DE1768553B1 - [3-(N-Alkyl-acylamino)-2,4,6-trijod-phenoxy]-alkoxy-alkansaeuren und diese enthaltende Roentgenkontrastmittel - Google Patents

[3-(N-Alkyl-acylamino)-2,4,6-trijod-phenoxy]-alkoxy-alkansaeuren und diese enthaltende Roentgenkontrastmittel

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DE1768553B1 DE19681768553 DE1768553A DE1768553B1 DE 1768553 B1 DE1768553 B1 DE 1768553B1 DE 19681768553 DE19681768553 DE 19681768553 DE 1768553 A DE1768553 A DE 1768553A DE 1768553 B1 DE1768553 B1 DE 1768553B1
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Description

Die Erfindung betrifft neue [3-(N-Alkyl-acylamino)-2,4,6-trijod-phenoxy]-alkoxy-alkansäuren der allgemeinen Formel
O — Alkylen—O — CH — COOH3
Alkyl
Acyl
worin Alkyl einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acyl einen aliphatischen Acylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylen einen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff- ao atomen oder den Phenylrest bedeutet, und deren nicht toxische Metall- und Aminsalze und deren Ester mit niedrigen Alkoholen.
Diese Stoffe sind zur Verwendung als schattengebende Komponenten in Röntgenkontrastmitteln geeignet.
Die bevorzugte schattengebende Verbindung ist die 2 - {2' - [3" - (N - Äthyl - acetylamino) -2",4",6" - trijodphenoxy]-äthoxy}-propionsäure bzw. deren nicht toxische Metall- und Aminsalze und deren Ester mit niedrigen Alkoholen.
Die Röntgenkontrastmittel, welche Verbindungen der obigen allgemeinen Formel neben geeigneten Trägerstoffen enthalten, sind besonders für die Verwendung zur oralen Cholezystographie geeignet.
Die Verwendung von «-[S-Acylamino^^ö-trijodphenoxy]-alkansäuren als schattengebende Bestandteile in Röntgenkontrastmitteln ist, wie beispielsweise aus der Patentschrift Nr. 19 923 des Amtes für Erfindungsund Patentwesen in Ost-Berlin, der deutschen Patentschrift 1179 336, den Publikationen von Felder und P i t r e, II Farmaco, 15, Nr. 6 (1960), S. 609 bis 631, und von Cassebaum, Die Pharmazie, 15, Nr. 6 (1960), S. 310 bis 316, hervorgeht, wiederholt vorgeschlagen und eingehend untersucht worden. Diese vorbekannten, meistens gut harngängigen Verbindungen sind einerseits für eine intravenöse Anwendung als Röntgenkontrastmittel zu toxisch und werden andererseits im allgemeinen in den Gallenorganen ungenügend konzentriert und sind daher den heute üblichen Cholezystographiemitteln unterlegen. Einzig bei der 2-(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-capronsäure tritt die Harngängigkeit zurück, und die Konzentrierung in der Galle erreicht brauchbare Werte. Bei der ausgedehnten klinischen Prüfung dieser Substanz trat jedoch deutlich zu Tage, daß die erreichbare Kontrastdichte für viele Anwendungen nicht ausreicht.
Ähnliches gilt für die kürzlich aus der Patentschrift Nr. 47 994 des Amtes für Erfindungs- und Patentwesen in Ost-Berlin bekanntgewordenen niedrigen N- alkylierten 2,4,6 - Trijod - 3 - acylamino - phenoxyf ettsäuren.
Diese Nachteile weisen die erfindungsgemäßen Kontrastmittel nicht auf.
In den folgenden Tabellen sind die für Gallenkontrastmittel maßgebenden Eigenschaftsdaten der erfindungsgemäßen Kontrastmittelverbindungen A, B, . C, D, E, F, G und H, die der strukturell nächstverwandten, am Amid-Stickstoffatom nicht alkylierten Verbindungen I und K, diejenigen der weiter vorn erwähnten, strukturell vergleichbaren vorbekannten Verbindungen L, M und N, welche bisher keine praktische Verwendung gefunden haben, sowie die Daten von zwei praktisch verwendeten Gallenkontrastmitteln O und P aufgeführt. Die Daten wurden stets nach identischen Methoden und unter identischen äußeren Bedingungen bestimmt.
A: 2-{2'-[3"-(N-Äthyl-acetylamino)-2",4",6"-trijodphenoxy]-äthoxy}-propionsäure.
B: 2-{2'-[3"-(N-Methyl-propionylamino)-
2",4",6"-trijod-phenoxy]-äthoxy}-propionsäure.
C: 2-{2'-[3"-(N-Methyl-acetylamino)-
2",4",6"-trijod-phenoxy]-äthoxy}-buttersäure.
D: 2-{2'-[3"-(N-Äthyl-acetylamino)-
2",4",6"-trijod-phenoxy]-äthoxy}-buttersäure.
E: 2-{2'-[3"-(N-Methyl-acetylamino)-
2",4",6"-trijod-phenöxy]-äthoxy}-phenylessigsäure.
F: 2-{2'-[3"-(N-Äthyl-acetylamino)-2",4",6"-trijodphenoxy]-äthoxy}-phenylessigsäure.
G: 2-{3'-[3"-(N-Methyl-acetylamino)-2",4",6"-trijodphenoxyj-propoxy ^phenylessigsäure.
H: 2-{3'-[3"-(N-Äthyl-acetylamino)-2",4",6"-trijodphenoxy]-propoxy}-phenylessigsäure.
1: 2-t2'-(3"-AcetyIamino-2",4",6"-trijod-phenoxy)-äthoxy]-propionsäure.
K: 2-[2'-(3"-Acetylamino-2"4",6",-trijod-phenoxy)-äthoxy]-phenylessigsäure.
L: a-[3-(N-Methyl-acetylamino)-2,4,6-trijod-
phenoxy]-essigsäure (Patentschrift Nr. 47 994 des Amtes für Erfindungs- und Patentwesen in Ost-Berlin).
M: a-(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-buttersäure (Patentschrift Nr. 19 923 des Amtes für Erfindungs- und Patentwesen in Ost-Berlin).
N: a-(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-capronsäure (deutsche Patentschrift 1179 336).
O: a-Äthyl-/?-(3-hydroxy-2,4,6-trijod-phenyl)-propionsäure [Acidum Iophenoicum].
P: jS-ß-iDimethylamino-methylen-amino^Ao-trijod-phenyl]-propionsäure [Iopodate]. ·
Aus der Tabelle I geht hervor:
a) Die Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Röntgenkontrastmittelverbindungen ist für eine gefahrlose per orale Anwendung völlig ausreichend.
b) Die Gallenausscheidungswerte und die Ausscheidungsverhältnisse Galle/Harn sind bei den erfindungsgemäßen Verbindungen etwa lOmal günstiger als bei den strukturell nächstverwandten, am Amid-Stickstoffatom nicht alkylierten Verbindungen I und K und den strukturell vergleichbaren vorbekannten Verbindungen L, M und N. Der Bilitropismus der Verbindungen A bis H ist aber auch viel ausgeprägter als bei den praktisch bewährten, konstitutioneE aber nicht vergleichbaren Gallenkontrastmitteln O und P.
