NO121611B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO121611B NO121611B NO1936/68A NO193668A NO121611B NO 121611 B NO121611 B NO 121611B NO 1936/68 A NO1936/68 A NO 1936/68A NO 193668 A NO193668 A NO 193668A NO 121611 B NO121611 B NO 121611B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- triiodo
- acetylamino
- acid
- phenoxy
- calculated
- Prior art date
Links
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- -1 amino-triiodophenoxy compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 34
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 32
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 28
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 23
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 8
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 8
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 8
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 7
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- BPLPANYMHXJFOX-UHFFFAOYSA-N N-(3-hydroxy-2,4,6-triiodophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C=C(I)C(O)=C1I BPLPANYMHXJFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- NMOVGKYYUYVCKE-UHFFFAOYSA-N C(C)N(C=1C(=C(C(=CC=1I)I)O)I)C(C)=O Chemical compound C(C)N(C=1C(=C(C(=CC=1I)I)O)I)C(C)=O NMOVGKYYUYVCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 5
- OSDZHDOKXGSWOD-UHFFFAOYSA-N nitroxyl;hydrochloride Chemical compound Cl.O=N OSDZHDOKXGSWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 5
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OIRFJRBSRORBCM-UHFFFAOYSA-N Iopanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CC1=C(I)C=C(I)C(N)=C1I OIRFJRBSRORBCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006011 chloroethoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 238000009606 cholecystography Methods 0.000 description 4
- PKLCHEAMZORRHK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(2-chloroethoxy)phenyl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC=C1OCCCl PKLCHEAMZORRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 229960002979 iopanoic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- LPICKVRTXDYZBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-chloroethoxy)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)OCCCl LPICKVRTXDYZBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- HABMJDDTIXAKNH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-chloroethoxy)butanoate Chemical compound C(C)OC(C(CC)OCCCl)=O HABMJDDTIXAKNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- GHLRJTSNVRHHDT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)-2-phenylacetonitrile Chemical compound ClCCOC(C1=CC=CC=C1)C#N GHLRJTSNVRHHDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHYJWNUPANUPSH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-acetamido-2,4,6-triiodophenoxy)hexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)OC1=C(I)C=C(I)C(NC(C)=O)=C1I YHYJWNUPANUPSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCYJXSUPZMNXEN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(4-nitrophenyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)C(O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OCYJXSUPZMNXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSMNQINEKMPTIC-UHFFFAOYSA-N N-(4-aminobenzoyl)glycine Chemical compound NC1=CC=C(C(=O)NCC(O)=O)C=C1 HSMNQINEKMPTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N benzyl-alpha-carboxylic acid Natural products OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- BFVNGHJRLLUPHY-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethoxy)methylbenzene Chemical compound ClCCOC(OCCCl)C1=CC=CC=C1 BFVNGHJRLLUPHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N butanoic acid ethyl ester Natural products CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000000271 carboxylic acid salt group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUANZYIPCHDGJH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-chlorophenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC=C1Cl MUANZYIPCHDGJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAOIIUSDMKVQJW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloropentanoate Chemical compound CCCC(Cl)C(=O)OCC ZAOIIUSDMKVQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012262 resinous product Substances 0.000 description 1
- AWLUSOLTCFEHNE-UHFFFAOYSA-N sodium;urea Chemical compound [Na].NC(N)=O AWLUSOLTCFEHNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
- A61K49/0495—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound intended for oral administration
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/14—Unsaturated ethers
- C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
- C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Amino-trijodfenoksy-forbindelser med skyggegivende
virkning.
Foreliggende oppfinnelse angår hittil ukjendte jodforbindelser, som kan anvendes som skyggegivende komponenter i røntgenkontrastmidler.
i
- De hittil ukjente jodforbindelser med skyggegivende virkning er / 3-(N-alkylacylamino)-2,4,6-trijod-fenoksy_7-alkoksy-alkansyrer med den generelle formel I
hvor alkyl betyr en alkylgruppe med 1-4» fortrinnsvis 1-2 karbonatomer,
acyl betyr en alkanoylgruppe med 2-4» fortrinnsvis 2, karbonatomer, alkylen betegner en alkylengruppe med 2-4 karbonatomer, og R betegner en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller en fenylgruppe, samt deres metall- og aminsalter og deres estere med lavere alkoholer.
Foretrukne skyggegivende amino-trijodfenoksyforbindelser er 2-(2'-/3"-(N-metyl(eller etyl)-acetylamino)-2",4"»6"-trijod-fenoksy_7-etoksy)-propion-eller smørsyre og disse syrers ikke-toksiske metall- eller aminsalter og deres estere med lavere alkoholer, da disse resorberes særlig godt fra det intestinale system, og blant disse foretrekkes spesielt 2-(2'-^3M<->(N-etyl-acetylamino)-2", 4",6"-trijod-fenoksv7-etoksy)-propionsyre og dens ikke-toksiske metall- eller aminsalter og dens estere med lavere alkoholer, da disse har gitt særdeles gode resultater ved den farmakologiske og kliniske prøvning, idet de viser en god tålbarhet og samtidig en høy bilitropisme, gir særdeles gode kontrastavbildninger av galdeorganene og har en vesentlig lavere nephrotoksisitet (påvirkning av nyrenes funksjonsdyktighet) enn de for tiden i overveiende grad anvendte orale galdekontrastmidler»
De omhandlede skyggegivende forbindelser er 3ærlig egnet for anvendelse til oral cholecystografio Ved passende formulering er de imidlertid f.eks.
også anvendelige til røntgenfremstilling av kroppshulero
Som det f„ekSo fremgår av øst-tysk patentskrift nr 19.923» vest-tysk patentskrift nr 1.179»336 og publikasjonene av Felder og Pitre, Il Farmaco 15, nr 6 (1960), side 609 - 631, og av Cassebaum, Die Pharmazie 1£, nr 6 (1960),
side 310 - 3l6, er anvendelsen av cx. -^3-acylamino-2,4» 6"-trijod-fenok8y7-alkan-syrer som skyggegivende bestanddeler i røntgenkontrastmidler gjentatte ganger blitt foreslått og mulighetene derfor inngående undersøkte Disse kjente forbindelser, som for de flestes vedkommende utskilles godt med urinen, er på den ene side for toksiske til en intravenøs anvendelse som røntgen-kontrastmidler og konsentreres på den annen side vanligvis i utilstrekkelig grad i galdeorganene, og de er derfor underlegne i forhold til de nu vanligvis anvendte cholecysto-grafimidlero Kun hos 2-(3-acetylamino-2,4,6-trijod-fenoksy)-kapronsyre er urin-utskillelsen mindre, og forbindelsens konsentrering i galden oppnår brukbare verdier» Ved den omfattende kliniske prøvning av dette stoff viste det seg imidlertid tydelig at den oppnådde kontrastvirkning er utilstrekkelig for mange formål <>
Det samme gjelder for de lavere N-alkylerte 2,4»6-trijod-3-acylamino-fenoksy-alkankarboksylsyrer, som nylig er blitt kjent fra øst-tysk patent-
skrift nr 47°994°
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse oppviser ikke disse ulemper.
Nedenstående tabell I og II viser de for galdekontrastmidler av-gjørende egenskaper hos kontrastmiddelforbindelsene A, B, C, D, E og F ifølge oppfinnelsen sammenlignet med de tilsvarende egenskaper hos de i strukturell henseende nærmest beslektede, ved amid-nitrogenatomet ikke alkylerte forbindelser G og H, hos de ovenfor nevnte, i strukturell henseende sammenlignbare kjente forbindelser I, K og L, som hittil ikke har funnet noen praktisk anvendelse, og dessuten egenskapene hos to i praksis anvendte galdekontrastmidler M og N. Egenskapene er bestemt etter identiske metoder og under identiske ytre betingelser.
A: 2-(2'-/~3"-(N-etyl-acetylamino)-2",1",6"-trijod-fenoksv7-etoksy)-propionsyre.
