JPH072733B2

JPH072733B2 - ５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐６‐カルボン酸、その製造方法およびこれを含有する医薬組成物

Info

Publication number: JPH072733B2
Application number: JP60148462A
Authority: JP
Inventors: ジエラル・フエラン; ジヤツク・バルバントン; ジヤン・クロード・ドパン
Original assignee: リフア・リオネーズ・インダストリイル・フアルマセウテイク
Priority date: 1984-07-09
Filing date: 1985-07-08
Publication date: 1995-01-18
Anticipated expiration: 2010-01-18
Also published as: IL75527A; ZA854519B; ES8604550A1; HU202519B; AU573147B2; MA20481A1; NO852741L; DK161321C; NO171499B; NZ212619A; EP0172041A1; DK310685D0; DE3564268D1; CS510785A2; CA1249834A; AR242381A1; GR851609B; FR2567125B1; JPS6140280A; ATE36329T1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は3-アリール‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ
〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボン酸およびその塩、エステ
ルおよびアミド、その製造方法およびその治療の分野で
の応用に関する。

最近の20年間に多数の非ステロイド系抗炎症性化合物が
発見されている。しかしながら、既知の化合物に比べて
より活性でかつより良好な耐性を有する化合物について
研究が続けられておりそしてこれらの化合物の開発は治
療的研究を主な目的としている。

A.ErmiliおよびL.Salamonにより幾つかの5,6-ジヒドロ
‐6-アルキル‐2-アリール‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チ
オフエン‐5-カルボン酸および5,6-ジヒドロ‐6-アルキ
ル‐2-アリール‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐4
-カルボン酸が報告されている〔Ann.Chim（Rome）1969,
59,375参照〕。ドイツ特許第2,443,086号明細書にはそ
の目的化合物として、2-アリール‐ヒドロキシまたは3-
アルコキシ‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チ
オフエン‐4-カルボン酸が記載されている。スペイン特
許第468,064号明細書には5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペン
タ〔ｂ〕チオフエン‐4-カルボン酸が記載されている。
スペイン特許第487,841号明細書においては抗炎症剤と
して、２または３位にベンゾイル基を存在させ得る5,6-
ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐4-カル
ボン酸が記載されている；好ましい化合物としては2-イ
ソブチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオ
フエン‐4-カルボン酸が挙げられている。最後に、スペ
イン特許第468,129号明細書には5-エチル‐5,6-ジヒド
ロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボン酸
の製造が記載されている。

今般、本発明者は炎症、痛および熱病の治療に使用し得
る、非常に効果のあるかつ良好な耐性を有する一連の新
規酸・化合物を開発した。

本発明の酸化合物は一般式（Ｉ）：（式中、Arは場合により置換されたフエニル基またはチ
エニル基またはフリル基であり、Ｒは低級アルキル基で
ある）で表わされる。

Arがフエニル基を表わす場合には、１個またはそれ以上
の置換基は任意の位置にあることができかつこの置換基
はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ヒドロキシ基、ニトロ基またはジメチルアミノ基であり
得る。Arがチエニル基またはフリル基を表わす場合に
は、これらの基はその２個または３個の頂点により分子
の残部に連結され得る。チオフエン環は低級アルキル基
またはハロゲン原子により置換され得る。アルキル基ま
たはアルコキシ基に用いられている“低級”という用語
はこの基が直鎖または分岐鎖基であり得ることおよびこ
の基が１〜６個の炭素原子を含有し得ることを意味す
る。

薬理学的に許容し得る塩およびエステルまたはアミドの
ごときカルボキシル基の転化から誘導される化合物も本
発明の一部を構成する。

塩はナトリウムまたはカリウムのごときアルカリ金
属、カルシウムまたはマグネシウムのごときアルカリ土
類金属またはアルミニウムのごとき金属の塩であり得
る。

塩はアンモニウム塩または低分子量のモノ‐，ジ‐また
はトリアルキルアミン、エタノールアミン、トロメタミ
ン（thromlthamine）、リシン，アルギニンまたはグル
コサミンのごとき有機塩基から誘導された塩であり得
る。

一般式（Ｉ）の酸の誘導体は脂肪族、アリール、ベンジ
ルエステルのごときエステル、ジアルキルアミノアルキ
ルエステルのごときアミノエステル、場合により窒素原
子上に置換基を有するカルボキサミドのごときアミドで
あり得る。

不整炭素原子を有する一般式（Ｉ）の化合物およびその
エステルまたはアミド誘導体は、光学的異性体の対の形
で存在する。各々の光学的異性体およびその混合物も本
発明の一部を構成する。光学的異性体はブルシン、シン
コニジンまたはストリキニンのごとき光学的活性塩基を
用いる分割により分離し得る。

Arがジメチルアミノ基により置換されているフエニル環
であるものを除く本発明の化合物は下記の反応により得
られる：（式中、ＲおよびArは前記と同一の意義を有する）。

第１工程においては、一般式（II）の2-アルキル‐5,6-
ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カル
ボン酸をエステル化して、Alkが低分子量のアルキル
基、好ましくはメチルまたはエチル基である一般式（II
I）の誘導体を得る。反応は標準的な方法により、例え
ば酸（II）を硫酸、塩酸またはパラトルエンスルホン酸
のごとき酸触媒の存在下でメタノールまたはエタノール
で処理することにより行われる。

ついでエステル（III）を一般式（IV） Ar−CO−Ｘ（IV）（Ｘはハロゲン原子を表わす）で表わされるハロゲン化
アリールで処理することにより一般式（Ｖ）の誘導体を
得る。このフリーデル‐クラフト型反応はルイス触媒の
存在下、溶剤を用いてあるいは用いないで、しかしなが
ら好ましくは溶剤を用いて行われる。この反応を行うの
に最も好ましい溶剤は塩化メチレン、1,2-ジクロロエタ
ン、テトラクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベ
ンゼン、二硫化炭素またはニトロベンゼンである。使用
されるルイス触媒はこの種の反応で慣用されているもの
である。すなわち、ルイス触媒としては塩化アルミニウ
ム、臭化アルミニウム、塩化チタン、塩化鉄、塩化錫お
よび塩化バリウムが挙げられる。塩化アルミニウムは特
に好ましい触媒である。

反応剤は化学量論的な量あるいは過剰な量で使用し得
る。200％まで達し得る過剰のハロゲン化アリールと400
％まで達し得る過剰の触媒を用いて操作を行うことが有
利である。反応温度は周囲温度〜使用された溶剤の沸点
までの範囲である。反応時間は１〜12時間であり得る。
その場合に応じて、ハロゲン化アリールとエステル（II
I）の溶液に触媒を添加するか、または、触媒とエステ
ル（III）と溶剤との混合物にハロゲン化アリールを添
加し得る。

Arが、オルト位がメトキシ基で置換されているフエニル
環である場合には、フリーデル‐クラフト反応中に、エ
ーテル形中間物（ether cut）が生成し、これから対応
するヒドロキシ同族体が形成され、この化合物は沃化メ
チルによりエーテル化しなければならない。従つて、ア
セトンまたはメチルエチルケトンのごときケトン溶剤中
において炭酸アルカリの存在下で操作を行うことが有利
である。

最後にエステル（Ｖ）を酸（Ｉ）に加水分解する。この
加水分解は塩酸または硫酸のごとき無機酸を含有する酸
性媒体中で行うかまたは好ましくはアルカリ性媒体中で
行い得る。使用される塩基はアルカリ金属の水酸化物ま
たは炭酸塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。反応は
水と、メタノールまたはエタノールのごとき低分子量ア
ルコールとの混合物中において、周囲温度〜還流温度で
１〜12時間行われる。この加水分解はエタノール水溶液
中で炭酸ナトリウムまたはカリウムを使用してかつ還流
下で行うことが好ましい。

Arが、ジメチルアミノ基で置換されているフエニル環で
ある一般式（Ｉ）の化合物は下記の一連の反応により製
造し得る（下記の式中のＲとAlkは前記の意義を有す
る）：一般式（Va）のエステルをホルムアルデヒドの存在下で
接触水素添加することにより一般式（Vb）の誘導体が得
られる。好ましい触媒はラニーニツケルである。ホルム
アルデヒドの水溶液を使用しかつ触媒量のプロピオン酸
の存在下で操作を行うことにより良好な結果が得られ
る。ついでエステル（Vb）を、前記一般式（Ｖ）のエス
テルを一般式（Ｉ）の酸にする場合について述べた一般
的な方法に従つて加水分解する。

一般式（II）の2-アルキル‐5,6-ジヒド‐4H-シクロペ
ンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボン酸は以下の方法で調
製し得る：ａ）一般式（VI）：（式中、Ｒは低級アルキル基を表わす）の5-アルキルチ
オフエン‐2-カルボキサアルデヒドを、一般式（VI
I）：（式中、R₁は低分子量アルキル基、好ましくはメチルま
たはエチル基を表わす）のマロン酸アルキルと反応させ
て、一般式（VIII）：のジエステルを得る。

反応はC.F.H.AllenおよびF.W.Spangler（Organic Synth
eses,Coll.Vol.III,377参照）の方法に従つて、酢酸と
ピペリジンの存在下で、水を共沸蒸留により除去しなが
ら行われる。

ｂ）ジエステル（VIII）を下記の反応に従つて、置換コ
ハク酸（IX）に転化する：この方法による置換コハク酸の合成は、C.F.H.Allenお
よびH.B.Johnsonの方法（Organic Synthesis,Coll.Vol.
IV,804参照）およびK.Pettersonの方法（Arkiv for Kem
i 1954,７,39参照）に従つて行われる。操作の詳細は実
施例に記載されている。