Tabelle I
Toxizität Maus per os i. v. 370 1480 450 Ratte 445 >4000 540 Ausscheidung des Kontrastmittels in % der Harn Kaninchen
Verbindung DL 50
mg/kg		 1600 I 425 415 820 345 per os I i. v. ~2150 485 i. v.-Eingabe von 100 mg/kg
nach 3 Stunden		 19—5
i 520 3000 1500 240 2860 (12) Galle/Harn
1850 390 405 8000 1400 >4000 395 Galle 8 2,9
A 1850 1400 , 550 1500 39—31 20,1
1640 1850 265 1360 (35) 15* 2,9
B 1660 9800 855 23 12,5 1,2
C 1600 4000 23,5 6 2,3*
D 35* 4 1,8
E 23 7 5,3
F 32 60,2 2,5
G 10 29 2,0
H 410 14 53,9 0,14
I 8,5 83 0,76
K 22 30,4 0,25
L 13,7 30 0,13
M 10—11 13,4 0,6
N 17,5 0,4
O 12,3 1,1
P 15,4
* Mit 50 mg/kg.
Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen A, B, C, D, E, F, G und H werden nach per oraler Verabreichung im allgemeinen sehr gute Kontrastabbildungen der Gallenorgane erzielt: Siehe Tabelle II, in welcher die Resultate von Cholezystographien (Mittelwerte von zwei bis vier Einzelversuchen) aufgeführt sind.
Tabelle II
l/a Cholezystographie: maximal 4 100 mg bzw 6 Stunden 8 Stunden 24 Stunden
1/b Cholezystographische Indizes nach Hoppe* Verabreichung von a) 200 mg Testsubstanz/kg Körpergewicht per os nach 3 3,5 2,5
1/b Werte von 0 bis 3 3,25 2,75
Verbindung l/a beim Hund (1), bei der Katze (2) nach 2 2,2 2,2
1/b b) 2,5 2 1
2/b 2 Stunden 3,25 3,25 4
A l/a 2,5 3
1/b 2 2 2,75
B 2/b 0,5 2,5 2,75 3,25
C l/a 1 2,75 2,75
1/b 2 2 2,5 2,5
2/b 3,25 3,5 2,75
D l/a 0,5 2,25 2,25 3,25**
1/b 0,5 2 2,5 2
2/b 1,75 2,5 2,5
E l/a 0,5 2,5 3,25 4
1/b 2 2,5 2,5 2
l/a 2 2,5 1
F 1/b 0,5 1,5 2 1,5
2/a 0,5 4 Stunden | 3 3,5 4
2/b 1,5 2 2,5 3
G 1/b 1,5 2,75 3 3,5 3,5
1/b 1,2 0,2 0,2 0,2
H 0,5 2 1,5 2 0,5
2,5
1,75
1,25
K 0 1,75
P 1 2,25
1,5
2,75
2
1,5
1
1,5
2,5
0,5
1
2
1
1
0
1,5
* Cholezystographischer Index nach Hoppe: Siehe Margolin et al., J. American Pharmaceutical Association, 42 (1953), S. 476 bis 481.
** Nach 36 Stunden 3,75.
Auch Verbindungen, in denen der Alkylenrest 4 Kohlenstoffatome besitzt, sowie die Salze und Ester weisen gegenüber den am Prioritätstag bekannten vergleichbaren Röntgenkontrastmitteln überlegene Eigenschaften auf.
Die Verbindung A wurde bereits sehr eingehenden pharmakologischen und klinischen Detailuntersuchungen unterworfen: Gegenüber »JODOPANOESÄURE« [«-Äthyl-^-(3-amino-2,4,6-trijod-phenyl)-propionsäure] — einem häufig verwendeten oralen Gallenkontrastmittel — erwies sich die Verbindung A im Doppelblindversuch in bezug auf die Qualität der Gallenorgan-Darstellung überlegen. Darmrückstände, welche die Abbildungsqualität vermindern, traten nicht in Erscheinung.
Die Verbindung A weist auch eine viel geringere Nephrotoxizität auf als »JODOPANOESÄURE«. Die Beeinflussung der Funktionstüchtigkeit der Nieren durch Kontrastmittel wurde gemessen an der Verminderung der Ausscheidungsfähigkeit der Nieren für Aminohippursäure (PAH) — nach 200 mg/kg subcutan — und Creatinin — nach 50 ml 5 % subcutan. 1 Stunde nach Injektion von 1 ml Kontrastmittel-Na-Salzlösung direkt in die linke Nierenarterie von anästhesierten Kaninchen wurde die Clearance-Funktion der beiden Nieren (links mit Kontrastmittel
ίο behandelt, rechts unbehandelt) verglichen. Die Resultate sind in der Tabelle III aufgeführt: Mittelwerte aus je fünf Versuchen.
Aus den Daten der Tabelle III geht hervor, daß die Verbindung A viel besser vertragen wird als »JODO-
PANOESÄURE«. Die letztere vermindert—im Gegensatz zu VerbindungA—die Clearance-Funktion der Nieren selbst bei niederen Konzentrationen sehr erheblich.
Tabelle III
f A 1 Konz. in % rechts P. A. H. Clearance ml/Minute rechts Creatinin Δ %
Verbindung T y*"^ Γ^ ^^ T^ * ■» -r s~^ τ—ί ! 7,6 links 2,77 links -27,6
»JODOPANOE- J
O X T TT> T1 1		 1 8,5 6,9 Λ% 2,45 2,02 -47
SAURE« 0,5 8,2 6,8 - 9,2 2,9 1,30 -12
0,25 10,0 8,9 -20 3,41 2,55 -99
1 8,7 0,21 + 7,8 2,85 0,05 -76
0,5 11,2 2,31 -98 3,35 0,67 -82
0,25 3,06 -73 0,60
-72
rechts/links = rechte/linke Niere.
Konz. = Konzentration des Kontrastmittels.
G. M i 11 e r et al, Schweiz, medizinische Wochenschrift, 99, S. 577 bis 581 (1968), haben gezeigt, daß für die Bewertung von Gallenkontrastmitteln das biliäre Transportmaximum (Tm), d. h. die Transportkapazität des Organismus, für das betreffende Kontrastmittel eine entscheidende Größe darstellt und eine Erhöhung der Dosierung über diese Kapazität hinaus sinnlos ist, da sie keine vermehrte Gallenausscheidung und keine Verbesserung der Schattendichte bewirkt. Je höher das Transportmaximum liegt, um so größere Schattendichten und um so bessere Röntgenkontrastbilder werden erzielt.
Tabelle IV
Verbindung
»JODOPANOESÄURE«
Biliäre Transportmaxima (Tm) beim Hund (Mittelwerte aus je vier Versuchen)
40
45
0,69 bis 0,77 Mikromol · kg-1 · Min.-1 0,22 bis 0,23 Mikromol · kg-1 · Min.-1 zwei Fällen hervorragende Kontrastabbildungen der Gallenwege erzielt.
