CS255887B2 - Process for preparing derivatives of 5,6-dihydro-4h-cyclopent/b/-6-thiophene - Google Patents

Process for preparing derivatives of 5,6-dihydro-4h-cyclopent/b/-6-thiophene Download PDF

Info

Publication number
CS255887B2
CS255887B2 CS855107A CS510785A CS255887B2 CS 255887 B2 CS255887 B2 CS 255887B2 CS 855107 A CS855107 A CS 855107A CS 510785 A CS510785 A CS 510785A CS 255887 B2 CS255887 B2 CS 255887B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
dihydro
methyl
group
mol
acid
Prior art date
Application number
CS855107A
Other languages
English (en)
Other versions
CS510785A2 (en
Inventor
Gerard Ferrand
Jacques Barbanton
Jean-Claude Depin
Original Assignee
Lipha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lipha filed Critical Lipha
Publication of CS510785A2 publication Critical patent/CS510785A2/cs
Publication of CS255887B2 publication Critical patent/CS255887B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Vynález se týká fenkarboxylových.
způsobu přípravy kyselin
3-aroyl-5, 6-dihydro-4H-cyklopent£bJ-6-thioBéhem posledních dvaceti let bylo objeveno mnoho nesteroidních protizánětových látek. Nicméně i nadále pokračuje hledání protizánětových látek, které by ve vztahu к dosud známým látkám měly vyšší protizánětovou účinnost a byly lépe snášeny organismem; vzhledem к tomu představuje výzkum těchto látek i nadále podstatnou část terapeutického výzkumu.
A. Ermili a L. Salamon popsali několik 2-aryl-6-alkyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentfb]-5-thiofenkarboxylových kyselin a několik 2-aryl-6-alkyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent(bJ-4-thiofenkarboxylových kyselin /Ann. Chim. (Řím) 1969, 59, 375/. Předmětem německého patentu 2 443 086 jsou kyseliny 2-aryl-3-hydroxy nebo -alkoxy-5,6-dihydro-4H-cyklopentib]-4-thiofenkarboxylové. Ve španělském patentu 468 064 se nachází zmínka o kyselině 5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-4-thiofenkarboxylové. Kyseliny 5,6-dihydro-4H-cyklopent£b]-4-thiofenkarboxylové, které mohou mít benzoylovou skupinu v poloze 2 nebo 3, byly ve španělském patentu 487 841 popsány jako protizánětové prostředky, přičemž zde výhodnou sloučeninou byla označena kyselina 2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[bj-4-thiofenkarboxylová. Konečně příprava kyseliny 5-ethyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylové je popsán v patentu ES 468 129.
Nyní byla nalezena nová skupina velmi účinných a organismem dobře snášených sloučenin, které mohou být pdužity pro léčení zánětů, bolestí a pyrexie.
Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů 5,6-dihydro-4H-cyklopent[bj-6-thiofenu obecného vzorce I
II
ve kterém
Ar znamená fenylovou skupinu případně substituovanou alespoň jedním atomem halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, nitroskupinou nebo dimethylaminovou skupinou, thiofenovou skupinu případně substituovanou atomem halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo furylovou skupinu,
R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku
' 1 R1 8. znamená hydroxylovou skupinu, -O-methylovou skupinu, -0-ethylovou skupinu, -O-diethylaminoethylovou skupinu a aminovou skupinu,
jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí, jako například solí alkalických kovů, kovů alkalických zemin a kovů jako hliníku, amonných solí a solí odvozených od organických bází, jakými jsou například nízkomolekulární mono-, di- nebo trialkylaminy, ethanolamin, tromethamin, lysin, arginin nebo glukosamin, jehož podstata spočívá v tom, že se ester obecného vzorce V
ve kterém Ar a R mají výše uvedený význam a Alk znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydrolyzuje v kyselém nebo alkalickém prostředí, s výhodou uhličitanem alkalického kovu, načež se získaná kyselina případně převede na její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, aminoester nebo amid.
V případě, že Ar znamená fenylovou skupinu, potom substituent nebo substituenty této skupiny mohou zaujímat libovolnou polohu.
V případě, že Ar znamená thienylovou nebo furylovou skupinu, potom mohou být tyto skupiny připojeny ke zbytku molekuly jejich vrcholem 2 nebo 3.
Farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, jakož i sloučeniny, které jsou odvozené od konverze karboxylové skupiny, jako například estery, aminoestery a amidy, spadají rovněž do rozsahu vynálezu.
Uvedené soli mohou být solemi alkalických kovů, jako například sodíku nebo draslíku, kovů alkalických zemin, jako například vápníku nebo hořčíku, nebo kovů, jako například hliníku. Rovněž to mohou být amonné soli nebo soli odvozené od organických bází, jakými jsou například mono-, di- nebo trialkylaminy (nízkomolekulární), ethanolamin, tromethamin, lysin, arginin nebo glukosamin.
Deriváty kyselin obecného vzorce I mohou být estery, jako například alifatické estery, arylové estery nebo benzylestery a aminoestery, jako například dialkylaminoalkylestery, a amidy, jako například karboxamidy případně substituované na atomu dusíku.
Sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I, stejně jako jejich esterové nebo amidové deriváty mají asymetrický uhlík a existují tedy ve formě párů opticky aktivních isomerů. Jak tyto opticky aktivní isomery, tak i jejich směs tvoří součást vynálezu. Uvedené opticky aktivní isomery mohou být odděleny štěpením pomocí opticky aktivních bází, jakými jsou například brucin, cinchonidin nebo strychnin.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být s výjimkou těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterých Ar znamená fenylové jádro substituované dimethylaminovou skupinou, připraveny podle následujícího reakčního schématu:
R
COOH
(III) (II)
ve kterém R a Ar mají výše uvedený význam.
V prvním stupni se kyselina 2-alkyl~5,6-dihydro-4H-cyklopent[bj-6-thiofenkarboxylová obecného vzorce II esterifikuje za vzniku derivátu obecného vzorce III, ve kterém Alk znamená nízkomolekulární alkylovou skupinu, s výhodou methylovou nebo ethylovou skupinu. Tato reakce se provádí za použití klasických technik, například reakcí kyseliny obecného vzorce II s methanolem nebo ethanolem v přítomnosti katalyzátoru, kterým je například kyselina sírová, kyselina chlorovodíková nebo kyselina paratoluensulfonová.
Na estery obecného vzorce III se potom působí aroylhalogenidem obecného vzorce IV
Ar - CO - X (IV) ve kterém X znamená atom halogenu, za vzniku derivátů obecného vzorce V. Tato reakce Friedel-Craftsova typu může být provedena v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla, avšak výhodně v rozpouštědle, v přítomnosti Lewisova katalyzátoru. Nejvhodnějšími rozpouštědly pro tuto reakci jsou methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, tetrachlorethan, chlorbenzen, dichlorbenzen, sirouhlík nebo nitrobenzen. Jakožto Lewisových katalyzátorů se používá těch katalyzátorů, které se tradičně používají při tomto typu reakcí. Tak lze uvést například chlorid hlinitý, bromid hlinitý, chlorid titanu, chlorid železa, chlorid cínu a chlorid boritý. Velmi výhodným katalyzátorem je v daném případě chlorid hlinitý.
Použité reakční složky mohou být přítomny ve stechiometrickém množství nebo v přebytku. Často bývá výhodné pracovat s přebytkem aroylhalogenidu až do 200 % a s přebytkem katalyzátoru až do 400 %. Reakční teplota leží mezi teplotou okolí a teplotou varu použitého rozpouštědla. Reakční doba se může pohybovat od jedné do dvanácti hodin. Rovněž je možné bud přidat katalyzátor к roztoku aroylchloridu a esteru obecného vzorce III, nebo přidat aroylchlorid ke směsi katalyzátoru a esteru obecného vzorce III ve zvoleném rozpouštědle.
V případě, že Ar znamená fenylové jádro substituované v poloze ortho methoxylovou skupinou, potom se během Fridel-Craftsovy reakce provede rozštěpení etheru за vzniku odpovídajícího hydroxylového analogu, který musí být potom etherifikován methyljodidem. Je tedy výhodné pracovat v ketonovém rozpouštědle, jakým je například aceton nebo methylethylketon, v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu.
Estery obecného vzorce V se potom hydrolyzují na kyseliny obecného vzorce I. Tato hydrolýza může být provedena v kyselém prostředí minerálních kyselin, jakými jsou například kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo výhodně v alkalickém prostředí. Použitelnými bázemi jsou hydroxidy nebo uhličitany alkalických kovů, například hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný a uhličitan draselný. Reakce se provádí v roztoku, přičemž jako rozpouštědla je použito směsi vody a nízkomolekulárního alkoholu, jako například methanolu nebo ethanolu, při teplotě mezi teplotou okolí a refluxní teplotou, po dobu jedné až dvanácti hodin. S výhodou se uvedená hydrolýza provádí za použití uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného ve vodném ethanolu při refluxní teplotě.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém*Ar znamená fenylové jádro substituované dimethylaminovou skupinou, mohou být připraveny podle následujícího reakčního schématu, ve kterém R a Alk mají výše uvedený význam:
COOH
Katalytická hydrogenace esterů obecného vzorce Va poskytne v přítomnosti formaldehydu deriváty obecného vzorce Vb. Výhodným katalyzátorem je Raneyův nikl. Dobrých výsledků bylo dosaženo za použití vodného roztoku formaldehydu v přítomnosti katalytického množství kyseliny propionové. Estery obecného vzorce Vb se potom hydrolyzují metodou popsanou pro převedení esterů obecného vzorce V na kyseliny obecného vzorce I.
Kyseliny 2-alkyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentrb]-6-thiofenkarboxylové obecného vzorce II mohou být připraveny následujícím způsobem.
a) 5-alkyl-2-thiofenkarboxaldehyd obecného vzorce VI
ve kterém R znamená nižší alkylovou skupinu, se uvede v reakci s alkylmalonanem obecného vzorce VII
CH2
COOR1 >. COOR1 (VII) ve kterém R^ znamená nízkomolekulární alkylovou skupinu, s výhodou methvlovu nebo ethylovou skupinu, za vzniku diesterů obecného vzorce VIII
CH=C
COOR1
COORj (VIII)
Reakce se provádí za azeotropního odlučování vody a v přítomnosti kyseliny octové a piperidinu technikou popsanou C. F. H. Allen-em a F. W. Spanglerem (Organic Syntheses, Coll. Vol. III, 377).
b) Diestery obecného vzorce VIII se převedou na kyseliny jantarové obecného vzorce IX podle následujícího reakČního schématu:
/COOR·! CN\COOR1
HCII
CH-CH9—COOH
I
CN COOH (IX)
Syntéza substituovaných jantarových kyselin se provádí metodou popsanou C. F. H. Allen-em a Η. B. Johnsonem (organic Synthěses, Coll. Vol. IV, 804) a Pettersonem (Arkiv. for Kemi 1954, T_, 39). Detaily pracovní metodiky jsou uvedeny v experimentální části.
c) Kyseliny jantarové obecného vzorce IX se cyklizují za vzniku sloučenin obecného vzorce X
Tato cyklizace může být provedena několika různými způsoby. Podle jedné z metod se zahřívá dikyselina obecného vzorce IX ve směsi kyseliny fosforečné a inertního rozpouštědla. Výhodnými rozpouštědly jsou aromatické uhlovodíky, jako například benzen, toluen a xylen. Reakce se provádí při teplotě mezi 60 °C a teplotou varu použitého rozpouštědla. Reakční doba se pohybuje mezi 30 minutami a 5 hodinami. Dobrých výsledků bylo dosaženo při použití xylenu jako rozpouštědla a teploty 100 °C.