ｃ）コハク酸（IX）を環化して、一般式（Ｘ）：の化合物を得る。

この環化は種々の方法で行い得る。一つの方法において
は、コハク酸（IX）をポリ燐酸と不活性溶剤の混合物中
で加熱する。好ましい溶剤はベンゼン、トルエン、キシ
レンのごとき芳香族炭化水素である。反応は60℃〜使用
した溶剤の沸点で行われる。反応時間は30分〜５時間で
ある。反応をキシレン中で100℃で行うことによつて良
好な結果が得られる。他の好ましい方法は操作を２工程
で行うことからなる。コハク酸（IX）を最初環化して無
水物（XI）にする：この環形成は、例えば、コハク酸（IX）を無水酢酸また
は好ましくは塩化アセチル中で加熱することにより行わ
れる。第２工程においては無水物（XI）をフリーデル‐
クラフト条件下、すなわち触媒としてのルイス酸の存在
下で行われる。ルイス酸としては例えば塩化アルミニウ
ム、臭化アルミニウム、塩化チタン、塩化錫または塩化
バリウムを使用し得る。最も適当な溶剤はハロゲン化炭
化水素、二硫化炭素、ジメチルホルムアミドまたはニト
ロベンゼンである。塩化アルミニウムを使用し、ニトロ
ベンゼン中で反応を行うことによつて特に有利な結果が
得られる。

反応温度は周囲温度〜使用した溶剤の沸点である。反応
時間は15分〜５時間である。

ｄ）ついでケト酸（Ｘ）を還元して、一般式（II）の2-
アルキル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオ
フエン‐6-カルボン酸を得る。このクレメンゼン型還元
は酸性媒体中で亜鉛アマルガムを用いて行われる。反応
の詳細は実施例に記載されている。本発明の化合物中の
カルボキシル基の転化により誘導されるエステルおよび
アミドは通常の方法により調製される。すなわち、エス
テルは酸（Ｉ）を酸触媒の存在下、アルコールで処理す
るかまたは塩基の存在下、ハロゲン化物で処理すること
により製造し得る。アミドは酸（Ｉ）を塩化チオニルの
ごときハロゲン化剤で処理しついで得られた酸クロライ
ドをアミンで処理することにより製造し得る。

一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物は顕著な鎮痛作
用と抗炎症作用とを有しており、医薬として有用であ
る。

鎮痛作用の測定はRandallおよびSelittoの方法（Arch.I
nt.Parmacodyn,1957,111,409参照）に従つてラツトを使
用して行つた。１ロツト10匹の若い雌ラツトに、供試化
合物を10％粘稠溶液の形で経口投与し、その直後と１時
間後に、20％無発熱性生理学的血清中のビール酵母の懸
濁液0.1mlを足の裏の皮下に注射した。鎮痛効果（analg
esia）はビール酵母注射３時間後に、浮腫化した足の表
面に加える圧力を規則的に増大させそしてラツトに鎮痛
反応を生じせしめる限界値を記録することに評価した。
痛覚限界値50％（ED50）を増大させる投与量を各供試化
合物について算出した。

抗炎症効果はWinter等のカラジーナン浮腫試験（Proc.S
oc.exp.Biol.Med.1962,111,544参照）に従つて測定し
た。無発熱性生理学的溶液（solute）中のカラゲーニン
の１％懸濁液を雌ラツトの足裏の皮下に注射することに
より、後肢（back paw）に浮腫を生じさせた。３時間後
に血量計により浮腫を測定した。供試化合物はカラジー
ナンの注射を行う１時間前に経口投与した。処理により
達成される保護の程度はED30（非処理動物と比較して浮
腫を30％減少させる投与量）を算出することにより測定
した。

初期炎症についての保護効果はWinter等の方法（Arch.I
nt.Pharmacodyn.1958,116,261参照）に従つてモルモツ
トについて測定した。背を脱毛した直後の白色モルモツ
トを、別々にその背から25cm上方に設置した紫外線ラン
プからの照射に１分30秒暴露した。照射すべき帯域は、
円形の孔を開けたカバーで各々のモルモツトを包むこと
により制限した。２時間照射後には紅斑が肉眼で認めら
れた。紫外線照射１時間後に、モルモツトに供試化合物
を経口投与した。紅斑の強さを50％減少させる投与量
（ED50）を各々の化合物について求めた。

本発明の化合物の幾つかと標準化合物として採用したイ
ンドメタシン（Indomethacin）〔1-（4-クロロベンゾイ
ル）‐5-メトキシ‐2-メチル‐3-インドリル酢酸〕につ
いて上記の試験の各々を行つて得られた結果を第Ｉ表に
示す。

実施例７の化合物（3-ベンゾイル‐2-メチル‐5,6-ジヒ
ドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボン
酸）は特に有利な性質を示す。その活性はインドメタシ
ンより大きく、そして、第II表に示すごとく、5,6-ジヒ
ドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐4-カルボン
酸の異性体類より著しく大きい；上記第II表にはこれら
の4-カルボン酸異性体の幾つかと、実施例７の化合物と
その異性体である、3-ベンゾイル‐2-メチル‐5,6-ジヒ
ドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボン
酸についてカラジーナン浮腫、UV保護およびRandallお
よびSelittoの試験を行つて得られた結果が示されてい
る。

本発明の化合物は極めて僅かしか毒性を示さない。窒死
投与量50〔LD50〕を、スイスマウスに経口投与するこ
とにより測定した。２週間に死亡率を調べた。最も活性
な誘導体について得られた結果を第III表に示す。

第III表化合物 LD50P.O.(mg/kg) インドメタシン 25 実施例７ 275 実施例10 275 抗炎症剤、鎮痛剤および解熱剤としての一般式（Ｉ）の
化合物を活性成分として含有する本発明の医薬は錠剤、
糖衣錠またはカプセルの形で経口投与するかまたは座薬
の形で腸管投与し得る。活性成分は薬理学的に許容し得
る種々の慣用の賦形剤と組合される。一日の投与量は、
患者の年令と処置する疾病の程度に応じて、活性成分１
〜100mgである。医薬製剤の若干の例を以下に示す。

‥100mg錠剤の組合（場合により被覆）：・活性成分 5mg ・ラクトース 41〃・小麦デンプン 41〃・ゼラチン２〃・アルギン酸５〃・タルク５〃・ステアリン酸マグネシウム１〃 ‥カプセルの組成・活性成分 10mg ・ラクトース 34〃・小麦デンプン 25〃・タルク 2.5〃・ステアリン酸マグネシウム 0.5〃 ‥3g座薬の組成・活性成分 10mg ・半合成トリグリセリド全体が3gになる量以下に本発明の実施例を示す。核磁気共鳴（NMR）のデ
ーターにおいてはつぎの略号を使用した:S;一重項,d;二
重項,t;三重項およびm;多重項。

実施例1:（5-メチル‐2-チエニル）コハク酸ａ）（5-メチル‐2-チエニル）メチレンマロン酸ジエチ
ル（C₁₃H₁₆O₄S） 219g（1.37モル）のマロン酸エチルを、135g（1.07モ
ル）の5-メチル‐チオフエン‐2-カルボキサアルデヒ
ド、33ccの酢酸、33ccのピペリジンおよび1150ccのベン
ゼンの混合物に添加した。生成する水をデイーン‐シコ
タルク装置により除去しながら、反応媒体を５時間還流
させついで反応媒体を減圧下で濃縮した。残渣を塩化メ
チレンにより抽出した。有機相を水洗し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥しついで濃縮した。過剰のマロン酸エチルを
蒸留して、263.6g（収率91.5％）の（5-メチル‐2-チエ
ニル）メチレンマロン酸ジエチルを黄色固体残渣の形で
取得し、これを精製することなしに後の工程で使用し
た。分析用試料はペンタン中での再結晶により得ること
ができた。融点60−62℃。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｓ％理論値 58.18 6.01 11.95 実測値 58.36 6.11 11.74IR （Ｃ＝Ｏ）＝1715cm^-1 NMR （CDCl₃） δ＝1.2−1.6（m,6H）;2.5（s,3H）;4.1−4.6（m,4H）;
6.8（d,1H）;7.2（d,1H）;7.7（s,1H）ｂ）（5-メチル‐2-チエニル）コハク酸（C₉H₁₀O₂S） 800ccの水中のシアン化カリウム120.8g（1.86モル）の
溶液を、4lのエタノール中の255.3g（0.95モル）の（5-
メチル‐2-チエニル）メチレンマロン酸ジエチルの溶液
に添加した後、混合物を３時間還流させた。ついで、水
800cc中の45g（1.13モル）の水酸化ナトリウムの溶液を
添加した後、１時間還流させた。エタノールを蒸留によ
り除去しかつその間、水を同時に添加することにより反
応媒体の容積を一定に保持した。40℃に冷却した後、塩
酸を添加してpH＝１としついて再び１時間還流させた。
周囲温度に冷却した後、沈澱を過し、水洗しついで乾
燥した。161.8g（収率79.5％）の（5-メチル‐2-チエニ
ル）コハク酸（融点180−182℃）が固体の形で得られ、
これを更に精製することなしに後の工程で使用した。分
析用試料はヘキサン‐酢酸エチル混合物中での再結晶に
より得た。融点＝186−188℃。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｓ％理論値 50.45 4.71 14.97 実測値 59.64 4.67 14.66IR （Ｃ＝Ｏ）＝1710および1685cm^-1 NMR （CDCl₃） δ＝2.3−3.4（m,5H）;4.0−4.4（m,1H）;6.6（d,1H）;
6.8（d,1H）。