Die neuen Verbindungen können als freie Säuren oder in Form ihrer nicht toxischen Metall- und Aminsalze oder auch ihrer Ester zur Anwendung gelangen.
Als Metallsalze kommen in Betracht: Die Natrium-, Lithium-, Calcium- und/oder Magnesiumsalze; als Aminsalze vorzugsweise die N-Methylglukamin-, Diäthanolamin- oder Morpholinsalze.
Die neuen [3-(N-Alkyl-acylamino)-2,4,6-trijod-phenoxy]-alkoxy-alkansäuren der Formel I werden erhalten, indem man in an sich bekannter Weise
a) eine (3-Acylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-alkoxyalkansäure der Formel
O — Alkylen — O — CH — COOH
Aus der Tabelle IV geht hervor, daß das Transportmaximum der erfindungsgemäßen Verbindung A dasjenige des Standardpräparates »JODOPANOESÄURE« um gut das Dreifache übertrifft.
Diese Verbindung A hat sich auch beim Menschen als sehr gutes orales Gallenkontrastmittel bewährt:
Mit einer Dosis von 3 g der Verbindung A wurden in fünf von acht Fällen (5 $ & 3 o*) sehr gute und in
60
65 H —N—Acyl
worin Acyl einen aliphatischen Acylrest mit 2 bis 4, vorzugsweise mit 2 Kohlenstoffatomen, Alkylen einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest darstellt, am Stickstoffatom alkyliert, oder
b) ein 3-(N-Alkyl-acylamino)-2,4,6-trijod-phenol der Formel
OH
Alkyl
Acyl
worin Alkyl einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4, vorzugsweise mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und Acyl einen aliphatischen Acylrest mit 2 bis 4, vorzugsweise mit 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln mit einem reaktionsfähigen Alkoxyalkansäurederivat der Formel
X — Alkylen — O — CH — COOR'
worin X einen reaktiven Rest aus einer starken Säure und — COOR' eine Carbonsäureester- oder eine Carbonsäuresalzgruppe darstellt und Alkylen und R die unter a) definierte Bedeutung haben,
umsetzt und gegebenenfalls anschließend die Carbonsäureestergruppe verseift
und danach die nach a) oder b) erhaltene Verbindung in eine zur Verwendung als Röntgenkontrastmittel geeignete, pharmazeutisch annehmbare Form verarbeitet, etwa durch Mischen mit einem oder mehreren Ingredienzien.
Der reaktive Rest X aus einer starken Säure besteht
ίο vorzugsweise aus einem Halogenradikal, Chlor, Brom und Jod oder einem Sulfat- oder Sulfonatrest, wie z. B.
einem Alkyl- oder Aryl-sulfonatrest (R — SO2O —).
Demgemäß kann man die neuen, schattengebenden
[3-(N-Alkyl-acylamino)-2,4,6-trijod-phenoxy]-alkoxyalkansäuren herstellen, indem man eine (3-Acylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-alkoxy-alkansäure in alkalischem Milieu mit einem reaktiven Alkylester einer starken Säure, insbesondere mit einem Alkylhalogenid, -sulfat oder -sulfonat umsetzt.
Man kann die gewünschte Verbindung jedoch auch erhden, indem man in an sich bekannter Weise ein 3 (N-Alkyl-acylamino)-2,4,6-trijod-phenol in Gegenwart eines Alkalialkoholates oder Alkalicarbonates mit einem Halogen-alkoxy-alkansäureester kondensiert und gegebenenfalls anschließend die Estergruppe verseift.
Typische Beispiele für schattengebende Komponenten gemäß vorliegender Erfindung sind:
Verbindungen der Formel I, und zwar:
Nr. Alkyl Acyl Alkylen R Acetyl — CH2 — CHg — Methyl- Acetyl — CHg — CHg — Äthyl- Acetyl -CH2-CHg- I Phenyl- Methyl-
1 Äthyl Acetyl λ^.Π.2 ' " ^-'■Πί ' Methyl- Acetyl — CH- — CH2 — Methyl- Acetyl — CH2 — CH2 — Äthyl- Acetyl CH2-CH2-CH2-
= 2-{2'-t3"-(N-Äthyl-acetylamino)-2",4",6"-trijod-phenoxy]-äthoxy}-propionsäure Acetyl — CH2 — CH2 — Methyl- Butyroyl — CHg — CH2 — Äthyl-
2 Methyl Propionyl — CH2 — CHg — Methyl- Acetyl — CHg — CHg — Propyl-
3 Propyl Propionyl — CH2 — CHg Methyl- Acetyl -CH2-CHg- Propyl-
4 Butyl Butyroyl — CH2 — CHg — Methyl- Acetyl — CH2 — CHg — Butyl-
5 Methyl Acetyl — CHg — CHg — Äthyl- Acetyl — CHg — CH2 — Phenyl-
6 Äthyl = 2-{2'-[3"-(N-Methyl-acetylamino)-2",'4",6"-trijod-phenoxy]-äthoxy}-buttersäure = 2-{2'-[3"-(N-Äthyl-acetylamino)-2",4",6"-trijod-phenoxy]-äthoxy}-phenyl-essigsäure
7 Methyl Äthyl Methyl
8 Methyl Butyl Äthyl
Äthyl
9 Methyl
10 Äthyl
11 Äthyl
12 Äthyl
13
14
15
16
17
sowie deren nicht toxischen Alkali-, Erdalkali- oder Alkanolaminsalze und deren Methyl-, Äthyl- und Isopropylester.
Beispiel 1
2-{2'-[3"-(N-Äthyl-acetylamino>
2",4",6"-trijod-phenoxy]-äthoxy}-propionsäure
17,85 g| 2-[2'-(3"-Acetylamino-2",4",6"-trijod-phenoxy)-äthoxy]-propionsäure (0,028 Mol), gelöst in 30 ml 4normaler wässeriger Kalilauge (0,12 Mol), werden unter Rühren bei 30 bis 35° C tropfenweise innerhalb 20 Minuten mit 6,5 g Äthyljodid (0,042 Mol) in 3 ml Aceton versetzt. Man rührt weitere 4 Stunden bei 400C, verdünnt mit 200 ml Wasser, entfärbt die Lösung durch Zusatz von wenig NaHSO3 und fällt das Produkt durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure aus. Die klebrige Fällung wird durch Extraktion mit Äthylacetat von der wäßrigen Phase getrennt. Das Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle
109 538/388
entfärbt und zur Trockne eingedampft, wonach bald Kristallisation eintritt. Die so erhaltene 2-{2'-(3"-(N-Äthyl-acetylamino)-2",4",6"-trijod-phenoxy]-äthoxy}-propionsäure (15,8 g) schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus 50%igem Äthanol bei 150 bis 1510C.
Analyse: berechnet für C15H18J3NO5.
