CS255887B2 - Process for preparing derivatives of 5,6-dihydro-4h-cyclopent/b/-6-thiophene - Google Patents
Process for preparing derivatives of 5,6-dihydro-4h-cyclopent/b/-6-thiophene Download PDFInfo
- Publication number
- CS255887B2 CS255887B2 CS855107A CS510785A CS255887B2 CS 255887 B2 CS255887 B2 CS 255887B2 CS 855107 A CS855107 A CS 855107A CS 510785 A CS510785 A CS 510785A CS 255887 B2 CS255887 B2 CS 255887B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dihydro
- methyl
- group
- mol
- acid
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 63
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 49
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 claims description 4
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 62
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 52
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 27
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 20
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 20
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 15
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 14
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 12
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 9
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- ADTIVABFSTUJJG-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylthiophen-2-yl)butanedioic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(CC(O)=O)C(O)=O)S1 ADTIVABFSTUJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- GTJXZNZIJGGMKR-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-methylpropyl)thiophen-2-yl]butanedioic acid Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(CC(O)=O)C(O)=O)S1 GTJXZNZIJGGMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXPYIRHLFRPCCU-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methylthiophen-2-yl)oxolane-2,5-dione Chemical compound S1C(C)=CC=C1C1C(=O)OC(=O)C1 KXPYIRHLFRPCCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000006750 UV protection Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKYMMXFAWFNXJC-UHFFFAOYSA-N 2-(5-ethylthiophen-2-yl)butanedioic acid Chemical compound CCC1=CC=C(C(CC(O)=O)C(O)=O)S1 IKYMMXFAWFNXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003816 2-hydroxybenzoyl group Chemical group OC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 3
- VJPWNLISIYAKQY-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(2-methylpropyl)thiophen-2-yl]oxolane-2,5-dione Chemical compound S1C(CC(C)C)=CC=C1C1C(=O)OC(=O)C1 VJPWNLISIYAKQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 3
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 2
- GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(Cl)=O GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZEKWSWNCFUCDM-UHFFFAOYSA-N 3-(5-ethylthiophen-2-yl)oxolane-2,5-dione Chemical compound S1C(CC)=CC=C1C1C(=O)OC(=O)C1 ZZEKWSWNCFUCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical group [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOUPJXLLBHPYEV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine;hypochlorous acid Chemical compound ClO.CCN(CC)CCCl QOUPJXLLBHPYEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHOYYHYBFSYOSQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 YHOYYHYBFSYOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWHUUTRXFJQXOB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylpropyl)thiophene-2-carbaldehyde Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C=O)S1 WWHUUTRXFJQXOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAUMDUIUEPIGHM-UHFFFAOYSA-N 5-Methyl-2-thiophenecarboxaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)S1 VAUMDUIUEPIGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMPDCQVRKDNUAP-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 BMPDCQVRKDNUAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLQXZICUPGZTPE-UHFFFAOYSA-N 5-ethylthiophene-2-carbaldehyde Chemical compound CCC1=CC=C(C=O)S1 CLQXZICUPGZTPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJCGIWVUKCNCAT-UHFFFAOYSA-N 5-methylthiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)S1 DJCGIWVUKCNCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101100450563 Mus musculus Serpind1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAFPEXIKOIOYFN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl.CC(O)=O IAFPEXIKOIOYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCLSQRQRWNDNLV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl.CC(O)=O ZCLSQRQRWNDNLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- LMKPHJYTFHAGHK-UHFFFAOYSA-N cyclodrine Chemical compound C1CCCC1(O)C(C(=O)OCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 LMKPHJYTFHAGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOC(C)=O ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027950 fever generation Effects 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Vynález se týká fenkarboxylových.
způsobu přípravy kyselin
3-aroyl-5, 6-dihydro-4H-cyklopent£bJ-6-thioBéhem posledních dvaceti let bylo objeveno mnoho nesteroidních protizánětových látek. Nicméně i nadále pokračuje hledání protizánětových látek, které by ve vztahu к dosud známým látkám měly vyšší protizánětovou účinnost a byly lépe snášeny organismem; vzhledem к tomu představuje výzkum těchto látek i nadále podstatnou část terapeutického výzkumu.