実施例2:2-メチル‐4-オキソ‐5,6-ジヒドロ‐4H-シク
ロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボン酸（C₉H₈O₃S） 23.5gの（5-メチル‐2-チエニル）コハク酸を、予め100
℃に加熱した、1.2kgのポリ燐酸と200ccのキシレンとの
混合物に添加し、この温度で３時間攪拌した。80℃に冷
却した後、反応混合物を4lの水に注入しついで酢酸エチ
ルで抽出した。有機相を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾
燥しついで減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラム上で
クロマトグラフイーにかけた（連続溶離液:1/1ヘキサン
‐酢酸エチル、ついで、9/0.9/0.1塩化メチレン‐エタ
ノール‐酢酸）。5.7g（収率26％）の2-メチル‐4-オキ
ソ‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン
‐6-カルボン酸が得られ、これをヘキサン‐酢酸エチル
混合物中での再結晶により精製した。融点＝140−143
℃。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｓ％理論値 55.09 4.11 16.34 実測値 54.90 3.98 16.09IR （Ｃ＝Ｏ）＝1720および1660cm^-1 NMR （CDCl₃） δ＝2.5（s,3H）;3.1−3.4（m,2H）;4.2−4.5（m,1H）;
6.8（s,1H）;9.8−10.3（拡大されたピーク,1H.CF₃COOD
により交換可能）。

実施例3:2-メチル‐4-オキソ‐5,6-ジヒドロ‐4H-シク
ロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボン酸ａ）（5-メチル‐2-チエニル）コハク酸無水物（C₉H₈O₃
S） 15.8gの（5-メチル‐2-チエニル）コハク酸を75ccの塩
化アセチルに添加しついで混合物を1.5時間還流させ
た。過剰の塩化アセチルを減圧下で蒸発させた。残渣を
再蒸留して10g（収率69％）の（5-メチル‐2-チエニ
ル）コハク酸無水物を得た。融点＝155−160℃。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｓ％理論値 55.09 4.11 16.34 実測値 54.95 4.21 16.12IR （Ｃ＝Ｏ）:1785および1870cm^-1 ｂ）2-メチル‐4-オキソ‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペ
ンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボン酸 21.1g（0.16モル）の塩化アルミニウムを50ccのニトロ
ベンゼンに周囲温度で迅速に添加した。ついで30ccのニ
トロベンゼン中の11.3g（0.058モル）の（5-メチル‐2-
チエニル）コハク酸無水物の溶液を1.5時間に亘つて滴
下した。混合物を周囲温度で５時間攪拌しついで氷−塩
酸混合物中に注入し、塩化メチレンで抽出した。有機相
を分離し、炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。水性相を
稀塩酸で酸性化しついで酢酸エチルで抽出した。有機相
を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥しついで減圧下で濃
縮した。7.7g（収率＝68％）の2-メチル‐4-オキソ‐5,
6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カ
ルボン酸（融点137−139℃）が得られた。ヘキサン‐酢
酸エチル混合物中で再結晶することにより、140−143℃
の融点を有する、実施例２で得られたものと全ての点で
同一の生成物が得られた。

実施例4:2-メチル‐4-オキソ‐5,6-ジヒドロ‐4H-シク
ロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボン酸 30ccの塩化メチレン中の11.3g（0.058モル）の（5-メチ
ル‐2-チエニル）コハク酸無水物の溶液を、０℃に冷却
した、21.1g（0.16モル）の塩化アルミニウムと50ccの
塩化メチレンの混合物に滴下した。反応混合物を周囲温
度で５時間攪拌した後、氷‐塩酸混合物に注入しついで
塩化メチレンで抽出した。有機相を分離し、炭酸水素ナ
トリウムの水溶液で抽出した。水性相を酸性化しつい
で、不溶物を別した後、再び酢酸エチルで抽出した。
有機抽出液を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しついで
減圧下で濃縮した。残渣を再結晶させて、実施例２で得
られたものと全ての点で同一の、2-メチル‐4-オキソ‐
5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-
カルボン酸（融点140−143℃）3.2gを得た（収率28
％）。

実施例5:2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ
〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボン酸（C₉H₁₀O₂S） 6.5ccの酢酸を64.1g（0.98モル）の亜鉛粉末と6.4g（0.
024モル）の塩化第二水銀と65ccの水とからなる懸濁液
に添加し、混合物を30分間攪拌した。ついで140ccのト
ルエン中の14g（0.076モル）の2-メチル‐4-オキソ‐5,
6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カ
ルボン酸の溶液および60ccの10N塩酸を順次添加した。
混合物を５時間還流させついで周囲温度に冷却してから
傾瀉した。有機相を分離し、水性相をトルエンで抽出し
た。有機相を一緒にし、水洗しついで硫酸ナトリウム上
で乾燥した。減圧下で溶剤を蒸発させて9.8g（収率71
％）の2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ
〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボン酸（融点105−107℃）を
得た；これを更に精製することなしに後の工程で使用し
た。分析用試料はヘキサン‐酢酸エチル混合物中での再
結晶により得た。融点＝107−109℃。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｓ％理論値 59.31 5.53 17.59 実測値 59.30 5.46 17.41IR （Ｃ＝Ｏ）＝1700cm^-1 NMR （CDCl₃） δ＝2.5（s,3H）;2.6−2.9（m,4H）;2.8−3.3（複雑な
多重項1H）;6.5（s,1H）。

実施例6:2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ
〔ｂ〕チオフエン‐6-エチルカルボキシレート：（C₁₁H
₁₄O₂S） 500ccのエタノール中の19.3gの2-メチル‐5,6-ジヒドロ
‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボン酸と1
0ccの硫酸の溶液を８時間還流させついで減圧下で濃縮
して容量を100ccとした。残渣を酢酸エチルで稀釈し、
炭酸水素ナトリウム水溶液と共に攪拌した。有機相を分
離し、水洗しついで硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤
を減圧下で蒸発させた後、残渣を蒸留した。18.2g（収
率81％）の2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ
〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボン酸エチルが得られた。沸
点（0.7）＝90℃。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｓ％理論値 62.82 6.71 15.25 実測値 63.15 6.73 14.95IR （Ｃ＝Ｏ）＝1740cm^-1 NMR （CDCl₃） δ＝1.3（t,3H）;2.5（s,3H）;2.6−3.0（複雑な多重
項,4H）;3.5−4.5（複雑な多重項,3H）;6.5（s,1H）。

実施例7:3-ベンゾイル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペン
タ〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボン酸ａ）3-ベンゾイル‐2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シク
ロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-エチルカルボキシレート
（C₁₈H₁₈O₃S） 85g（0.64モル）の塩化アルミニウムを、47.5g（0.226
モル）の2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ
〔ｂ〕チオフエン‐6-エチルカルボキシレートと42g
（0.30モル）の塩化ベンゾイルと500ccの塩化メチレン
とからなる、20℃に保持された溶液に添加しついで混合
物を７時間還流させた。周囲温度に冷却した後、反応混
合物を氷‐塩酸混合物に添加した。有機相を分離し、水
性相を塩化メチレンで抽出した。有機相を一緒にし、水
洗しついで硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を蒸発さ
せついで残渣を蒸留した。59.7g（収率84％）の3-ベン
ゾイル‐2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ
〔ｂ〕チオフエン‐6-エチルカルボキシレートが得られ
た。沸点（１）＝178−183℃。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｓ％理論値 68.76 5.77 10.20 実測値 68.74 5.77 10.03IR （Ｃ＝Ｏ）＝1735および1650cm^-1 NMR （CDCl₃） δ＝1.3（t,3H）;2.3−2.9（m,7H）;3.5−4.5（m,3H）;
7.2−8.0（複雑な多重項,5H）。

ｂ）3-ベンゾイル‐2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シク
ロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボン酸（C₁₆H₁₄O
₃S） 250ccのエタノール中の9.5g（0.031モル）の3-ベンゾイ
ル‐2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕
チオフエン‐6-エチルカルボキシレートの溶液を、150c
cの水中の6.6g（0.062モル）の炭酸ナトリウムの溶液に
添加した。混合物を２時間還流させた後、減圧下で蒸
発、乾固させた。残渣を水に溶解させた後、溶液を酢酸
エチルで洗浄しついで稀塩酸で酸性化した。3-ベンゾイ
ル‐2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕
チオフエン‐6-カルボン酸を分離させ、過し、水洗
し、乾燥しついでヘキサン‐酢酸エチル中で再結晶させ
た。融点145−147℃。収率5g（収率59％）。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｓ％理論値 67.11 4.93 11.20 実測値 67.25 4.93 11.19NMR （CDCl₃） δ＝2.4−3.0（m,7H）;3.9−4.4（複雑な多重項,1H）;
7.3−8.0（複雑な多重項,5H）;10.9−11.4（拡大された
ピーク,1H,CF₃COODで交換可能）実施例8:2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ
〔ｂ〕チオフエン‐6-メチルカルボキシレート（C₁₀H₁₂
O₂S） 9.4g（0.051モル）の2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シク
ロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボン酸と0.4gのパラ
トルエンスルホン酸一水和物と400ccのメタノールとか
らなる溶液を周囲温度で20時間攪拌しついで減圧下で蒸
発乾固させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、得られた溶
液を炭酸水素ナトリウム水溶液およびついで水で洗浄し
ついで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で
蒸発させた後、残渣を蒸留した。7.5g（収率74％）の2-
メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフ
エン‐6-カルボン酸メチルが得られた。沸点（0.6）＝1
07℃。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｓ％理論値 61.19 6.17 16.34 実測値 61.06 5.96 16.24IR （Ｃ＝Ｏ）＝1740cm^-1 NMR （CCl₄） δ＝1.4（s,3H）;2.5−2.9（m,4H）;3.6（s,3H）;3.5−
4.2（m,1H）;6.3（s,1H）実施例9:3-ベンゾイル‐2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-
シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボン酸ａ）3-ベンゾイル‐2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シク
ロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-メチルカルボキシレート
（C₁₇H₁₆O₃S） 260ccの塩化メチレン中の43.1g（0.32モル）の塩化アル
ミニウムの懸濁液に、５℃に保持しながら、塩化メチレ
ン10cc中の16g（0.081モル）の2-メチル‐5,6-ジヒドロ
‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-メチルカルボ
キシレートの溶液およびついで21.3g（0.15モル）の塩
化ベンゾイルを添加し、この混合物を４時間還流させ
た。周囲温度に冷却した後、反応混合物を氷‐塩酸混合
物中に注入した。有機相を分離し、水性相を塩化メチレ
ンで抽出した。有機相を一緒にした後、水洗しついで硫
酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を減圧下で蒸発させ、
残渣を小量のヘキサン中で固化させた。22.2g（収率90
％）の3-ベンゾイル‐2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シ
クロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-メチルカルボキシレー
ト（融点70−74℃）を得た。