Äquivalentgewicht: berechnet 673,06;
gefunden 676.
C: berechnet 26,76%;
gefunden 26,85%.
J: berechnet 56,57%;
gefunden 56,65%.
Dünnschichtchromatogramm:
Medium: Kieselgel GF 254 (Merck)
Lauf mittel: Chloroform/Eisessig = 19/1
Rf: 0,32
Löslichkeiten:
Unlöslich in Wasser, wenig löslich in kaltem Methanol und Äthanol, mäßig löslich in kaltem Chloroform, sehr leicht löslich in siedendem Methanol, Äthanol und Chloroform.
Natrium- und N-Methylglukaminsalz: > 100 g/ ICO ml wäßrige Lösung bei 2O0C.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 2-[2"-(3"-Acetylamino-2",4",6" - trijod -phenoxy)-äthoxy] -propionsäure wird wie folgt hergestellt:
a) 2-(2'-Chloräthoxy)-propionsäure-äthylester wird erhalten aus 30 g 2-(2'-ChIoräthoxy)-propionitril in 30 ml Äthanol durch 2stündiges Einleiten von HCl-Gas, Einrühren des dabei erhaltenen Iminoäther-hydrochlorides in 200 g zerstoßenes Eis und Extrahieren des dabei gebildeten Produktes mit Diäthyläther.
Kp: 96 bis 1CO°C/12 bis 14m/m; Ausbeute: 23,8 g (57,5 %).
b) 2-[2'-(3"-Acetylamino-2",4",6"-trijod-phenoxy)-äthoxy]-propionsäure-äthylester wird erhalten durch Umsetzung von 14,7 g 3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenol mit 5,6 g 2-(2'-Chloräthoxy)-propionsäureäthylester in Gegenwart von 0,037 Mol Natriumäthylat in etwa 20 ml Äthanol durch 4Cstündiges Kochen.
Ausbeute: 11g; Fp. (nach Umkristallisation aus Äthanol): 148 bis 1510C. -
c) 2-[2'-(3"-Acetylamino-2",4",6"-trijod-phenoxy)-äthoxyj-propionsäure wird durch Verseifen des Äthylesters (6,1 g) mit 0,5 g Natriumhydroxyd in 30 ml Methanol und total 120 ml Wasser und nachfolgendes Ansäuern der Na-Salz-Lösung erhalten.
Ausbeute: 4,95 g (85%); Fp.: 173 bis 1750C.
Beispiel 2
2-{2'-[3"-(N-Äthyl-propionylamino)-2",4",6"-trijod-phenoxy]-äthoxy}-propionsäure
6,6 g 2-[2'-(3"-Propionylamino-2",4",6"-trijodphenoxy)-äthoxy]-propionsäure (0,01 Mol), gelöst in ml wäßriger 3,33 n-Kalilauge (0,04 Mol), werden mit 2,35 g Äthyljodid,. welches in 1,5 ml Aceton gelöst ist, unter Rühren versetzt. Man rührt noch weitere 3 Stunden bei 40° C.
Die Isolierung des am Stickstoffatom äthylierten Produktes erfolgt durch Verdünnen der Reaktionslösung mit 50 ml Wasser, Extraktion von Neutralstoffen mit Äthyläther und Ansäuern der wäßrigen Phase mit 18%iger Salzsäure, wobei eine klebrige Fällung entsteht. Diese wird in Äthylacetat aufgenommen, mit Wasser gewaschen und durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit.
Der Eindampfrückstand wird in wenig frischen, siedendem Äthylacetat (5 ml) aufgenommen und während 30 Minuten bei Siedetemperatur dieses Lösungsmittels gehalten, wonach die 2-{2'-[3"-(N-
Äthyl - propionyl - amino) - 2",4",6" - trijod - phenoxy]-äthoxy}-propionsäure allmählich kristallisiert.
Schmelzpunkt: 105 bis 106°C.
Analyse: berechnet für C16H20J3NO5.
Äquivalentgewicht: berechnet 687,06;
gefunden 686.
C: berechnet 27,97%;
gefunden 27,88%.
J: berechnet 55,42%;
gefunden 55,26%.
Dünnschichtchromatogramm:
Medium: Kieselgel GF 254
Laufmittel: Benzol/Chloroform/Eisessig = 7:3:2 RF: 0,65
Löslichkeiten:
Unlöslich in Wasser, jedoch leicht löslich in niedrigen Alkoholen und in Chloroform.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 2-[2'-(3"-Propionylamino - 2",4",6" -trijod - phenoxy) - äthoxy] -pro-
pionsäure wird erhalten durch Umsetzen von 86,6 g 3-Propionylamino-2,4,6-trijod-phenol mit 32,8 g 2-(2-Chloräthoxy)-propionsäure-äthylester in Gegenwart von 0,176 Mol Natriumäthylat in 140 ml Äthanol durch 40stündiges Rückflußkochen und anschließendes Verseifen des erhaltenen 2-[2'-'(3"-Propionylamino-2",4",6"-trijod-phenoxy)-äthoxy]-propionsäure-äthyl- esters (45,9 g; Fp.: 129 bis 1300C; Rf == 0,60 [auf Kieselgel mit Benzol/Chloroform/Eisessig == 7:3:2]) mit 3,2 g Natriumhydroxyd in 200 ml Äthanol und 50 ml Wasser durch lstündiges Rückflußkochen, Verdünnen der Reaktionslösung mit 500 ml Wasser und nachfolgendes Ansäuern der Natrium-Salz-Lösung. Ausbeute (nach Umkristallisieren aus Äthanol): 37,5g (85%); Fp.: 149 bis 151°C; Rf = 0,33 (auf
Kieselgel mit Äthylacetat/Isopropanol/Ammoniak : = 55: 35: 20). :
B ei spiel 3
2-{2'-[3"-(N-Methyl-propionylamino>
2",4",6"-trijod-phenoxy]-äthoxy}-propionsäure
Zu 19,8 g 2-[2'-(3"-Propionylamino-2",4",6"-trijodphenoxy)-äthoxy]-propionsäure (0,03 Mol) in 35 ml Wasser enthaltend 7,9 g 85%iges Kaliumhydroxyd (0,12 Mol) wird eine Lösung von 6,4 g Methyljodid in 3 ml Aceton getropft. Die Reaktionslösung wird während 3 Stunden bei 40° C gerührt.
Die Isolierung des erhaltenen, am' Stickstoff atom
methylierten Produktes erfolgt nach der im Beispiel 2 beschriebenen Methode.
Das rohe, noch harzige Produkt wird in 15 ml Äthylacetat aufgenommen. Ganz allmählich kristallisiert die gewünschte 2-{2'-[3"-(N-Methyl-propionylamino)-2",4",6"-trijod-phenoxy]-äthoxy}-propionsäure in reiner Form aus.
Ausbeute: 12,4 g (61,6% der Theorie). Schmelzpunkt: 113 bis 1150C.
Analyse: berechnet für C15H18J3NO5.
