DK143552B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede phenyleddikesyrederivater - Google Patents

Description

(19) DANMARK \^)

® (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (11) 143552 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 5734/75 (51) IntCI* D 07 C 59/68 (22) Indleveringsdag 1 7 · dec. 1975 0 07 C 69/734 (24) Løbedag 17- dec. 1975 C 07 C 93/20 (41) Aim. tilgængelig 18. jun. 1976 (44) Fremlagt 7. sep. 1981 (86) International ansøgning nr.

(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -

(30) Prioritet 17. dec. 1974, 8681/74, CS

(71) Ansøger SPOFA SPOJENE PODNIKY PRO ZDRAVOTNICKOU VYROBU, Praha 5, CS.

(72) Opfinder Miroslav Kuchar, CS: Bohumila Brunova, CS: Jaroslava

Grimova, CS: Oldrich Nemecek, CS.

(74) Fuldmægtig Firmaet Chas. Hude.

(54) Analogifremgangsmåde til frem= stilling af substituerede phe=< nyleddikesyrederivater.

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte betændelseshæmmende substituerede phenyleddikesyrederivater med den almene formel I

R1-^ —0H20-P CH2C0X (I) 01 52 Cl

<N

hvori R1 betyder et hydrogenatom eller en lige eller forgrenet alkoxy-oO eller alkenyloxygruppe med 1-6 carbonatomer, betyder et hydro- -f* gen- eller halogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og X betyder en hydroxygruppe, en C1-C4~alkoxygruppe eller en q -O(CH2)nN(C2Hg)2_gruppe, hvor n betyder et helt tal fra 2 til 4, eller farmakologisk acceptable salte af sådanne forbindelser, hvori X er en hydroxygruppe,med uorganiske eller organiske baser.

143552

Forbindelserne med den almene formel I er meget lidt toksiske og udviser ingen uleerogen virkning. De kan anvendes til fremstilling af terapeutiske præparater, som indeholder én eller flere forbindelser med den almene formel I i blanding med farmaceutisk egnede flydende eller faste tilsætninger, som er sædvanlige ved fremstilling af lægemidler til oral eller parenteral indgivelse. Betydelige betændelses-hæmmende virkninger er især blevet konstateret for 3-chlor-4-benzyl= oxyphenyleddikesyre og 3-chlor-4-(4’-isopropoxybenzyloxy)phenyleddi= kesyre samt salte af disse med cyklohexylamin og N-methylpiperazin og for yderligere forbindelser, jf. nedenstående tabel I.

Tabel i

Betændelseshæmmende virkning af nogle aryleddikesyrer med den almene formel I (X = OH). Den betændelseshæmmende virkning blev konstateret ved kaolinødem-forsøget ved hjælp af fremgangsmåden ifølge H. Selye (Acts Inc. Canada, Montreal 1950) og ved hjælpestof-svulstforsøget ved hjælp af fremgangsmåden ifølge Z. Horåkevå og J. Grimovå (Cs-fysiol. 17, 137, 1968). Disse forbindelser blev indgivet i en dosis på 100 mg/kg (rotter).

143552 3

Betændelaeshæmmende virkning ($ hæmning)

Forbindelse 2 Kaolin- Hjælpestof- ^50 nr. R"1 ΊΓ ødem svulst (mg/kg) 1 CH*0 Cl 25 31 >1000 2 CH2=CHCH20 Cl 28 22 >1000 3 iso-C^H^O Cl 23 19 >1000 5 Η H 25 56 >1000 8 iso-C3H70 H 54 - 800 10 CH^O CH5 17 25 >1000 15a Η H 31 48 >1000 I6a iso-C4HgO H 21 27 >1000 17a CHjO Cl 29 25 >1000 22b Η H 30 46 >1000 3. t)

Cyklohexylaminsalt, R-metixylpiperazinaalt.