分析用試料はヘキサン‐酢酸エチル混合物中での再結晶
により得た。融点78−80℃。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｓ％理論値 67.97 5.37 10.68 実測値 67.83 5.36 10.89IR （Ｃ＝Ｏ）＝1740および1660cm^-1 ｂ）3-ベンゾイル‐2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シク
ロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボン酸（C₁₆H₁₄O
₃S） 130ccのエタノール中の22g（0.073モル）の3-ベンゾイ
ル‐2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕
チオフエン‐6-メチルカルボキシレートの溶液を、270c
cの水中の15.6g（0.148モル）の炭酸ナトリウムの溶液
に添加した。混合物を２時間還流させついで減圧下で蒸
発、乾固させた。残渣を水に溶解し、得られた溶液を稀
塩酸で酸性化した。分離した固体を過し、水洗し、乾
燥しついでトルエン中で再結晶させた。7g（収率80％）
の3-ベンゾイル‐2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロ
ペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボン酸（融点145−147
℃）が得られた；この化合物は全ての点で実施例７のも
のと同一であつた。

実施例10:2-メチル‐3-（2-チエノイル）‐5,6-ジヒド
ロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボン酸
（C₁₄H₁₂O₃S） 10g（0.048モル）の2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シク
ロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-エチルカルボキシレー
ト、16g（0.12モル）の塩化アルミニウムおよび12.6g
（0.085モル）の2-チエノイルクロライドを使用して実
施例７の方法を行うことにより、9.5g（収率62％）の2-
メチル‐3-（2-チエノイル）‐5,6-ジヒドロ‐4H-シク
ロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-エチルカルボキシレート
を得た。このエステル9.5gを実施例７の条件下で鹸化し
て、5.8g（収率66％）の所望の酸を得た。融点＝128−1
30℃（ヘキサン‐酢酸エチル）。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｓ％理論値 57.51 4.14 21.93 実測値 57.22 4.02 21.80 実施例11:3-（4-クロロベンゾイル）‐2-メチル‐5,6-
ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カル
ボン酸（C₁₆H₁₃ClO₃S） 7g（0.033モル）の2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロ
ペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-エチルカルボキシレート、
10.8g（0.062モル）の4-クロロベンゾイルクロライドお
よび17.7g（0.133モル）の塩化アルミニウムを使用して
実施例７の方法を行うことにより、9.9g（収率85％）の
3-（4-クロロベンゾイル）‐2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐
4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-エチルカルボキ
シレートを得た。沸点（１）＝198−202℃。このエステ
ルを実施例７の条件下で鹸化して所望の酸5.8g（収率64
％）を得た。融点139−141℃（ヘキサン‐酢酸エチ
ル）。

元素分析値Ｃ％Ｈ％ Cl％Ｓ％理論値 59.90 4.08 11.05 10.00 実測値 60.12 3.95 11.09 9.88 実施例12:3-（2-クロロベンゾイル）‐2-メチル‐5,6-
ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カル
ボン酸（C₁₆H₁₃ClO₃S） 7g（0.033モル）の2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロ
ペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-エチルカルボキシレート、
10.8g（0.062モル）の2-クロロベンゾイルクロライドお
よび17.7g（0.133モル）の塩化アルミニウムを使用して
実施例７の方法を行うことにより、8.6g（収率74％）の
3-（2-クロロベンゾイル）‐2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐
4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-エチルカルボキ
シレートを得た。沸点（１）＝193−197℃。このエステ
ルを実施例７の条件下で鹸化して、所望の酸2.5g（収率
32％）を得た。融点＝113−115℃（ヘキサン‐酢酸エチ
ル）。

元素分析値Ｃ％Ｈ％ Cl％Ｓ％理論値 59.90 4.08 11.05 10.00 実測値 60.02 4.17 11.16 9.85 実施例13:2-メチル‐3-（4-メチルベンゾイル）‐5,6-
ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カル
ボン酸（C₁₇H₁₆O₃S） 7g（0.033モル）の2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロ
ペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-エチルカルボキシレート、
9.5g（0.062モル）の4-メチルベンゾイルクロライドお
よび17.7g（0.133モル）の塩化アルミニウムを使用して
実施例７の方法を行うことにより、10.3g（収率97％）
の2-メチル‐3-（4-メチルベンゾイル）‐5,6-ジヒドロ
‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-エチルカルボ
キシレートを得た。沸点（１）＝194−198℃。このエス
テルを実施例７の条件下で鹸化して、所望の酸6.1g（収
率65％）を得た。融点150−152℃（ヘキサン‐酢酸エチ
ル）。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｓ％理論値 67.97 5.37 10.68 実測値 67.81 5.29 10.69 実施例14:3-（2-フロイル）‐2-メチル‐5,6-ジヒドロ
‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボン酸，
（C₁₄H₁₂O₄S） 5.5g（0.026モル）の2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シク
ロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-エチルカルボキシレー
ト、6.6g（0.051モル）の2-フロイルクロライドおよび1
4.4g（0.108モル）の塩化アルミニウムを使用して実施
例７の方法を行うことにより、2.5g（収率32％）の3-
（2-フロイル）‐2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロ
ペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-エチルカルボキシレートを
得た。このエステルを実施例７の条件下で鹸化すること
により、所望の酸1.2g（収率53％）を得た。融点＝120
−122℃（ヘキサン‐酢酸エチル）。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｓ％理論値 60.85 4.38 11.60 実測値 60.75 4.35 11.59 実施例15:2-メチル‐3-（3-メチルベンゾイル）‐5,6-
ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カル
ボン酸，（C₁₇H₁₆O₃S） 9.1g（0.043モル）の2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シク
ロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-エチルカルボキシレー
ト、12.4g（0.081モル）の3-メチルベンゾイルクロライ
ドおよび23g（0.173モル）の塩化アルミニウムを使用し
て実施例７の方法を行うことにより、12g（収率84％）
の2-メチル‐3-（3-メチルベンゾイル）‐5,6-ジヒドロ
‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-エチルカルボ
キシレートを得た。沸点（１）＝190−195℃。このエス
テルを実施例７の条件下で鹸化して、所望の酸7.8g（収
率71％）を得た。融点98−100℃（ヘキサン‐酢酸エチ
ル）。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｓ％理論値 67.97 5.37 10.67 実測値 67.70 5.43 10.61 実施例16:3-（3-メトキシベンゾイル）‐2-メチル‐5,6
-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カル
ボン酸（C₁₇H₁₆O₄S） 9.1g（0.043モル）の2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シク
ロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-エチルカルボキシレー
ト、13.7g（0.081モル）の4-メトキシベンゾイルクロラ
イドおよび23g（0.173モル）の塩化アルミニウムを使用
して実施例７の方法を行うことにより、11g（収率74
％）の3-（4-メトキシベンゾイル）‐2-メチル‐5,6-ジ
ヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-エチル
カルボキシレートを得た。このエステルを実施例７の条
件下で鹸化して、所望の酸7g（収率69％）を得た。融点
120−122℃（ヘキサン‐酢酸エチル）。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｓ％理論値 64.54 5.10 10.14 実測値 64.36 5.17 10.27 実施例17:3-（3-クロロベンゾイル）‐2-メチル‐5,6-
ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カル
ボン酸（C₁₆H₁₃ClO₃S） 9.1g（0.04モル）の2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シク
ロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-エチルカルボキシレー
ト、14g（0.081モル）の3-クロロベンゾイルクロライド
および23g（0.173モル）の塩化アルミニウムを使用して
実施例７の方法を行うことにより、12.1g（収率80％）
の3-（3-クロロベンゾイル）‐2-メチル‐5,6-ジヒドロ
‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-エチルカルボ
キシレートを得た。沸点（１）＝205〜209℃。このエス
テルを実施例７の条件下で鹸化して、所望の酸6.2g（収
率57％）を得た。融点100−102℃（ヘキサン‐酢酸エチ
ル）。