B: 2-(2,-/~3"-(N-metyl-propionylamino)-2",<i>+",6"-trijod-fenoksY7-et oksy)-prop ionsyre.
C: 2- (2'-/~3"-(N-metyl-acetylamino)-2",4",6"-trijod-fenoksv?-etoksy)-smørsyre.
D: 2-(2'-/3"-(H-etyl-acetylamino)-2",M-",6"-trijod-fenoksY7-etoksy)-smørsyre.
E: 2-(2'-/3"-(N-metyl-acetylamino)-2",4",6"-trijod-fenoksy?-etoksy)-fenyleddiksyre
F: 2-(2'-/3"-(N-etyl-acetylamino)-2",4",6"-trijod-fenoksy/-etoksy)-fenyleddiksyre.
G: 2-/2<*->(3"-acetylamino-2",4",6"-trijod-<f>enoksy)-etoksv7-propionsyre. H: 2-/2,-(3"-acétylamino-2",4",6"-trijod-fenoksy)-etoksY7-fenyleddiksyre.
I: »-/3-(N-metyl-acetylamino)-2,4,6-trijod-fenoksv7-eddiksyre,
øst-tysk patentskrift nr. 47.994.
K: *-(3-acetylamino-2,4,6-trijod-fenoksy)-smørsyre,
øst-tysk patentskrift nr. 19.923.
L: «- (3-acetylamino-2,4,6-trijod-fenoksy)-kapronsyre,
vest-tysk patentskrift nr. 1.179.336.
H: *-etyl-p-(3-hydroksy-2,4,6-trijod-fenyl)-propionsyre,
/ Acidum Iophenoicunj/.
N: £-/3-dimetylamino-metylen-amino)-2,4,6-trijodfenyl7-propionsyre,
/ Iopodate/.
Av denne tabell I fremgår:
a) Tålbarheten av de her omhandlede røntgenkontrastmiddelforbindelser er fullt ut tilstrekkelig til en risikofri peroral anvendelse. b) Galdeutskillelsesverdiene og utskillelsesforholdene galde/urin er for forbindelsene ifølge oppfinnelsen ca. lo ganger så gunstige som for de i
strukturell henseende nærmest beslektede, ved araidnitrogenatomet ikke alkylerte forbindelser G og H og for de i strukturell henseende sammenlignbare kjente forbindelser I, K og L. Bilitropismen av forbindelsene A - F er da også meget mer utpreget enn ved de i praksis anvendte, men i konstitusjonell henseende ikke sammenlignbare, galdekontrastmidler M og N.
Med forbindelsene A, B, C, D, E og F ifølge oppfinnelsen oppnås etter peroral administrering vanligvis utmerkede kontrastavbildninger av galdeorganene, jfr. tabell II, som viser resultater av cholecystografier (gjennomsnittsverdi av 2 - 1 enkeltforsøk).
Med forbindelsen F er det ved katteforsøk etter peroral administrering oppnådd særdeles gode avbildninger av galdeveiene, hvilke vanligvis kun oppnås med intravenøst administrerbare cholecystografimidler.
Forbindelsen A er allerede blitt underkastet meget inngående farmakologiske og kliniske detaljundersøkelser: I forhold til jodpanosyre («-etyl-p-(3-amino-2,4,6-trijod-fenyl)-propionsyre) - et hyppig anvendt oralt galdekontrastmiddel - viste forbindelse A seg i dobbeltblindforsøk overlegen med hensyn til kvaliteten av galdeorganavbildningen. Tarmrester, som reduserer avbildningskvaliteten, forekom ikke.
Forbindelsen A oppviser også en meget lavere nephrotoksisitet enn jodopanosyre. Kontrastmidlers innflytelse på nyrenes funksjonsdyktighet ble målt ved forminskelsen av nyrenes utskillelsesevne for paraaminohippursyre
(PAH) - etter subkutan administrering av 2oo mg/kg - og kreatinin - etter subkutan administrering av 5o ml 5% oppløsning. 1 time etter injeksjon av 1 ml kontrastmiddel-natriumsaltoppløsning direkte i den venstre nyrearterie i bedøvede kaniner ble clearance-funksjonen av begge nyrer sammenlignet (den venstre behandlet med kontrastmiddel, den høyre ubehandlet). Resultatene er vist i tabell III, som angir gjennomsnittsverdier av fem forsøk.
Av tabell III fremgår at forbindelsen A tåles meget bedre enn jodopanosyre. Jodopanosyre nedsetter - i motsetning til forbindelse A - clearance-funksjonen av nyrene, selv ved lave konsentrasjoner.
Denne forbindelse har også i mennesker vist seg å være et særlig godt oralt galdekontrastmiddel: Med en dose på 3 g av forbindelsen A er det i 5 av 8 tilfelle (5 kvinner og 3 menn) oppnådd særdeles gode og i 2 tilfelle fremragende kontrastavbildnihger av galdeveiene.
De omhandlede hittil ukjente forbindelser kan anvendes som frie syrer eller i form av sine ikke-toksiske metall- og aminsalter eller sine estere. Som metall-salter kan f.eks. anvendes natrium-, litium-, kalsium-, og magnesiumsalterj som aminsalter kan fortrinnsvis anvendes N-metylglukamin-, dietanolamin- og morfolin-salter.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på forskjellige måter. Således kan man
a) alkylere en (3-acylamino-2,4,6-trijod-fenoksy)-alkoksy-alkansyre med den generelle formel III
hvor acyl betegner en alkanoylgruppe med 2-4, fortrinnsvis 2, karbonatomer, alkylen betegner en alkylengruppe med 2-4 karbonatomer, og R betegner en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller en fenylgruppe, ved nitrogenatomet, eller b) i nærvær av basiske kondensasjonsmidler omsette en 3-(N-alkyl-acylamino)-2,4,6-trijod-fenol med den generelle formel IV hvor alkyl betegner en alkylgruppe med 1-4, fortrinnsvis 1-2, karbonatomer, og acyl betegner en . alkanoylgruppe med 2-4, fortrinnsvis 2, karbonatomer, med et reaktivt alkoksyalkansyrederivat med den generelle formel V
hvor X betegner en reaktiv rest av en sterk syre, og -COOR' betegner en karboksyl-
syreestergruppe eller en karboksylsyresaltgruppe, mens alkylen og R har den under
a) angitte betydning, og eventuelt deretter forsåpe karboksylsyreestergruppen.
Den reaktive rest X av en sterk syre består fortrinnsvis av et halogenatom
såsom klor, brom og jod, eller en sulfat- eller en sulfonatrest, f.eks. en alkyl-eller aryl-sulfonatrest (R-S020-).
Man kan således fremstille de omhandlede skyggegivende / 3-(N-alkyl-acylaroino)-2,4,6-trijod-fenoksy_7-alkoksy-alkansyrer ved at man i alkalisk miljø omsetter en (3-acylamino-2,4,6-trijod-fenoksy)-alkoksy-alkansyre med en reaktiv alkylester av en sterk syre, særlig med et alkylhalogenid, -sulfat eller -sulfonat.
De ønskede forbindelser kan imidlertid også fremstilles ved at man i nærvær av et alkalimetallalkoholat eller alkalimetallkarbonat kondenserer en 3-(N-alkyl-acylamino)-2,t,6-trijod-fenol med en halogenalkoksyalkansyreester og eventuelt deretter forsåper estergruppen.
Fremstillingen av og egenskapene for disse hittil ukjendte skyggegivende forbindelser ifølge oppfinnelsen fremgår av nedenstående eksmpler.