Fra dansk patentskrift nr. 120.159 kendes en fremgangsmåde til fremstilling af substituerede phenyleddikesyrer, som angives at have antipyretiske, antiinflammatoriske, analgetiske og antispasmotiske virkninger samt en meget lav toksicitet.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser adskiller sig strukturelt fra de kendte forbindelser, bl.a. ved at omfatte to benzenkerner, og de udmærker sig ved at have en væsentlig højere betændelseshæmmende virkning end de fra nævnte patentskrift kendte forbindelser. Dette fremgår af den efterfølgende tabel II, hvori adjuvansødeminhiberingen er angivet for en række forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen samt for den kendte 3-chlor-4-allyloxyphenyleddikesyre ("Alclophenac") til sammenligning. Vedrørende målingen af adjuvansødeminhiberingen henvises til Horåkovå Zrr Grimovå J.: Cs. Fysiol. 17, 137 (1968), og Kuchar M., Briinovå B., Rejholec V., Grimovå J., Neme^ek O.i Col.

Czech. Chem. Commun, 42, 1723 (1977).

4 143552

Tabel XX

Betændelseshæmmende virkning af forbindelserne med formlen I i sammenligning med "Alclophenac" (dosis = 100 mg/kg).

Forbindelse Adjuvansødem (% inhibering) 3-chlor-4-benzyloxyphenyleddikesyre 56 3-chlor-4-(31-chlor-41-methoxybenzyloxy)-phenyleddikesyre 49 3-chlor-4-(4'-isobutoxybenzyloxy)phenyl= eddikesyre-cyklohexylammoniumsalt 48 3-chlor-4-benzyloxyphenyleddikesyre-cyklohexylammoniumsalt 48 3-chlor-4-benzyloxyphenyleddikesyre- N-methylpiperaziniumsalt 46 3- chlor-4-benzyloxyphenyleddikesyre- β-dimethylaminoethylesterhydrochlorid 54 "Alclophenac" 39

En vigtig fordel ved forbindelserne med den almene formel I består i deres antiarthritiske virkning,som ved standardmodellen for adjuvanssygdom blev målt hos rotter ved den præventive administration. Dette kan godtgøres ved hjælp af resultater opnået ved de pågældende forsøg med den ifølge opfindelsen fremstillede 3-chlor- 4- benzyloxyphenyleddikesyre i sammenligning med "Alclophenac". Således forhindrede den nævnte forbindelse ved en præventiv indgivelse (dvs. samtidig med den ødemfrembringende adjuvansindsprøjtning) af 100 mg/kg oralt fremkomsten af sekundære arthritiske læsioner med 100% vellykket resultat. Den tilsvarende resultatsgrad opnået med "Alclophenac" var derimod kun 60%. På lignende måde blev fremkomsten af proliferationsændringer i knogler inhiberet med en resultatprocent på 68 med den nævnte 3-chlor-4-benzyloxyphenyleddikesyre, medens anvendelsen af "Alclophenac" kun medførte en inhiberingsprocent på 48 i forhold til den ubehandlede kontroldyragruppe, jf. nedenstående tabel ill. Adjuvanssygdomme hos rotter er omtalt af Mohr W. og Wild A. i Wiener klin. Wochenschrift 82, 756 (1977) under overskriften "Ad-juvansarthritis der Ratte".

5 143552

Tabel III

Antiarthritisk virkning.

Forbindelse Sekundære Proliferations- arthritiske knogle- læsioner ' ændringer_ % heling 3-chlor-4-benzyloxyphenyl= eddikesyre 100 68 "Alclophenac" 60 48

Den antiarthritiske virkning blev målt ved metoden ifølge Pearson C.M., Wood F.D.: Arthr. Rheum. 2, 440 (1959) og ifølge Grimovå J.: Physiol. Bohemoslov. 20, 6 (1971).

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man omsætter et salt af en 3-chlor-4-hydroxyphenyleddikesyrealkylester med den almene formel II

ΜΕ0—CHgOOOR (II)

Cl

hvori R betyder en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og ME et alkali= metalatom, især et natriumatom, med et substitueret benzylhalogenid med den almene formel III

R1 —CH2Y (III) R2 1 2

hvori R og R har samme betydning som i formel I, og Y betyder et chlor-, brom- eller jodatom, forsæber den dannede ester med den almene formel IV

6 143552 E1—[/ —0H20—Y_y—0H2000E (IV) E2 Cl 1 2

hvori R og R Rar samme betydning som i formel I, og R har samme betydning som i formel II, hvorefter man om nødvendigt overfører den opnåede frie syre med den almene formel I, hvori X betyder en hydroxygruppe, til en C^-C^-alkylester eller et farmakologisk acceptabelt salt med en uorganisk eller organisk base eller omdanner den til det tilsvarende halogenid, fortrinsvis chlorid eller bromid, som derpå ved omsætning med en aminoalkohol med den almene formel V

HO(CH2)n-N(C2H5)2 (V) hvori n har den ovenfor anførte betydning, omdannes til den tilsvarende basiske ester.