A. Ermili a L. Salamon popsali několik 2-aryl-6-alkyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentfb]-5-thiofenkarboxylových kyselin a několik 2-aryl-6-alkyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent(bJ-4-thiofenkarboxylových kyselin /Ann. Chim. (Řím) 1969, 59, 375/. Předmětem německého patentu 2 443 086 jsou kyseliny 2-aryl-3-hydroxy nebo -alkoxy-5,6-dihydro-4H-cyklopentib]-4-thiofenkarboxylové. Ve španělském patentu 468 064 se nachází zmínka o kyselině 5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-4-thiofenkarboxylové. Kyseliny 5,6-dihydro-4H-cyklopent£b]-4-thiofenkarboxylové, které mohou mít benzoylovou skupinu v poloze 2 nebo 3, byly ve španělském patentu 487 841 popsány jako protizánětové prostředky, přičemž zde výhodnou sloučeninou byla označena kyselina 2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[bj-4-thiofenkarboxylová. Konečně příprava kyseliny 5-ethyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylové je popsán v patentu ES 468 129.
Nyní byla nalezena nová skupina velmi účinných a organismem dobře snášených sloučenin, které mohou být pdužity pro léčení zánětů, bolestí a pyrexie.
Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů 5,6-dihydro-4H-cyklopent[bj-6-thiofenu obecného vzorce I
II
ve kterém
| Ar | znamená fenylovou skupinu případně substituovanou alespoň jedním atomem halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, nitroskupinou nebo dimethylaminovou skupinou, thiofenovou skupinu případně substituovanou atomem halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo furylovou skupinu, |
| R | znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku |
| ' 1 R1 | 8. znamená hydroxylovou skupinu, -O-methylovou skupinu, -0-ethylovou skupinu, -O-diethylaminoethylovou skupinu a aminovou skupinu, |
jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí, jako například solí alkalických kovů, kovů alkalických zemin a kovů jako hliníku, amonných solí a solí odvozených od organických bází, jakými jsou například nízkomolekulární mono-, di- nebo trialkylaminy, ethanolamin, tromethamin, lysin, arginin nebo glukosamin, jehož podstata spočívá v tom, že se ester obecného vzorce V
ve kterém Ar a R mají výše uvedený význam a Alk znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydrolyzuje v kyselém nebo alkalickém prostředí, s výhodou uhličitanem alkalického kovu, načež se získaná kyselina případně převede na její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, aminoester nebo amid.
V případě, že Ar znamená fenylovou skupinu, potom substituent nebo substituenty této skupiny mohou zaujímat libovolnou polohu.
V případě, že Ar znamená thienylovou nebo furylovou skupinu, potom mohou být tyto skupiny připojeny ke zbytku molekuly jejich vrcholem 2 nebo 3.
Farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, jakož i sloučeniny, které jsou odvozené od konverze karboxylové skupiny, jako například estery, aminoestery a amidy, spadají rovněž do rozsahu vynálezu.
Uvedené soli mohou být solemi alkalických kovů, jako například sodíku nebo draslíku, kovů alkalických zemin, jako například vápníku nebo hořčíku, nebo kovů, jako například hliníku. Rovněž to mohou být amonné soli nebo soli odvozené od organických bází, jakými jsou například mono-, di- nebo trialkylaminy (nízkomolekulární), ethanolamin, tromethamin, lysin, arginin nebo glukosamin.
Deriváty kyselin obecného vzorce I mohou být estery, jako například alifatické estery, arylové estery nebo benzylestery a aminoestery, jako například dialkylaminoalkylestery, a amidy, jako například karboxamidy případně substituované na atomu dusíku.
Sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I, stejně jako jejich esterové nebo amidové deriváty mají asymetrický uhlík a existují tedy ve formě párů opticky aktivních isomerů. Jak tyto opticky aktivní isomery, tak i jejich směs tvoří součást vynálezu. Uvedené opticky aktivní isomery mohou být odděleny štěpením pomocí opticky aktivních bází, jakými jsou například brucin, cinchonidin nebo strychnin.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být s výjimkou těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterých Ar znamená fenylové jádro substituované dimethylaminovou skupinou, připraveny podle následujícího reakčního schématu:
R
COOH
(III) (II)
ve kterém R a Ar mají výše uvedený význam.