Eksempel 1
2-( 2'-/" 3"-( N- Etvl- acetvlamino)- 2", 4", 6"- trijod- fenoksy 7- etoks^- propionsyre
Til 17,85 g 2-/~2l<->(3"-acetylamino-2",4",6"-trijod-fenoksy)-etoksy_7-propionsyre (o,o28 mol), oppløst i 3o ml 4N vandig kaliumhydroksydoppløsning (o,12 mol), settes under omrøring ved 3o 35°C dråpevis i løpet av 2o minutter 6,5 g etyljodid (o,o42 mol) i 3 ml aceton. Det omrøres videre i 4 timer ved 4o°C, hvoretter det fortynnes med 2oo ml vann, og den resulterende oppløsning avfarves ved tilsetning av en liten mengde NaHSO„, hvoretter produktet utfelles ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Den klebrige felning skilles fra den vandige fase ved ekstraksjon med etylacetat. Ekstrakten vaskes med vann, avfarves med aktivt kull og inndampes til tørrhet, hvoretter det snart inntrer krystallisasjon, Den på denne måte erholdte 2-(2,-/~3"-(N-etyl-acetylaniino)-2",4",6"-trijod-fenoksy_7-etoksy)-propionsyre (15,8 g) smelter etter 2 omkrystalliseringer fra 5o%'s etanol, ved 15o - 151°C.
Analyse:beregnet for C^,.H^<gJg>NO,.
Ekvivalentvekt: beregnet: 673,06, funnet: 676.
C: beregnet: 26,76%, funnet: 26,85%
J: beregnet: 56,57%, funnet: 56,65%
Tynnskiktskromatogram: Medium: Silikagel "GF 254" (Merck)
Utviklingsmiddel: Klorofonn/iseddik i forholdet 19:1 Rp-verdi: o,32
Oppløseligheter: Forbindelsen er uoppløselig i vann, i liten grad oppløselig
i kald metanol og etanol, moderat oppløselig i kald kloroform,
særdeles lett oppløselig i kokende metanol, etanol og kloroform. Natrium- og N-metylglukaminsalt: i* loo g/loo ml vandig oppløsning ved 2o°C
Den som utgangsstoff anvendte 2-/~2,-(3,,-acetylamino-2",4",6"-trijod-fenoksy)-etoksy_7-propionsyre fremstilles på følgende måte:
a) 2-(2<1->kloretoksy)-propionsyre-etylester.
Denne forbindelse fremstilles av 3o g 2-(2'-kloretoksy)-propionitril i 3o ml etanol
ved 2 timers tilførsel av HCl-gass, innrøring av det på denne måte dannede iminoeter-hydroklorid i 2oo g knust is og ekstraksjon av det på denne måte dannede produkt med dietyleter. Kokepunktet er 96 - loo°C/12 - 14 mm Hg. Utbyttet er 23,8 g (57,5%). b) 2-/2,-(3"-Acetylamino-2ll,4,,,6"-trijod-fenoksy)-etoksy_7-propionsyre-ety lester.
Denne forbindelse fåes ved omsetning av 14,7 g 3-acetylamino-2,4,6-trijod-fenol
med 5,6 g 2-(2'-kloretoksy)-propionsyre-etylester i nærvær av o,o37 mol natriumetylat i ca. 2o ml etanol ved 4o timers kokning. Utbyttet er 11 g, smeltepunktet (etter omkrystallisering fra etanol) er 148 - 151°C.
c) 2-/2<1->(3"-Acetylamino-2",4",6"-trijod-fenoksy)-etoksv7- propionsyre. Denne forbindelse fåes ved forsåpning av 6,1 g av etylesteren med o,5 g natriumhydroksyd i 3o ml metanol og i alt 12o ml vann og etterfølgende surgjøring av natriumsaltoppløsningen. Utbyttet er 4,95 g (85%), smeltepunktet er 173 - 175°C. Eksempel 2
2-(2,-/3"-(N-Etyl-propionylamino)-2",4",6"-trijod-fenoksy_7-etoksy)-propionsyre.
Til 6,6 g 2-/2,-(3"-propionylamino-2",4",6"-trijod-fenoksy)-etoksy_7-propionsyre (o,ol mol), oppløst i 12 ml vann i 3,33N kaliumhydroksydoppløsning (o,o4 mol), settes under omrøring 2,35 g etyljodid oppløst i 1,5 ml aceton. Det omrøres i ytterligere 3 timer ved 4o°C.
Isoleringen av det ved nitrogenatomet etylerte produkt skjer ved fortynning av reaksjonsoppløsningen med 5o ml vann, ekstraksjon av nøytrale stoffer med etyleter og surgjøring av den vandige fase med 18%'s saltsyre, hvorved det dannes en klebrig feining, som opptas i etylacetat, vaskes med vann og befries for oppløsnings-middel ved inndampning.
Inndampningsresidu et opptas i en liten mengde frisk kokende etylacetat (5 ml) og holdes i 3o minutter ved dette oppløsningsmiddels kokepunkt, hvoretter 2-(2'-/3"-(N-etyl-propionylamino)-2",4",6"-trijod-fenoksy_7-etoksy)-propionsyre litt etter litt krystalliserer.
Smeltepunktet er lo5 - lo6°C.
Analyse: beregnet for C,CH- J„NOc
lo 2o 3 5
Ekvivalentvekt: beregnet-; 687,06, funnet: 686
C: beregnet: 27,97%, funnet 27,83%
■J: beregnat: 55,42?,, funnet S5,26%
Tynnskiktskromatogram: Medium: Silikagel "GF 254"
Utviklingsmiddel: Benzen/kloroform/iseddik i forholdet 7:3:2
RF-verdi: °t<65>
Oppløseligheter: Stoffet er uoppløselig i vann, men lett oppløselig i lavere
alkoholer og kloroform.
Den som utgangsstoff anvendte 2-/2'-(3"-propionylamino-2",4",6"-trijod-fenoksy)-etoksy_/-propionsyre fåes ved omsetning av 86,6 g 3-propionylamino-2,4,6-trijod-
fenol med 32,8 g 2-(2-kloretoksy)-propionsyre-etylester i nærvær av o,176 mol natriumetylat i 14o ml etanol ved 4o timers kokning under tilbakeløpkjøling og etterfølgende forsåpning av den erholdte 2-/2,-(3"-propionylamino-2",4',,6"-trijodfenoksy)-etoksy_7-propionsyre-etylester (45,9 g, smeltepunkt 129 - 13o°C, Rp-verdi: o,6o (på silikagel med benzen/kloroform/iseddik i forholdet 7:3:2)) med 3,2 g natriumhydroksyd i 2oo ml etanol og 5o ml vann ved 1 times kokning under tilbake-løpskjøling, fortynning av reaksjonsoppløsningen med 5oo ml vann og etterfølgende surgjøring av natriumsaltoppløsningen. Utbyttet er (etter omkrystallisering fra etanol) 37,5 g (85% av det teoretiske), smeltepunkt 149 - 151°C. Rp-verdi: o,33
(på silikagel under anvendelse av etylacetat/isopropanol/ammoniakk i forholdet 55:35:2o).
Eksempel 3
2-(2'-/3"-(N-Metyl-propionylamino)-2",4",6"-trijod-fenoksy_7-etoksy)-propionsyre.
Til 19,8 g 2-/2l<->(3"-propionylamino-2",4",6"-trijod-fenoksy)-etoksy_7-propionsyre (o,o3 mol) i 35 ml vann inneholdende 7,9 g 85%'s kaliumhydroksyd-oppløsning (o,12 mol) dryppes en oppløsning av 6,4 metyljodid i 3 ml aceton. Reaksjonsoppløsningen omrøres i 3 timer ved 4o°C.
Isoleringen av det erholdte, ved nitrogenatomet metylerte produkt skjer
etter den i eksempel 2 beskrevne metode.
Det rå, ennu harpiksaktige produkt opptas i 15 ml etylacetat. Litt etter
litt utkrystalliserer den ønskede 2-(2 W3H-(N-metyl-propionylamino)-2",4",6',-trijod-fenoksy_7-etoksy )-propionsyre i ren form.
Utbyttet er 12,4 g (61,6% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 113 - 115°C.
Analyse: beregnet for C^H^gJgNOg
Ekvivalentvekt: beregnet: 673,06, funnet: 669.
C: beregnet: 26,77%, funnet: 26,84%
J: beregnet: 56,57%, funnet: 56,4o%
Tynnskiktskromatogram: Medium: Silikagel "GF 254"
Utviklingsmiddel: Benzen/kloroform/iseddik i forholdet 7:3:2.