Omsætningen af forbindelsen med den almene formel II med forbindelsen med den almene formel III udføres hensigtsmæssigt i et indifferent organisk opløsningsmiddel, eksempelvis methanol eller dimethylsulf= oxid, ved temperaturer fra 60 til 100°C.

Forsæbningen af esteren med den almene formel IV til syren med den almene formel I, hvori X betyder en hydroxygruppe, udfører man bedst ved kogning med en vandig-alkoholisk alkalimetalhydroxidopløsning, eksempelvis med en vandig-ethanolisk natriumhydroxidopløsning.

De som udgangsmateriale tjenende estere med den almene formel II, hvori ME betyder et hydrogenatom, kan eksempelvis opnås ud fra o-chloranisol, idet man chlormethylerer o-chloranisolen ved indvirkning med paraformaldehyd og gasformigt hydrogenchlorid i eddikesyre i nærværelse af en egnet katalysator, eksempelvis zinkchlorid.

Det opnåede 3-chlor-4-methoxybenzylchlorid overføres ved omsætning med et alkalimetalcyanid ved forøget temperatur og i et egnet opløsningsmiddel, eksempelvis dimethylsulfoxid, til 3-chlor-4-methoxy= phenylacetonitril, som ved hydrolyse ved hjælp af kogning i 48% hydrogenbromidsyre giver 3-chlor-4-hydrophenyleddikesyre. Ved forestring af denne syre ved hjælp af kogning i tilsvarende alkohol i nærværelse af en sur katalysator, eksempelvis p-toluensulfonsyre, opnår man esteren med den almene formel II, hvori ME betyder et hydrogenatom.

7 143552

De substituerede benzylchlorider med den almene formel III, hvori X

betyder et chloratom, kan fordelagtigt fremstilles ud fra tilsvarende substituerede benzenderivater ved hjælp af chlormethylering mea en pa- raformaldehyd-hydrogenchloridblanding i et indifferent opløsningsmiddel, hvorved reaktionsbetingelseme er forskellige alt efter karakteren af 1 2 substituenterne R og R på benzenkernen.

De efterfølgende eksempler belyser opfindelsen nærmere.

Eksempel 1 3-chlor-4-(3'-chlor-41-methoxybenzyloxy)phenyleddikesyre a) 193 g o-chlorphenol opløses i en opløsning af 60 g natriumhydroxid i 50 ml vand. Til denne opløsning sættes i løbet af 1 time 190 g dime-thylsulfat under køling til højst 10°C, og reaktionsblandingen opvarmes derefter til kogning i 3 timer. Efter afkøling og tilsætning af 300 ml vand fraskilles den udskilte olie, og det vandige lag ekstraheres to gange, hver gang med 200 ml benzen. Efter blanding med den fraskilte olie vaskes den benzeniske opløsning to gange med IN natriumhydroxid, hver gang med 100 ml, to gange med 10$'s svovlsyre, hver gang med 50 ml, og to gange med 100 ml vand, hvorefter den tørres med magnesiumsulfat. Efter afdampning af benzen opnås ved vakuumdestillation o-chloranisol med kogepunkt 59-60°C/l,0 torr, i et udbytte på 195 g (91,5$).

b) En blanding af 159 g o-chloranisol, 8,5 g arsentrioxid og 78 g para= formaldehyd i 500 ml eddikesyre mættes med en kraftig hydrogenchlorid= strøm ved en temperatur på 45-50°C. Efter 6 timer indstiller man tilledningen af hydrogenchlorid, og efter 12 timer ved 20°C udhældes reaktionsblandingen i 750 ml vand. Den udskilte olie ekstraheres tre gange, hver gang med 250 ml benzen, den benzeniske opløsning vaskes otte gange, hver gang med 150 ml af en mættet, vandig kalciumchloridopløsning, og den tørres med vandfrit magnesiumsulfat. Efter afdampning af benzen opnås ved vakuumdestillation 199 g (76,4$) 3-chlor-4-methoxybenzylchlo-rid med kogepunkt 123-125°C/3 torr.