Äquivalentgewicht: berechnet 673,06;
gefunden 669.
C: berechnet 26,77%;
gefunden 26,84%.
J: berechnet 56,57%;
gefunden 56,40%.
D ünnschichtchromatogramm: ao
Medium: Kieselgel GF 254 Lauf mittel: Benzol/Chloroform/Eisessig = 7:3:2 Rf: 0,53
Löslichkeiten:
Praktisch unlöslich in Wasser, jedoch sehr leicht löslich in Methanol, Äthanol und Chloroform. Das Natrium- und das N-Methylglukaminsalz sind spielend leicht löslich in Wasser (> 100 g/ 3<> 100 ml Lösung von 20° C).
Beispiel 4
2-{2'-[3"-(N-Äthyl-acetylamino)-2",4",6"-trijodphenoxy]-äthoxy}-buttersäure
35
5,5 g 2-[2'-(3"-Acetylamino-2",4",6"-trijod-phenoxy)-äthoxy]-buttersäure (0,0084 Mol), gelöst in 8 ml 4n-KOH (0,032MoI), werden mit 2 g Äthyljodid (0,0125 Mol), gelöst in 1 ml Aceton, versetzt. Man rührt 4 Stunden bei 400C.
Die Isolierung des N-äthylierten Produktes erfolgt nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode. Ausbeute: 4,5 g.
Nach dem Umkristallisieren aus wenig Äthylacetat schmilzt diese neue Verbindung bei 1310C.
Analyse: berechnet für C16H20J3NO5.
Äquivalentgewicht: berechnet 687,06;
gefunden 690.
C: berechnet 27,97%;
gefunden 28,08%.
J: berechnet 55,42%;
gefunden 55,60%.
55
60
Dünnschichtchromatogramm:
Medium: Kieselgel GF 254 Lauf mittel: Chloroform/Eisessig = 19/1 RF: 0,41
Löslichkeiten:
Unlöslich in Wasser, jedoch leicht löslich in niedrigen Alkoholen und in Chloroform. Natrium- und N-Methylglukaminsalz: > 100 g/100 ml wäßrige Lösung bei 2O0C.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 2-[2'-(3"-Acetylamino-2",4",6"-trijod-phenoxy)-äthoxy]-buttersäure wird wie folgt hergestellt:
a) 8,5g 2-(2'-Chloräthoxy)-butyronitril (Lingo, J. Amer. chem.__Soc, 61, S. 1574 [1939]) wird, gelöst in 15 ml Äthanol, während 2 Stunden mit HCl-Gas behandelt und danach 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Das dabei gebildete Iminoäther-hydrochlorid
[Cl — CH2 — CH2—O — CH(C2H5)—C(OC2H5) = NH · HCl]
wird mit Eiswasser verseift, wobei 2-(2'-Chloräthoxy)-buttersäure-äthylester erhalten wird.
Kp.: 104 bis 108°C/12 mm Hg; Ausbeute: 5,25 g (45%); nf = 1,4400.
b) 12,6 g S-Acetylamino^Ao-trijod-phenol werden mit 5 g 2-(2'-Chloräthoxy)-buttersäure-äthylester in Gegenwart von 0,026 Mol Natriumäthylat in etwa 20 ml Äthanol durch 24stündiges Kochen zu 2-[2'-(3"-Acetylamino-2",4",6"-trijod-phenoxy)-äthoxy]-buttersäure-äthylester umgesetzt.
Ausbeute: 7,5 g; Fp. (nach Umkristallisieren aus Äthanol): 120° C. RF = (auf Kieselgel mit Chloroform/Eisessig = 19/1).
c) Die 2-[2'-3"-Acetylamino-2",4",6"-trijod-phenoxy)-äthoxy]-buttersäure wird durch Verseifen des Äthylesters [b)] (1,5 g) mit 3,5 ml 1 n-NaOH in 8 ml Methanol und 24 ml Wasser durch 1 stündiges Kochen und darauffolgendes Ansäuern der Natriumsalz-Lösung erhalten.
Ausbeute: 1,1g (89%); Fp. _(nach dem Umkristallisieren aus 50%igem Äthanol): 163 bis 165°C.
Rf = 0,195 (auf Kieselgel mit Chloroform/Eisessig = 19/1).
Analyse:
C: berechnet 25,51%; gefunden 25,53%. J: berechnet 57,77%; gefunden 57,81%.
Beispiel 5
2-{2'-[3"-(N-Methyl-acetylamino)-2",4",6"-trijod-phenoxy]-äthoxy}-buttersäure
5,5 g 2-[2'-(3"-Acetylamino-2",4",6"-trijod-phenoxy)-äthoxy]-buttersäure, gelöst in 8 ml 4 n-KOH, werden mit 1,8 g Methyljodid, gelöst in 1 ml Aceton durch 4stündiges Rühren bei 400C umgesetzt.
Die Isolierung des Produktes erfolgt nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode.
Fp. (nach dem Umkristallisieren aus wenig Äthylacetat): 118 bis 120°C.
Ausbeute: 2,95 g (52,5% der Theorie).
Analyse: berechnet für C15H18J3NO5.
Äquivalentgewicht: berechnet 673,03;
gefunden 678.
C: berechnet 26,77%;
gefunden 26,80%.
J: berechnet 56,57%;
gefunden 56,40%.
Rf = 0,41 (auf Kieselgel mit Chloroform/Eisessig - 19/1).
Löslichkeiten:
Unlöslich in Wasser, jedoch leicht löslich in niederen Alkoholen und in Chloroform. Natrium- und N-Methylglukaminsalz: ~ 100 g/ 100 ml wäßrige Lösung von 20° C.
Beispiel 6
2-{2'-[3"-(N-Äthyl-acetylamino)-2",4",6"-trijod-phenoxy]-äthoxy}-valeriansäure
6,65 g 2-[2'-(3"-Acetylamino-2",4",6"-trijod-phenoxy)-äthoxy]-valeriansäure (~ 0,01 Mol), gelöst in ml wäßriger 4 n-Kalilauge (0,040 Mol), werden mit 2,35 g Äthyljodid, gelöst in 1,5 ml Aceton, versetzt. Man rührt 4 Stunden bei 4O0C.
Die Isolierung des am Stickstoffatom äthylierten Produktes erfolgt nach der in vorherghenden Beispielen beschriebenen Methode.
Man erhält 5,15 g amorphe 2-{2'-[3"-(N-Äthyl- so acetylamino)-2",4",6"-trijod-phenoxy]-äthoxy}-valeriansäure. Das sind 74% der Theorie. Fp. (nach Umkristallisieren aus Äthanol): 110 bis 111°C.
Rf: 0,61 (Kieselgel mit Chloroform/Eisessig = 19/1).
c) 2-[2'-(3"-Acetylamino-2",4",6"-trijod-phenoxy)-äthoxy]-valeriansäure wird erhalten durch Verseifen des Äthylesters [b)J, 1,8 g, mit 3,5 ml 1 n-NaOH in 10 ml Methanol und 30 ml Wasser durch lstündiges Kochen, Abdampfen des Methanols, Extrahieren der wäßrigen Lösung mit Äthyläther und Ansäuern der wäßrigen Phase mit Salzsäure.