Další výhodná metoda spočívá v tom, že zahrnuje dva stupně. Dikyseliny obecného vzorce IX se nejdříve cyklizují na anhydridy obecného vzorce XI
Cyklizace se například provádí zahříváním dikyseliny obecného vzorce IX v acetanhydridu nebo výhodně v acetylchloridu. Ve druhém stupni se anhydrid obecného vzorce XI cyklizuje za podmínek Friedel-Craftsovy reakce, tj. v přítomnosti Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru. Výhodnými použitelnými Lewisovými kyselinami jsou například chlorid hlinitý, bromid hlinitý, chlorid titanu, chlorid cínu a chlorid boritý. Nejvhodnějšími rozpouštědly jsou halogenované uhlovodíky, sirouhlík, dimethylformamid nebo nitrobenzen. Obzvláště dobrých výsledků bylo dosaženo za použití chloridu hlinitého jako katalyzátoru a nitrobenzenu jako rozpouštědla,
Reakční teplota se pohybuje mezi teplotou okolí a teplotou varu použitého rozpouštědla. Doba reakce se může měnit od 15 minut do 5 hodin.
d) Ketokyseliny obecného vzorce X se potom redukují na 2-alkyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[bJ-6-thiofenkarboxylové kyseliny obecného vzorce II. Tato redukce Clemmensenová typu se provádí za použití amalgamu zinku v kyselém prostředí. Detaily této metody jsou uvedeny v příkladové části.
Estery a amidy odvozené od konverze karboxýlové skupiny sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I se připraví obvyklými metodami. Estery mohou být takto získány působením alkoholu na kyseliny obecného vzorce I v přítomnosti kyselého katalyzátoru nebo působením halogenidu v přítomnosti báze. Amidy mohou být připraveny reakcí kyseliny obecného vzorce I s halogenačním činidlem, jakým je například thionylchlorid a následnou reakcí vytvořeného chloridu kyseliny s aminem.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mají pozoruhodné analgetické a protizánětlivé vlastnosti, které z těchto sloučenin činí látky použitelné v humánní medicíně.
Analgetický účinek byl stanoven za použití krys jako pokusných zvířat metodou Randall-a a Selitto-a (Arch. Int. Pharmacodyn. 1957, 111, 409). Skupinám deseti krysích samečků byly perorálně podávány testované produkty v 10% klovatinovém roztoku jednu hodinu a bezprostředně před subplantární injekcí 0,1 ml 20% suspenze várečných kvasnic v apyrogenním fyziologickém séru. Analgetický účinek je vyhodnocován 3 hodiny po injekci uvedených várečných kvasnic tak, že se na oteklé chodidlo krysí tlapky tlačí roustoucím tlakem s tím, že se zaznamená nejnižší tlak, který působí zvířeti bolest (práh bolesti). Potom se pro každý testovaný produkt vypočte ávka zvyšující hodnotu prahu bolesti o 50 % (DE 50).
Protizánětliv . účinek sloučenin podle vynálezu byl stanoven testem podle Wintera a kol. založeným na vyhodnocení edému způsobeného carrageninem (Pro. Soc. Exp. Biol. Med. 1962, 111, 544). Edém zadní tlapky krysího samečka se vyvolá subplantární injekcí 1% suspenze karrageninu v apyrogenním fyziologickém roztoku. Měření edému pletysmografií se provádí 3 hodiny později. Testované produkty se podávají perorálně jednu hodinu před karrageninem. Vyhodnocení protizánětlivého účinku testovaných sloučenin bylo provedeno výpočtem DE 30 (Dávka zmenšující edém o 30 % ve vztahu к otoku kontrolní skupiny zvířat).
Ochranný účinek proti zánětu způsobenému ozářením po podání ochranného prostředku byl stanoven za použití morčat jako pokusných zvířat metodou Wintera a kol. (Arch. Int. Pharmacodyn. 1958, 116, 261). Morčata albíni s čerstvě odstraněnou srstí na hřbetu se individuálně ozařují UV-lampou, umístěnou ve vzdálenosti 25 cm nad zvířecím hřbetem, po dobu jedné minuty a třiceti sekund. Zóna určená к ozáření se vymezí tak, že se každé morče zahalí do pláště, který má v místě zad zvířete otvor. Erytém je patrný již dvě hodiny po ozařování.
Zvířatům se perorálně podávají testované produkty jednu hodinu před ozářením UV zářením.
- Pro každý produkt se vypočte dávka snižující o 50 % intenzitu erytému (DE 50).
V následující tabulce I jsou uvedeny výsledky jednotlivých výše uvedených testů získaných pro několik produktů podle vynálezu a pro indomethacin /kyselina 1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyloctová/, který byl zde použit jako standard.
Tabulka I
Produkty
Edém způsobený karrageninem Ochrana proti ozáření UV
Randall-Selitto
DE 30 (mg/kg)
DE 50 (mg/kg)
DE 50 (mg/kg)
Indomethacin 5 4,5 2 X 4
Příklad 7 0,7 0,4 2 X 0,7
Příklad 10 3 0,2 2 X 8
Příklad 21 2,4 0,4 2 X 0,5
Příklad 27 1,3 0,6 2 X 0,6
Příklad 32 >50 Л50 >2 X 50
Příklad 38 6 2 2 X 5
Produkt podle vynálezu popsaný v příkladu 7 (kyselina 3-benzoyl-2-methyl-5,6~dihydro-4H-cyklopent£b]-6-thiofenkarboxylová) vykazuje obzvláště výrazné vlastnosti. Jeho účinnost (vyšší než účinnost indomethacinu) je značně vyšší než účinnost isomerních kyselin 5,6-dihydro-4H-cyklopent[bJ-4-thiofenkarboxylových, což je zřejmé z následující tabulky II, ve ‘ které jsou shrnuty výsledky testu s edémem vyvolaným karrageninem, testu s ozařováním UV zářením a testu Randall-Selittova pro některé z uvedených isomerních kyselin a pro produkt podle vynálezu z příkladu 7, který je zde zejména srovnán se svým isomerem, tj. kyselinou
3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenfbj 4-thiofenkarboxylovou.
Tabulka II
Produkt
Edém po karrageninu DE 30 (mg/kg)
Ochrana proti UV záření Test Randall-Selittův
DE 50 (mg/kg) DE 50 (mg/kg)
Kyselina 2-benzoyl
-5,6-dihydro-4H-cyklopentfbJ-4-thiofenkarboxylová
>30 >50 Z2 X 50 pokračování tabulky II
Produkt
Edém po karrageninu DE 30 (mg/kg)
Ochrana proti UV záření DE 50 (mg/kg)
Test Randall-Selittův
DE 50 (mg/kg)
Kyselina 2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-4-thiofenkarboxylová >30 >50 >2 X 50
Kyselina 3-benzoyl-2-isobutyl-5, 6-dihydro-4H-cyklopen[b]-4-thiofenkarboxylová >30 >50 >2 X 50
Kyselina 3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-4-thiofenkarboxylová >30 >50 >2 X 50
Test Randall-Selittuv ♦
DE 50 (mg/kg) pokračování tabulky II
Produkt Edém po karrageninu
DE 30 (mg/kg)
Ochrana proti UV záření
DE 50 (mg/kg)
Kyselina 3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[bj-6-thio-fenkarboxylová (příklad 7) 0,7
0,4
X 0,7
COOH
Produkty podle vynálezu mají slabou toxicitu. Letální dávky 50 (DL 50) jsou stanoveny perorální aplikací těchto produktů myším Swiss. Úmrtnost pokusných zvířat se vyhodnocuje po 15 dnech. Výsledky získané pro některé z nejúčinnějších derivátů jsou uvedeny v následující tabulce III.
Tabulka III
Produkt DL 50 P.O. (mg/kg)
Indomethacin 25
Příklad 7 275
Příklad 10 275
Protizánětlivé, analgetické a antipyretické léky obsahující jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I mohou být podávány perorálně ve formě tablet, dražé nebo želatinových tobolek nebo rektálně ve formě čípků, tato léčiva obsahují kromě uvedené účinné látky ještě rozličné farmaceuticky přijatelné pomocné látky. Denní dávka se pohybuje mezi 1 a 100 mg účinné látky v závislosti na věku pacienta a závažnosti léčeného onemocnění.
Dále jsou uvedeny některé příklady farmaceutických přípravků obsahujících účinné látky podle vynálezu obecného vzorce I:
Složení případně zapouzdřené 100 mg tablety:
účinná látka 5 mg
laktosa 41 mg
obilný škrob 41 mg
želatina 2 mg
kyselina alginová 5 mg
talek 5 mg
stearát hořečnačý 1 mg
Složení želatinové tobolky:
účinná látka 10 mg
laktosa 34 mg
25588-7 obilný škrob talek stearát horečnatý
Složení 3 g čípku:
účinná látka polosyntetický t.riglyceríd qsp mg
2,5 mg
0,5 mg mg g
V následující části popisu jsou uvedeny příklady provedení, které způsob podle vynálezu pouze ilustrují a nikoliv omezují. V údajích nukleárně magneticko-rezonančních spekter (NMR-spektra) je použito následujících zkratek: s. = singlet, d. = dublet, t. = triplet a m. = multiplet.
Příklad 1
Kyselina 5-methy1-2-thieny1jantarová
a) Diethyl-(5-methy1-2-thieny1)methylenmalonan C13H16°4S
Ke směsi 135 g (1,07 mol) 5-methyl-2-thiofenkarboxaldehydu, 33 cm3 kyseliny octové,
3 cm piperidinu a 1 150 cm benzenu se přidá 219 g (1,37 mol) ethylmalonanu. Reakční směs se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, přičemž se odstraňuje vytvořená voda pomocí Dean-Starkova zařízení, načež se reakční směs zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme methylenchloridem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Destilace ethylmalonanu poskytne 263,6 g (výtěžek = 91,5 %) diethyl-(5-methyl-2-thienyl)methylenmalonanu ve formě žlutého pevného zbytku, který se použije v následujícím stupni přímo bez přečištění. Vzorek pro analýzu může být získán rekrystalizací z pentanu.
Teplota tání: 60-62 °C.
Elementární analýza:
C % H % S %
vypočteno 58,18 6,01 1.1,95
nalezeno 58,36 6,11 11,74
6,8
7,2
7,7
b) Kyselina
Infračervené spektrum:
V(C=O) = 1 715 cm“1
NMR spektrum (CDCl^) délta = 1,2-1,6 (m.,6H);
2,5 (s.,3H);
4,1-4,6 (m.,4H);
(d.,1H);
(d.,lH); (s.,lH).