På denne måde opnås ifølge b): 3-chlor-4-allyloxybenzylchlorid ud fra allyl(2-chlorphenyl)ether i et udbytte på 46,9$, kogepunkt 113-115°C/2,0 torr, 3-chlor-4-isobutoxybenzylchlorid ud fra isobutyl(2-chlorphenyl)ether i et udbytte på 89,1$, kogepunkt 106-108°C/0,5 torr, 6 143552 3-chlor-4-isopropoxybenzylchlorid ud fra is opropyl (2-chlorphenyl) -ether i et udbytte på 78,3$, kogepunkt 96-98°C/0,25 torr.

c) Til en opløsning af 40,6 g natriumcyanid i 230 ml dimethylsulfoxid sættes indenfor 40 minutter 145 g 3-chlor-4-methoxybenzylchlorid ved en temperatur på 40-45°C. Reaktionsblandingen omrøres ved denne temperatur i yderligere 6 timer. Derefter udhælder man den i 800 ml vand og ekstraherer den udskilte olie tre gange, hver gang med 200 ml ether. Etheropløsningen vaskes to gange, hver gang med 100 ml fortyndet saltsyre (1:1), to gange med vand, hver gang med 100 ml, og den tørres med magnesiumsulfat. Efter afdampning af ether opnås krystallinsk 3-ehlor-4-methoxyphenylacetonitril i et udbytte på 136,5 g, smeltepunkt 54-56°C. Den rå nitril opvarmes i 16 timer til kogning med 240 ml 48$ hydrogenbromidsyre. Derefter afkøles reaktionsblandingen til -5°C, og efter 2 timers henstand ved denne temperatur fra-filtreres det udskilte bundfald. Bundfaldet digereres tre gange med ether, hver gang med 400 ml, den etheriske opløsning tørres med magnesiumsulfat, og den inddampes. Man opnår 137 g (97,7$) 3-chlor-4-hydroxyphenyleddikesyre med smeltepunkt 101-104°C.

d) 137 g af den ovennævnte syre opløses i 950 ml methanol, og efter tilsætning af 3,3 g p-toluensulfonsyre opvarmes reaktionsblandingen i 3 timer til kogning. Efter afdampning af en større mængde methanol fortyndes den tilbageværende rest med 200 ml vand, og den udskilte olie ekstraheres to gange, hver gang med 250 ml ether. Efter vask-ning af den etheriske opløsning med 150 ml vand samt tørring med magnesiumsulfat afdampes etheren, og resten destilleres i vakuum. Udbytte 94,5 g (64,2$) 3-chlor-4-hydroxyphenyleddikesyremethylester med kogepunkt 141-143°C/0,4 torr.

e) Ved opløsning af 1,45 g natrium i 60 ml methanol fremstilles en natriummethylatopløsning, og lidt efter lidt sættes 10 g 3-chlor-4-hydroxyphenyleddikesyremethylester og 11,5 g 3-chlor-4-methoxybenzyl= chlorid, som er fremstillet ifølge b), til denne opløsning. Man koger derefter reaktionsblandingen i 6 timer, inddamper den, og til den delvis krystallinske rest. sætter man 50 ml vand og 100 ml benzen. Benzenlaget fraskilles og vaskes med 25 ml af en 5$ natriumhycLroxid= opløsning og to gange med 100 ml vand. Efter tørring med magnesium= sulfat og afdampning af benzen opvarmes resten i 12 timer til kogning med en blanding af 14 g kaliumhydroxid, 14 ml vand og 80 ml ethanol.

9 143552

Efter inddampning af reaktionsblandingen til tørhed, sættes 150 ml vand til den tilbageværende rest, og den uklare opløsning filtreres med aktiv kul ved 60°C. Efter syrning af filtratet med fortyndet saltsyre indtil svagt sur reaktion udskilles produktet, som frafil-treres efter afkøling. Ved omkrystallisation fra methanol opnås 12,5 g (75,5$) 3-chlor-4-(3,-chlor-4'-methoxybenzyloxy)phenyleddikesyre med smeltepunkt 150-151°0.