Rp-verdi: o,53
Oppløseligheter: Stoffet er praktisk talt uoppløselig i vann, men særdeles lett
oppløselig i metanol, etanol og kloroform.
Natrium- og N-metylglukaminsaltet er begge særdeles lett opp-løselige i vann (XLoo g/loo ml oppløsning ved 2o°C).
Eksempel 4
2-(2,-/3"-(N-Etyl-acetylamino)-2",l+",6"-trijod-fenoksy_7-etoksy)-smørsyre.
Til 5,5 g 2-/2'-(3"-acetylamino-2",4",6"-trijod-fenoksy)-etoksy_7- smørsyre (o,oo84 mol), oppløst i 8 ml 4N kaliumhydroksydoppløsning (o.o32 mol), settes 2 g etyljodid (o,ol25 mol) oppløst i 1 ml aceton. Den resulterende blanding omrøres i 4 timer ved 4o°C.
Isoleringen av det N-etylerte produkt skjer etter den i eksempel 1 beskrevne metode.
Utbytte: 4,5 g.
Etter omkrystallisering av en liten mengde etylacetat smelter denne hittil ukjendte forbindelse ved 131°C.
Analyse: beregnet for C^ H^ JJ^ O^
Ekvivalentvekt: beregnet: 687,06, funnet: 69o.
C: beregnet: 27,97%, funnet: 28,o8%.
J: beregnet: 55,42%, funnet: 55,6o%.
Tynnskiktskromatogram: Medium: Silikagel "GF 254"
Utviklingsmiddel: Kloroform/iseddik i forholdet 19:1.
Rp-verdi: o,41
Oppløseligheter: Stoffet er uoppløselig i vann, men lett oppløselig i lavere alkoholer og i kloroform.
Natrium- og N-metylglukaminsalt:^loog/loo ml vandig oppløsning
ved 2o°C.
Den som utgangsstoff anvendte 2-/2,-(3"-acetylamino-2",4",6"-trijod-fenoksy)-etoksy_7- smørsyre fremstilles på følgende måte:
a) 8,5 g 2-(2<1->kloretoksy)-butyronitril (Lingo, J. Amer. chem. Soc. 61,
1574 (1939)) oppløst i 15 ml etanol behandles i 2 timer med gassformig hydrogen-klorid og kokes deretter i 4 timer under tilbakeløpskjøling. Det på denne måte erholdte iminoeter-hydroklorid med formelen .
Cl-CH/,-CHo-0-CH(C.H(.)-C(0C-Hc.) = NH.HC1
forsåpes med isvann, hvorved det fåes 2-(2'-kloretoksy)-smørsyre-etylester. Kokepunktet er lo4 - lo8°C/12 mm Hg, utbyttet er 5,25 g (45%), nD = l,44oo.
b) 12,6 g 3-acetylamino-2,4,6-trijod-fenol omsettes i nærvær av o,o26 mol natriuraetylat i ca. 2o ml etanol med 5 g 2-(2'-kloretoksy)-smørsyre-etylester ved 24 timers kokning, hvorved det dannes 2-/2'-(3"-acetylamino-2",4",6"-trijod-fenoksy)-etoksy_7- smørsyre-etylester. Utbyttet er 7,5 g, smeltepunkt (etter omkrystallisering fra etanol): 12o°C. R^-verdi: o,41 (på silikagel med kloroform/iseddik i forholdet 19:1). c) 2-/21-(3"-Acetylamino-2",4",6"-trijod-fenoksy)-etoksy_7-smørsyre fås ved forsåpning av den under b) erholdte etylester (1,5 g) med 3,5 ml IN natrium-hydroksydoppløsning i 8 ml metanol og 24 ml vann ved 1 times kokning og påfølgende surgjøring av natriumsaltoppløsningen. Utbyttet er 1,1 g (89% av det teoretiske), smeltepunkt (etter omkrystallisering fra 5o%'s etanol): 163 - 165°C. R^-verdien er o,195 (på silikagel med kloroform/iseddik i forholdet 19:1).
Analyse: C: beregnet: 25,51%, funnet: 25,53%.
J: beregnet: 57,77%, funnet: 57,81%.
Eksempel 5
2-(2,-/3"-(N-Metyl-acetylamino)-2l,,4",6,,-trijod-fenoksy_7-etoksy)-smørsyre.
5,5 g 2-/2'-(3"-acetylamino-2",4",6"-trijod-fenoksy)-etoksy_7-smørsyre oppløst i 8 ml 4N kaliumhydroksydoppløsning omsettes med 1,8 g metyljodid, oppløst i 1 ml aceton, ved 4 timers omrøring ved 4o°C.
Isoleringen av det erholdte produkt skjer etter den i eksempel 1 beskrevne metode.
Smeltepunkt (etter omkrystallisering fra en liten mengde etylacetat):
118 - 12o°C.
Utbytte: 2,95 g (52,5% av det teoretiske).
Analyse: beregnet for C lo H lo J o N0C o
Ekvivalentvekt: beregnet: 673,o3, funnet: 678.
C: beregnet: 26,77%, funnet: 26,8o%
J: beregnet: 56,57%, funnet: 56,4o%
Rp-verdi: o,41 (på silikagel med kloroform/iseddik i forholdet 19:1). Oppløseligheter: Stoffet er uoppløselig i vann, men lett oppløselig i lavere alkoholer og i kloroform.
Natrium- og N-metylglukaminsalt:»Jloo g/loo ml vandig oppløsning ved 2o°C.
Eksempel 6
2-(2,-/3"-(N-Etyl-acetylamino)-2",4,',6,,-trijod-fenoksy_7-etoksy)-valeriBn8yre,.
Til 6,65 g 2-/2,-(3"-acetylamino-2",4<n>,6,,-trijod-fenoksy)-etoksy_7-valeriansyro (^o,ol mol), oppløst d lo ml vandig 4N kaliumhydroksydoppløsning (o,o4o mol), settes 2,35 g etyljodid, oppløst i 1,5 ml aceton. Det omrøres i 4 timer ved 4o°C.
Isoleringen av det ved nitrogenatomet etylerte produkt skjer etter den i de foregående eksempler beskrevne metode.
Det fåes 5,15 g amorft 2-(2'-/3MN-etyl-acetylamino)-2",4",6"-trijodfenoksy_7-etoksy)-valeriansyre. Utbyttet svarer til 74% av det teoretiske.
Analyse: beregnet for C._H„.J.NO,-
±1 i-i- å b
Ekvivalentvekt: beregnet: 7ol,12, funnet: 715
Oppløseligheter: Stoffet er uoppløselig i vann, men lett oppløselig i metanol.
Den som utgangsstoff anvendte 2-/2'-(3"-acetylamino-2",4",6"-trijod-fenoksy)-etoksy_/-valeriansyre fremstilles på følgende måte:
a) 2-(2'-kloretoksy)-valeriansyre-etylester.
27,5 g 2-(2'-kloretoksy)-valeronitril, oppløst i 4o ml etanol, behandles i 2 timer
under isavkjøling med hydrogenkloridgass, hvoretter den resulterende reaksjons-blanding får stå natten over og kokes deretter i 4 timer under tilbakeløpskjøling, hvorved det dannede iminoeter-hydroklorid med formelen
Cl-CH2-CH2-0-CH-(C3H7)-C(OC2H5) <=> NH.HC1
utskilles. Reaksjonsblandingen røres ut i isvann, hvorved det dannes 2-(2<*->klor-etoksy )-valeriansyre-etylester, som ekstraheres med etyleter og destilleres etter avdampning av eteren. Kokepunktet er 119 - 124°C/12 mm Hg, utbytte 11,2 g (31,6% av det teoretiske).