元素分析値Ｃ％Ｈ％ Cl％Ｓ％理論値 59.90 4.08 11.05 9.99 実測値 60.09 4.16 10.99 9.94 実施例18:2-メチル‐3-（2-メチルベンゾイル）‐5,6-
ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カル
ボン酸：（C₁₇H₁₆O₃S） 9.1g（0.043モル）の2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シク
ロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-エチルカルボキシレー
ト、12.4g（0.081モル）の2-メチルベンゾイルクロライ
ドおよび23g（0.173モル）の塩化アルミニウムを使用し
て実施例７の方法を行うことにより、11.2g（収率79
％）の2-メチル‐3-（2-メチルベンゾイル）‐5,6-ジヒ
ドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-エチルカ
ルボキシレートを得た。沸点（１）＝200−205℃。この
エステルを実施例７の条件下で鹸化して、所望の酸6g
（収率58％）を得た。融点110−112℃（ヘキサン‐酢酸
エチル）。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｓ％理論値 67.97 5.37 10.68 実測値 67.88 5.44 10.51 実施例19:2-メチル‐3-（5-メチル‐2-チエノイル）‐
5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-
カルボン酸：（C₁₅H₁₄O₃S₂） 7g（0.032モル）の2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロ
ペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-エチルカルボキシレート、
10g（0.062モル）の5-メチル‐2-チエノイルクロライド
および17.7g（0.133モル）の塩化アルミニウムを使用し
て実施例９の方法を行うことにより、9.1g（収率84％）
の2-メチル‐3-（5-メチル‐2-チエノイル）‐5,6-ジヒ
ドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-エチルカ
ルボキシレートを得た。沸点（0.6）＝180℃。このエス
テルを実施例９の条件下で鹸化して、所望の酸6g（収率
72％）を得た。融点＝158−160℃（ヘキサン‐酢酸エチ
ル）。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｓ％理論値 58.80 4.61 20.93 実測値 58.90 4.68 21.20 実施例20:3-（5-クロロ‐2-チエノイル）‐2-メチル‐
5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-
カルボン酸：（C₁₄H₁₁ClO₃S₂） 8.3g（0.042モル）の2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シク
ロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-メチルカルボキシレー
ト、12g（0.08モル）の5-クロロ‐2-チエノイルクロラ
イドおよび23.2g（0.174モル）の塩化アルミニウムを使
用して実施例９の方法を行うことにより、11.5g（収率8
0％）の3-（5-クロロ‐2-チエノイル）‐2-メチル‐5,6
-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-メチ
ルカルボキシレートを得た。このエステルを実施例９の
条件下で鹸化した後、シリカカラム上で過し（溶離剤
3/2ヘキサン‐アセトン）ついでヘキサン‐酢酸エチル
から再結晶させて所望の酸7.7g（収率70％）を得た。融
点＝128−130℃。

元素分析値Ｃ％Ｈ％ Cl％Ｓ％理論値 51.45 3.39 10.85 19.62 実測値 51.38 3.21 11.01 19.66 実施例21:3-（4-フルオロベンゾイル）‐2-メチル‐5,6
-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カル
ボン酸：（C₁₆H₁₃FO₃S） 7g（0.032モル）の2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロ
ペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-エチルカルボキシレート、
9.8g（0.062モル）の4-フルオロベンゾイルクロライド
および17.7g（0.133モル）の塩化アルミニウムを使用し
て実施例９の方法を行うことにより、10.3g（収率95
％）の3-（4-フルオロベンゾイル）‐2-メチル‐5,6-ジ
ヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-エチル
カルボキシレートを得た。沸点（0.6）＝185℃。このエ
ステルを実施例９の条件下で鹸化して、所望の酸6.5g
（収率69％）を得た。融点100−102℃（ヘキサン‐酢酸
エチル）。

元素分析値理論値 63.14 4.30 6.24 10.54 実測値 63.28 4.31 6.22 10.29 実施例22:3-（3-メトキシベンゾイル）‐2-メチル‐5,6
-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カル
ボン酸：（C₁₇H₁₆O₄S） 7g（0.032モル）の2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロ
ペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-エチルカルボキシレート、
10.5g（0.061モル）の3-メトキシベンゾイルクロライド
および17.7g（0.133モル）の塩化アルミニウムを使用し
て実施例７の方法を行うことにより、10.2g（収率92
％）の3-（3-メトキシベンゾイル）‐2-メチル‐5,6-ジ
ヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-エチル
カルボキシレートを得た。沸点（0.6）＝195℃。このエ
ステルを実施例９の条件下で鹸化して、所望の酸7.3g
（収率79％）を得た。融点121−123℃（ヘキサン‐酢酸
エチル）。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｓ％理論値 64.54 5.10 10.14 実測値 64.59 5.06 9.97 実施例23:3-（3,4-ジクロロベンゾイル）‐2-メチル‐
5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-
カルボン酸：（C₁₆H₁₂Cl₂O₃S） 8.5g（0.04モル）の2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シク
ロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-エチルカルボキシレー
ト、15.9g（0.076モル）の3,4-ジクロロベンゾイルクロ
ライドおよび21.6g（0.162モル）の塩化アルミニウムを
使用して実施例９の方法を行うことにより、8.8g（収率
57％）の3-（3,4-ジクロロベンゾイル）‐2-メチル‐5,
6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-エ
チルカルボキシレートを得た。沸点（0.6）＝206℃。こ
のエステルを実施例９の条件下で鹸化して、所望の酸3.
5g（収率44％）を得た。融点119−121℃（ヘキサン‐酢
酸エチル）。

元素分析値Ｃ％Ｈ％ Cl％Ｓ％理論値 54.09 3.41 19.96 9.03 実測値 54.00 3.51 19.80 9.14 実施例24:2-メチル‐3-（4-ニトロベンゾイル）‐5,6-
ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カル
ボン酸ａ）2-メチル‐3-（4-ニトロベンゾイル）‐5,6-ジヒド
ロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-メチルカル
ボキシレート：（C₁₇H₁₅NO₅S） 11.4g（0.058モル）の2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シ
クロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-メチルカルボキシレー
ト、20.6g（0.111モル）の4-ニトロベンゾイルクロライ
ドおよび31.9g（0.24モル）の塩化アルミニウムを使用
して実施例９の方法を行いついでシリカ上で過するこ
とにより（4/1ヘキサン‐酢酸エチル溶離剤）、15.6g
（収率78％）の2-メチル‐3-（4-ニトロベンゾイル）‐
5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-
メチルカルボキシレート（融点＝98−100℃）を得、こ
れを更に精製することなしにつぎの工程で使用した。