Eksempel 2 På samme måde som ifølge e) opnår man 3-chlor-4-(3'-chlor-4,-allyl= oxybenzyloxy)phenyleddikesyre ud fra 3-chlor-4-allyloxybenzylchlorid og 3-chlor-4-hydroxyphenyleddikesyremethylester i et udbytte på 56$, smeltepunkt 132-133,5°C (ethylacetat).

Eksempel 5 På samme måde som ifølge e) opnår man 3-chlor-4-(3'-chlor-4,-isobut= oxybenzyloxy)phenyleddikesyre ud fra 3-chlor-4-isobutoxybenzylphlprid og 3-chlor-4-hydroxyphenyleddikesyremethylester i et udbytte på 52,4$, smeltepunkt 127,5-129°0 (methanol-vand 4:1).

Eksempel 4 På samme måde som ifølge e) opnår man 3-ohlor-4-(3,™-ohlor-4,-isoprop= oxybenzyloxy)phenyleddikesyre ud fra 3-chlor-4-isopropoxybenøylchlo-rid og 3-chlor-4-hydroxyphenyleddikesyremethylester i et udbytte på 55$, smeltepunkt 129-130°C (methanol).

Eksempel 5 På samme måde som ifølge e) opnår man 3-ohlor-4-benzyloxyphenyleddi-kesyre ud fra benzylbromid og 3-chlor-4-hydroxyphenyleddikesyremethyl= ester i et udbytte på 72,2$, smeltepunkt 122-123°C (methanol-vand 3:2).

Eksempel 6 5-chlor-4-(4'-methoxybenzyloxy)phenyleddikeBvre f) En opløsning af 108,1 g anisol i 450 ml benzen køles til 2°C og mættes derefter med hydrogenchloridgas i 3 timer ved en temperatur på 1D 143552 højst 5°C. Derpå tilsættes ved 20°C portionsvis 38,6 g paraformalde-hyd, og efter opvarmning til 45°C holder man reaktionsblandingen i 1 time ved denne temperatur. Man køler atter til 20°C og mætter reaktionsblandingen med hydrogenchloridgas i yderligere 5 timer. Derefter fraskilles det vandige lag, og den benzeniske opløsning vaskes otte gange, hver gang med 150 ml mættet vandig kalciumehloridopløs-ning. Efter tørring med magnesiumsulfat afdampes benzen, og resten destilleres i vakuum. Man opnår 102,7 g (65,1%) 4—methoxybenzylchlo-rid med kogepunkt 108-110°C/12 torr.

På samme måde som ifølge f) opnår man: 4-allyloxybenzylchlorid med kogepunkt 113-115°C/l,0 torr, ud fra allylphenylether i et udbytte på 44,9^, 4-isobutoxybenzylchlorid med kogepunkt 102-104°C/1,0 torr, ud fra isobutylphenylether i et udbytte på 45»5%, 4-isopropoxybenzylchlorid med kogepunkt 76-77°C/0,6 torr, ud fra iso= propylphenylether i et udbytte på 46,3%, 3-methyl-4-methoxybenzylchlorid med kogepunkt 121-123°C/12 torr, ud fra methylanisol i et udbytte på 51,5%, og 3-methyl-4-isopropoxybenzylchlorid med kogepunkt 98-100°C/0,3 torr, ud fra isopropyl-o-tolylether i et udbytte på 48,05¾.