5-methyl-2-thienyljantarová
К roztoku 255,3 g (0,95 mol) diethyl-(5-methy1-2-thienyl)methylenmalonanu ve 4 1 ethanolu se,přidá roztok 120,8 g (1,86 mol) kyanidu draselného v 800 сп? vody. Reakční směs se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Potom se přidá roztok 45 g (1,13 mol) hydroxidu sodného v 800 cm3 vody a získaná směs se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Ethanol se odstraňuje destilací, přičemž se udržuje konstantní objem reakční směsi současným přidáváním vody. Po ochlazení na teplotu 40 °C se přidá kyselina chlorovodíková к nastavení hodnoty pH 1 a tato směs se opět udržuje na teplotě
H % S %
4,71 14,97
4,67 11,66 varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Po ochlazení na teplotu okolí se sraženina odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získá se 161,8 g (výtěžek = 79,5 %) kyseliny 5-methyl-2-thienyljantarové ve formě pevného produktu tajícího při teplotě 180-182 °C, který se použije v následujícím stupni bez přečištění. Vzorek pro analýzu může být získán rekrystalizací ze směsi hexanu a octanu ethylnatého.
Teplota tání: 186-188 °C.
Elementární analýza:
C % vypočteno 50,45 nalezeno 50,64
Infračervené spektrum:
?(C=O) » 1 710 a 1 685 cm
NMR spektrum (CDCl^) délta = 2,3-3,4 (m.,5H);
4,0-4,4 (m.,lH);
6,6 (d.,lH);
6,8 (d.,lH).
Příklad
Kyselina C9H8°3S
Ke směsi
2-methyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopent b -6-thiofenkarboxylová
1,2 kg kyseliny polyfosforečné a 200 cm3 xylenu zahřáté předběžně na teplotu
100 °C se přidá 23,5 g kyseliny 5-methyl-2-thienyljantarové a tato směs se při uvedené teplotě míchá po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu 80 °C se reakční směs nalije do 4 litrů vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (eluční soustavy: hexan-ethylacetát 1/1 a potom methylenchlorid-ethanol-kyselina octová 9/0,9/0,1), přičemž se získá 5,7 g (výtěžek = 26 %) kyseliny 2-methyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylové, která se vyčistí rekrystalizací ze směsi hexanu a ethylacetátu.
Teplota tání: 140-143 °C.
Elementární analýza:
vypočteno
55,09 4,11 16,34 nalezeno
54,90 3,98 16,09
Infračervené spektrum:
(C=O) = 1 720 a 1 660 cm1
NMR spektrum (CDCl^): délta = 2,5 (s.,3H);
3.1- 3,4 (m.,2H);
4.2- 4,5; (m.,lH);
6,8 (s.,lH);
9,8-10,3 (rozšířený pík, 1H, vyměnitelný CFCOOD).
Příklad 3
Kyselina 2-methyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopent[bJ -6-thiofenkarboxylová
a) Anhydrid kyseliny 5-methyl-2-thienyljantarové c9H8°3s
К 75 cm3 acetylchloridu se přidá 1M g kyseliny 5-methyl-2-thienyljantarové a získaná směs se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny a 30 minut. Přebytek acteylchloridu se odpaří za sníženého tlaku. Dvojnásobná destilace zbytku poskytne 10 g (výtěžek = 69 %) anhydridu kyseliny 5-methyl-2-thienyljantarové.
Teplota varu Eb1 = 155-160 °C.
Elementární analýza:
C % H % s %
vypočteno 55,09 4,11 16,34
nalezeno 54,95 4,21 16,12
Infračervené spektrum:
0(C=0): 1 785 a 1 870 cm'
b) Kyselina 2-methyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylová
К 50 cm nitrobenzenu se při teplotě okolí rychle přidá 21,1 g (0,16 mol) chloridu hlinitého. Potom se po kapkách přidá během jedné hodiny a 30 minut roztok 11,3 g (0,058 mol) anhydridu kyseliny 5-methyl-2-thienyljantarové ve 30 ml nitrobenzenu. Tato směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě okolí, načež se nalije do směsi led-kyselina chlorovodíková a extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se oddělí a extrahuje vodným roztokem uhličitanu sodného. Vodná fáze se okyselí kyselinou chlorovodíkovou (zředěnou) a potom extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Získá se 7,7 g (výtěžek = 68 %) kyseliny 2-methyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopentfbj-6-thiofenkarboxylové tající při teplotě 137-139 °C. Rekrystalizací ze směsi hexanu a ethylacetátu se získá produkt s teplotou tání 140-143 °C, který je ve všech ohledech identický s produktem z příkladu 2.
Příklad 4
Kyselina 2-methyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopentfbJ-6-thiofenkarboxylová
Roztok 11,3 g (0,058 mol) anhydridu kyseliny 5-methyl-2-thienyl jantarové ve 30 cm methylenchloridu se po kapkách přidá ke směsi 21,1 g (0,16 mol) chloridu hlinitého a 50 cm methylenchloridu ochlazené na teplotu 0 °C. Rekční směs se potom míchá po dobu 5 hodin při teplotě okolí, načež se nalije do směsi led-kyselina chlorovodíková a extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se oddělí a extrahuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se okyselí, načež se po odstranění nerozpuštěného podílu filtrací znovu extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje, vysuší nad síranem sodným a zahustí к suchu za sníženého tlaku. Rekrystalizace zbytku poskytne 3,2 g (výtěžek = 28 %) kyseliny 2-methyl-4-OXO-5,6-dihydro-4H-cyklopent t’b] -6-thiofenkarboxylové.
Teplota tání = 140-143 °C.
Získaný produkt je ve všech ohledech identický s produktem získaným v příkladu 2.
Příklad 5
Kyselina 2-methyl-5,6*-dihydro~4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylová C9H10°2S
К suspenzi 64,1 g (0,98 gramat.) práškového zinku a 6,4 g (0,024 mol) chloridu rtuEnatého v 65 cm3 vody se přidá 6,5 cm3 kyseliny octové a tato směs se míchá po dobu 30 minut. ' Potom se postupně přidá roztok 14 g (0,076 mol) kyseliny 2-methyl-’4-oxo~5,6-dihydro-4H-cyklopentfb7~6-thiofenkarboxylové ve 140 cm3 toluenu a 60 cm3 10 N kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, načež se · po ochlazení na teplotu okolí dekantuje. Organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje toluenem. Organické roztoky se sloučí, promyjí vodou a vysuší nad síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 9,8 g (výtěžek = 71 %) kyseliny 2-methyl-5,6-dihydro-4tí-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylové.
Teplota tání = 105-107 °C.
Tento produkt se použije přímo v následujícím stupni bez přečištění. Vzorek pro analýzu se získá rekrystalizací ze směsi hexan-eťhylacetát.
Teplota tání = 107-109 °C.
Elementární analýza:
C % H % S %
vypočteno 59,31 5,53 17,59
nalezeno 59,30 5,46 17,41
Infračervené spektrum:
V (C=O) = 1 700 cm1
NMR spektrum: (CDCip délta = 2,5 (s.,3H);
2,6-2,9 (m.,4H);
2,8-3,3 (komplexní blok, 1H);
6,5 (s.,lH);
Příklad 6
Ethyl-(2-methyl-5,6-dihydro-4B-cyklopent(b]-6-thiofen)karboxylát C11H14°2S
Roztok 19,3 g kyseliny 2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentZ'b?-6-thiofenkarboxylové a
3 cm kyseliny sírové v 500 cm ethanolu se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin, načež se zahustí za sníženého tlaku až na objem 100 cm3. Zbytek se zředí ethylacetátem a míchá s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, promyje vodou a vysuší nad síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek destiluje. Získá se 18,2 g (výtěžek - 81 %) ethyl-(2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentfbj-6-thiofen)karboxylátu.
Teplota varu Eb^ . = 90 °C.
Elementární analýza:
C % H % S %
vypočteno 62,82 6,71 15,25
nalezeno 63,15 6,73 14,95
Infračervené spektrum:
V (OO) = 1 740 cm 1
NMR spektrum (CDCl^): délta = 1,3 (t.,3H); ‘
2.5 (s.,3H);
2,6-3,0 (komplexní blok,4H);
3,5-4,5 (komplexní Ь1ок,ЗН);<
6.5 (S.,1H).
Příklad 7
Kyselina 3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentCb]-6-thiofenkarboxylová
a) Ethyl-(3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentfbJ-6-thiofen)karboxylát
К roztoku 47,5 g (0,226 mol) ethyl-(2-methyl-5?6-dihydro-4H-cyklopent£bJ-6-thiofen)3 karboxylátu a 42 g (0,30 mol) benzoylchloridu v 500 cm methylenchloridu udržovanému na teplotě 20 °C se přidá 85 g (0,64 mol) chloridu hlinitého. Reakční směs se potom udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se reakční směs nalije do směsi led-kyselina chlorovodíková. Organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem. Organické roztoky se sloučí, promyjí vodou a vysuší nad síranem sodným.
Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se destiluje. Získá se 59,7 g (výtěžek = 84 %) ethyl-(3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofen)karboxylátu.
Teplota varu Eb^ = 178-183 °C.
Elementární analýza:
C % H % S %
vypočteno 68,76 5,77 10,20
nalezeno 68,74 5,77 10,03
Infračervené spektrum:
V(C=O) = 1 735 a 1 650 cm1
NMR spektrum (CDCl^): * délta =1,3 (t.,3H);
2,3-2,9 (m.,7H);
3,5-4,5 (m.,3H);
7,2-8,0 (komplexní blok, 5H).
b) Kyselina 3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H~cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylová
К roztoku 6,6 g (0,062 mol) uhličitanu sodného ve 150 cm3 vody se přidá roztok 9,5 g (0,031 mol) ethyl-(3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenat[b]-6-thiofen)karboxylátu ve 250 cm ethanolu. Tato reakční směs se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, načež se odpaří к suchu za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme vodou. Získaný roztok se promyje ethylacetátem a potom okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Kyselina
3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylová se oddělí filtrací, promyje vodou, vysuší a rekrystalizuje ze směsi hexan-ethylacetát.
Teplota tání = 145-147 °C. Výtěžek = 5 g (59 %).
Elementární analýza:
C % H % S %
vypočteno 67,11 '4,93 11,20
nalezeno 67,25 4,93 11,19
NMR spektrum (CDCl^): .
délta = 2,4-3,0 (m.,7H);
3.9- 4,4 (komplexní Ыок,1Н);
7,3-8,0 (komplexní blok,5H);
10.9- 11,4 (rozšířený pík, 1H, vyměnitelný CF^COOD).
Příklad 8
Methyl-(2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofen)karboxylát
Roztok 9,4 g (0,051 mol) kyseliny 2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylové a 0, ^-'c^monohydrátu kyseliny paratoluensulfonové ve 400 cm3 methanolu se míchá při teplotě okolí po dobu 20 hodin, načež se zahustí к suchu za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme ethylacetátem. Získaný roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek destiluje. Získá se
7,5 g (výtěžek = 74 %) methyl-(2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofen)karboxylátu.
Teplota tání EbQ 6 = 107 °C.
