Priority (1)
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