g) Ved opløsning af 1,7 g natrium i 75 ml methanol fremstilles en natriummethylatopløsning, hvortil man sætter 10,0 g 3-chlor-4-hydro= xyphenyleddikesyremethylester. Man inddamper opløsningen til tørhed i vakuum og opløser resten i 50 ml dimethylsulfoxid. Til denne opløsning sættes ved 20°C en opløsning af 11,9 g p-methoxybenzylchlorid i 10 ml dimethylsulfoxid, og reaktionsblandingen opvarmes i 6 timer til en temperatur på 90-100°C. Derefter udhældes reaktionsblandingen i 400 ml vand, og den udskilte olie ekstraheres to gange, hver gang med 200 ml ether. Den etheriske opløsning vaskes to gange, hver gang med 50 ml- af en 5% natriumhydroxidopløsning, og fire gange med vand, hver gang med 100 ml. Efter tørring med magnesiumsulfat og afdampning af ether opvarmes resten i 7 timer til kogning med en blanding af 14 g natriumhydroxid, 14 ml vand og 80 ml ethanol. Den opnåede opløsning inddampes i vakuum, og den delvis krystallinske rest opløses i 600 ml vand. Efter filtrering med aktiv kul køles filtratet til 0°C og syrnes med fortyndet saltsyre til svagt sur reaktion. Det udskilte råprodukt frafiltreres efter afkøling og omkrystalliseres fra vandig methanol (3:1). Man opnår 7>1 g (46,49¾) 3-chlor-4-(4'-methoxybenzyloxy)phenyleddikesyre med smeltepunkt 150,5-152°C.

Eksempel 7 11 143552 3-chlor-4-(4'-allyloxybenzyloxy)phenyleddikesyre

Denne syre fremstilles ifølge g) ud fra 4-allyloxybenzylchlorid og 3-chlor-4-hydroxyphenyleddikesyremethylester i et udbytte på 49,6%, smeltepunkt 106-107°C (ethylacetat).

Eksempel 8 3-chlor-4-(4'-isopropoxybenzyloxy)phenyleddikesyre

Denne syre fremstilles ud fra 4-isopropoxybenzylchlorid og 3^ohlor-4-bydroxyphenyleddikesyremethylester i et udbytte på 45,8%, smeltepunkt 115-116°C (methanol-vand 2:1).

Eksempel 9 3-chlor-4-(41-isobutoxybenzyloxy)phenyleddikesyre

Denne syre fremstilles ud fra 4-isobutoxybenzylchlorid og 3r-chlor-4-hydroxyphenyleddikesyremethylester i et udbytte på 49,5%, smeltepunkt 106,6-108°C (methanol-vand 3:1).

Eksempel 10 3-chlor-4-(31-methyl-4 *-methoxybenzyloxy)phenyleddikesyre

Denne syre fremstilles ud fra 3-methyl-4-methoxybenzylchlorid og 3-chlor-4-hydroxyphenyleddikesyremethylester i et udbytte på 63%, smeltepunkt 142-143°C (methanol).

Eksempel 11 3-chlor-4-(3'-methyl-41-Isopropoxybenzyloxy)phenyleddlkesyre

Denne syre fremstilles ud fra 3-methyl-4-isopropoxybenzylohlorid og 3-chlor-4-hydroxyphenyleddikesyremethylester i et udbytte på 35,2%, smeltepunkt 104-105°C (methanol).

Eksempel 12

Oyklohexylaminsalt af 3-chlor-4-benzyloxyphenyleddikesyre

Til en opløsning af 5,6 g 3-chlor-4-benzyloxyphenyleddikesyre i 75 ml acetone sætter man en opløsning af 3,0 g cykloheyylamin i 10 ml ace 12 143552 tone. Efter 2 timers omrøring ved 20°C køler man reaktionsblandingen til 0°C, frasuger det udskilte bundfald samt vasker det grundigt med afkølet acetone. Man opnår 6,9 g cyklohexylammoniumsalt med smeltepunkt 166-167°C.

Eksemnel 13 På samme måde som i eksempel 12 fremstiller man cyklohexylaminsaltet af 3-chlor-4-(4T-isobutoxybenzyloxy)phenyleddikesyre i et udbytte på 89,6$ med smeltepunkt 148-149°C.

Eksempel 14 På samme måde som i eksempel 12 fremstiller man cyklohexylaminsaltet af 3-chlor-4-(j'-chloM1 -methoxybenzyloxy)phenyleddikesyre i et udbytte på 93,8$ med smeltepunkt 138°C.

Eksempel 15 På samme måde som i eksempel 12 fremstiller man cyklohexylaminsaltet af 3-chlor-4-(3’-chlor-4'-allyloxybenzyloxy)phenyleddikesyre i et udbytte på 89,6$ med smeltepunkt 148-149°C.