Elementární analýza:
vypočteno
61,19 6,17 16,34 nalezeno
61,06 5,96 16,24
Infračervené spektrum:
V (C=0) = 1 740 cm’1 NMR spektrum (CCl^): délta «1,4 (s.,3H);
2.5- 2,9 (m.,4H);
3,6 (s.,3H);
3.5- 4,2 (m.,lH); 6,3 (S.,1H).
Příklad 9
Kyselina 3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylová
a) methyl-(3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent b -6-thiofen)karboxylát C17H16°3S
К suspenzi 43,1 g (0,32 mol) chloridu hlinitého ve 260 cm methylenchloridu udržované na teplotě 5 °C se postupně přidá roztok 16 g (0,081 mol) methyl-(2-methy1-5,6-dihydro-4h-cyklopent[b]-6-thiofen)karboxylátu v 10 ml methylenchloridu a potom 21,3 g (0,15 mol) benzoylchloridu. Reakční směs se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se reakční směs nalije do směsi led-kyselina chlorovodíková. Organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem. Organické roztoky se sloučí, promyjí vodou, vysuší nad síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla za sníženího tlaku se získá zbytek, který se zhutní v malém množství hexanu. Získá se 22,2 g (výtěžek » 90 %) methyl-(3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofen)karboxylátu tajícího při teplotě 70-74 °C. Vzorek pro analýzu se získá rekrystalizací ze směsi hexanethylacetát.
Teplota.tání = 78-80 °C.
Elementární analýza:
C % H % S %
vypočteno 67,97 5,37 10,68
nalezeno 67,83 5,36 10,89
Infračervené spektrum:
$ (C=O) = 1 740 a 1 660 cm’1
b) Kyselina 3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylová C16H14°3S
К roztoku 15,6 g (0,148 mol) uhličitanu sodného ve 270 cm vody se přidá roztok 22 g (0,073 mol) methyl-(3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofen)karboxylátu ve 130 cm3 ethanolu. Tato reakční směs se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, načež se odpaří к suchu za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme vodou. Získaný roztok se promyje etherem a potom okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučí se pevný podíl, který se oddělí filtrací, promyje vodou, vysuší a rekrystalizuje z toluenu. Získá se 7 g (výtěžek - 80 %) kyseliny 3-benzoy1-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent£b7-6-thiofenkarboxylove.
Teplota tání = 145-147 °C.
Tento produkt je ve všech ohledech identický s produktem získaným v příkladu 7.
Příklad 10
Kyselina 2-methyl-3-(2-thenoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylová C14H12°3S2
Postupuje se stejně jako v příkladu 7 a vychází se z 10 g (0,048 mol) ethyl-(2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofen)karboxylátu, 16 g (0,12 mol) chloridu hlinitého a 12,6 g (0,085 mol) 2-thenoylchloridu, přičemž se získá 9,5 g (výtěžek = 62 %) ethyl-(2-methyl-3-(2-thenoyl)-5,6-dihydro-4h-cyklopentrb]-6-thiofen)karboxylátu. Zmýdelněním tohoto esteru za podmínek uvedených v příkladu 7 se získá 5,8 g (výtěžek = 66 %) požadované kyseliny.
Teplota tání = 128-130 °C (hexan-ethylacetát).
Elementární analýza:
C % H % S %
vypočteno 57,51 4,14 21,93
nalezeno 57,22 4,02 21,80
Příklad 11 '
Kyselina 3-(4-ch.lorbenzoy 1)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent£ b/-6-thiofenkarboxylová C16H13C1O3S
Postupuje se stejně jako v příkladu 7 a vychází se ze 7 g (0,033 mol) ethyl-(2-methyl-5,6-dihydro-4H~cyklopent£bj-6-thiofen)karboxylátu, 10,8 g (0,062 mol) 4-chlorbenzoylchloridu a 17,7 g (0,133 mol) chloridu hlinitého, přičemž se získá 9,9 g (výtěžek % 85 %) ethyl 3-(4-chlorbenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentfbl -6-thiofen karboxylátu.
Teplota varu Eb^ = 198-202 °C.
Zmýdelněním tohoto esteru za podmínek uvedených v příkladu 7 se získá 5,8 g (výtěžek = 64 %) požadované kyseliny.
Teplota tání = 139-141 (hexan-ethylacetát).
Elementární analýza:
C % H % Cl % S %
vypočteno 59,90 4,08 11,05 10,00
nalezeno 60,12 3,95 11,09 9,88
Příklad 12
Kyselina 3-(2-chlorbenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylová C16ni3C1O3S
Postupuje se stejně jako v příkladu 7 a vychází se ze 7 g (0,033/mol) ethyl-(2-methyl255887 i
-5,6-dihydro-4H-cyklopentrb’-6-thiofen)karboxylátu, 10,8 g (0,062 mol) 2-chlorbenzoylchloridu a 17,7 g (0,133 mol) chloridu hlinitého, přičemž se získá 8,6 g (výtěžek = 74 %) ethyl- [3-(2-chlorbenzoyl) -2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent£b]-6-thiofen]karboxylátu.
Teplota varu Ebf - 193-197 °C.
Zmýdelněním tohoto esteru za podmínek uvedených v příkladu 7 se získá 2,5 g (výtěžek = = 32 %) požadované kyseliny.
Teplota tání = 113-115 °C (hexan-ethylacetát).
Elementární analýza:
C % H % Cl % S %
vypočteno 59,90 4,08 11,05 10,00
nalezeno 60,02 4,17 11,16 9,85
Příklad 13
Kyselina 2-methyl-3-(4-methylbenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopent(b]-6-thiofenkarboxylová C17H16°3S
Postupuje se stejně jako v příkladu 7 a vychází se ze 7 g (0,033 mol) ethyl-(2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentrb]-б-thiofen)karboxylátu, 9,5 g (0,062 mol) 4-methylbenzoylchloridu a 17,7 g (0,133 mol) chloridu hlinitého, přičemž se získá 10,3 g (výtěžek = 97 %)ethylethyl-(2-methyl-3-(4-methylbenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopentfb] -6-thiofen] karboxylátu.
Teplota varu Eb^ = 194-198 °C.
Zmýdelněním tohoto esteru za podmínek uvedených v příkladu 7 se získá 6,1 g (výtěžek =
%) požadované kyseliny.
Teplota tání = 150-152 °C (hexan-ethylacetát).
Elementární analýza:
C % H % S %
vypočteno 67,97 5,37 10,68
nalezeno 67,81 5,29 10,69
Příklad 14
Kyselina 3-(2-furoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylová C14H12°4S
Postupuje se stejně jako v příkladu 7 a vychází se z 5,5 g (0,026 mol) ethyl-(2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent|.‘b]-6-thiofen) karboxylátu, 6,6 g (0,051 mol) 2-furoylchloridu a 14,4 g (0,108 mol) chloridu hlinitého, přičemž se získá 2,5 g (výtěžek = 32 %) ethyl- (3-(2-furoyl)-2-methy1-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-б-thiofen]karboxylátu. Zmýdelněním tohoto esteru za podmínek uvedených v příkladu 7 se získá 1,2 g (výtěžek « 53 %) požadované kyseliny.
Teplota tání = 120-122 °C (hexan-ethylacetát).
Elementární analýza:
C % H % S %
vypočteno 60,85 4,38 11,60
nalezeno 60,75 4,35 11,59
Příklad 15
Kyselina 2-methyl-3-(3-methylbenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopent£bJ-6-thiofenkarboxylová C17H16°3S
Postupuje se stejně jako v příkladu 7 a vychází se z 9,1 g (0,043 mol) ethyl-(2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent [bj -6-thiofen)karboxylátu, 12,4 g (0,081 mol) 3-methylbenzoylchloridu a 23 g (0,173 mol) chloridu hlinitého, přičemž se získá 12 g (výtěžek = 84 %) ethyl-f2-methy1-3-(3~methylbenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopent£b.j-6-thiofen}karboxylátu.
Teplota varu Eb^ = 190-195 °C.
Zmýdelněním tohoto esteru za podmínek uvedených v příkladu 7 se získá 7,8 (výtěižek ~ = 71 %) požadované kyseliny.
Teplota tání = 98-100 °C (hexan-ethylacetát).
Elementární analýza: A
c % H % S %
vypočteno 67,97 5,37 10,67
nalezeno 67,70 5,43 10,61
Příklad 16
Kyselina 3-(4-methoxybenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylová
Postupuje se stejně jako v příkladu 7 a vychází se z 9,1 g (0,043 mol) ethyl-(2-methy1-5,6-dihydro-4H-cyklopentfb]-6-thiofen)karboxylátu, 13,7 g (0,081 mol) 4-methoxybenzoylchloridu a 23 g (0,173 mol) chloridu hlinitého, přičemž se získá 11 g (výtěžek = 74 %) ethyl-£3-(4-methoxybenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentr b]-6-thiofen]karboxylátu.
Teplota varu Eb^ = 203-207 °C.
Zmýdelněním tohoto esteru za podmínek uvedených v příkladu 7 se získá 7 g (výtěžek = = 69 %) požadované kyseliny.
Teplota tání: 120-122 °C (hexan-ethylacetát).
Elementární analýza:
C % H % S %
vypočteno 64,54 5,10 10,14
nalezeno 64,36 5,17 10,27
Příklad 17
Kyselina 3-(3-chlorbenzoyl)-2-methy1-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylová C16H13C1O3S '
Postupuje se stejně jako v příkladu 7 a vychází se z 9,1 g (0,043 mol) ethyl-(2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thifen)karboxylátu, 14 g (0,081 mol) 3-chlorbenzoylchloridu a 23 g (0,173 mol) chloridu hlinitého, přičemž se získá 12,1 g (výtěžek = 80 %) ethyl-£3- (3-chlorbenzoyl) -2-methy 1-5,6-dihydro-4L'-cyklopent [ bj - 6-thiofen] karboxylátu.
Teplota varu Ebx = 205-209 °C.
Zmýdelněním tohoto esteru = 57 %) požadované kyseliny.
za podmínek uvedených příkladu se získá 6,2 g (výtěžek =
Teplota tání = 100-102 °C (hexan-ethylacetát).
Elementární analýza:
C % H % Cl % S %
vypočteno 59,90 4,08 11,05 9,99
nalezeno 60,09 * 4,16 10,99 9,94
Příklad 18 \
Kyselina 2-methyl-3-(2-methylbenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopentfb]-6-thiofenkarboxylová C17H16°3S
Postupuje se stejně jako v příkladu 7 a vychází se z 9,1 g (0,043 mol) ethyl-(2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofen)karboxylátu, 12,4 g (0,081 mol) 2-methylbenzoylchloridu a 23 g (0,173 mol) chloridu hlinitého, přičemž se získá 11,2 g (výtěžek = 79 %) ethyl-[2-methyl-3-(2-methylbenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopent(bl-6 -thiofen karboxylátu.
Teplota varu ЕЬТ = 200-205 °C.
Zmýdelněním tohoto esteru za podmínek uvedených v příkladu 7 se získá 6 g (výtěžek = = 58 %) požadované kyseliny.