2-(2'-kloretoksy)-valeriansyre-etylester kan også fremstilles ved omsetning
av 2-klor-valeriansyre-etylester med etylenoksyd i henhold til D. Klamann et al, Liebigs Ann. Chem. 71o, 59 - 7o (1967) b) 2-/2,-(3"-Acetylamino-2",4",6"-trijod-fenoksy)-etoksy_7-valeriansyre-etylester. Denne forbindelse fremstilles av 19 g 3-acetylamino-2,4,6-trijod-fenol ved 4o timers kokning med 8,3 g 2-(2<*->kloretoksy)-valeriansyre-etylester i nærvær av o,o4 mol natriumetylat i ca. 3o ml etanol. Produktet isoleres etter avdampning av oppløsningsmidlet ved vasking med en liten mengde etyleter, opptagelse av det faste produkt i etylacetat, ekstraksjon med vann og natriumkarbonatoppløsning og avdampning av etylacetatet. Etter omkrystallisering av etanol er smeltepunktet llo - 111°C. Rp-verdi: o,61 (silikagel med kloroform/iseddik i forholdet 19:1). c) 2-/2'-(3"-Acetylamino-2",4",6"-trijod-fenoksy)-etoksy_7- valeriansyre. Denne forbindelse fåes ved forsåpning av den under b) fremstilte etylester (1,8 g)
med 3,5 ml IN hydroksydoppløsning i lo ml metanol og 3o ml vann ved 1 times kokning, avdampning av metanolen, ekstraksjon av den vandige oppløsning med etyleter og surgjøring av den vandige fase med saltsyre. Etter omkrystallisering av 5o%'s etanol er smeltepunktet 151°C. Rp-verdi: o,31 (på silikagel med kloroform/iseddik i forholdet 19:1).
Eksempel ^
2-(2,-/3*,-(N-Metyl-acetylamino)-2",4",6"-trijod-fenoksy_7-etoksy)-valeriansyre.
Til 6,65 g 2-/2'-(3"-acetylamino-2",4",6,,-trijod-fenoksy)-etoksy_7-valeriansyre ('Jo,ol mol) i lo ml 4N kaliumhydroksydoppløsning settes en oppløsning av 2,15 g metyljodid i 1,5 ml aceton, og reaksjonsblandingen omrøres i 3 - 4 timer ved 4o°C. Isoleringen av dette ved nitrogenatomet metylerte produkt foretas etter den i de ovenstående eksempler beskrevne metode.
Det fåes 3,1 g amorft produkt med smeltepunkt^loo°C.
Analyse: beregnet for C^gH^JgNOg
Ekvivalentvekt: beregnet: 687,o9, funnet: 692
C: beregnet: 27,97%, funnet: 28,25%
J: beregnet: 55,42", funnet: 55,18%
Oppløseligheter: Stoffet er uoppløselig i vann, men lett oppløselig i lavere
alkoholer.
Eksempel 8
2-(2l-/3"-(N-Metyl-acetylamino)-2",4",6"-trijod-fenoksy_7-etoksy)-fenyleddiksyre.
3,5 g 2-/2f<->(3"-acetylamino-2",4",6"-trijod-fenoksy)-etoksy_7-fenyleddiksyre (o,oo5 mol) oppløses i 6 ml vann, som inneholder o,o2 mol kaliumhydroksyd, og til oppløsningen settes ved 2o°C under omrøring dråpevis en oppløsning av 1,1 g (o,o75 mol) metyljodid i o,5 ml aceton. Det omrøres i ytterligere 3-4 timer ved 4o°C, hvoretter reaksjonsoppløsningen fortynnes med 5o ml vann, og nøytrale stoffer fjernes ved ekstraksjon med etyleter.
Den vandige fase befries for oppløst eter ved evakuering og surgjøres deretter med saltsyre.
Den erholdte 2-(2'-/3"-(N-metyl-acetylamino)-2",4",6"-trijod-fenoksy_7-etoksy)-fenyleddiksyre (3,5 g) smelter ved loo - lo3°C. Produktet er amorft.
Analyse: beregnet for C.QH.oJ„N0c
Ekvivalentvekt: beregnet: 721,08, funnet 728,5.
Tynnskiktskromatogram: Medium: Silikagel "GF 254"
Utviklingsmiddel: Kloroform/iseddik i forholdet 19:1
Rp-verdi: o,61
Oppløseligheter: Stoffet er uoppløselig i vann, men lett oppløselig i lavere alkoholer.
Den som utgangsstoff anvendte 2-/2'-(3"-acetylamino-2",4",6"-trijodfenoksy)-etoksy_7-fenyleddiksyre fremstilles på følgende måte:
a) »-(2-kloretoksy)-benzylklorid.
Til 49,2 g benzaldehyd-bis-(2-kloretyl)-acetal L Arbuzova et al, Chem. Abstracts
55, 19318 dc (1961), kokepunkt 16o - 162°C/2mm Hg7 i 39 ml acetylklorid settes o,5 ml tionylklorid. I 3o sekunder ledes hydrogenkloridgass til reaksjons-oppløsningen, hvoretter det oppvarmes under omrøring i 1 time ved 55 - 6o°C. Deretter får reaksjonsblandingen stå natten over, hvoretter den underkastes
fraksjonert destillasjon. Det erholdte a-(2-kloretoksy)-benzylklorid koker ved 128 - 13o°C/2 mm Hg. Utbyttet er 37 g (9o% av det teoretiske).
b) ai-(2-kloretoksy)-benzyl-cyanid.
Denne forbindelse fremstilles ved 3 timers oppvarming under omrøring av 17 g
^-(2-kloretoksy)-benzylklorid med 9 g kobber (I)-cyanid i 15 ml toluen ved 12o - 15o°C. Kokepunktet er 145 - 147°C/ 2 mm Hg, utbyttet er 11,5 g (7o% av det teoretiske).
c) 2-(2'-kloretoksy)-fenyleddiksyre-etylester.
Denne forbindelse fremstilles av 9,8 g av det under b) erholdte nitril ved oppløsning
av nitrilet i 15 ml etanol, tilføring av hydrogenkloridgass ved 15 - 2o°C, 4 timers kokning under tilbakeløpskjøling og forsåpning av det på denne måte erholdte iminoeter-hydroklorid med isvann. Kokepunktet er 155 - 157°C/2 mm Hg, utbyttet er lo g (84% av det teoretiske).
2-(2'-kloretoksy)-fenyleddiksyre-etylester kan også fremstilles ved omsetning av 2-klor-fenyleddiksyre-etylester med etylenoksyd i nærvær av tetraetyl-ammoniumbromid i henhold til Klamann, Liebigs Annalen der Chemie 71o, 59 - 7o (1967). d) 2-/2t<3"-Acetylamino-2",4",6"-trijod-fenoksy)-etoksy_7-fenyleddiksyre-ety lester.
Denne forbindelse fremstilles av 15,8 g 3-acetylamino-2,4,6-trijod-fenol ved 4o timers kokning med 8 g 2-(2'-kloretoksy)-fenyleddiksyre-etylester i nærvær av o,o3 mol natriumetylat i ca. 2o ml etanol. Etter avdestillering av oppløsningsmidlet isoleres produktet ved opptagelse i 2oo ml etylacetat, vasking med vann og natrium-karbonatoppløsning og avdestillering av etylacetatet. Smeltepunkt ( etter omkrystallisering fra 95%'s etanol): 136 - 137°C. Rp-verdi: o,64 (på silikagel med benzen/kloroform/iseddik i forholdet 7:3:2).
e) 2-/2'-(3"-Acetylamino-2",4",6"-trijod-fenoksy)-etoksy_7-fenyl-eddiksyre. Denne forbindelse fåes ved forsåpning av den under d) erholdte etylester (3,65 g)
i 3o ml 5o%'s etanol med 6 ml IN natriumhydroksydoppløsning ved kokning i lj time, avdampning av etanolen og surgjøring av den vandige fase med saltsyre.
Det rå produkt opptas i 15 ml kokende etylacetat, hvorved det først inntrer oppløsning og kort tid deretter krystallisasjon. Utbyttet er 2,4 g (68% av det teoretiske), smeltepunkt: 181-182°C, Rp-verdi: o,41 (på silikagel med benzen/ kloroform/iseddik i forholdet 7:3:2).
Eksempel 9
2-(2'-/3i^(N-Etyl-acetylamino)-2",4",6"-trijod-fenoksy_7-etoksy)-fenyleddiksyre.
