DE2521966B2

DE2521966B2 - 3,3-Bis-(4-hydroxyphenyl)-7-methyl· 2-indolinon-Derivate, deren Salze'und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2521966B2
Application number: DE2521966A
Authority: DE
Inventors: Salvador Brosa Rabassa; Alfonso Hosta Pujol
Original assignee: Doctor Andreu Sa Barcelona (spanien)
Current assignee: Doctor Andreu Sa Barcelona (spanien)
Priority date: 1974-05-18
Filing date: 1975-05-16
Publication date: 1979-08-23
Also published as: US4053483A; FR2270865B1; GB1455100A; ES426436A1; JPS50154242A; DE2521966C3; AR209303A1; FR2270865A1; CH605747A5; DE2521966A1

Description

J\ _NHj CCIj-CH(OHh /Ap-MHOC—CH = N-OH Λ/ NH₂OH-HCl Λ/

CHjH

(H)

(III)

C-- o

Das 7-Methyl-isatin (IV) wird umgesetzt mit Phenol in Gegenwart einer katalytischen Menge von konzentrierter Schwefelsäure unter Verwendung von Phenyl-, Äthyi- oder Butylessigester (PhOAc, AcOEt, AcOBut)

und/oder Glykoldiacetat als Lösungsmittel und ergibt 33-Bis-(4-hydroxyphenyl)-7-methyl-2-indolinon (V) entsprechend dem folgenden Reaktionsschema:

OH

(IV)

Das Wesentliche dieses Verfahrens besteht darin, daß man das 3,3-Bis-{4-hydroxyphenyl)-7-methyl-2-indo|inon (V) mit Äthylchlorformiat oder Chlorsulfonsäure (in Pyridin) umsetzt, um die erfindungsgemäße Verbindung (i) zu erhalten.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher er!9utert:

Beispiel 1

Herstellung des Dinatriumsalzes von
3,3-Bis-(4-suIfoxyphenyI)-7-methyI-2-indolinon

20,4 g Chlorsulfonsäure wurden zu einer Lösung von 23,86 g 33-Bis-(4-hydroxyphenyl)-7-methyl-2-indolinon in 150 ml wasserfreiem Pyridin zugetropft und die Temperatur zwischen 0 und 5° C gehalten. Das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann 7 h bei 45 bis 50° C Die Lösung wurde über 600 ml Wasser/Eis gegossen, mit 30%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und zur Entfernung von Pyridin mit Äther extrahiert Dann wurde sie mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und der pH-Wert mit verdünnter 15%iger Salzsäure auf 8 gebracht Die wäßrige Lösung wurde mit Chloroform gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft Der verbleibende Feststoff wurde mit Äther gewaschen, filtriert und in 600 ml siedendem Methanol gelöst Das "riltrat wurde heiß filtriert und eingedampft, wobei man 32 g eines weißen Feststoffs erhielt Dieser wurde in Methanol gelöst und mit Äther wieder ausgefällt, anschließend filtriert und mit heißem Äthanol digeriert Schließlich wurde er filtriert und getrocknet Der verbleibende Feststoff wog 12 g und wurde ils das DRiatriunt^aiz von 3,3-Bis-(4-sulfoxyphenyl)-7-methyl-2-indolinon identifiziert; Fp. >360°C

Herstellung der Ausgangsverbindung 33-Bis-(4-hydroxyphenyl)-7-methyl-2-indoIinon
und einer Zwischenverbindung

a) Herstellung von 7-Methylisatin

45 g (0,27 Mol) Chloralhydrat und 600 ml Wasser wurden in ein 31 Reaktionsgefäß gegeben. Zu dieser Lösung wurden in der angegebenen Reihenfolge 650 g kristallines Natriumsulfat (das heißt 286,5 g wasserfreies Natriumsulfat + 363,5 ml Wasser), eine Lösung von 27 g (0,25 Mol) o-Toluidin in 150 ml Wasser zu dem 25,6 g (21,5 ml) konz. Salzsäure zugegeben worden waren, um das Amin zu lösen, und schließlich eine Lösung von 55 g (0,79 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 250 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde so unter mechanischem Rühren erhitzt daß ein heftiges Sieden nach 40 bis 45 min begann. Es wurde 2 min am Sieden gehalten und dann abgekühlt Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck filtriert und der Feststoff im Exsikkator bei vermindertem Druck getrocknet Man erhielt 38 bis 40 g (86%) Isonitrose-aceto-o-toluidid; Fp. 145-15O⁰C (Zers.).

