DE1809651A1 - Alkalisalze des Zinkchelates der Diaethylentriaminpentaessigsaeure - Google Patents
Alkalisalze des Zinkchelates der DiaethylentriaminpentaessigsaeureInfo
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Description
PATENTANWÄLTE 1809fifi1
Dipl.-Ing. EiDENEIER
Dipl.-Chem. Dr. RUFF Dlpl.-Ing. J. B EIE R
7 STUTTGART 1 Neckarstraße 5O
18. November 1968 R/hk
Anmelder: Cooper Laboratories, Inc., 229 Cleveland Avenue,
Harrison, New Jersey, USA
A 11 882
essiqsäure
Zusatz zu Patent.....(Patentanmeldung P 16 17 42o.2)
Zusatz zu Patent.....(Patentanmeldung P 16 17 42o.2)
Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von überhöhtem
Blutdruck und hat neue chemische Verbindungen zum Gegenstand, die bei geeigneter Dosierung zur Behandlung von
überhöhtem Blutdruck insbesondere bei Tieren, wie warmblütigen
Säugetieren, geeignet sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Alkalisalze,, insbesondere
die Trinatrium- und Trikalium-Salze, des Zinkr/nelates
der Diäthylentriaminpentaessigsäure; die Säure se 1/3Kt
ist allgemein unter der Bezeichnung DTPA bekannt., Die erfindungsgemäßen Verbindungen können etwa durch die folgende
Strukturformel wiedergegeben werden:
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Telefon 29 45O7 · Postscheckkonto Stuttgart 4293O ■ Dresdner Bank Konto 12818 Patent Code
BAD ORIGINAL
H2COO-M
MOOCCH„ CE
.ηΗ20
COO
in welcher M Alkali« insbesonänre VatriuB- o'i*r
Ionen, bezeichnet und α eine mieder· Zahl bis S ist· Die niederen
Hydrate, die s«E« erhalten werden, wram dl« Verbindungen
bis zu konstanter Trockenheit «ingedaepft werden, sind
sehr hygroskopisch und neig« #«««s ^ntnr Bildung des stabilen Hexahydrats Feuchtigkeit aufsunehmen. Für die Zwecke
der Erfindung ist der Kristallwassergehalt dieser Verbindungen nicht wesentlich· En ist ftatiitlb vorteilhafter, ihre
Mengen als Zinkmengen, d.h. als Zisik-Äquival&nte, anzugeben.
Die Erfindung wird in folgenden an Hand der Natrium- und Kaliumsalfse
des Zinkchelates der biäthylentriaminpentaeesig- säure
(Ha3ZnDTPA und K3ZnDTPA) beschrieben. Ha^ZnDTPA und
K3ZnDTPA können sowohl oral als such parenteral irerwenclet
werden, und zwar in Dosen von Ms sia 4o mg Zink je Tag und
kg Körpergewicht. Im allgemeinen werden niedrigere Dosen bevorzugt· Bevorzugt ist die intra&tiskuläre ¥erabreiehufig.
Nach der Erfindung- . köims-κ, äas Ms.EnDTPA und/oder das K^Zn
DTPA zusammen mit einem Träger verwendet werden, der entweder
ein festes Material oder eine sterile parenterale Flüs-
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BAD ORIGINAL
slgkeit sein kann· Die Verbindungen können in Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln oder anderen dosierfähigen Formen, die
inabesondere für die orale Einnahme geeignet sind, verabreicht werden. Flüssige Verdünnungsmittel werden für die
parenteral« Anwendung, d.h. durch Injektion, in sterilem Zustand verwendet· Ein steriles Lösungsmittel, Insbesondere
Wasser, kann ein derartiges Medium sein. Die Verbindungen können auch in Form von aktivem Material, nämlich Na3ZnDTPA
und/oder K3ZnDTPA, vermischt mit festen Verdünnungsmitteln,
Tablettierungshilfsmitteln, wie Maisstärke, Laktose, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Pflanzengummis oder dergleichen, eingenommen werden. Bs können alle in der pharmaeeutischen Praxis benützten Tablettierungsmittel verwendet werden,
wenn sie adt dem Ka3ZnDTPA bzw. dem K3ZnDTPA verträglich sind.