Teplota tání - 110-112 °C (hexan-ethylacetát)
Elementární analýza:
C % H % S %
vypočteno 67,97 5,37 10,68
nalezeno 67,88 5,44 10,51
Příklad 19
Kyselina 2-methyl-3-(5-methylthenoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b] -6-thiofenkarboxylová
Postupuje se stejně jako v příkladu 9 a vychází se ze 7 g (0,032 mol) ethyl-(2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentfb]-6-thiofen)karboxylátu, 10 g (0,062 mol) 5-methyl-2-thenoylchloridu a 17,7 g (0,133 mol) chloridu hlinitého, přičemž se získá 9,1 g (výtěžek = 84 %) ethyl-[2-methyl~3-(5-methylthenoyl)-5,6-4H-cyklopentf bj-6-thiofen]karboxylátu.
Teplota tání ЕЬф - 180 °C.
Zmýdelněním tohoto esteru za podmínek uvedených v příkladu 9 se získá 6 g (výtěžek = = 72 %) požadované kyseliny.
Teplota tání = 158-160 °C (hexan-ethylacetát).
Elementární analýza:
C % II % S %
vypočteno 58,80 4,61 20,93
nalezeno 58,90 4,68 21,20
Příklad 20 .
Kyselina 2- (5-chlor-2-thenoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylová C14H11C1O3S2
Postupuje se stejně jako v příkladu 9 a vychází se z 8,3 g (0,042 mol) methyl-(2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofen)karboxylátu, 12 g (0,08 mol) 5-chlor-2-thenoylchloridu a 23,2 g (0,174 mol) chloridu hlinitého, přičemž se získá 11,5 (výtěžek - 80 %) methyl -ГЗ-(5-chlor~2-thenoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent(b]-6-thiofen]karboxylátu. Zmýdelněním tohoto esteru za podmínek uvedených v příkladu 9 se po filtraci na sloupci silikagelu (eluční činidlo: hexan-aceton 3/2) a rekrystalizaci ze směsi hexan-ethylacetát získá 7,7 (výtěžek = 70 %) požadované kyseliny.
Teplota tání - 128-130 °C.
Elementární analýza:
C % H % Cl % S %
vypočteno 51,45 3,39 10,85 19,62
nalezeno 51,38 3,21 11,01 19,66
Příklad 21
Kyselina 3-(4-fluorbenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentfb]-6-thiofenkarboxylová C16H13FO3S
Postupuje se stejně jako v příkladu 9 a vychází se ze 7 g (0,032 mol) ethyl-(2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofen)karboxylátu, 9,8g (0,062 mol) 4-flurobenzoylchloridu a 17,7 g (0,133 mol) chloridu hlinitého, přičemž se získá 10,3 g (výtěžek = 95 %) ethyl -(3-(4-flurobenzoy1)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[bj-6-thiofen]karboxylátu.
Teplota varu EbQ g = 185 °C. .
Zmýdelněním tohoto esteru za podmínek uvedených v příkladu 9 se získá 6,5 g (výtěžek = = 69 %) požadované kyseliny.
Teplota tání = 100-102 °C (hexan-ethylacetát).
Elementární analýza:
c % H % l ‘ F % S %
vypočteno 63,14 4,30 6,24 10,54
nalezeno 63,28 4,31 , 6,22 10,29
Příklad 22
Kyselina 3-(3-methoxybenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylová C17H16°4S
Postupuje se stejně jako v příkladu 9 a vychází se ze 7 g (0,032 mol) ethyl-(2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofen)karboxylátu, 10,5 g (0,061 mol) 3-methoxybenzoylchloridu a 17,7 g (0,133 mol) chloridu hlinitého, přičemž se získá 10,2 g (výtěžek = 92 %) ethyl[3-(3-methoxybenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofen]karboxylátu.
Teplota varu Ebg g = 195 °C.
Zmýdelněním tohoto esteru za podmínek uvedených v příkladu 9 se získá 7,3 g (výtěžek = = 79 %) požadované kyseliny.
255687
Teplota tání - 121-123 °C (hexan-ethylacetát)
Elementární analýza:
vypočteno
64,54 5,10 10,14 nalezeno
64,59 5,06 9,97
Příklad 23
Kyselina 3- (3,4-dichlorbenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylová C16H12C12°3S '
Postupuje se stejně jako v příkladu 9 a vychází se z 8,5 g (0,04 mol) ethyl-(2-methy 1-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofen)karboxylátu, 15,9 g (0,076 mol) 3,4-dichlorbenzoylchloridu a 21,6 g (0,162 mol) chloridu hlinitého, přičemž se získá 8,8 g (výtěžek = 57 %) ethyl[3-(3,4-dichlorbenzoyl) -2-methy 1-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thio‘fen]karboxylátu.
Teplota varu EbQ g = 206 °C.
Zmýdelněním tohoto esteru za podmínek uvedených v příkladu 9 se získá 3,5 g (výtěžek = = 44 %) požadované kyseliny.
Teplota tání = 119-121 °C (hexan-ethylacetát).
Elementární analýza:
C % H % Cl % S %
vypočteno 54,09 3,41 19,96 9,03
nalezeno 54,00 3,51 19,80 9,14
Příklad 24
Kyselina 2-methyl-3-(4-nitrobenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylová
a) Methyl-£2-methyl-3-(4-nitrobenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopentfb]-6-thiofenj karboxylát C17H15NO2S
Postupuje se stejně jako v příkladu 9 a vychází se z 11,4 g (0,058 mol) methyl-(2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b3-6-thiofen)karboxylátu, 20,6 g (0,111 mol) 4-nitrobenzoylchloridu a 31,9 g (0,24 mol chloridu hlinitého, přičemž se po filtraci na sloupci silikagelu (eluční činidlo: hexan-ethylacetát 4/1) získá 15,6 g (výtěžek = 78 %) methyl-[2-methy1-3-(4-nitrobenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopent[bJ-6-thiofen]karboxylátu.
Teplota tání = 98-100 °C.
Tento produkt se použije přímo v následujícím reakčním stupni bez přečištění.
Vzorek pro analýzu se získá rekrytalizací ze směsi heaxan-ethylacetát.
Teplota tání = 105-108 °C.
*
Elementární analýza:
C % H % N % S %
vypočteno 59,12 4,38 4,06 9,28
nalezeno 59,05 4,46 4,14 9,47
b) Kyselina 2-methyl-3-(4-nitrobenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopent£b]-6-thiofenkarboxylová C16H13NO5S
Směs 3,9 g (0,011 mol) methyl-[2-methy1-3-(4-nitrobenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopent[bJ-6-thiofenJ karboxylátu a 260 cm3 10 N kyseliny chlorovodíkové se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se reakční směs nalije do směsi led-kyselina chlorovodíková a extrahuje etherem. Etherová fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se zfiltruje na sloupci silikagelu (eluční činidlo: hexan-aceton 3/2) a potom rekrystalizuje ze směsi hexan-ethylacetát. Získá se 3,4 g (výtěžek = 63 %) kyseliny 2-methyl-3-(4-nitrobenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopent£ b]-6-hiofenkarboxylové.
Teplota tání = 156-158 °C.
Elementární analýza:
C % H % N % S %
vypočteno 58,00 3,95 4,23 9,68
nalezeno 57,80 3,68 4,13 9,73
Příklad 25
Kyselina 3-(2-hydroxybenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentfb]-6-thiofenkarboxylová C16H14°4S
Postupuje se stejně jako v příkladu 9 a vychází se z 10 g (0,051 mol) methyl-(2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent£bJ-6-thiofen)karboxylátu, 16,6 g (0,097 mol) 2-methoxybenzoylchloridu a 28 g (0,21 mol) chloridu hlinitého, přičemž se získá 13,8 g methyl-£3-(2-hydroxybenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentfbJ-6-thiofen]karboxylátu. Zmýdelněním tohoto esteru v surovém stavu se za podmínek uvedených v příkladu 9 získá požadovaná kyselina, která se přečistí filtrací na sloupci silikagelu (eluční činidlo: hexan-aceton 3/2) a potom filtrací ze směsi hexan-ethylacetát.
Výtěžek = 4,1 g (31 %)
Teplota tání = 117-120 °C.
Elementární analýza:
C % H % N %
vypočteno 63,56 4,67 10,61
nalezeno 63,47 4,51 10,88
Příklad 26
Kyselina 3-(2-methoxybenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentfbJ-6-thiofenkarboxylová
Směs 10,4 g (0,034 mol) methyl-[3-(2-hydroxybenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopént[b]-6-thiofenJkarbQxylátu, 21 g (0,152 mol) uhličitanu draselného a 100 cm3 methylethylketonu se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 minut, načež se tato směs ochladí na teplotu okolí. Přidá se 13,3 g (0,094 mol) methyljodidu a získaná směs se znovu udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Potom se reakční směs zfiltruje. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a získaný roztok se promyje 1 N roztokem hydroxidu sodného a potom vysuší nad síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá 10,6 g methyl-f3-(2-methoxybenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent£b]-6-thiofen]karboxylátu, který se rozpustí v 60 cm3 ethanolu.
Tento roztok se přidá к roztoku 7,4 g (0,07 mol) uhličitanu sodného ve 120 cm3 vody.
Tato směs ее potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, načež se odpaří к suchu za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme vodou. Získaný roztok se promyje etherem a potom okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučený pevný podíl se oddělí filtrací na sloupci silikagelu (eluční činidlo: hexan-aceton 3/2) a přečistí rekrystalizací ze směsi hexan-ethylacetát.
Výtěžek - 7,5 g (76 %)i Teplota tání = 126-128 °C.
Elementární analýza:
c % H % S %
vypočteno 64,54 5,10 10,14
nalezeno 64,18 5,14 10,17
Příklad 27
Kyselina 3-(4-dimethylamino)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentíb]-6-thiofenkarboxylová
a) methyl-f3-(4-dimethylaminobenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent(b]-6-thiofenJkarboxylát .
C19H21NO3S
Směs 4,2 g (0,012 mol) methyl-[2-methyl-3-(4-nitrobenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofen]karboxylátu, 60 cm3 methanolu, 5 cm3 vodného roztoku (40%) formaldehydu,
0,4 cm3 propionové kyseliny a 0,6 g Raneyova niklu se hydrogenuje při teplotě 50 °C a tlaku 10 MPa po dobu 6 hodin.
Potom se odstraní katalyzátor filtrací. Filtrát se zahustí к suchu za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a získaný roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou, načež se vysuší nad síranem sodný. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získají 4 g (výtěžek =97 %) methyl-[3-(4-dimethylaminobenzoyl)-2-methyl-5,6~dihydro-4H-cyklopent(b]-6-thiofenJkarboxylátu, který se použije přímo v následujícím reakčním stupni bez přečištění.
Infračervené spektrum:
(C=O) = 1 730 cm1
NMR spektrum (CDCip : л délta =2,4 (s.,3H);
2.5- 2,8 (m.,4H);
3,0 (s.,6H); * .