分析用試料はヘキサン‐酢酸エチル混合物中での再結晶
により調製した（融点105−108℃）。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｎ％Ｓ％理論値 59.12 4.38 4.06 9.28 実測値 59.05 4.46 4.14 9.47 ｂ）2-メチル‐3-（4-ニトロベンゾイル）‐5,6-ジヒド
ロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボン
酸：（C₁₆H₁₃NO₅S） 3.9g（0.011モル）の2-メチル‐3-（4-ニトロベンゾイ
ル）‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエ
ン‐6-メチルカルボキシレートと260ccの10N塩酸との混
合物を３時間還流させた。周囲温度に冷却した後、反応
混合物を氷‐塩酸混合物に注入しついでエーテルで抽出
した。エーテル相を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
ついで減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラム上で過
し（3/2ヘキサン‐アセトン溶離剤）ついでヘキサン‐
酢酸エチル中で再結晶させた。3.4g（収率63％）の2-メ
チル‐3-（4-ニトロベンゾイル）‐5,6-ジヒドロ‐4H-
シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボン酸が得られ
た。融点＝156−158℃。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｎ％Ｓ％理論値 58.00 3.95 4.23 9.68 実測値 57.80 3.68 4.13 9.73 実施例25:3-（2-ヒドロキシベンゾイル）‐2-メチル‐
5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-
カルボン酸：（C₁₆H₁₄O₄S） 10g（0.051モル）の2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シク
ロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-メチルカルボキシレー
ト、16.6g（0.097モル）の2-メトキシベンゾイルクロラ
イドおよび28g（0.21モル）の塩化アルミニウムを使用
して実施例９の方法を行うことにより、13.8gの3-（2-
ヒドロキシベンゾイル）‐2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H
-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-メチルカルボキシ
レートを得た。この原料エステルを実施例９の条件下で
鹸化した後、シリカカラム上で過し（溶離剤3/2ヘキ
サン‐アセトン）ついでヘキサン‐酢酸エチル混合物か
ら再結晶させて所望の酸4.1g（収率31％）を得た。融点
＝117−120℃。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｎ％理論値 63.56 4.67 10.61 実測値 63.47 4.51 10.88 実施例26:3-（2-メトキシベンゾイル）‐2-メチル‐5,6
-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カル
ボン酸（C₁₇H₁₆O₄S） 10.4g（0.034モル）の3-（2-ヒドロキシベンゾイル）‐
2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオ
フエン‐6-メチルカルボキシレート、21g（0.152モル）
の炭酸カリウムおよび100ccのメチルエチルケトンの混
合物を５分間還流させた後、周囲温度に冷却した。13.3
g（0.094モル）の沃化メチルを添加した後、再び１時間
還流させた。反応混合物を過しついで液を減圧下で
濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を1NNaOH溶
液で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を
蒸発させて10.6gの3-（2-メトキシベンゾイル）‐2-メ
チル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエ
ン‐6-メチルカルボキシレートを得た。これを60ccのエ
タノールに溶解した。この溶液を120ccの水中の7.4g
（0.07モル）の炭酸ナトリウムの溶液に添加した。混合
物を２時間還流させついで減圧下で蒸発乾固させた。残
渣を水に溶解した後、溶液をエーテルで洗浄しついで稀
塩酸で酸性にした。分離した固体をシリカカラム上で
過し（3/2ヘキサン‐アセトン溶離剤）ついでヘキサン
‐酢酸エチル混合物中で再結晶させた。収量7.5g（収率
76％）。融点126−128℃。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｓ％理論値 64.54 5.10 10.14 実測値 64.18 5.14 10.17 実施例27:3-（4-ジメチルアミノベンゾイル）‐2-メチ
ル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン
‐6-カルボン酸ａ）3-（4-ジメチルアミノベンゾイル）‐2-メチル‐5,
6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-メ
チルカルボキシレート：（C₁₉H₂₁NO₃S） 4.2g（0.012モル）の2-メチル‐3-（4-ニトロベンゾイ
ル）‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエ
ン‐6-メチルカルボキシレート、60ccのメタノール、5c
cの40％ホルムアルデヒド水溶液、0.4ccのプロピオン酸
および0.6gのラニーニツケルの混合物を100気圧下、50
℃で６時間水素添加した。触媒を過により除去した
後、液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解
し、得られた溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液およびつ
いで水で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶
剤を減圧下で蒸発させて4g（収率79％）の3-（4-ジメチ
ルアミノベンゾイル）‐2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-
シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-メチルカルボキシレ
ートを得、これを更に精製することなしにつぎの工程で
使用した。IR （Ｃ＝Ｏ）＝1730cm^-1 NMR （CDCl₃） δ＝2.4（s,3H）;2.5−2.8（m,4H）;3.0（s,6H）;3.6−
3.8（m,4H）;6.6（d,2H）;7.7（d,2H）ｂ）3-（4-ジメチルアミノベンゾイル）‐2-メチル‐5,
6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カ
ルボン酸：（C₁₈H₁₉NO₃S）上記で得たエステル4g（0.012モル）と30ccのエタノー
ルからなる溶液を40ccの水中の2.4g（0.023モル）の炭
酸ナトリウムの溶液に添加した。混合物を２時間還流さ
せた後、減圧下で蒸発乾固させた。残渣を水に溶解し、
得られた溶液をエーテルで洗浄しついで稀酢酸でpH5に
酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を
分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥しついで減圧下で濃縮
した。残渣をヘキサン‐酢酸エチル混合物中で再結晶さ
せて所望の酸1.8g（収率46％）を得た。収率171−173
℃。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｎ％Ｓ％理論値 65.63 5.81 4.25 9.73 実測値 65.47 5.83 4.01 9.69 実施例28:（5-イソブチル‐2-チエニル）コハク酸〔suc
cinic（5-isobutyl-2-thienyl）acid〕ａ）ジエチル（5-イソブチル‐2-チエニル）メチレン
マロネート：（C₁₆H₂₂O₄S） 295g（1.84モル）のマロン酸エチルを、242g（1.44モ
ル）の5-イソブチル‐2-チオフエンカルボキサアルデヒ
ト（J.Chem.Soc.1951.4590に記載のN.P.Buu.Hoi等の方
法により調製）、45ccの酢酸、45ccのピペリジンおよび
1550ccのベンゼンの混合物に添加した。反応混合物を、
生成する水をデイーン‐スターク装置により除去しなが
ら２時間還流させついで減圧下で濃縮した。残渣を塩化
メチレンに溶解させた。有機相を水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥しついで濃縮した。残渣を蒸留して417.
2g（収率93％）のジエチル（5-イソブチル‐2-チエニ
ル）メチレンマロネートを得た。沸点（１）＝163−1
67℃。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｓ％理論値 61.91 7.15 10.33 実測値 62.18 7.01 10.26IR （Ｃ＝Ｏ）＝1730cm^-1 NMR （CDCl₃） δ＝1.0（d,6H）;1.2−2.3（m,7H）;2.7（d,2H）;4.1−
4.7（m,4H）;6.8（d,1H）;7.3（d,1H）;7.8（s,1H）ｂ）（5-イソブチル‐2-チエニル）コハク酸：（C₁₂H₁₆
O₄S） 580ccの水中の169g（2.60モル）のシアン化カリウムの
溶液を、2300ccのエタノール中の415g（1.33モル）のジ
エチル（5-イソブチル‐2-チエニル）メチレンマロネ
ートの溶液に添加し、混合物を３時間還流させた。つい
で580ccの水中の63g（1.57モル）のNaOHの溶液を添加し
た後、１時間還流させた。エタノールを蒸留により除去
し、その間、水を連続的に添加することにより反応混合
物の容量を一定に保持した。周囲温度に冷却した後、塩
酸を添加してpHを１としついで再び45分間還流させた。
反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液自体を炭
酸カリウム水溶液で抽出した。水性相を分離し、稀塩酸
で酸性化した。沈澱を別し、水洗しついで乾燥した。
これをヘキサン‐酢酸エチル中での再結晶により精製し
て、250.2g（収率73％）の（5-イソブチル‐2-チエニ
ル）コハク酸を得た。融点106−108℃。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｓ％理論値 56.23 6.29 12.51 実測値 56.18 6.57 12.50IR （Ｃ＝Ｏ）＝1700cm^-1（広範）NMR （CDCl₃） δ＝1.0（d,6H）;1.5−2.2（m,1H）;2.7（d,2H）;2.9−
3.6（m,2H）;4.1−4.6（m,1H）;6.7（d,1H）;6.9（d,1
H）。

実施例29:2-イソブチル‐4-オキソ‐5,6-ジヒドロ‐4H-
シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボン酸ａ）（5-イソブチル‐2-チエニル）コハク酸無水物：
（C₁₂H₁₄O₃S） 10gの（5-イソブチル‐2-チエニル）コハク酸を40ccの
塩化アセチルに添加し、混合物を1.5時間還流させた。
過剰の塩化アセチルを減圧下で蒸発させた。残渣を蒸留
して、7.9g（収率85％）の（5-イソブチル‐2-チエニ
ル）コハク酸無水物を得た。沸点（0.4）＝155℃。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｓ％理論値 60.48 5.92 13.46 実測値 60.28 6.04 13.25IR （Ｃ＝Ｏ）＝1870および1790cm^-1 ｂ）2-イソブチル‐4-オキソ‐5,6-ジヒドロ‐4H-シク
ロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボン酸：（C₁₂H₁₄O₃
S） 20ccのニトロベンゼン中の5.2g（0.022モル）の（5-イ
ソブチル‐2-チエニル）コハク酸無水物の溶液を、40cc
のニトロベンゼン中の8g（0.06モル）の塩化アルミニウ
ムの溶液に滴下し、混合物を40℃に１時間保持した。周
囲温度に冷却した後、反応混合物を水‐塩酸混合物に注
入しついで塩化メチレンで抽出した。有機相を炭酸ナト
リウム水溶液で抽出した。水性相を稀塩酸で酸性にし、
分離した油状物を酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶剤
を除去した後、残渣をシリカカラム上でのクロマトグラ
フイーにより精製した（9/1/0.5塩化メチレン‐メタノ
ール‐酢酸溶離剤）。2.3g（収率44％）の2-イソブチル
‐4-オキソ‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チ
オフエン‐6-カルボン酸（融点80℃）が得られ、これは
更に精製することなしに後の工程で使用した。分析用試
料はヘキサン‐酢酸エチル混合物中での再結晶により調
製した。融点88−90℃。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｓ％理論値 60.48 5.92 13.45 実測値 60.18 5.85 13.31IR （Ｃ＝Ｏ）＝1745および1660cm^-1 NMR （CDCl₃） δ＝1.0（d,6H）;1.7−2.3（m,1H）;2.8（d,2H）;3.2−
3.5（m,2H）;4.3−4.6（m,1H）;6.9（s,1H）;10.5（s,1
H,CF₃COODにより交換可能）。

実施例30:2-イソブチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペン
タ〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボン酸：（C₁₂H₁₆O₂S）実施例５の方法に従つて、20g（0.084モル）の2-イソブ
チル‐4-オキソ‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ
〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボン酸を、5.6g（0.86モル）
の亜鉛粉末と5.6g（0.021モル）の塩化第二水銀とから
調製した亜鉛アマルガムにより還元することにより製造
した。収量14.2g（収率75％）。分析用試料はヘプタン
中での再結晶により調製した。融点50−51℃。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｓ％理論値 64.25 7.19 14.30 実測値 64.46 7.21 14.16IR （Ｃ＝Ｏ）＝1690cm^-1 NMR （CDCl₃） δ＝0.9（d,6H）;1.4−2.3（m,1H）;2.4−3.0（複雑な
多重項,6H）;3.8−4.3（複雑な多重項,1H）;10.3−10.8
（拡大されたピーク,1H CF₃COODにより交換可能）。