Das Material kann mit oder ohne Hilfsmittel tablettiert wer den« Eine andere Möglichkeit ist, Na3ZnDTPA oder K3ZnDTPA oder
beide zusmn mit dem Hilfsmaterial in die übliche Kapsel
oder das resorbierbare Material, wie die übliche Gelatinekapsel,
einzubringen und in dieser Form zu verabreichen. "Na3ZnDTPA und K3ZnDTPA können ebenfalls in Pulverform abgepackt
werden. Weiterhin besteh' auch die M8gllchkeit{
Na3ZnDTPA oder K3ZnDTPA oder beide in Form einer Suspension
in einem Material zuzubereiten, in welchem Na3ZnDTPA und
K3ZnDTPA nicht löslich sind«
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BAD
3oo nl Io η Natriumhydroxyd wurden innerhalb von 2o Minuten
su einer von außen gekühlten Suspension von 4oo g (l,o NoI)
Di&thylentriaminpentaessigsKure in 4oo nl destilliertem
Wasser unter Rühren sugesetet. Der so erhaltenen klaren,
hellgelben Lösung (pH-Wert 7,1) wurde eine L8sung von 222 g
(l,o Mol) Zlnkacetat-dihydrat in 6oo al destillierte« Wasser
beigegeben· Der pH-Wert dieser endgültigen LtSsung war 5,3.
Diese wurde sur Entfernung von Peststoffteilchen filtriert
und anschließend nit 2 1 Xthanol verdünnt und über Nacht abgekühlt.
Das Produkt» das sich in For« kleiner farbloser Kristalle
abschied, wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Xthanol gewaschen und in einem Vakuum-Exalkkator bei Zimmertemperatur
bis sur Gewichtskonstans getrocknet· Man erhielt 459,6 g
eines farblosen kristallinen Produktes, das annMhernd dem Hexahydrat des Tri-natrium-sink-diftthylentriaminpentaacetats
(im folgenden bezeichnet als das "Hexahydrat aus Beispiel 1**)
entsprach.
Eine Probe des Hexahydrats aus Beispiel 1 wurde auf Kohlenstoff, Wasserstoff, Stickstoff und Zink analysiert:
%C %H %M »Zn
gefunden: 26,5 5,5 6,6 lo,5
berechnet (als Hexahydrat): 26,5 4,β 6,7 lo,4
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Der Gewichtsverlust beim Trocknen bei llo°C betrug 18,2 %.
Das Hexahydrat aus Beispiel 1 ist ein farbloses, frei fliessendee Pulver, das bei Betrachtung unter planpolarisierten
Licht völlig kristallin erschien· Es hatte keinen exakten Schmelzpunkt; eine Probe seigte Schwund und Aufach&unen bei
llo°C und dann allsUthliches Sintern und Zersetzung über 3oo°C.
Es wurde eine Suspension von loo g (98 % rein, o,25 KoI)
DiäthylentriaminpentaessigsKure-monohydrat in loo ml destilliertem Wasser bereitet·
Dieser wurde eine Lösung von 49 g (o,75 Mol) Kaliurahydroxyd-Plätzchen (85,9 %) in 5o ml destilliertem Wasser beigegeben·
Man erhielt eine klare Lösung· Dieser Lösung wurden 55,4 g (o,25 Mol) Zinkacetat-dihydrat (99 % rein) hinzugefügt. Nach
kurzem Rühren erhielt man eine klare Lösung· Diese wurde filtriert und dann im Vakuum konzentriert, wobei ein kristalliner Rückstand erhalten wurde. Die Umkristallisierung dieses
Rückstandes in einer Mischung aus Methanol und Aceton ergab 81 g farblose Kristalle· Nachdem die Verbindung in einem
Vakuum von o,l mm bei Zimmertemperatur zur Gewichtskonstanz getrocknet worden war, wurde sie auf Zink analysiert. Der
berechnete Zinkwert, bezogen auf Trikalium-zink-di&thylentriaminpentaacetat-hexahydrat, betragt 9,6 %· Gefunden wurden 9,4 %· Dieses frei fließende kristalline Produkt, das
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im folgenden ale des Hescahydrat aus Beispiel 2 beseiehnet
wird, löste sich unter Bildung einer klaren, farblosen Lösung leicht in Wasser auf·
Die erfindungsgeniSerj %rMsiäung«a si2ü nöffruiäd Hirer h©l«s
Löslichkeit in Wasser sowie auch deswegen in Lösungen sehr nützlich, wall wässrig« Lösungen dieser Verblnaungegi ohne
Einfluß auf ihr« Waeserlösliel&eit auf edseiä iia wesentlichen
neutralen pH-Wert gepuffert werden können» Diese Eigenschaften sind in Beispiel 3
2 g des Hexahydrats a«a Beispiel 1 mssutäR unter Bildung
einer klaren farblosen Lösung Io »1 destilliertem Wasser augesetzt.
Der pH-Wert betrug 4,2. Der pH-Wert wurde auf
6,5 - 7,ο eingestellt. Die Lösung blieb klar wad farblos.