Til 3,5 g 2-/2'-(3"-acetylamino-2",4",6"-trijod-fenoksy)-etoksy_7-feny1-eddiksyre 0v>o,oo5 mol) i 7 ml 2,85N kaliumhydroksydoppløsning (o,o2 mol) settes en oppløsning av 1,72 g etyljodid i 1 ml aceton, og reaksjonsblandingen omrøres i
3-4 timer ved 4o°C.
Det ved nitrogenatomet etylerte produkt isoleres etter den i eksempel 8 beskrevne metode.
Smeltepunkt 85 - 9o°C (stoffet er amorft), utbytte 3,25 g (89,5% av det teoretiske).
Analyse: beregnet for ^20^20^3N<^5
Ekvivalentvekt: beregnet: 735,13, funnet 745.
Tynnskiktskromatogram: Medium: Silikagel "GF 254"
Utviklingsmiddel: Kloroform/benzen/iseddik i forholdet 3:7:2.
Rp-verdi: o,63.
Oppløseligheter: Stoffet er uoppløselig i vann, men lett oppløselig i lavere alkoholer.
De ovenfor beskrevne, hittil ukjente forbindelser kan for administrasjons-formål anvendes sammen med en hvilken som helst egnet bærer, særlig i form av
tabletter, granulater, kapsler, dragéer, globuler, clysma, suspensjoner eller oppløsninger. Det foretrekkes vanligvis orale preparater.
Såvel de frie syrer som deres metall- og aminsalter eller deres estere kan anvendes.
Eksempel 10
2-(2,-/3"-(N-etyl-acetylamino)-2,<l>,4",6"-trijod-fenoksY7-etoksy)-propionsyre
Fremstilling ifølge fremgangsmåte b:
Etylester:
Denne fåes fra 16,7 g 3-(N-etyl-acetylamino)-2,4,6-trijod-fenol (o,o3 mol)
ved omsetning med 5,94 g 2-(2'-kloretoksy)-propionsyre-etylester i nærvær av o,o33 mol natriumetylat i 2o ml etanol ved 4o timers kokning vinder tilbake-løpskjøling ved en badtemperatur på 95-loo°C. Oppløsningsmiddelet avdampes, og residuet opptas i 18o ml kloroform og loo ml vann. Den organiske fase skilles fra, vaskes med vann, tørres og inndampes. Residuet (16,4 g,
hvilket svarer til 77% av det teoretiske) består av harpiksaktig, krystallinsk 2-(2'-/3"-(N-etyl-acetylamino)-2",4",6"-trij od-fenoksy7-etoksy)-propionsyre-etylester.
Tynnsjiktskromatogram på silikagel: R^-verdi = o,78 (benzen/metanol/ iseddik i forholdet 3o:16:8).
Analyse: beregnet for C^H^JgNO,., molvekt: 7ol,o9.
C: beregnet: 29,12%, funnet: 29,42%.
J: beregnet: 54,31%, funnet: 52,9o%.
Fri syre:
15,2 g av ovennevnte etylester (o,o21 mol) forsåpes ved 1 times kokning med 1,6 g natriumhydroksyd i 3o ml metanol og 9o ml vann. Metanolen avdestilleres, det vandige residuum ekstraheres med dietyleter og surgjøres. Det herved utfelte produkt ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten inndampes. Residuet krystalliseres og kan nu omkrystalliseres fra litt etylacetat eller 5o%ig vandig etanol.
Utbytte: 8,5 g (6o% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 15o - 151°C.
Det som utgangsmateriale anvendte 3-(N-etyl-acetylamino)-2,4,6-trijod-fenol fremstilles som følger: Til en oppløsning av lo5,6 g (o,2 mol) 3-acetylamino-2,4,6-trijod-fenol i loo ml (o,8 mol) 4N kaliumhydroksydoppløsning dryppes ved rom-temperatur under omrøring 31 g (o,2 mol) etyljodid, oppløst i 16 ml aceton. Reaksjonsoppløsningen omrøres i 3 timer ved 4o - 45°C. Den vandige fase befries for oppløst' eter ved evakuering og helles deretter ut i 6oo ml 4% ig saltsyre.
Bunnfallet omfelles med saltsyre fra fortynnet natriumhydroksyd-oppløsning.
Til videre rensning av den således dannede 3-(N-etyl-acetylamino)-2,4,6-trijod-fenol isoleres dets forholdsvis lite oppløselige ammoniumsalt.
Etter frigjørelse av saltet fåes 78 g (7o% av det teoretiske) ren 3-(N-etyl-acetylamino)-2,4,6-trijod-fenol med smeltepunkt 147°C.
Analyse: beregnet for C, H, J„NO„
J ° lo lo 3 2
Ekvivalentvekt: beregnet: 556,91, funnet: 555
C: beregnet: 21,56%, funnet: 21,6o%
J: beregnet: 68,37%, funnet: 68,32%. Tynnsjiktskromatogram på silikagel: Rp = o,62 (etylacetat/isopropanol/ ammoniakk i forholdet 11:7:4).
Som biprodukt i den eteriske ekstrakt finnes etyleteren av 3-(N-etyl-acetylamino)-2,4,6-trij od-fenol.
Eksempel 11,
2-( 2'-/ 3"-( N- metyl- acetylamino)~ 2 "} 4", 6"- trijod- fenoksy7- etoksy)- propionsyre
På analog måte som beskrevet detaljert i eksempel 1 omsettes 13 g 2-/2'-(3"-acetylamino-2",4",6"-trijod-fenoksy)-etoksv7-propionsyre (o,o2 mol), oppløst i 2o ml 4N kaliumhydroksydoppløsning, med 4,15 g metyljodid (o,o3 mol). Utbyttet er 8,o5 g (61,5% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 135°C
Analyse: beregnet for C^H^JgNOg
Ekvivalentvekt: beregnet: 659,ol, funnet: 662
C: beregnet: 25,51%, funnet: 25,58%
J: beregnet: 57,77%, funnet: 57,9o% Tynnsjiktskromatogram på silikagel: Rp = o,38 (Utviklingsmiddel: kloroform/ iseddik i forholdet 19:1).
Oppløseligheter: i g/loo ml oppløsningsmiddel ved
Eksempel 12
2-(2'-/3"-(N-metyl-acetylamino)-2",4",6"-trijod-fenoksv7-etoksy)-f enyleddiksyre
Fremstilling ifølge fremgangsmåte b:
Til 67 g natrium-3-(N-metyl-acetylamino)-2,4,6-trijod-fenolat
(o,118 mol), oppløst i 6o ml varmt dimetylacetamid, settes dråpevis under om-
raring 3o g 2-(2'-kloretoksy)-fenyleddiksyre-etylester. Reaksjonsblandingen omrøres ved llo°C i 4o timer.
Det dannede produkt forsåpes i vandig metanol med natriumhydroksyd-oppløsning.
Den rå 2- (21 -/3 "- (N-mety1-acetylamino)-2",4",6"-trij od-fenoksy/- etoksy)-fenyleddiksyre oppløses i litt varm etanol, og ved tilsetning av cykloheksylamin omdannes denne til cykloheksylaminsaltet, som utkrystalliserer av sin alkoholiske oppløsning. Saltet skilles fra, oppløses i en stor mengde vann og spaltes ved tilsetning av fortynnet saltsyre.
På denne måte fåes 5o,2 g produkt med smeltepunkt 83-84°C. Utbyttet er 54% av det teoretiske.
Analyse: beregnet for CloH1oJoN0
ly lo 0 3
Ekvivalentvekt: beregnet: 721,08, funnet: 723.
C: beregnet: 31,64%, funnet: 31,63%.
J: beregnet: 52,8o%, funnet: 52,82% Tynnsjiktskromatogram på silikagel: Rp = o,46 (utviklingsmiddel: etylacetat/isopropanol/ammoniak i forholdet 11:7:4).