3.6- 3,8(m.,4H);
6.6 (d.,2H);
7.7 (d.,2H).
b) Kyselina 3-(4-dimethylaminobenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentfbj-6-thiofenkarboxylová C18H19NO3S
К roztoku 2,4 g (0,023 mol) uhličitanu sodného ve 40 cm vody se přidá roztok 4 g (0,012 mol) výše uvedeným způsobem získaného esteru ve 30 cm3 ethanolu. Reakční směs se potom udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, načež se odpaří к suchu za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve vodě. Získaný roztok se promyje etherem a potom okyselí na hodnotu pH 5 zředěnou kyselinou octovou. Směs se extrahuje ethylacetátein. Organická fáze se oddělí, vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Krystalizaci zbytku ze směsi hexanu a ethylacetátu se získá 1,B* g (výtěžek = 46 %) požadované kyseliny.
Teplota tání = 171-172 °C.
Elementární analýza:
C % H % N % S %
vypočteno 65,63 5,81 4,25 9,73
nalezeno 66,47 5,83 4,01 9,69
Příklad 28
Kyselina 5-isobutyl-2-thienyljantarová
a) Diethy1-[(5-isobutyl-2-thienyl)methylen] malonan
Ke směsi 242 g (1,44 mol) 5-isobutyl-2-thiofenkarboxaldehydu (získaného postupem popsaným N. P. Buu-Hoi a kol. v J. Chem. Soc. 1951, 4590), 45 cm3 kyseliny octové, 45 cm3 piperidinu a 1 550 cm3 benzenu se přidá 295 g (1,84 mol) ethylmalonanu. Tato reakční směs se potom udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin za odlučování tvořící se vody pomocí Dean-Starkova zařízení, načež se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme methylenchloridem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Destilací zbytku se získá 417,2 g (výtěžek = 93 %) diethyl-f(5-isobutyl-2-thienyl)methylJmalonanu.
Teplota varu Eb^ = 163-167 °C.
Elementární analýza:
C % H % S %
vypočteno 61,91 7,15 10,33
nalezeno 62,18 7,01 10,26
Infračervené spektrum:
*5 (C=O) « 1 730 cm'1 NMR spektrum (CDC13): délta =1,0 (d.,6H);
1,2-2,3 (m.,7H);
2.7 (d.,2H);
4,1-4,7 (m.,4H);
6.8 (d.,lH);
7,3 (d.,lH);
7.8 (s.,lH).
b) Kyselina 5-isobutyl-2-thienyljantarová C12H16°4S ' 3
К roztoku 415 g (1,33 mol) diethy1-(5-isobutyl-2-thienylmethylen)malonanu ve 2 300 cm ethanolu se přidá roztok 169 g (2,60 mol) kyanidu draselného v 580 cm3 vody. Tato směs se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Potom se přidá roztok g (1,57 mol) hydroxidu sodného v 580 cm vody a reakční směs se opět udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Ethanol se odstraňuje destilací, přičemž se udržuje konstantní objem reakční směsi přidáváním vody. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá kyselina chlorovodíková k nastavení hodnoty pH 1 a směs se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 45 minut. Směs se potom extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se dále extrahuje vodným roztokem uhličitanu draselného. Vodná fáze se oddělí a okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Potom se přečistí rekrystalizací ze směsi hexan-ethylacetát; získá se 250,2 g (výtěžek = = 73 %) kyseliny 5-isobutyl-2-thienyljantarové.
Teplota tání = 106-108 C.
Elementární analýza
C % H % S %
vypočteno 56,23 6,29 12,51
nalezeno 56,18 6,57 12,50
Infračervené spektrum:
(C=0) « 1 700 cm-1 (široký)
NMR spektrum (CDCl^):
délta =1,0 (d.,6H);
1,5-2,2 (m.,lH);
2.7 (d.,2H);
2,9-3,6 (m.,2H);
4,1-4,6 (m.,lH);
6.7 (d.,lH);
• 6,9 (d.,lH);
P ř í к 1 a d 29
Kyselina 2-isobutyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylová .
a) Anhydrid kyseliny 5-isobutyl-2-thienyljantarové C12H14°3S
Ke 40 cm3 acetylchloridu se přidá 10 g kyseliny 5-isobutyl-2-thienyljantarové a získaná směs se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny a 30 minut. Přebytek acetylchloridu se odpaří za sníženého tlaku. Destilací zbytku se získá 7,9 g (výtěžek = 85 %) anhydridu kyseliny 5-isobutyl-2-thienyl jantarové.
Teplota varu Ebg 4 = 155 °C.
Elementární analýza:
C % H % S %
vypočteno 60,48 5,92 13,46
nalezeno 60,28 6,04 13,25
(C=O)
b) Kyselina C12H14°3S
К roztoku 8
Infračervené spektrum:
870 a 1 790 cm1 .
2-isobutyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopent [b]-6-thiofenkarboxylová g (0,06 mol) chloridu hlinitého ve 40 cm nitrobenzenu se po kapkách přidá
5,2 g (0,022 mol) anhydridu kyseliny 5-isobutyl-2-thienyljantarové ve 20 cm3 nitrobenzenu. Získaná směs se udržuje na teplotě 40 °C po dobu jedné hodiny. Po ochlazení na teplotu okolí se reakční směs nalije do směsi led-kyselina chlorovodíková, načež se extrahuje methylenchloridem. Organický roztok se extrahuje vodným roztokem uhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje vodným roztokem uhličitanu sodného. Vodná fáze se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučený, olej se extrahuje ethylacetátem. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek vyčistí chromatograficky na sloupci silikagelu (eluční soustava: methylenchlorid-methanol-kyselina octová 9/1/0,05). Získá se 2,3 g (výtěžek = 44 %) kyseliny 2-isobutyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopent[ b]-6-thiofenkarboxylová·.
Teplota tání = 80 °C.
Tato kyselina se použije přímo v následujícím stupni bez přečištění.
Vzorek pro analýzu se získá rekrystalizací ze směsi hexan-ethylacetát.
Teplota tání = 88-90 °C.
Elementární analýza:
C % H % S %
vypočteno 60,48 5,92 13,45
nalezeno 60,18 5,85 13,31
Infračervené spektrum:
? (C=O) = 1 745 a 1 660 cm“1
NMR spektrum (CDCl^): délta =1,0 (d.,6H);
1,7-2,3 (m.,lH);
2.8 (d.,2H);
3.2- 3,5 (m.,2H);
4.3- 4,6 (m.,lH);
6.9 (s.,lH);
10,5 (s.,lH vyměnitelný CF^COOD).
Příklad 30
Kyselina 2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylová C12H16°2S
Tento produkt se získá jako v příkladu 5 redukcí 20 g (0,084 mol) kyseliny 2-isobutyl-4-ОХО-5,6-dihydro-4H-cyklopentrb7-6-thiofenkarboxylové amalgamem zinku, připraveným z 56,1 g (0,86 gramat.) práškového zinku a 5,6 g (0,021 mol) chloridu rtučnatého. ’
Výtěžek = 14,2 g (75 %).
Vzorek pro analýzu se získá rekrystalizací z heptanu.
Teplota tání = 50-51 °C.
Elementární analýza:
C % H .% S %
vypočteno 64,25 7,19 14,30
nalezeno 64,46 7,21 14,16
Infračervené spektrum ý (C=O) = 1 690 cm
NMR spektrum (CDCl^):
délta = 0,9 (d.,6H);
1.4- 2,3 (m.,lH);
2.4- 3,0 (komplexní blok,6H);
3,8-4,3 (komplexní blok,lH)
10,3-10,8 (rozšířený pik, 1H, vyměnitelný CF^COOD).
Příklad 31
Ethyl-(2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofen)karboxylát
Tento produkt se získá jako v příkladu 6 ze 14,2 g (0,063 mol) kyseliny 2-isobutyl-5j63 3 ·
-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylové, 6 cm kyseliny sírové a 300 cm ethanolu.
Výtěžek = 10,5 g (66 %);
Teplota varu EbQ θ ® 103-107 °C.
Elementární analýza:
vypočteno nalezeno
C % H % ”'s %
66,63 7,99 12,71
66,81 8,19 12,68
Infračervené spektrum: í(C=0) = 1 735 cm1
Příklad 32
Kyselina 3-benzoyl-2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent£b]-6-thiofenkarboxylová
a) Ethyl-(3-benzoyl-2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentfb]-6-thiofen)karboxylát C21H24°3S
К suspenzi 19,8 g (0,15 mol) chloridu hlinitého ve 120 cm methylenchloridu se postupně po kapkách přidá 9,4 g (0,037 mol) 2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent£bJ-6-thiofenkarboxylátu ethylnatého a potom 9,8 g (0,070 mol) benzoylchloridu. Reakční směs se potom udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Po ochlazení se reakční směs nalije do směsi led-kyselina chlorovodíková. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje metyhlenchloridem. Organické roztoky se sloučí, promyjí vodou a vysuší nad síranem sodným. Rozpouštědlo a přebytek benzoylchloridu se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatograficky na sloupci silikagelu (eluční soustava: hexan-ethylacetát 4/1). Získá se 11,8 g (výtěžek = 89 %) ethyl-(3-benzoyl-2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent b -6-thiofen)karboxylátu ve form& oleje, který se použije přímo v následujícím reakčním stupni bez přečištění.
Vzorek pro analýzu se získá destilací: EbQ 9 = 185 °C.
Elementární analýza:
C % H % S %
vypočteno 70,75 6,79 9,00
nalezeno 70,56 6,93 8,79
Infračervené spektrum:
”5 (C=O) = 1 735 a 1 655 cm1
b) Kyselina 3-benzoyl-2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentCb.]-6-thiofenkarboxylová C19H20°3S
К roztoku 11,3 g (0,037 mol) 3-benzoy.l-2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentZ’bJ-6-thiofenkarboxylátu ethylnatého v 85 cm3 ethanolu se přidá roztok 7,7 g (0,073 mol) uhličitanu sodného ve 300 cm vody. Tato směs se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Potom se přidají 4 g živočišného uhlí a v udržování směsi na teplotu varu pod zpětným chladičem se pokračuje další jednu hodinu. Filtrát se odpaří k suchu. Zbytek se vyjme vodou a získaný roztok se promyje etherem a potom okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučí se kyselina 3-benzoyl-2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-;cyklopentrbJ-6-thiofenkarboxylová. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou, vysuší a rekrystalizuje ze směsi hexan-etfcylacetát.
Výtěžek = 7,3 g (61 %);
Teplota tání = 106-108 °C.
Elementární analýza:
vypočteno
69/48 6,14 9,76 nalezeno
69,49 6,05 9,72
Infračervené spektrum:
p (C = O) = 1 710 a 1 635 cm'
NMR spektrum (CDCl^): délta =0,9 (d.,6H);
1.3- 2,2 (m.,lH);
2.3- 2,9 (komplexní blok,6H);
3,9-4,3 (m.,lH);
7.3- 8,0 (komplexní blok, 5H);
11,0-11,3 (rozšířený pik,lH vyměnitelný CF^COOD).
-í
Příklad 33
Kyselina 2-isobutyl-3-(2-thenoyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentfb7-6-thiofenkarboxylová a) Ethyl-f2-isobutyl-3-(2-thenoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopent(bJ-6-thiofenJkarboxylát
Postupuje se stejně jako v příkladu 32 a vychází se z 9,4 g (0,036 mol) ethyl-(2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentfb.]-6“thiofen)karboxylátu, 19,8 (0,15 mol) chloridu hlinitého a 10,2 (0,070 mol) 2-thenoylchloridu, přičemž se po přečištění na sloupci silikagelu získá
12,4 g (výtěžek = 92 %) ethyl-f2-isobutyl-3-(2-thenoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopentfbJ-6-thiofenjkarboxylátu ve formě oleje, který se použije přímo v následujícím reakčním stupni bez přečištění.