実施例31:エチル 2-イソブチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シ
クロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボキシレート：
（C₁₄H₂₀O₂S）実施例６の方法に従つて、14.2g（0.063モル）の2-イソ
ブチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフ
エン‐6-カルボン酸、6ccの硫酸および300ccのエタノー
ルから調製した。収量10.5g（収率66％）。（沸点）0.6
＝103−107℃。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｓ％理論値 66.63 7.99 17.71 実測値 66.81 8.19 12.68IR （Ｃ＝Ｏ）＝1735cm^-1 実施例32:3-ベンゾイル‐2-イソブチル‐5,6-ジヒドロ
‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボン酸ａ）3-ベンゾイル‐2-イソブチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-
シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-エチルカルボキシレ
ート：（C₂₁H₂₄O₃S） 120ccの塩化メチレン中の19.8g（0.15モル）の塩化アル
ミニウムの懸濁液に、9.4g（収率0.037モル）の2-イソ
ブチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフ
エン‐6-エチルカルボキシレートと9.8g（0.070モル）
の塩化ベンゾイルを順次、滴下した。反応混合物を６時
間還流させた。冷却後、氷‐塩酸混合物中に注入した。
有機相を分離し、水性相を塩化メチレンで抽出した。有
機相を一緒にし、水洗しついで硫酸ナトリウム上で乾燥
した。溶剤と過剰の塩化ベンゾイルを減圧下での蒸留に
より除去した。残渣をシカカラム上でのクロマトグラフ
イーにより精製した（溶離剤4/1ヘキサン‐酢酸エチ
ル）。11.8g（収率89％）の3-ベンゾイル‐2-イソブチ
ル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン
‐6-エチルカルボキシレートが油状物として得られ、こ
れを更に精製することなしに後の工程で使用した。沸点
（0.9）＝185℃。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｓ％理論値 70.75 6.79 9.00 実測値 70.56 6.93 8.79IR （Ｃ＝Ｏ）＝1735および1655cm^-1 ｂ）3-ベンゾイル‐2-イソブチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-
シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボン酸：（C₁₉H
₂₀O₃S） 300ccの水中の7.7g（0.073モル）の炭酸ナトリウムの溶
液を、85ccのエタノール中の11.3g（0.037モル）の3-ベ
ンゾイル‐2-イソブチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペ
ンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-エチルカルボキシレートの溶
液に添加し、得られた混合物を１時間還流させた。4gの
骨炭を添加した後、更に１時間還流させついで過し
た。液を蒸発乾固させ、残渣を水に溶解し、溶液をエ
ーテルで洗浄しついで稀塩酸で酸性化した。沈澱した3-
ベンゾイル‐2-イソブチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロ
ペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボン酸を過し、水洗
し、乾燥しついでヘキサン‐酢酸エチル混合物中で再結
晶させた。収量7.3g（収率61％）、融点106−108℃。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｓ％理論値 69.48 6.14 9.76 実測値 69.49 6.05 9.72IR （Ｃ＝Ｏ）＝1710および1635cm^-1 NMR （CDCl₃） δ＝0.9（d,6H）;1.3−2.2（m,1H）;2.3−2.9（複雑な
多重項,6H）;3.9−4.3（m,1H）;7.3−8.0（複雑な多重
項,5H）;11.0−11.3（拡大されたピーク,1H CF₃COODに
より交換可能）。

実施例33:2-イソブチル‐3-（2-チエノイル）‐5,6-ジ
ヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボ
ン酸ａ）エチル 2-イソブチル‐3-（2-チエノイル）‐5,6-
ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カル
ボキシレート：（C₁₉H₂₂O₃S₂） 9.4g（0.037モル）の2-イソブチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-
シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-エチルカルボキシレ
ート、19.8g（0.15モル）の塩化アルミニウムおよび10.
2g（0.070モル）の2-チエノイルクロライドを使用して
実施例32と同一の方法を繰返した。シリカカラム上での
精製を行つて、12.4g（収率92％）の2-イソブチル‐3-
（2-チエノイル）‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ
〔ｂ〕チオフエン‐6-エチルカルボキシレートを油状物
の形で得た。これを更に精製することなしに後の工程で
使用した。分析用試料は蒸留により得た。沸点１＝160
℃。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｓ％理論値 62.95 6.12 17.69 実測値 63.25 6.13 17.48IR （Ｃ＝Ｏ）＝1740および1640cm^-1 ｂ）2-イソブチル‐3-（2-チエノイル）‐5,6-ジヒドロ
‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボン酸：
（C₁₇H₁₈O₃S₂） 10.9g（0.033モル）の前記ａ）のエステルと6.4g（0.06
モル）の炭酸ナトリウムを使用して実施例32の方法を行
うことにより、所望の酸6.4g（収率58％）を得た。融点
129−131℃（ヘキサン‐酢酸エチル）。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｓ％理論値 61.05 5.42 19.18 実測値 60.89 5.70 19.13 実施例34:（5-エチル‐2-チエニル）コハク酸ａ）ジエチル（5-エチル‐2-チエニル）メチレンマロ
ネート 194.5g（1.38モル）の5-エチル‐2-チオフエンカルボキ
サアルデヒド（J.Org.Chem.1948.13.635記載のW.J.King
およびF.K.Noroの方法により調製）および318.2g（２モ
ル）のマロン酸エチルを使用して、実施例28の方法を行
うことにより製造した。収量372g（収率95％）、沸点
（1.5）＝155℃。

ｂ）（5-エチル‐2-チエニル）コハク酸：（C₁₀H₁₂O
₄S） 362.2g（1.28モル）のジエチル（5-エチル‐2-チエニ
ル）メチレンマロネートと163.1g（2.50モル）のシア
ン化カリウムを使用して実施例28の方法を行うことによ
り製造した。収量189.4g（収率65％）。融点165−166℃
（ヘキサン‐酢酸エチル）。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｓ％理論値 52.61 5.30 14.05 実測値 52.88 5.26 13.98 実施例35:2-エチル‐4-オキソ‐5,6-ジヒドロ‐4H-シク
ロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボン酸ａ）（5-エチル‐2-チエニル）コハク酸無水物：（C₁₀H
₁₀O₃S） 20g（0.088モル）の（5-エチル‐2-チエニル）コハク酸
を実施例３の条件下で塩化アセチルにより環化すること
により、14.4g（収率78％）の（5-エチル‐2-チエニ
ル）コハク酸無水物を得た。沸点0.4＝145−148℃。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｓ％理論値 57.12 4.79 15.25 実測値 57.24 4.65 15.09IR （Ｃ＝Ｏ）＝1865および1798cm^-1 ｂ）2-エチル‐4-オキソ‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペ
ンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボン酸：（C₁₀H₁₀O₃S） 11.7g（0.056モル）の上記無水物と20.1g（0.15モル）
の塩化アルミニウムを使用して、反応混合物を80℃で30
分間加熱したこと以外、実施例29と同一の方法を行うこ
とにより、所望の酸（融点128−132℃）8.8g（収率75
％）を得た。分析用試料はヘキサン‐酢酸エチル中での
再結晶により調製した。融点143−145℃。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｓ％理論値 57.12 4.79 15.25 実測値 57.39 4.66 15.26IR （Ｃ＝Ｏ）＝1720および1655cm^-1 NMR （CDCl₃） δ＝1.3（t,3H）;2.6−3.4（m,4H）;4.3−4.6（m,1H）;
6.9（s,1H）;10.1（s,1H,CF₃COODにより交換可能）。

実施例36:2-エチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ
〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボン酸：（C₁₀H₁₂O₂S） 10g（0.048モル）の2-エチル‐4-オキソ‐5,6-ジヒドロ
‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボン酸、4
0g（0.61モル）の亜鉛粉末および4g（0.015モル）の塩
化第二水銀を使用して実施例５の方法を行うことによ
り、所望の酸4.7g（収率50％）を得た。融点81−82℃
（ヘキサン‐酢酸エチル）。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｓ％理論値 61.19 6.17 16.34 実測値 60.86 6.23 16.15IR （Ｃ＝Ｏ）＝1700cm^-1 NMR （CDCl₃） δ＝1.3（t,3H）;2.5−3.3（m,6H）;3.9−4.4（m,1H）;
6.6（sd,1H）;10.8−11.1（拡大されたピーク,1H CF₃CO
ODにより交換可能）。

実施例37:2-エチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ
〔ｂ〕チオフエン‐6-エチルカルボキシレート（C₁₂H₁₆
O₂S） 40g（0.20モル）の2-エチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロ
ペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボン酸を実施例６の条
件下でエステル化して、所望のエステルを得た。粗生成
物をシリカカラム上でのクロマトグラフイー（溶融剤:4
/1ヘキサン‐酢酸エチル）により精製した。これを更に
精製することなしに後の工程で使用した。分析用試料は
蒸留により調製した。沸点（0.6）＝98−101℃。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｓ％理論値 64.25 7.19 14.29 実測値 63.98 7.05 14.01IR （Ｃ＝Ｏ）＝1740cm^-1 実施例38:3-ベンゾイル‐2-エチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-
シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボン酸ａ）3-ベンゾイル‐2-エチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シク
ロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-エチルカルボキシレー
ト：（C₁₉H₂₀O₃S） 5g（0.022モル）の2-エチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロ
ペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-エチルカルボキシレート、
6.1g（0.043モル）の塩化ベンゾイルおよび12.2g（0.09
2モル）の塩化アルミニウムを使用して実施例32の方法
を繰返した。シリカカラム上でのクロマトグラフイー
（溶離剤:4/1ヘキサン‐酢酸エチル）による精製を行つ
て、所望のエステル4.9g（収率68％）を得た。分析用試
料は蒸留により調製した。沸点（２）＝172−176℃。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｓ％理論値 69.48 6.14 9.76 実測値 69.24 6.11 9.54IR （Ｃ＝Ｏ）＝1740および1650cm^-1 ｂ）3-ベンゾイル‐2-エチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シク
ロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボン酸：（C₁₇H₁₀O₃
S） 14.9g（0.046モル）の上記ａ）のエステルを実施例32の
条件下で鹸化することにより、所望の酸5g（収率36％）
を得た。融点123−124℃（シクロヘキサン）。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｓ％理論値 67.97 5.37 10.67 実測値 68.10 5.49 10.52IR （Ｃ＝Ｏ）＝1695および1640cm^-1 NMR （CDCl₃） δ＝1.3（t,3H）;2.5−3.2（m,6H）;3.9−4.3（複雑な
多重項,1H）;7.3−8.0（m,5H）;10.5（拡大されたピー
ク,1H CF₃COODにより交換可能）。

実施例39:3-（4-クロロベンゾイル）‐2-エチル‐5,6-
ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カル
ボン酸：（C₁₇H₁₅ClO₃S） 6.6g（0.029モル）の2-エチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シク
ロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-エチルカルボキシレー
ト、9.6g（0.055モル）の4-クロロベンゾイルクロライ
ドおよび15.8gの塩化アルミニウムを使用して実施例32
の方法を繰返した。シリカカラム上でのクロマトグラフ
イー（溶離剤:4/1ヘキサン‐酢酸エチル）およびついで
蒸留を行つて、9.4g（収率89％）の3-（4-クロロベンゾ
イル）‐2-エチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ
〔ｂ〕チオフエン‐6-エチルカルボキシレートを得た。
沸点（0.7）＝196−200℃。このエステルを実施例32の
条件下で鹸化することにより、所望の酸4.5g（収率52
％）を得た。融点136−138℃（ヘキサン‐酢酸エチ
ル）。