Eksempel 13
2- (3' -/3"- (N-metyl-acetylamino )-2", 4", 6 "-tri j od-f enoksy7-propoksy )-f enyl-eddiksyre. 9 g 2-/3'-(3"-acetylamino-2",4",6"-trijod-fenoksy)-propoksy7-fenyleddiksyre oppløses i 17 ml vann, som inneholder o,o52 mol kaliumhydroksyd, og det tilsettes 2,56 g metyljodid i 1,5 ml aceton. Det røres i 3 til 4 timer ved 4o°C.
Opparbeidningen skjer på den i eksempel .8 anførte måte.
Utbytte: 8,6 g (94% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 78°C (sintring ved 71°C)
Analyse: beregnet for C^I^<Jg>NOj.
Ekvivalentvekt: beregnet: 735,13, funnet: 738
C: beregnet: 32,67%, funnet: 32,65%
J: beregnet: 51,79%, funnet: 51,76%.
Tynnsjiktskromatogram på silikagel: Rp = o,57. (Utviklingsmiddel: kloroform/benzen/iseddik i forholdet 3:7:2).
Oppløseligheter: i g/loo ml oppløsningsmiddel ved 2o°C
Fri syre: Vann uoppløselig
metanol loo
etanol loo
kloroform loo
Natriumsalt: Vann 3o%
N-metyl-
glukaminsalt: Vann 5o%.
Den som utgangsmateriale anvendte 2-/3,-(3"-acetylamino-2",4",6"-trijod-fenoksy)-propoksy7-fenyleddiksyre fremstilles som følger:
a) Benzaldehyd-bis-(3-klorpropyl)-acetat:
63 g benzaldehyd og 17o g 3-klorpropanol kokes under tilbakeløpskjøling
i 4o timer i 15o ml toluen i nærvær av o,3 g p-toluensulfoklorid. Reaksjons-vannet fjernes ved azeotrop destillasjon. Produktet destilleres.
Kokepunkt: 127 - 132°C/o,o5 mm Hg, n^0'5 C =1,512.
Utbytte: 14o,5 g (84,5% av det teoretiske).
b) «- (3-klorpropoksy)-benzylklorid:
En blanding av 132 g av acetat a) og loo g acetylklorid behandles i
1 minutt med HCl-gass og oppvarmes i 2 timer til 7o°C. Reaksjonsproduktet destilleres fraksjonert.
Kokepunkt: 128 - 131°C/2 mm Hg, nD<21> C = 1,526.
Utbytte: 74 g.
c) <*-(3-klorpropoksy)-benzylcyanid fåes fra 65,7 g <*-(3-klorpropoksy)-benzylklorid ved oppvarmning i 3 timer med 3o g kobber(I)cyanid i 5o ml toluen.
Kokepunkt: 148 - 151°C/2 mm Hg, n 21,3 ° =1,515.
Utbytte: 46,6 g (73,5% av det teoretiske).
d) 2-(3'-klorpropoksy)-fenyleddiksyre-etylester fåes ved behandling
av nitrilet c) (46,2 g) med etanol-HCl og forsåpning av det derved dannede
iminoeter-hydroklorid.
Kokepunkt: 152 - 156°C/2 mm Hg, i^<20>'<5> = l,5o23.
Utbytte: 5o,35 g (89% av det teoretiske).
e) 2-/3'-(3"-acetylamino-2",4",6"-trijodfenoksy)-propoksy7-fenyleddiksyre-ety lester fåes ved oppvarmning i 48 timer til koketemperatur av
52,8 g (o,l mol) 3-acetylamino-2,4,6-trijod-fenol i nærvær av o,ll mol Na-O-CjH,. med 28,3 g (o,ll mol) 2-(3'-klor-propoksy)-fenyleddiksyre-etylester i 7o ml etanol.
Smeltepunkt: 65 - 67°C.
Utbytte: 72,2 * (96,5% av det teoretiske).
f) 2-/3'-(3"-acetylamino-2",4",6"-trijod-fenoksy)-propoks_7~fenyleddiksyre fåes ved forsåpning av etylesteren e) (5o g) med NaOH i etanol/
vann.
Smeltepunkt (etter behandling i kokende etylacetat) : 154 - 157°C.
Utbytte: 36,5 ? (75% av det teoretiske).
Eksempel I4
2-(3,-/3"-(N-etyl-acetylamino)-2"'j<1>l",6"-trijod-fenoksy7-propoksy)-fenyleddiksyre 9 g 2-/3 •-( <3>"-acet<y>lamino-<2>" ,<4>" ,<6>"-trijod-fenoksy)-propoksy7-fenyleddiksyre omsettes i nærvær av o,o52 mol KOH med 2,8 g etyljodid.
Utbytte: 9 g (96% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 76°C (sintring ved 7o°C).
Analyse: beregnet for C2iH22<J>3N05
Ekvivalentvekt: beregnet: 749,16, funnet: 742
C: beregnet: 33,66%, funnet: 33,88%
J: beregnet: 5o,82%, funnet: 5o,5o% Tynnsjiktskromatogram på silikagel: Rp = o,58. (Utviklingsmiddel: benzen/kloroform/iseddik i forholdet 7:3:2.)
Oppløseligheter: Denne hittil ukjente forbindelse er uoppløselig i vann,
derimot særdeles lettoppløselig i metanol, etanol og kloroform.
Natrium- og N-metylglukaminsaltene er allerede ved rom-temperatur lettoppløselige i vann.
Natriumsalt: ca. 28 g/loo ml vann. N-metylglukaminsalt: ca. 5o g/loo ml vann.
Eksempel 15
2-(4l-/3l,-(N-metyl-acetylamino)-2",4",6"-trijod-fenoksy7-butoksy)-fenyleddiksyre 37 g 2-/4•-(3"-acetylamino-2",4",6"-trijod-fenoksy)-butoksy7-:fenyleddiksyre (o,o5 mol) omsettes i nærvær av o,2 mol kaliumhydroksydoppløsning med 8,5 g metyljodid.
Utbytte: 33 g (88% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 75°C (sintring ved 68°C).
Denne til å begynne med fremkomne, lavtsmeltende, ustabile krystall-modifikasjon av produktet omdannes ved oppvarmning i 15o ml etylacetat til dets stabile modifikasjon som smelter ved 18o - 183 oC.
Analyse: beregnet for C..H-„J„NO,-
21 22. o o
Ekvivalentvekt: beregnet: 749,16, funnet: 744
C: beregnet: 33,67%, funnet: 33,58%
J: beregnet: 5o,82%, funnet: 5o,77%.
Tynnsjiktskromatogram på silikagel: Rp = o,57 (Utviklingsmiddel: etylacetat/isopropanol/ammoniakk i forholdet 11:7:4).
Oppløseligheter: Natriumsaltets oppløselighet er ca. 5o g/loo ml vann, og N-metylglukaminsaltets oppløselighet ca. loo g/loo ml vann.
Den som utgangsmateriale anvendte 2-/4'-(3"-acetylamino-2",4",6"-f.rijod-fenoksy)-butoksy7-fenyleddiksyre fremstilles analogt med dens homologe forbindelse, som er beskrevet i eksempel 13 a), b), c), d), e) og f).
a) Benzaldehyd-bis-(4-klorbutyl)-acetat:
Kokepunkt: 142 - 144°C/o,o7 mm Hg, i^<20»5> = 1,512
b) *-(4-klorbutoksy)-benzylklorid:
_ ^qO
Kokepunkt: 118 - 121 C/o,o5 mm Hg. nD = 1,521
c) (4-klorbutoksy)-benzyl-cyanid:
Kokepunkt: 16o - 164°C/2 mm Hg.
d) 2-(4<*->klorbutoksy)-fenyleddiksyre-etylester:
Kokepunkt: 149 - 154°C/2 mm Hg. n^0'5 = l,5o2
e) 2-A•-(3"-acetylamino-2",4",6"-trijod-fenoksy)-butoksy?-fenyleddiksyre-ety lester:
Smeltepunkt: 124°C.
f) 2-/4'-(3"-acetylamino-2",4",6"-trijod-fenoksy)-butoksy7-fenyleddiksyre:
Smeltepunkt: 124°C (sintring ved 118°C)
Eksempel 16
2-(4'-/3"-(N-etyl-acetylamino)-2",4",6"-trijod-fenoksy7-butoksy)-fenyleddiksyre
Dette produkt fåes ved omsetning av forbindelsen fra eksempel 15 f)
(37 g) med 9,4 g etyljodid i o,2 mol vandig kaliumhydroksydoppløsning. Utbytte: 32 g (85% av det teoretiske).