Anschließend wurden 300 g konz. Schwefelsäure im einem 500-ml-Kolben unter mechanischem Rühren auf 50⁰C erhitzt, 40 g Isonitroso-acetoo-toluidid mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur zwischen 60 und 70⁰C gehalten wurde. Anschließend wurde die Temperatur auf 80⁰C erhöht und 10 min auf diesem Wert gehalten, danach das Gemisch abgekühlt und über das I2fache Volumen zerstoßenes Ei» gegossen. Es wurde abgekühlt (1 bis 2 h) und filtriert und anschließend mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet Man erhielt 27 g 7-Methylisationj Fp. 259—266°C Nach Umkristallisieren in Wasser Fp. 266° C Ausbeute 66,5%.

b) Herstellung von 3,3-Bis-{4-hydroxyphenyI)-

7-methyl-2-indolinon

38,2 g reines Phenol wurden mit 0,4 g konz. Schwefelsäure unter Rühren und Erwärmen auf 60⁰C vermischt und 28,5 g (0,177 Mol) 7-MethyIisaJn in

ίο einzelnen Anteilen zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Temperatur auf 85°C erhöht und 21 g PhOAc nach und nach innerhalb von 5 h zugetropft Schließlich wurde die Temperatur unter Rühren des Gemisches 30 min auf 120° C erhöht Anschließend ließ

is mzn das Gemisch abkühlen; es wurde filtriert und mit reichlich Wasser gewaschen, um das PhOAc zu entfernen. Der entstehende Feststoff wurde getrocknet und ergab 50 g. Er wurde in Aceton gelöst und mit Chloroform ausgefällt abgekühlt und filtriert Der entstehende Feststoff wurde getrocknet Man erhielt 30 e 33-Bis-i4-hvdroxvphenvI)-7-methvl-2-indoIinon: Fp-^W272-274°C.Ausbeute"52%* '

Beispiel 2

"* Herstellung von 3,3-Bis-(4-oxycarboälhoxypheny!)-7-methyl-2-indolinon

13,26 g (0,04 Mol) 33-Bis-(4-hydroxyphenyl)-7-methyl-2-indolinon (Beispiel Ib) wurden in einer Lösung

jo von 4,2 g Natriumhydroxid in 400 ml Wasser gelöst Die Lösung wurde dann von außen mit einem Eis-Salz-Bad gekühlt bis die Temperatur auf unter 0°C gesunken war. Die Lösung wurde gerührt und 11,28 g Athylchlorformiat zugetropft wobei die Temperatur auf 0° C gehalten

r> wurde. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und filtriert Der Feststoff wurde mit reichlich Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet Nach dem Umkristallisieren aus abs. Äthanol erhielt man 4 bis 5 g eines wsißen Produktes, Fp. 177—179°C, das als 3,3-Bis-(4-oxycarboäthoxyphenyI)-7-methyl-2-indolinon identifiziert wurde.

Versuchsbericht Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden hin-

sichtlich ihrer Wirksamkeit als Laxantien untersucht und mit dem bekannten Laxans 33-Bis-(p-sulfoxyphenyl)-2-indolinon (GB-PS 12 96 274) verglichen. Dabei wurden männliche Albinoratten (Sprague-Dawley) mit einem Gewicht zwiscl/en 250 und 350 g als Versuchstie-

» re angewandt Bis zur Verabreichung der Verbindung hatten die Tiere beliebigen Zugang zu Wasser und einer Standard-Nahrung (Panlab-Rat-Mouse 12).

Gruppen von 6 Ratten wurden in einzelne Stoffwechselkäfige gegeben, nachdem ihnen die zu untersuchenden Verbindungen in der angegebenen Dosis mit der Magensonde verabreicht wurden. Für diesen Versuch wurden Ratten, die in den vorausgegangenen 24 h abnorme Faeces ausgeschieden hatten, nicht angewandt Nach 24 h wurde das Aussehen und die

«ο Konsistenz der Faeces untersucht und als fest pastenförmig oder flüssig klassifiziert Das gleichzeitige Vorliegen von festen, pastenförmige!« und flüssigen Faeces nach der Verabreichung des Mittels beruht auf der Latenzzeit die verstreicht bis zur tatsächlichen Wirkung des Mittels (Zeit die vergeht bis das Mittel die Wirkungsstelle srreicht). Die Bewertung der Faeces wurde nach folgendem Schema durchgeführt: feste Faeces von normalem Aussehen beflecken das unter

dem Stoffwechselkäfig liegende Filterpapier nicht, Tabelle ersichtlichen Dosen angewandt, jeweils gelöst

pastenförmige Faeces von geringerer Konsistenz ergeben einen Fleck auf dem Filterpapier und flüssige Faeces besitzen keine Form und verteilen sich vollständig auf dem Papier. Es wurden die aus der