V prvním stupni se kyselina 2-alkyl~5,6-dihydro-4H-cyklopent[bj-6-thiofenkarboxylová obecného vzorce II esterifikuje za vzniku derivátu obecného vzorce III, ve kterém Alk znamená nízkomolekulární alkylovou skupinu, s výhodou methylovou nebo ethylovou skupinu. Tato reakce se provádí za použití klasických technik, například reakcí kyseliny obecného vzorce II s methanolem nebo ethanolem v přítomnosti katalyzátoru, kterým je například kyselina sírová, kyselina chlorovodíková nebo kyselina paratoluensulfonová.
Na estery obecného vzorce III se potom působí aroylhalogenidem obecného vzorce IV
Ar - CO - X (IV) ve kterém X znamená atom halogenu, za vzniku derivátů obecného vzorce V. Tato reakce Friedel-Craftsova typu může být provedena v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla, avšak výhodně v rozpouštědle, v přítomnosti Lewisova katalyzátoru. Nejvhodnějšími rozpouštědly pro tuto reakci jsou methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, tetrachlorethan, chlorbenzen, dichlorbenzen, sirouhlík nebo nitrobenzen. Jakožto Lewisových katalyzátorů se používá těch katalyzátorů, které se tradičně používají při tomto typu reakcí. Tak lze uvést například chlorid hlinitý, bromid hlinitý, chlorid titanu, chlorid železa, chlorid cínu a chlorid boritý. Velmi výhodným katalyzátorem je v daném případě chlorid hlinitý.
Použité reakční složky mohou být přítomny ve stechiometrickém množství nebo v přebytku. Často bývá výhodné pracovat s přebytkem aroylhalogenidu až do 200 % a s přebytkem katalyzátoru až do 400 %. Reakční teplota leží mezi teplotou okolí a teplotou varu použitého rozpouštědla. Reakční doba se může pohybovat od jedné do dvanácti hodin. Rovněž je možné bud přidat katalyzátor к roztoku aroylchloridu a esteru obecného vzorce III, nebo přidat aroylchlorid ke směsi katalyzátoru a esteru obecného vzorce III ve zvoleném rozpouštědle.
V případě, že Ar znamená fenylové jádro substituované v poloze ortho methoxylovou skupinou, potom se během Fridel-Craftsovy reakce provede rozštěpení etheru за vzniku odpovídajícího hydroxylového analogu, který musí být potom etherifikován methyljodidem. Je tedy výhodné pracovat v ketonovém rozpouštědle, jakým je například aceton nebo methylethylketon, v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu.
Estery obecného vzorce V se potom hydrolyzují na kyseliny obecného vzorce I. Tato hydrolýza může být provedena v kyselém prostředí minerálních kyselin, jakými jsou například kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo výhodně v alkalickém prostředí. Použitelnými bázemi jsou hydroxidy nebo uhličitany alkalických kovů, například hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný a uhličitan draselný. Reakce se provádí v roztoku, přičemž jako rozpouštědla je použito směsi vody a nízkomolekulárního alkoholu, jako například methanolu nebo ethanolu, při teplotě mezi teplotou okolí a refluxní teplotou, po dobu jedné až dvanácti hodin. S výhodou se uvedená hydrolýza provádí za použití uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného ve vodném ethanolu při refluxní teplotě.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém*Ar znamená fenylové jádro substituované dimethylaminovou skupinou, mohou být připraveny podle následujícího reakčního schématu, ve kterém R a Alk mají výše uvedený význam:
COOH
Katalytická hydrogenace esterů obecného vzorce Va poskytne v přítomnosti formaldehydu deriváty obecného vzorce Vb. Výhodným katalyzátorem je Raneyův nikl. Dobrých výsledků bylo dosaženo za použití vodného roztoku formaldehydu v přítomnosti katalytického množství kyseliny propionové. Estery obecného vzorce Vb se potom hydrolyzují metodou popsanou pro převedení esterů obecného vzorce V na kyseliny obecného vzorce I.