Vzorek pro analýzu se získá destilací.
Teplota varu Eb^ = 160 °C. Elementární analýza: C % H % S %
vypočteno 62,95 6,12 17,69
nalezeno 63,25 6,13 17,48
Infračervené spektrum:
ý (C=O) = 1 740 a 1 640 cm”1.
b) Kyselina 2-isobutyl-3-(2-thenoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopent(bJ-6-thiofenkarboxylová
Postupuje se stejně jako v příkladu 32 a vychází se z 10,9 g (0,033 mol) výše uvedeného esteru a 6,4 g (0,06 mol) uhličitanu sodného, přičemž se získá 6,4 g (výtěžek = 58 %) požadované kyseliny.
Teplota tání = 129-131 °C (hexan-ethylacetát.) .
Elementární analýza:
C % H % S %
vypočteno 61,05 5,42 19,18
nalezeno 60,89 5,70 19,13
Příklad 34
Kyselina 5-ethyl-2-thienyljantarová
a) Diethyl-f(5-ethyl-2-thienyl)methylenJmalonan
Postupuje se stejně jako v příkladu 28 a vychází se ze 194,5 g (1,38 mol) 5-ethyl-2-thiofenkarboxaldehydu (připraveného podle W. J. King-a a F. K. Noro-a: J. Org. Chem. 1948, 13, 635) a 318 g (2 mol) ethylmalonanu.
Výtěžek = 372 g (98 %);
Teplota varu Eb^ 5 *= 155 °C.
b) Kyselina 5-ethyl-2-thienyljantarová C10H12°4S .
Postupuje se stejně jako v příkladu 28 a vychází se ze 362,2 g (1,28 mol) diethyl-(5-ethyl-2-thienylmethylen)malonanu a 163,1 g (2,50 mol) kyanidu draselného.
Výtěžek = 189,4 g (65 %);
Teplota tání = 165-166 °C (hexan-ethylacetát).
Elementární analýza:
vypočteno nalezeno
52,61 5,30 14,05
52,88 5,26 13,98
Příklad 35
Kyselina 2-ethyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopentfb.J-6-thiofenkarboxylová
a) Anhydrid kyseliny 5-ethyl-2-thienyljantarové C10H10°3S
Cyklizací 20 g (0,088 mol) kyseliny 5-ethyl-2-thienyljantarové 90 cm3 acetylchloridu, prováděnou za podmínek uvedených v příkladu 3, se získá 14,4 g (výtěžek « 78 %) anhydridu kyseliny 5-ethy1-2-thienyljantarové.
Teplota varu Ebg = 145-148 °C.
Elementární analýza: C % H % S %
vypočteno 57,12 4,79 15,25
nalezeno 57,24 4,65 15,09
Infračervené spektrum:
ý (OO) = 1 865 a 1 790 cm’1.
b) Kyselina 2-ethyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopent[bj-6-thiofenkarboxylová C10H10°3S
Ze 11,7 g (0,056 mol) výše uvedeného anhydridu a 20,1 g (0,15 mol) chloridu hlinitého se získá za předpokladu, že se postupuje podle příkladu 29, přičemž se však reakční směs zahřívá 30 minut na teplotu 80 °C, 8,8 g (výtěžek = 75 %) požadované kyseliny.
Teplota tání = 128-132 °C.
Tato kyselina se použije v následujícím reakčním stupni bez přečištění. Vzorek pro analýzu se získá rekrystalizací ze směsi hexan-ethylacetát.
Teplota tání = 143-145 °C. .
Elementární analýza:
C % H % S %
vypočteno 57,12 4,79 15,25
nalezeno 57,39 4,66 15,26
Infračervené spektrum:
V (C=0) = 1 720 a 1 655 cm1
NMR spektrum (CDC13); délta - 1,3 (t.,3H);
2,6-3,4 (m.,4H);
4,3-4,6 (m.,1H);
6,9 (s.,lH);
10,1 (s.,lH vyměnitelný CF3COOD).
Příklad 36
Kyselina 2-ethyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentrb]-6-thiofenkarboxylová C10H12°2S
Postupuje se jako v příkladu 5 a vychází se z 10 g (0,048 mol) kyseliny 2-ethyl-4-oxo-5,6-dihydro~4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylové, 40 g (0,61 gramat.) práškového zinku a 4 g (0,015 mol) chloridu rtuřnatého, přičemž se získá 4,7 g (výtěžek = 50 %) požadované kyseliny.
Teplota tání = 81-82 °C (hexan-ethylacetát).
Elementární analýza:
C % H % S %
vypočteno 61,19 6,17 16,34
nalezeno 60,86 6,23 16,15
Infračervené spektrum:
ý (C=0) i 700 cm“1
NMR spektrum (CDCip : délta =1,3 (t.,3H);
2,5-3,3 (m.,6H);
3,9-4,4 (m.,lH);
6,6 (s.,lH);
10,8-11,1 (rozšířený pík, 1H vyměnitelný CF3COOD).
Příklad 37
Ethyl-(2-ethyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofen)karboxylát C12H16°2S
Esterifikací 40 g (0,20 mol) kyseliny 2-ethyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent£b]-6-thiofenkarboxylové, provedenou za podmínek uvedených v příkladu 6, se získá požadovaný ester. Surový produkt se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu (eluČní Činidlo: hexan-ethylacetát 4/1). Tento produkt se použije v následujícím reakčním stupni přímo bez přečištění .
Výtěžek = 39,9 g (89 %).
Vzorek pro analýzu se získá destilací.
98-101
Teplota varu Eb
0,6
Elementární analýza:
C % H % S %
vypočteno 64,25 7,19 14,29
nalezeno 63,98 7,05 14,01
Infračervené spektrum:
/ (C=0) = 1 740 cm1.
Příklad 38
Kyselina 3-benzoyl-2-ethyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent£b.7-6-thiofenkarboxylová
a) Ethyl-(3-benzoyl-2-ethyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentfbJ-6-thiofen)karboxylát C19H20°3S
Postupuje se stejně jako v příkladu 32 a vychází se z 5 g (0,022 mol) ethyl-(2-ethyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentfb7-6-thiofen)karboxylátu, 6,1 g (0,043 mol) benzoylchloridu a
12,2 g (0,092 mol) chloridu hlinitého, přičemž se získá po přečištění na sloupci silikagelu (eluční činidlo: hexan-ethylacetát 4/1) 4,9 g (výtěžek = 68 %) požadovaného esteru. Vzorek pro analýzu se získá destilací.
Teplota varu Eb2 = 172-176 °C.
Elementární analýza:
C % H % S %
vypočteno 69,48 6,14 9,76
nalezeno 69,24 6,11 9,54
Infračervené spektrum: v (C=O) = 1 740 a 1 650 cm1.
b) Kyselina 3-benzoyl-2-ethyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentfbj-6-thiofenkarboxylová C17H16°3S
Zmýdelněním 14,9 g (0,046 mol) výše uvedeného esteru za podmínek uvedených v příkladu se získá 5 g (výtěžek = 36 %) požadované kyseliny.
Výtěžek « 36 %; .
Teplota tání = 123-124 °C (cyklohexan).
Elementární analýza:
C % H % S %
vypočteno 67,97 5,37 10,67
nalezeno 68,10 5,49 10,52
Infračervené spektrum: ý (OO) = 1 695 a 1 640 cm1.
NMR spektrum (CDC13):
délta =1,3 (t.,3H);
2,5-3,2 (m.,6H);
3,9-4,3 (komplexní blok,lH);
7,3-8,0 (m.,5H);
10,5 (rozšířený pík,lH vyměnitelný CF3COOD).
Příklad 39
Kyselina 3-(4-chlorbenzoyl)-2-ethyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent£bJ-6-thiofenkarboxylová c17H15cio3s .
Postupuje se stejně jako v příkladu 32 a vychází se ze 6,6 g (0,029 mol) ethyl-(2-ethyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentrb]-6--thíofen)karboxylátu, 9,6 g (0,055 mol) 4-chlorbenzoylchloridu a '15,8 g (0,118 mol) chloridu hlinitého, přičemž se po filtraci na sloupci silikagelu (eluční soustava: hexan-ethylacetát 4/1) a destilaci získá 9,4 g (výtěžek = 89 %) ethyl-f3-(4- ·
-chlorbenzoyl)-2-ethyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentfbj-6-thiofen}karboxylátu.
Teplota varu EbQ ? = 196-200 °C.
Zmýdelněním tohoto esteru za podmínek uvedených v příkladu 32 se získá 4,5 g (výtěžek = = 52 %) požadované kyseliny.
Teplota tání - 136-138 °C (hexan-ethylacetát).
Elementární analýza:
C % H % Cl % S %
vypočteno 60,98 4,52 10,59 9,58
nalezeno 61,01 4,48 10,89 9,64
Příklad 40
Kyselina 2-ethyl-3-/2-thenoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopent£b.]-6-thiofenkarboxylová C15H14°3S2
Postupuje se stejně jako v příkladu 32 a vychází se z 15 g (0,067 mol) ethyl-(2-ethyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofen)karboxylátu, 14,6 g (0,1 mol) 2-thenoylchloridu a
35,8 g (0,268 mol) chloridu hlinitého, přičemž se po filtraci na sloupci silikagelu a destilaci získá 17,2 g (výtěžek = 77 %) ethyl-[2-ethyl-3-(2-thenoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopent[’bJ-6-thiofen karboxylátu.
Teplota varu EbQ θ = 188-192 °C.
Zmýdelněním tohoto esteru za podmínek uvedených v příkladu 32 se získá 2,5 g (výtěžek = - 48 %) požadované kyseliny.
Teplota tání = 82-85 °C (hexan-benzen).
Elementární analýza:
C % H % S %
vypočteno 58,80 4,60 20,93
nalezeno 58,63 4,48 21,19
Příklad 41
3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentfbJ-6-thiofenkarboxamid C16H15NO2S
Ke směsi 5,4 g (0,019 mol) kyseliny 3-henzoyl~2-methyl-5,6-dihydro-4H~cyklopent£bJ-6-thiofenkarboxylové a 80 cm benzenu se přidá 5,6 g (0,047 mol) thionylchloridu. Reakční směs se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, načež se zahustí к suchu za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 100 cm3 benzenu. Roztok se ochladí na teplotu 15 °C a potom se do něj zavádí po dobu 20 minut proud amoniaku. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Po rekrystalizací z ethylacetátu se získá 2,7 g ‘ (výtěžek = 68 %) 3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro~4H-cyklopent£bj-6-thiofenkarboxamidu.
Teplota tání = 165-168 °C. .
Elementární analýza: ' ·. Л L c o c % 5 a v- H % N % S %
vypočteno 67,34 5,30 4,91 11,24
nalezeno 67,52 5,08 4,90 10,95
Infračervené spektrum: p (C=0) = 1 660 a 1 650 cm“1.