Smeltepunkt: a) etter utfelning: 74°C (sintring ved 66°C).
b) etter oppvarmning i etylacetat: 175 - 177°C.
Analyse: beregnet for C22H24J3N°5
Ekvivalentvekt: beregnet: 763,18, funnet: 77o
C: beregnet: 34,62%, funnet: 34,60%
J: beregnet: 49,89%, funnet: 49,86% Tynnsjiktskromatogram på silikagel: Rp = o,58 (Utviklingsmiddel: etylacetat/isopropanol/ammoniakk i forholdet 11:7:4).
Oppløseligheter: natriumsalt: 44 g/loo ml vann H-metylglukaminsalt: ca. loo g/loo ml vann.
Claims (1)
- lo Hittil ukjente, som skyggegivende komponenter i røntgenkontrastmidler anvendelige amino-trijodfenoksyforbindelser, karakterisert ved at de er _~3-(N-edkyl-acyl-amino)-2,4»6-trijodfenoksv7-alkoksy-alkansyrer med den generelle formel I hvor alkyl betegner en alkylgruppe med 1-4, fortrinnsvis 1-2, karbonatomer, acyl betegner en alkanoylgruppe med 2-4» fortrinnsvis 2, karbonatomer, alkylen betegner en alkylengruppe med 2-4 karbonatomer, og R betegner en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller en fenylgruppe, og deres ikke-toksiske metall- eller aminsalter og deres estere med lavere alkoholer» 2<> Amino-trijodfenoksyforbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at de er 2-(2'-_~3"-(N-metyl (eller etyl)-acetylamino)-2",4",6"-trijodfenoksy7-étoksy)-propion- eller smørsyre og disse syrers ikke-toksiske metall-eller aminsalter og deres estere med lavere alkoholer» 3» Amino-trijodfenoksy-forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er 2-(2'-_"3"-(N-etyl-acetylamino)-2",4<M>,6"-trijod-fenoks_7-etoksy)-propionsyre og dens ikke-toksiske metall- eller aminsalter og dens estere med lavere alkoholer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH748267A CH483262A (de) | 1967-05-29 | 1967-05-29 | Neue Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO121611B true NO121611B (no) | 1971-03-22 |
Family
ID=4325807
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO1936/68A NO121611B (no) | 1967-05-29 | 1968-05-16 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3553259A (no) |
| AT (2) | AT284825B (no) |
| BE (1) | BE715799A (no) |
| CH (2) | CH494576A (no) |
| DE (1) | DE1768553B1 (no) |
| DK (1) | DK123762B (no) |
| ES (1) | ES354410A1 (no) |
| FR (2) | FR7769M (no) |
| GB (1) | GB1228851A (no) |
| NL (1) | NL6807381A (no) |
| NO (1) | NO121611B (no) |
| SE (1) | SE352340B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4314055A (en) * | 1975-09-29 | 1982-02-02 | Mallinckrodt, Inc. | 3,5-Disubstituted-2,4,6-triiodoanilides of polyhydroxy-monobasic acids |
| US5310538A (en) * | 1993-03-11 | 1994-05-10 | Sterling Winthrop Inc. | Compositions of iodophenoxy alkylene ethers in film-forming materials for visualization of the gastrointestinal tract |
| US5348727A (en) * | 1993-03-11 | 1994-09-20 | Sterling Winthrop Inc. | Compositions of iodophenoxy alkylene ethers for visualization of the gastrointestinal tract |
-
1967
- 1967-05-29 CH CH1533669A patent/CH494576A/de unknown
- 1967-05-29 CH CH748267A patent/CH483262A/de not_active IP Right Cessation
-
1968
- 1968-05-02 SE SE05927/68A patent/SE352340B/xx unknown
- 1968-05-07 GB GB1228851D patent/GB1228851A/en not_active Expired
- 1968-05-14 DK DK223568AA patent/DK123762B/da unknown
- 1968-05-14 US US728894A patent/US3553259A/en not_active Expired - Lifetime
- 1968-05-16 NO NO1936/68A patent/NO121611B/no unknown
- 1968-05-24 NL NL6807381A patent/NL6807381A/xx unknown
- 1968-05-25 DE DE19681768553 patent/DE1768553B1/de not_active Withdrawn
- 1968-05-27 AT AT60669A patent/AT284825B/de not_active IP Right Cessation
- 1968-05-27 AT AT506668A patent/AT277452B/de not_active IP Right Cessation
- 1968-05-28 FR FR153106A patent/FR7769M/fr not_active Expired
- 1968-05-28 BE BE715799D patent/BE715799A/xx unknown
- 1968-05-28 ES ES354410A patent/ES354410A1/es not_active Expired
- 1968-05-28 FR FR1596453D patent/FR1596453A/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US3553259A (en) | 1971-01-05 |
| ES354410A1 (es) | 1969-11-01 |
| NL6807381A (no) | 1968-12-02 |
| GB1228851A (no) | 1971-04-21 |
| BE715799A (no) | 1968-11-28 |
| DE1768553B1 (de) | 1970-09-16 |
| AT284825B (de) | 1970-09-25 |
| FR1596453A (no) | 1970-06-22 |
| CH483262A (de) | 1969-12-31 |
| SE352340B (no) | 1972-12-27 |
| FR7769M (no) | 1970-03-23 |
| DK123762B (da) | 1972-07-31 |
| AT277452B (de) | 1969-12-29 |
| CH494576A (de) | 1970-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4070539A (en) | [1-Oxo-2-halo(or hydrogen) indanyloxy]-alkanoic acid | |
| US4190671A (en) | Chalcone derivatives | |
| SU552032A3 (ru) | Способ получени производных пиперазинопиридопиримидина | |
| NO152148B (no) | Vaapensystem med sylindermekanisme | |
| DK143552B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede phenyleddikesyrederivater | |
| CA1053257A (en) | Anti-inflammatory and analgesic stilbene derivatives | |
| US4234742A (en) | Bis-(aryloxycarboxylic acid) compounds | |
| NO121611B (no) | ||
| CA1081696A (en) | Sulphide compounds | |
| Kamlet | The Michael Reaction in Non-alkaline Media. I. The Synthesis of 5-(2-Nitro-1-arylethyl)-barbituric Acids | |
| US4500731A (en) | Derivatives of 4-phenyl-4-oxobuten-2-oic acid, pharmaceutical compositions containing them, and therapeutic uses for them | |
| IE57702B1 (en) | P-oxybenzoic acid derivatives,methods for preparing them and their use for the preparation of medicaments with hypolipemic activity | |
| US4183954A (en) | Benzoic acid derivatives and therapeutic composition containing the same | |
| US4254056A (en) | 2-Aminomethyl phenol derivative and process for preparing thereof | |
| NO118798B (no) | ||
| US4118504A (en) | Isoindoline derivatives for treating pain | |
| JPS6176476A (ja) | キサントン誘導体 | |
| US4247555A (en) | 4,9-Dihydro-9-oxo-N-1H-tetrazol-5-yl-pyrazolo[5,1-b]-quinazoline-2-carboxamides and antiallergic compositions and methods using them | |
| US4362891A (en) | Alkanoic acid derivatives | |
| DK147973B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-diphenyl-3-pyrazolyleddikesyrer | |
| US4163859A (en) | Phenoxyldialkyl acetic acids and esters | |
| US3389170A (en) | 3-acylamino-2, 4, 6-triiodo-benzoic acids | |
| US3352903A (en) | Phenylalkanoic acids | |
| NO131672B (no) | ||
| CN111978264B (zh) | 一种地拉罗司的工业化生产方法 |