Die folgenden Beispiele ¥<ar£n&€hatiliehen typische Dosierungen
für die Verabreichung der erfindungsgeEi&ßen ¥erbindiingen an
Tiere stur Behandlung von überhöhten Blutdruck. Die Rezepturen
sind nach den üblichen Verfahren asur Herstellung von
Tabletten, enterIschen, überzogenen Tabletten, Gelatinekapseln,
Pulverbeuteln sowie oralen und parenteralen Lösungen gemacht.
BAD ORIGINAL
909829/.1554
| Beispiel 4: | 25 sq Zink | ik | i£ |
| Gewichtsteile | 12o | ||
| Oral· Tabletten, äquivalent su | 4a | 26o | 13o |
| 24o | 96 | 98 | |
| Beispiel | 119 | 127 | |
| Haxahydrat aus Beispiel 1 | loo | 2o | 2o |
| Hexahydrat aus Beispiel 2 | 135 | 5 | 5 |
| Kaisstarke | 2o | ||
| Laktose | 5 | ||
| Gelatine | |||
| Magneslusietearat | |||
orale Verabreichung bei der Behandlung von Überhöhtest Blutdruck geeigneten 5oo mg-Tabletten mit einen Zink-Äquivalent
iron 25 Big je Tablette vermischt und tablettiert·
Falls gewünscht, kann jede der Tabletten aus Beispiel 4 mit einer Celluloseacetat-fpHhalat-Loeung Über sogen werden, u»
den Angaben des US-Arsneibuches für enterische, Überzogene
Tabletten su genügen·
Beispiel 6t
Gelatinekapseln, äquivalent su 5o «g Zink
Beispiel 6a |£ 6£
909 8 29/155U
ORIGINAL INSPECTHJ
| 1 |
809651
• |
|
| 52ο | 26ο | |
| 8ο | loo |
Hexahydrat au« Beispiel 2 Malset«rke
Die obigen Xngredensien werden vermischt und su Gelatinekapseln (600 mg je Kapsel) bereitet, u» eine für ,die orale Verabreichung bei der Behandlung von Überhöhtem Blutdruck geeignete Dosierung mit einen Zink-Äquivalent von 5o ng je
Kapsel cu erhalten·
Beispiel 7t Orale Lösung
Destilliertes entionisiertes Wasser ssur Auffüllung
auf loo ml loo ml loo ml
Die obigen Xngredensien werden wie angegeben in Wasser gelöst, um für die orale Verabreichung bei der Behandlung von
überhöhtem Blutdruck geeignete Lösungen mit einem Zink-Xquivalent von 5o mg je 5 ml zu ergeben·
909 829/1 SSV
| 9,6 | - | 4,8 |
| - | Io ,4 | 5,2 |
| Io | Io | Io |
| loo | loo. | loo |
| I80 | 180 | I80 |
| 2o | 2o | 2o |
Beispiel 8»
Parenteral· Losungen
| Beispiel | & | & | 8c |
| Hexahydrat aus Beispiel 1 | 24o | 12o | |
|
Hexahydrat aus Beispiel 2
(ag) |
• | 26o | 13o |
| Bensylalkohol (ag) | 5,ο | Sto | 5,o |
| Natriunchlorid (ag) | »•o | ·. | 5,o |
| Kaliumchlorid (ag) | - | 5,o | - |
| Kaliumbiphthalet (ag) | 8,o | 8,o | 8,ο |
|
Injektion»wasser sur
Auffüllung auf |
l,o al | l,o al | l.o al |
Die obigen Lösungen sind in Dosen von 1 al alt einea Zink-Äquivalent von 25 ag je ml für die parenteral« Injektion
bei der Behandlung von überhöhte« Blutdrude geeignet·
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Claims (6)
- A 11 882 - Io -Patentansprücheι1· Alkalisalse» lntDueoititer* Heti?!,*»· wna E®$S-m»®ln®9 des Zinkehelat«® dor
- 2. TrinattLumiials d·» £infcch«late« der ]lit£!iyl«i&trlcB&npenta-
- 3. Trlkaliunuiala de« Zinkchelates der
- 4. Kristallin« Hydrate der Salz« nach einen der Ansprüche 1 bis 3.
- 5· Sals« nach <tin«n der Ansprüche 1 Ms 4f ira Fora einer Lösung oder Dispersion in ein« pSiMWnseutischai^ Träger.
- 6. Verwendung der Sals· nach ein«m 4mz itampdlclia 1 bis 6 mir Behandlung von Blotl^ochdrue!c9 &metoes&ma&c® bei Tieren«909829/1554 "bad original
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