元素分析値Ｃ％Ｈ％ Cl％Ｓ％理論値 60.98 4.52 10.59 9.58 実測値 61.01 4.46 10.89 9.64 実施例40:2-エチル‐3-（2-チエノイル）‐5,6-ジヒド
ロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボン
酸：（C₁₅H₁₄O₃S₂） 15g（0.067モル）の2-エチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シク
ロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-エチルカルボキシレー
ト、14.6g（0.1モル）の2-チエノイルクロライドおよび
35.8g（0.268モル）の塩化アルミニウムを使用して実施
例32の方法を繰返した。シリカカラム上でのクロマトグ
ラフイーと蒸留とを順次行つて、17.2g（収率77％）の2
-エチル‐3-（2-チエノイル）‐5,6-ジヒドロ‐4H-シク
ロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-エチルカルボキシレート
を得た。沸点（0.8）＝188−192℃。このエステル5.7g
を実施例32の条件下で鹸化することにより、所望の酸2.
5g（収率48％）を得た。融点82−85℃（ヘキサン‐ベン
ゼン）。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｓ％理論値 58.80 4.60 20.93 実測値 58.65 4.48 21.19 実施例41:3-ベンゾイル‐2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-
シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボキサミド（C
₁₆H₁₅NO₂S） 5.6g（0.047モル）の塩化チオニルを5.4g（0.019モル）
の3-ベンゾイル‐2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロ
ペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボン酸と80ccのベンゼ
ンの混合物に添加した。混合物を２時間還流させついで
減圧下で濃縮、乾固させた。残渣を100ccのベンゼン中
に溶解させた。この溶液を15℃に冷却しついで20分間ア
ンモニアを通送した。得られた沈澱を過し、水洗しつ
いで乾燥した。酢酸エチルから再結晶させることによ
り、3.7g（収率68％）の3-ベンゾイル‐2-メチル‐5,6-
ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カル
ボキサミドを得た。融点165−168℃。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｎ％Ｓ％理論値 67.34 5.30 4.91 11.24 実測値 67.52 5.08 4.90 10.95IR （Ｃ＝Ｏ）＝1660および1650cm^-1 実施例42:メチル‐3-ベンゾイル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シ
クロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボキシレート：
（C₁₇H₁₆O₃S） 17.7g（0.062モル）の3-ベンゾイル‐2-メチル‐5,6-ジ
ヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボ
ン酸と300ccのメタノールとからなる溶液に、還流させ
ながら、塩化水素ガスを僅かに起泡させながら８時間導
入した。溶剤を減圧下で蒸発させ、残渣を水に溶解させ
ついでエーテルで抽出した。エーテル溶液を炭酸ナトリ
ウム水溶液ついで水で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で
乾燥した。溶剤を除去した後、残渣をヘキサン‐酢酸エ
チル混合物中で再結晶させた。収量9g（収率48％）。融
点78−80℃。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｓ％理論値 67.97 5.37 10.68 実測値 67.71 5.32 10.85IR （Ｃ＝Ｏ）＝1740および1660cm^-1 実施例43:3-ベンゾイル‐2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-
シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-（2-ジエチルアミ
ノ）エチルカルボキシレート蓚酸塩：（C₂₄H₂₉NO₇S） 6.9g（0.024モル）の3-ベンゾイル‐2-メチル‐5,6-ジ
ヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カルボ
ン酸と、8.3g（0.048モル）の2-ジエチルアミノクロロ
エタン塩酸塩、7.9g（0.057モル）の炭酸カリウムと100
ccのアセトンとからなる混合物を16時間還流させた。冷
却後、反応混合物を過した。液を減圧下で濃縮乾固
させ、得られた残渣を0.1N塩酸に溶解しついでエーテル
で抽出した。水性相を分離し、4N NaOHで塩基性にし
た。分離した油状物をエーテルで抽出した。エーテル溶
液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しついで濃
縮、乾固させた。残渣を蒸留して、6.3g（収率68％）の
2-ジエチルアミノエチル‐3-ベンゾイル‐2-メチル‐5,
6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐6-カ
ルボキシレート（沸点0.6＝205−208℃）を得た。蓚酸
塩は下記の方法で調製した:4.9gの塩基と15ccのアセト
ンからなる溶液を、1.5gの蓚酸と20ccのアセトンからな
る溶液で処理した。沈澱した蓚酸塩を過し、イソプロ
パノール‐酢酸エチル混合物中で再結晶させた。融点93
−95℃。

元素分析値Ｃ％Ｈ％Ｎ％Ｓ％理論値 60.61 6.15 2.94 6.74 実測値 60.50 6.08 2.96 6.98 本発明は別の要旨として下記のものを包含する。

1.一般式（III）：で表わされるエステルを、不活性溶剤中で、ルイス酸の
存在下、一般式（IV）： Ar−CO−Ｘ（IV）（式中、Ｘはハロゲン原子である）で表わされる化合物
で処理することを特徴とする、一般式（Ｖ）：（式中、Ar,RおよびAlkは前記と同一の意義を有する
が、但し、Arがジメチルアミノ基により置換されたフエ
ニル基である場合を除く）で表わされる化合物の製造方
法。

2.一般式（Va）で表わされるニトロ誘導体をホルムアルデヒドの存在下
で水素化することを特徴とする、一般式（Vb）（式中、ＲおよびAlkは前記と同一の意義を有する）で
表わされる化合物の製造方法。

3.一般式（XI）：で表わされる化合物を、ルイス酸の存在下、フリーデル
‐クラフト反応の条件下で分子内環化することを特徴と
する、一般式（Ｘ）：（式中、Ｒは低級アルキル基である）で表わされる化合
物の製造方法。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）：（式中、Arは場合により１個又はそれ以上のハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ
基、ニトロ基又はジメチルアミノ基により置換されてい
るフェニル基；場合によりハロゲン原子又は低級アルキ
ル基により置換されているチエニル基；又はフリル基で
あり、Ｒは低級アルキル基である）で表される5,6-ジヒ
ドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン‐6-カルボン
酸、その薬理学的に許容し得る塩、エステル又はアミ
ド。
【請求項２】Ｒがメチル基である、特許請求の範囲第１
項記載の化合物。
【請求項３】2-メチル‐3-（2-チエノイル）‐5,6-ジヒ
ドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン‐6-カルボン
酸又はその塩、エステル又はアミドである、特許請求の
範囲第１項記載の化合物。
【請求項４】3-（4-フルオロベンゾイル）‐2-メチル‐
5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン‐6-
カルボン酸又はその塩、エステル又はアミドである、特
許請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項５】3-（4-ジメチルアミノベンゾイル）‐2-メ
チル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフェ
ン‐6-カルボン酸又はその塩、エステル又はアミドであ
る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項６】3-ベンゾイル‐2-メチル‐5,6-ジヒドロ‐
4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン‐6-カルボン酸又は
その塩、エステル又はアミドである、特許請求の範囲第
１項記載の化合物。
【請求項７】一般式（Ｖ）：（式中、Ar及びＲは後記の意義を有し、Alkは低級アル
キル基である）で表されるエステルを酸性又はアルカリ
性媒体中で加水分解することを特徴とする、一般式（Ｉ）：（式中、Arは場合により１個又はそれ以上のハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ
基、ニトロ基又はジメチルアミノ基により置換されてい
るフェニル基；場合によりハロゲン原子又は低級アルキ
ル基により置換されているチエニル基；又はフリル基で
あり、Ｒは低級アルキル基である）で表される5,6-ジヒ
ドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン‐6-カルボン
酸の製造方法。
【請求項８】活性成分として、一般式（Ｉ）：（式中、Arは場合により１個又はそれ以上のハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ
基、ニトロ基又はジメチルアミノ基により置換されてい
るフェニル基；場合によりハロゲン原子又は低級アルキ
ル基により置換されているチエニル基；又はフリル基で
あり、Ｒは低級アルキル基である）で表される5,6-ジヒ
ドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン‐6-カルボン
酸、又はその薬理学的に許容し得る塩、エステル又はア
ミドを抗炎症活性又は鎮痛活性を示すのに有効な量含有
することを特徴とする、抗炎症用又は鎮痛用医薬組成
物。
【請求項９】2-メチル‐3-（2-チエノイル）‐5,6-ジヒ
ドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン‐6-カルボン
酸、又はその薬理学的に許容し得る塩、エステル又はア
ミドを活性成分として含有する、特許請求の範囲第８項
記載の組成物。
【請求項１０】3-（4-フルオロベンゾイル）‐2-メチル
‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン‐6
-カルボン酸、又はその薬理学的に許容し得る塩、エス
テル又はアミドを活性成分として含有する、特許請求の
範囲第８項記載の組成物。
【請求項１１】3-（4-ジメチルアミノベンゾイル）‐2-
メチル‐5,6-ジヒドロ‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフ
ェン‐6-カルボン酸、又はその薬理学的に許容し得る
塩、エステル又はアミドを活性成分として含有する、特
許請求の範囲第８項記載の組成物。
【請求項１２】3-ベンゾイル‐2-メチル‐5,6-ジヒドロ
‐4H-シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン‐6-カルボン酸、
又はその薬理学的に許容し得る塩、エステル又はアミド
を活性成分として含有する、特許請求の範囲第８項記載
の組成物。