Fp. (nach Umkristallisieren aus 50°/0igem Äthanol): 1510C.
Rf = 0,31 (auf Kieselgel mit Chloroform/Eisessig = 19/1).
Analyse: berechnet für Ci7H22J3NO5.
Äquivalentgewicht: berechnet 701,12; gefunden 715.
Löslichkeiten:
Unlöslich in
Methanol.
Wasser, jedoch leicht löslich in
45
Die als Ausgangsmaterial verwendete 2-[2'-(3"-Acetylamino-2"54",6"-trijod-phenoxy)-äthoxy]-valeriansäure wird wie folgt hergestellt:
35
a) 2-(2'-Chloräthoxy)-valeriansäure-äthylester: 27,5 g 2-(2'-Chloräthoxy)-valeronitril, gelöst in 40 ml Äthanol, werden während 2 Stunden unter Eiskühlung mit HCl-Gas behandelt, über Nacht stehengelassen und anschließend während 4 Stunden am Rückfluß gekocht, wobei sich das gebildete Iminoäther-hydrochlorid, Cl — CH2—CH2 — O — CH(C3H7) — C(OC2H5) = NH · HCl
ausscheidet. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gerührt, wobei der 2-(2'-Chloräthoxy)-valeriansäure-äthylester gebildet wird. Dieser wird mit Äthyläther extrahiert und nach dem Abdampfen des Äthers destilliert.
Kp.: 119 bis 124°C/12mm Hg; Ausbeute: 11,2 g (31,6 %).
2-(2'-Chloräthoxy)-valeriansäure-äthylester wird auch erhalten durch Umsetzung von 2-Chlorvaleriansäure-äthylester mit Äthylsnoxyd nach D. K1 a m a η η et al, Liebigs Ann. Chem; Bd. 710, S. 59 bis 70 (1967).
b) 2-[2'-(3"-Acetylamino-2",4",6"-trijod-phenoxy)-äthoxy]-valeriansäure-äthylester wird erhalten aus 19 g 3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenol durch 40stündiges Kochen mit 8,3 g 2-(2'-Chlor-äthoxy> valeriansäure-äthy !ester in Gegenwart von 0,04 Mol Natriumäthylat in etwa 30 ml Äthanol. Das Produkt wird nach dem Abdampfen des Lösungsmittels isoliert durch Waschen mit wenig Äthyläther, Aufnehmen des festen Produktes in Äthylacetat, Extrahieren mit Wasser und Natriuracarbonatlösung und Verdampfen des Äthylacetats.
Beispiel 7
2-{2'-[3"-(N-Methyl-acetylamino)-2",4",6"-trijod-phenoxy]-äthoxy}-valeriansäure
6,65 g 2-[2'-(3"-Acetylamino-2",4",6"-trijod-phen-
as oxy)-äthoxy]-valeriansäure (~ 0,01 Mol) in 10 ml 4 η-Kalilauge werden mit einer Lösung von 2,15 g Methyljodid in 1,5 ml Aceton versetzt und während 3 bis 4 Stunden bei 40° C gerührt. Die Isolierung des am Stickstoffatom methylierten Produktes erfolgt nach der in den vorstehenden Beispielen beschriebenen
Methode. Man erhält 3,1 g amorphes Produkt vom Schmelzpunkt ~100°C.
Analyse: berechnet für
Äquivalentgewicht: berechnet Löslichkeiten: 687,09;
gefunden 692.
C: berechnet 27,97%;
gefunden 28,25%.
J: berechnet 55,42%;
gefunden 55,18%.
Unlöslich in Wasser,
niederen Alkoholen.
jedoch leicht löslich in
55
60
Beispiel 8
2-{2'-[3"-(N-Methyl-acetylamino)-2",4",6"-trijod-phenoxy]-äthoxy}-phenylessigsäure
3,5 g 2-[2'-(3"-Acetylamino-2",4",6"-trijod-phenoxy)-äthoxy]-phenylessigsäure (0,005 Mol) werden in 6 ml Wasser, welches 0,02 Mol Kaliumhydroxyd enthält, gelöst und bei 20°C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 1,1 g (0,075 Mol) Methyljodid in 0,5 ml Aceton versetzt. Man rührt noch 3 bis 4 Stunden bei 40° C, verdünnt die Reaktionslösung mit 50 ml Wasser und entfernt Neutralstoffe durch Extraktion mit Äthyläther.
Die wäßrige Phase wird durch Evakuieren vom gelösten Äther befreit und danach mit Salzsäure angesäuert.
Die erhaltene 2-{2'-[3"-(N-Methyl-acetylamino)-2",4",6" - trijod - phenoxy] - äthoxy} - phenylessigsäure (3,5 g) schmilzt bei 100 bis 103°C. Das Produkt ist amorph.
Analyse: berechnet für C18Hi8J3NO5.
Äquivalentgewicht: berechnet 721,08; gefunden 728,5.
Dünnschichtchromatogramm:
Medium: Kieselgel GF 254 Lauf mittel: Chloroform/Eisessig= 19/1 Rf: 0,61
Löslichkeiten:
Unlöslich
10
in Wasser, jedoch leicht löslich in
niedrigen Alkoholen.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 2-[2'-(3"-Ace- »5 tylamino - 2",4",6" - trijod - phenoxy - äthoxy] - phenylessigsäure wird wie folgt hergestellt:
a) a-(2-Chloräthoxy)-benzylchlorid: 49,2 g Benzaldehyd-bis-(2-chloräthyl)-acetal [Arbuzova et ao al, Chem. Abstracts, 55, 19318 dc [1961]; Kp.: 160 bis 162°C/2mm Hg) in 39 ml Acetylchlorid werden mit 0,5 ml Thionylchlorid versetzt. Man leitet während 30 Sekunden HCl-Gas in die
e) 2-[2'-(3"-Acetylamino-2",4",6"-trijod-phenoxy)-äthoxyj-phenylessigsäure wird erhalten durch Verseifen des Äthylesters (d)], 3,65 g, in 30 ml 50%igem Äthanol mit 6 ml 1 n-NaOH durch Kochen während 1V8 Stunden, Abdampfen des Äthanols und Ansäuern der wäßrigen Phase mit Salzsäure.
Das rohe Produkt wird in 15 ml siedendem Äthylacetat aufgenommen, wobei zunächst Auflösung und kurz danach Kristallisation eintritt. Ausbeute: 2,4 g (68% der Theorie). Schmelzpunkt: 181 bis 182'C. Rf = 0,41 (auf Kieselgel mit Benzol/Chloroform/ Eisessig = 7:3:2).