Tabelle I

oder in Suspension in 2£%iger titrierter Carboxymethylcellulose. Man erhielt die aus Tabelle I ersichtlichen Werte:

Verbindung iiach Beispiel

0,5 mg/kg 1mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 30 mg/kg 100 mg/kg 300 mg/kg ΓρΠΓρΠΓρΠΓρΠΓρΠΓρΠΓρΠ

3,3-Bis-(p-SulfOxyphenyl)- +-- + -- + 2-indolinon

Ferner wurde für die Verbindungen die EDjo sowie die LDjo bestimmt Hierzu wurden Tiere 24 h vor Beginn des Versuchs in einzelne Stoffwechselkäfige gesetzt, um diejenigen mit abnormen Faeces auszuschließen. Gruppen von 10 Ratten erhielten Dosen des Produktes, die

Tabelle II

von 0,5 bis 5,7 mg/kg variierten und der Prozentsatz vom Tieren wurde bewertet, die innerhalb von 24 h flüssige Faeces ausschieden. Man erhiei: die in Tabelle H angegebenen Werte:

Verbindung nach Beispiel ED₅₀ (mg/kg) Zuverlässigkeitsgrenzen LD₅₀ (g/kg)

(mg/kg)

(P = 0,05) TI

1 1,10

2 1,17
3,3-Bis-(p-Sulfoxyphenyl)-2-indolinon 4,65

±0,17
±0,26
±0,57

>4
>4

>7

3636
3419
1505

Die Mittel wurden in Lösung oder wäßriger Suspension oral mit Hilfe der Sonde verabreicht Die ED50 wurde nach dem accumulativen Verfahren von Reed —Münch unter Anwendung des Kriteriums von Pizzy zur Bestimmung der Grenzen durchgeführt

Aus diesen Werten geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen etwa gleich wirksam sind und ungefähr 4,2mal so wirksam wie die Vergleichsverbindung Sulphatine. Auch der therapeutische Index ist für v, die erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich besser als für die Vergleichsverbindung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen regen die Colonmotilität an ohne daß sie den Rest des Verdauungstraktes angreifen. Gleichzeitig hemmen sie die Wasserabsorption. Die erhöhte Motilität wird nicht verursacht durch einen autonomen Mechanismus durch Wechselwirkung mit colinergen oder adrinergen Rezeptoren. Außerdem besitzen sie eine außerordentlich geringe Toxizität.

Claims

Patentansprüche;

1. 33-Bis-(4-hydroxyphenyl)-7-methyI-2-indolinon-Derivate der allgemeinen Formel

in

OR,
in der Ri und R₂ jeweils eine COOC^Hs-Gruppe oder eine SOjH-Gruppe oder ein Alkali-, Erdalkali- oder organisches Salz davon bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 33-Bis-(4-hydroxyphenyl)-7-methyl-2-indolinon mit Äthylchlorformiat oder Chlorsulfonsäure (in Pyridin) umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen mit Alkali-, Erdalkali- oder organischen Basen in ihre Salze überführt.

3. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch ! als Wirkstoff zusammen mit den pharmazeutisch üblichen Trägern und/oder Hilfsstoffen.

Die Erfindung betrifft eine neue Gruppe von Verbindungen, die abgeleitet sind vom 33-Bis-(4-hydroxyphenyl)-7-methyl-2-indoIinon, entsprechend der allgemeinen Formel

(I)

η V

Ο—R₂
in der Ri und R2 jeweils eine — COOCjHs-Gruppe oder

eine — SChH-Gruppe oder ein Alkali-, Erdalkali- oder organisches Salz dieser Gruppe bedeuten.

Diese Derivate von 33-Bis-(4-hydroxyphenyl)-7-methyi-2-indolinon haben sich bei verschiedenen pharmakologischen Versuchen als wirksame Laxantien erwiesen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise 3,3-Bis-(4-hydroxyphenyI-7-methyl-2-indolinon mit Äthylchlorformiat oder Chlorsulfonsäure (in Pyridin) umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit Alkali, Erdalkali oder organischen Basen in ihre Salze überführt

Dabei wird als Ausgangssubstanz o-Toluidin (II) angewandt, das mit Chloralhydrat und Hydroxylaminhydrochlorid umgesetzt wird und Isonitroso-aceto-o-toluidid (III) ergibt, das, wenn es mit Schwefelsäure in der Wärme cyclisiert wird, das 7-Methylisatin (IV) ergibt, entsprechend dem folgenden Reaktionsschema:

CH, CHj