Příklad 42
Methyl-(3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentIb.]-6-thiofen)karboxylát C17H16°3S
Roztok kyseliny 3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent£bJ-6-thiofenkarboxylové ve 300 cm3 methanolu, udržovaný na teplotě varu pod zpětným chladičem, se po dobu 8 hodin probublává slabým proudem plynného chlorovodíku. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme vodou a extrahuje etherem. Etherový roztok se promyje roztokem uhličitanu sodného a potom vodou, načež se vysuší nad síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla se zbytek rekrystalizuje ze směsi hexan-ethylacetát.
. /.·
Výtěžek = 9 g (48 %);
Teplota tání = 78-80 °C.
Elementární analýza:
C % H % S %
vypočteno 67,97 5,37 10,68
nalezeno 67,71 5,32 10,85
Infračervené spektrum:
(C=O) = 1 740 a 1 660 cm1.
Příklad 43
2-diethylaminoethyl-(3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofen)karboxylát, šťavelan C24H29NO7S
Směs 6,9 g (0,024 mol) kyseliny 3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentíb]-6-thiofenkarboxylové, 8,3 g (0,048 mol) chlorhydrátu 2-diethylaminochlorethanu, 7,9 g (0,057 mol) uhličitanu draselného a 100 cm3 acetonu se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Po ochlazení reakční směsi se směs zfiltruje. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 0,1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etherem. Vodná fáze se oddělí a. zalkalizuje 4N roztokem hydroxidu sodného. Vyloučený olej se extrahuje etherem. Etherový roztok se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí к suchu. Destilací zbytku se získá 6,3 g (výtěžek = 68 %) 2-diethylaminoethy>(3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentrb]-6-thiofen)karboxylátu.
Teplota varu Ebg = 205-208 °C.
šťavelan se připraví následujícím způsobem:
К roztoku 4,9 g báze v 15 cm acetonu se přidá roztok 1,5 g kyseliny štavelové ve cm3 acetonu. Vyloučený šťavelan se odfiltruje a rekrystalizuje ze směsi isopropanol-ethylacetát.
Teplota tání = 93-95 °C.

Claims (2)

  1. Elementární analýza:
    C % H % N % S % vypočteno 60,61 6,15 2,94 6,74 nalezeno 60,50 6,08 2,96 6,98
    PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby derivátů 5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofenu obecného vzorce I
    II ve kterém
    Ar znamená fenylovou skupinu případně substituovanou alespoň jedním atomem halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, nitroskupinou nebo dimethylaminovou skupinou, thienylovou skupinu případně substituovanou atomem halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo furylovou skupinu,
    R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
    R^ znamená hydroxylovou skupinu, -O-methylovou skupinu, -O-ethylovou skupinu,
    -O-diethylaminoethylovou skupinu a aminovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí, jako například solí alkalických kovů, kovů alka-lických zemin a kovů jako hliníku, amonných solí a solí odvozených od organických bází, jakými jsou například nízkomolekulární mono-, di- nebo trialkylaminy, ethanolamin, tromethamin, lysin, arginin nebo glukosamin, vyznačený tím, že se ester obecného vzorce V
    II (V) ve kterém Ar a R mají výše uvedený význam a Alk znamená přímou nebo rozvětv ,iou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydrolyzuje v kyselém nebo alkalickém prostři ', s výhodou uhličitanem alkalického kovu, načež se získaná kyselina případně převede na sv i sůl, ester, aminoester nebo amid ve výše uvedeném významu.
  2. 2. Způsob výroby derivátů 5,6-dihydro-4H-cyklopentfbJ-6-thiofenu obecného vzorce I (Г) ve kterém
    Ar znamená fenylovou skupinu případně substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou Skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, thienylovou skupinu případně substituováno^ atomem halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo furylovou skupinu, R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a • R1 znamená hydroxylovou skupinu, -O-methylovou skupinu, -0-ethylovou skupinu, -O-diethylaminoethylovou skupinu a aminovou skupinu,
    jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí, jako například solí alkalických kovů, kovů alkalických zemin a kovů jako hliníku, amonných solí a solí odvozených od organických bází, jakými jsou například nízkomolekulární mono-, di- nebo trialkylaminy, ethanolamin, tromethamin, lysin, arginin nebo glukosamin, vyznačený tím, že se ester obecného vzorce V ve kterém Ar a R mají výše uvedený význam a Alk znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu 8 1 až 6 atomy uhlíku, hydrolyzuje v kyselém nebo alkalickém prostředí, s výhodou uhličitanem alkalického kovu, načež se získaná kyselina případně převede na svoji sůl, ester, aminoester nebo amid ve výše uvedeném významu.
    Severografia, n. p., MOST
CS855107A 1984-07-09 1985-07-08 Process for preparing derivatives of 5,6-dihydro-4h-cyclopent/b/-6-thiophene CS255887B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8410861A FR2567125B1 (fr) 1984-07-09 1984-07-09 Acides dihydro-5,6-4h-cyclopenta (b) thiophenecarboxylique-6, procedes de preparation et medicaments les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS510785A2 CS510785A2 (en) 1987-07-16
CS255887B2 true CS255887B2 (en) 1988-03-15

Family

ID=9305925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS855107A CS255887B2 (en) 1984-07-09 1985-07-08 Process for preparing derivatives of 5,6-dihydro-4h-cyclopent/b/-6-thiophene

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4649153A (cs)
EP (1) EP0172041B1 (cs)
JP (1) JPH072733B2 (cs)
AR (1) AR242381A1 (cs)
AT (1) ATE36329T1 (cs)
AU (1) AU573147B2 (cs)
CA (1) CA1249834A (cs)
CS (1) CS255887B2 (cs)
DD (1) DD235454A5 (cs)
DE (1) DE3564268D1 (cs)
DK (1) DK161321C (cs)
ES (1) ES8604550A1 (cs)
FR (1) FR2567125B1 (cs)
GR (1) GR851609B (cs)
HU (1) HU202519B (cs)
IE (1) IE58362B1 (cs)
IL (1) IL75527A (cs)
IN (1) IN166471B (cs)
MA (1) MA20481A1 (cs)
MX (1) MX162258A (cs)
NO (1) NO171499C (cs)
NZ (1) NZ212619A (cs)
OA (1) OA08076A (cs)
SU (1) SU1402261A3 (cs)
YU (1) YU113885A (cs)
ZA (1) ZA854519B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4692460A (en) * 1986-12-24 1987-09-08 Mcneilab, Inc. Cyclopenta[b]thiophenes having anti-inflammatory activity similar to steroids
IL103106A (en) * 1991-09-25 1998-06-15 Sanofi Elf Sites of tynocyclopentanone oximes, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US8106046B2 (en) * 2008-06-24 2012-01-31 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopentathiophene modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
RU2661151C1 (ru) * 2017-12-14 2018-07-12 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) Селективные ингибиторы глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы микобактерий

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2167334A1 (en) * 1972-01-13 1973-08-24 Roussel Uclaf 4-aroyl-5-alkylthiophene-2-acetic acids - with analgesic and antiinflammatory activity
DK464274A (cs) * 1973-09-11 1975-05-12 Sandoz Ag

Also Published As

Publication number Publication date
IL75527A (en) 1988-11-30
ZA854519B (en) 1986-02-26
ES8604550A1 (es) 1986-02-01
HU202519B (en) 1991-03-28
AU573147B2 (en) 1988-05-26
MA20481A1 (fr) 1986-04-01
NO852741L (no) 1986-01-10
DK161321C (da) 1992-01-06
NO171499B (no) 1992-12-14
NZ212619A (en) 1988-02-12
EP0172041A1 (fr) 1986-02-19
DK310685D0 (da) 1985-07-08
DE3564268D1 (en) 1988-09-15
CS510785A2 (en) 1987-07-16
CA1249834A (fr) 1989-02-07
AR242381A1 (es) 1993-03-31
GR851609B (cs) 1985-11-26
FR2567125B1 (fr) 1986-12-05
JPS6140280A (ja) 1986-02-26
JPH072733B2 (ja) 1995-01-18
ATE36329T1 (de) 1988-08-15
DD235454A5 (de) 1986-05-07
IN166471B (cs) 1990-05-19
ES544961A0 (es) 1986-02-01
AU4362585A (en) 1986-01-16
FR2567125A1 (fr) 1986-01-10
IE58362B1 (en) 1993-09-08
YU113885A (en) 1987-10-31
IE851486L (en) 1986-01-09
OA08076A (fr) 1987-03-31
EP0172041B1 (fr) 1988-08-10
HUT38331A (en) 1986-05-28
MX162258A (es) 1991-04-18
IL75527A0 (en) 1985-10-31
US4649153A (en) 1987-03-10
DK310685A (da) 1986-01-10
NO171499C (no) 1993-03-24
DK161321B (da) 1991-06-24
SU1402261A3 (ru) 1988-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2001019770A2 (en) Rxr modulators with improved pharmacologic profile
FI80691B (fi) Foerfarande foer framstaellning av bensotiofener och bensofuraner med antiallergisk aktivitet.
US3743656A (en) Thiophene and furan lower alkanoic acids and derivatives
US3665011A (en) Substituted phenylacetic acids and esters thereof
EP0591046B1 (fr) Dérivés chromeniques à chaíne triénique, utilisables dans le traitement de l&#39;ostéoporose et des affections inflammatoires
US4057641A (en) Method of treating inflammation with 2-(2,3-dihydro-2-isopropyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)propionic acid
CH641798A5 (fr) Derives de dibenzothiepinne et leur procede de synthese.
CS255887B2 (en) Process for preparing derivatives of 5,6-dihydro-4h-cyclopent/b/-6-thiophene
FI63407B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-2-furoyl)- 5-(2-tenoyl)- 5-(3-furoyl)- och 5-(3-tenoyl)-1 ,2dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)pyrrol-1-karboxylsyraderivat
NZ228716A (en) Chromene derivatives and pharmaceutical compositions
US3963758A (en) 2-(Benzofuroyl)phenyl acetic acids
Aultz et al. Dibenz [b, e] oxepinalkanoic acids as nonsteroidal antiinflammatory agents. 3.. omega.-(6, 11-Dihydro-11-oxodibenz [b, e] oxepin-2-yl) alkanoic acids
US3969368A (en) 2-Substituted benzodioxoles
JPH0672866A (ja) 分化誘導剤
US4269848A (en) 5-Substituted indan-2-carboxylic acid and functional derivatives
JPS6332064B2 (cs)
US4224341A (en) 5-Substituted indan-2 carboxylic acid and functional derivatives
JPH054386B2 (cs)
US4124596A (en) Thienothienylcarbonyl-phenylalkanoic acids and derivatives thereof
US3920828A (en) Substituted benzofurans
US4183944A (en) Thienothienylcarbonyl-phenylalkanoic acids and derivatives thereof
Dunn et al. Dibenztroponeacetic and-propionic acids. Potent new antiinflammatory agents
GB1592997A (en) Aroyl-pyrrole carboxylic acids and derivatives thereof
JPS6222991B2 (cs)
FR2584071A2 (fr) Acides dihydro-5,6-4h-cyclopenta (b) thiophenecarboxyliques-6, procedes de preparation et medicaments les contenant