Beispiel 9
2-{2'-[3"-(N-Äthyl-acetyiamino)-2",4",6"-trijod-phenoxy]-äthoxy !-phenylessigsäure
3,5 g 2-[2'-(3"-Acetylamino-2",4",6"-trijod-p!ienoxy)-äthoxy!-phenylessigsäure (~ 0,005 Mol) in 7 ml 2,85 η Kalilauge (0,02 MoI) werden mit einer Lösung von 1,72 g Äthyljodid in 1 ml Aceton versetzt und 3 bis
Reaktionslösung, erhitzt während 1 Stunde unter a5 4 Stunden bei 40"C gerührt.
35
Rühren auf 55 bis 6O0C, läßt über Nacht stehen und unterwirft das Reaktionsgut der fraktionierten Destillation.
i<-{2-ChIoräthoxy)-benzylcHorid siedet bei 128 bis 130 C/2mm Hg. Ausbeute: 37 g (90% der Theorie).
b) (x-(2-Chloräthoxy)-benzyl-cyanid wird durch 3stündiges Erhitzen unter Rühren von 17 g M2-Chloräthoxy)-benzylchlorid mit 9 g K upfer(I)-cyanid in 15 ml Toluol auf 120 bis 150' C erhalten.
Kp.: 145 bis 147°C/2mm Hg. Ausbeute: 11,5 g (70% der Theorie).
c) 2 - (2' - Chloräthoxy) - phenylessigsäure - äthylester wird aus 9,8 g Nitril [b)] erhalten durch Lösen in 15 ml Äthanol, Einleiten von HCl-Gas bei
15 bis 2O0C, 4stündiges Rückflußkochen und ^ Verseifen des dabei gebildeten Iminoätherhydro-
ψ chlorides mit Eiswasser.
Kp.: 155 bis 157cC/2mm Hg. Ausbeute: 10g (84% der Theorie).
2 - (2' - Chloräthoxy) - phenylessigsäure - äthylester wird auch erhalten durch Umsetzung von 2-Chlorphenylessigsäure-äthylester mit Äthylenoxyd in Gegenwart von Tetraäthylammoniumbromid nach K I am an n, Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 710, S. 59 bis 70 (1967).
d) 2-[2'-(3"-Acetylamino-2",4",6"-trijod-phenoxyV äthoxy]-phenylessigsäure-äthylester wird erhalten aus 15,8 g 3-AcetyIamino-2,4,6-trijod-phenol durch 40stündiges Kochen mit 8 g 2-(2'-Chloräthoxy')-phenyle8sigsäure-äthylester in Gegenwart von 0,03 Mol Natriumäthylat in etwa 20 ml Äthanol. Das Produkt wird nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels isoliert durch Aufnehmen in Äthylacetat (200 ml), Waschen mit Stickstoffatom
Beispiel 8
im
äthylierte Produkt wird beschriebenen Methode
Ausbeute: 3,25 g (89,5°/0
Das am
nach der
isoliert.
85 bis 9OC (amorph);
der Theorie).
Analyse: berechnet für C
Äquivalentgewicht: berechnet 735,13; gefunden 745.
Dünnschichtchromatogramm:
Medium: Kieseigel GF 254 Lauf mittel: Chloroform/Benzol/Eisessig — 3:7:2 Rk: 0,63
Löslichkeiten:
Unlöslich in Wasser,
niedrigen Alkoholen.
jedoch leicht löslich in
55
60
Beispiel 10
2-{2'-[3"-(N-Äthyl-acetylamino)-
2",4",6'!-trijod-phenoxyj-äthoxy}-propionsäure
Herstellung nach Methode b)
Äthylester: Dieser wird erhalten aus 16,7 g 3-(N-Äthyl-acetylamino)-2,4,6-trijod-pheno! (0,03 Mol) durch Umsetzen mit 5,94 g 2-(2'-Chloräthoxy)-propionsäure-äthylester in Gegenwart von 0,033 Mol Natriumäthylat in 20 m! Äthanol, durch 40stündiges Rückffußköclien bei einer Badtemperatur von 95 bis 100° C. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird in 180 ml Chloroform und 100 ml Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (16,4 g, das sind 77% der Theorie) besteht aus harzigem, kristallinem 2-{2'-[3"-(N-Äthyl-acetylamino>-2",4")6"-trijod-phen-
Wasser und Natriumcarbonatlösung und Abdestiliieren des Äthylacetats.
Fp. (nach Umkristallisation aus 95%igem Ätha- 65 oxyJ-äthokyJ-propionsaufe-IthyiesteT.
nol): 136 bis 1370C.
Rf = 0,64 (auf Kieselgel mit Benzol/Chloro- Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel:
form/Eisessig = 7:3:2). = 0,78 (Benzol/Methanol/Eisessig = 30:16: 8).
109538/388
17 18
Analyse: berechnet für C17H22J3NO5; Analyse: berechnet für C14Hi6J3NO5.
Molekulargewicht: 701,09. Äquivalentgewicht: berechnet 659,01;
C: berechnet 29,12%; gefunden 29,42%. gefunden 662.
J: berechnet 54,31 %; gefunden 52,90%. 5 C: ^chnet 25.51 £;
Freie Säure: 15,2 g des obigen Äthylesters j: berechnet 57,77%;
(0,021 Mol) werden verseift durch lstündiges Kochen gefunden 57,90%. mit 1,6 g Natriumhydroxyd in 30 ml Methanol und
90 ml Wasser. Der Methanol wird abdestilliert, der io Dünnschichtchromatogramm
wäßrige Rückstand mit Diäthyläther extrahiert und auf Kieselgel: RF = 0,38 (Laufmittel: Chloro-
danach angesäuert. Das sich dabei ausscheidende form/Eisessig = 19:1). Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert. Das Extrakt
wird eingedampft. Der Rückstand kristallisiert und Löslichkeiten
kann nun aus wenig Äthylacetat oder 50%igem 15 in g/100 ml Lösungsmittel bei
wäßrigem Äthanol umkristallisiert werden. 200C Siede-
Ausbeute: 8,5 g(=60°/0 der Theorie). Schmelzpunkt: . temperatur
150 bis 15Γ C. ie ^υΓε:
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(N-Äthyl- Wasser ~ unlöslich
acetylamino)-2,4,6-trijod-phenol wird wie folgt herge- 20 Methanol 8 20
stellt: Äthanol 4 20
Zu einer Lösung von 105,6 g 3-Acetylamino- Chloroform 10 20
2,4,6-trijod-phenoI (0,2 Mol) in 100 ml 4 η KOH Natriumsalz-
(0,8 Mol) werden bei Raumtemperatur unter Rühren Wasser ~ 100
31 g Äthyljodid (0,2 Mol), gelöst in 16 ml Aceton, as ,''"'."".
getropft. Die Reaktionslösung wird 3 Stunden bei N-Methylglukaminsalz:
40 bis 450C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser ~ 100
Diäthyläther extrahiert. Die wäßrige Phase wird durch . -I1-,
Evakuieren vom gelösten Äther befreit und danach in B e 1 s ρ 1 e 1 12
600 ml 4%ige Salzsäure eingegossen. 30 2-{2'-[3"-(N-Methyl-acetylamino)-
Der Niederschlag wird aus verdünnter Natronlauge 2",4",6"-trijod-phenoxy]-äthoxy}-phenylessigsäure mit Salzsäure umgefällt.