Eksempel 16 E-methylpiperazinsalt af 3-chlor~4-(31-chlor-4'-methoxybenzyloxy)phe= nyleddikesyre_

Til en opløsning af 6,8 g 3-chlor-4-(3'-chlor-4’-methoxybenzyloxy) phenyleddikesyre i 75 ml acetone sættes en opløsning af 3,0 g N-me= thylpiperazin i 10 ml acetone, og reaktionsblandingen omrøres i 2 timer ved 20°0. Efter afkøling til 0°C og henstand natten over ved denne temperatur frafiltreres det udskilte bundfald, som vaskes med afkølet acetone. Man opnår 8,8 g (kvantitativt udbytte) af det ønskede salt med smeltepunkt 142-143°C.

Eksempel l?

Ligesom i eksempel 16 fremstiller man E-methylpiperazinsaltet af 3-chlor-4-(4’-allyloxybenzyloxy)phenyleddikesyre i et udbytte på 82,8$ med smeltepunkt 99-100°C.

13 143552

Eksempel 18 ligesom i eksempel 16 fremstiller man N-methylpiperazinsaltet af 3-chlor-4-benzyloxyphenyleddikesyre i et udbytte på 92$ med smeltepunkt 117-117,5°C.

Eksempel 19 3-chlor-4-benzyloxyphenyleddikesyre-p-dimethylaminoethylesterhydro= chlorid_

Ud fra 6,15 g 3-chlor-4-benzyloxyphenyleddikesyre og 15 ml thionyl= chlorid i 50 ml benzen fremstiller man det tilsvarende syrechlorid, og til chloridopløsningen sætter man ved 20°C langsomt en opløsning af 1,85 g dimethylaminoethanol i 10 ml benzen under moderat køling, så at temperaturen ikke overstiger 20°C. Man lader blandingen henstå ved denne temperatur i 2 timer, køler den til 5°C, frasuger det udfældede bundfald og vasker det med vand. Ved hjælp af to ganges omkrystallisation fra en ethylacetat-isopropylalkoholblanding (l:l) opnår man 5,6 g (68,4$) 3-chlor-4-benzyloxyphenyleddikesyre-p-dime= thylaminoethylesterhydrochlorid med smeltepunkt 138-140°C.

Eksempel 20 5-chlor-4-benzyloxyphenyleddikesyreisobutylester

Til en kølet blanding af 10 ml isobutylalkohol og 20 ml benzen sætter man ved 10°C en opløsning af 3-chlor-4-benzyloxyphenyleddikesyrechlo= rid (fremstillet ifølge eksempel 19) i 50 ml benzen. Reaktionsblandingen omrøres i 30 minutter ved 10°C og i 1 time ved 20°C. Efter udhældning i 200 ml vand fraskilles benzenlaget, som vaskes med 50 ml af en 10$'s natriumhydroxidopløsning og to gange med vand, hver gang med 100 ml. Efter tørring med magnesiumsulfat afdampes benzen, og man opnår et krystallinsk produkt med smeltepunkt 31-32°C i et udbytte på 5,2 g (78,1$).

Claims (1)

1. Ί, 143552 14 Analogifremgangsmåde til fremstilling af betændelseshæmmende substituerede phenyleddikesyrederivater med den almene formel I E1 ^3—0H2°—C-V—0Η2°0Σ ^ / 01 hvori R·*· betyder et hydrogenatom eller en lige eller forgrenet alk-oxy- eller alkenyloxygruppe med 1-6 carbonatomer, R betyder et hydrogen- eller halogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og X betyder en hydroxygruppe, en C^-C^-alkoxygruppe eller en -0(0Η2)ηΝ(02Η5)2-gruppe, hvor n står for et helt tal fra 2 til 4, eller farmakologisk acceptable salte af sådanne forbindelser, hvori X er en hydroxygruppe, med uorganiske eller organiske baser, kendetegnet ved, at man omsætter et salt af en 3-chlor-4-hydroxy= phenyleddikesyrealkylester med den almene formel II MEO—^ ^-CHgCOOR (II) Cl hvori R betyder en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og ME et alkali= metalatom, især et natriumatom, med et substitueret benzylhalogenid med den almene formel III r1—^3—°h2y R2 1 2 hvori R og R har samme betydning som i formel I, og Y betyder et chlor-, brom- eller jodatom, forsæber den dannede ester med den almene formel IY R1 f \—CHpO—([ \—CHpCOOR (IY) E2 01