Zur, weiteren Reinigung des so gebildeten Herstellung nach Methode b)
3-(N-Äth>l-acetylamino)-2,4,6-trijod-phenols wird des- 67 g Natrkim-3-(N-methyl-acetylamino)-2,4,6-tri-
sen relativ wenig lösliches Ammoniumsalz isoliert. 35 jod-phenolat (0,118 Mol), gelöst in 60 ml heißem
Nach der Freisetzung aus dem Salz erhält man Dimethylacetamid, werden unter Rühren tropfenweise
schließlich 78 g (= 70% der Theorie) reines mit30g2-(2'-Chloräthoxy)-phenylessigsäure-äthylester
3-(N-Äthyl-acetylamino)-2,4,6-trijod-phenol vom versetzt. Die Reaktionsmischung wird bei 1100C
Schmelzpunkt 147C. während 40 Stunden gerührt.
40 Das erhaltene Produkt wird in wäßrigem Methanol
Analyse: berechnet für Ci0H10J11NO5. mit Natronlauge verseift.
Äquivalentgewicht: berechnet 556,91; Djf rohe 2-{2'-[3"-(N-Methyl-acetylamino)-
gefunden 555 2',4',6'-tnjod - phenoxy] - athoxy} - phenylessigsäure
r u u ,.'fco/ wird in wenig heißem Äthanol gelöst und durch Zusatz
C: berechnet 21,50 /0; 45 von Cyclohexvlamin in das Cyclohexylaminsalz über-
geiunden 2L,6U io. geführt, welches aus seiner alkoholischen Lösung
J: berechnet 68,37%; auskristallisiert. Das Salz wird abgetrennt, in viel
gefunden 68,32%. Wasser gelöst und durch Zusatz von verdünnter
Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel: Salzsäure zersetzt.
Rp =0,62 (Äthylacetat/Isopropanol/Ammoniak 5<> Man erhält auf diese Weise 50,2 g Produkt vom
-11:7:4). Schmelzpunkt 83 bis 840C. Ausbeute: 54% der
: . , Theorie.
Als Nebenprodukt findet sich im ätherischen Extrakt Analyse: berechnet für für C19H18J3NO5. der Äthyläther von 3-(N-Äthyl-acetylamino)-2,4,6-tri- ·»· ■ , · , , ix -,-,, na
inri nhpnnl Jj; 55 Aquivalentgewicht: berechnet 721,08;
joa-pnenoi. gefunden 723.
C: berechnet 31,64%; Beispiel 11 gefunden 31,63%.
2-{2'-[3"-(N-Methyl-acetylamino)- 6o J: berechnet 52,80%;
2",4",6"-trijod-phenoxy]-äthoxy !-propionsäure gefunden 52,82 %,
Analog wie im Beispiel 1 im Detail beschrieben, Dünnschichtchromatogramm
werden 13 g 2-/2'-(3''-Acetylamino-2'',4'',6''-trijod- auf KieseIgd: Rf = 0,46 (Fließmittel: Äthyl-
Pj^fy^W-ProP'onsä "re (0 02 Mo ), gelöst in acetat/Isopropanol/Ammoniak = 11:7: 4).
ml 4 n-KOH, mit 4,15 g Methyljodid (0,03 Mol) 65 ι ν ν ι
umgesetzt. Die vorstehend beschriebenen neuen Verbindungen
Ausbeute: 8,05 g (= 61,5% der Theorie). Schmelz- können zur Verabreichung zusammen mit jedem
punkt: 1350C. . geeigneten Träger verwendet werden, insbesondere
10
als Tabletten, Granulate, Kapseln, Dragees, Globuli, Klisma, Suspensionen oder Lösungen. Orale Zubereitungen werden bevorzugt.
Sowohl die freien Säuren als auch deren Metall- und Aminsalze oder deren Ester können zur Anwendung gelangen.
Nachstehend wird die Herstellung von einigen chara<teristischen Verabreichungsforinen beschrieben.
a) Tabletten
5 kg 2-{2'-[3"-(N-Äthyl-acetylamino)-2",4",6"-trijod-phenoxy]-äthoxy}-propionsäure werden mit 2 Liter Stärkekleister, welcher 100 g Maisstärke enthält, in einer Knetmaschine angeteigt. Wenn die feuchte Masse klebrig ist, wird sie mit etwas trockener Stärke versetzt. Danach wird sie in einer Granuliermaschine granuliert und im Vakuum getrocknet. Das fertige Granulat wird danach mit 0,5 kg Maisstärke und 25 g Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 500 mg verpreßt. ao
b) Tabletten ■
5 kg Natriumsalz der 2-{2'-[3"-(N-Äthyl-acetylamino) - 2",4",6" - trijod - phenoxy] - äthoxy} - propionsäure und 0,75 kg Grießzucker (Saccharose) werden mit 0,75 kg Maisstärke versetzt und gemischt. Die Mischung wird mit 1000 ml 50°/0igem wäßrigem Alkohol angefeuchtet und danach in der Maschine granuliert. Das Granulat wird getrocknet, gesiebt, mit 0,65 kg Maisstärke, 0,05 kg Talk und 0,05 kg Magnesiumstearat versetzt und zu 10 000 Tabletten gepreßt.
c) Dragees
Das nach Beispiel 1 erhaltene Granulat wird durch Auftragen von 25°/0 seines Eigengewichtes an Zuckersirup im Dragierkessel dragiert und anschließend gewachst.
d) Kapseln
750 g 2-{2'-[3"-(N-Äthy!-acetylamino)-2",4",6"-trijod-phenoxy]-äiho\y}-propionsäure werden mit 600 g Sesamöl und 100g vegetabilischem Lecithin zu einer Paste verrührt und in 1000 weiche Gelatinekapseln abgefüllt.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. [3-(N-AIkyl-acyIamino)-2,4,6-trijod-phenoxy]-alkoxyalkansäuren der allgemeinen Formel
,O-Alkylen —Ο — CH-COOH
Alkyl y xAcyl
worin Alkyl einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acyl einen aliphatischen Acylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylen einen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest bedeutet, deren nicht toxische Metall- und Aminsalze und deren Ester mit niedrigen Alkoholen.
2. 2-{2'-[3"-(N-Äthyl-acetylamino)-2",4",6"-trijod-phenoxy]-äthoxy}-propionsäure und deren nicht toxische Metall- und Aminsalze und deren Ester mit niedrigen Alkoholen.
3. Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als schattengebende Komponenten eine Verbindung nach Anspruch 1 neben inerten Trägerstoffen enthält.
DE19681768553 1967-05-29 1968-05-25 [3-(N-Alkyl-acylamino)-2,4,6-trijod-phenoxy]-alkoxy-alkansaeuren und diese enthaltende Roentgenkontrastmittel Withdrawn DE1768553B1 (de)

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