Kyseliny 2-alkyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentrb]-6-thiofenkarboxylové obecného vzorce II mohou být připraveny následujícím způsobem.
a) 5-alkyl-2-thiofenkarboxaldehyd obecného vzorce VI
ve kterém R znamená nižší alkylovou skupinu, se uvede v reakci s alkylmalonanem obecného vzorce VII
CH2
COOR1 >. COOR1 (VII) ve kterém R^ znamená nízkomolekulární alkylovou skupinu, s výhodou methvlovu nebo ethylovou skupinu, za vzniku diesterů obecného vzorce VIII
CH=C
COOR1
COORj (VIII)
Reakce se provádí za azeotropního odlučování vody a v přítomnosti kyseliny octové a piperidinu technikou popsanou C. F. H. Allen-em a F. W. Spanglerem (Organic Syntheses, Coll. Vol. III, 377).
b) Diestery obecného vzorce VIII se převedou na kyseliny jantarové obecného vzorce IX podle následujícího reakČního schématu:
/COOR·! CN\COOR1
HCII
CH-CH9—COOH
I
CN COOH (IX)
Syntéza substituovaných jantarových kyselin se provádí metodou popsanou C. F. H. Allen-em a Η. B. Johnsonem (organic Synthěses, Coll. Vol. IV, 804) a Pettersonem (Arkiv. for Kemi 1954, T_, 39). Detaily pracovní metodiky jsou uvedeny v experimentální části.
c) Kyseliny jantarové obecného vzorce IX se cyklizují za vzniku sloučenin obecného vzorce X
Tato cyklizace může být provedena několika různými způsoby. Podle jedné z metod se zahřívá dikyselina obecného vzorce IX ve směsi kyseliny fosforečné a inertního rozpouštědla. Výhodnými rozpouštědly jsou aromatické uhlovodíky, jako například benzen, toluen a xylen. Reakce se provádí při teplotě mezi 60 °C a teplotou varu použitého rozpouštědla. Reakční doba se pohybuje mezi 30 minutami a 5 hodinami. Dobrých výsledků bylo dosaženo při použití xylenu jako rozpouštědla a teploty 100 °C.
Další výhodná metoda spočívá v tom, že zahrnuje dva stupně. Dikyseliny obecného vzorce IX se nejdříve cyklizují na anhydridy obecného vzorce XI
Cyklizace se například provádí zahříváním dikyseliny obecného vzorce IX v acetanhydridu nebo výhodně v acetylchloridu. Ve druhém stupni se anhydrid obecného vzorce XI cyklizuje za podmínek Friedel-Craftsovy reakce, tj. v přítomnosti Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru. Výhodnými použitelnými Lewisovými kyselinami jsou například chlorid hlinitý, bromid hlinitý, chlorid titanu, chlorid cínu a chlorid boritý. Nejvhodnějšími rozpouštědly jsou halogenované uhlovodíky, sirouhlík, dimethylformamid nebo nitrobenzen. Obzvláště dobrých výsledků bylo dosaženo za použití chloridu hlinitého jako katalyzátoru a nitrobenzenu jako rozpouštědla,
Reakční teplota se pohybuje mezi teplotou okolí a teplotou varu použitého rozpouštědla. Doba reakce se může měnit od 15 minut do 5 hodin.
d) Ketokyseliny obecného vzorce X se potom redukují na 2-alkyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[bJ-6-thiofenkarboxylové kyseliny obecného vzorce II. Tato redukce Clemmensenová typu se provádí za použití amalgamu zinku v kyselém prostředí. Detaily této metody jsou uvedeny v příkladové části.
Estery a amidy odvozené od konverze karboxýlové skupiny sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I se připraví obvyklými metodami. Estery mohou být takto získány působením alkoholu na kyseliny obecného vzorce I v přítomnosti kyselého katalyzátoru nebo působením halogenidu v přítomnosti báze. Amidy mohou být připraveny reakcí kyseliny obecného vzorce I s halogenačním činidlem, jakým je například thionylchlorid a následnou reakcí vytvořeného chloridu kyseliny s aminem.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mají pozoruhodné analgetické a protizánětlivé vlastnosti, které z těchto sloučenin činí látky použitelné v humánní medicíně.
Analgetický účinek byl stanoven za použití krys jako pokusných zvířat metodou Randall-a a Selitto-a (Arch. Int. Pharmacodyn. 1957, 111, 409). Skupinám deseti krysích samečků byly perorálně podávány testované produkty v 10% klovatinovém roztoku jednu hodinu a bezprostředně před subplantární injekcí 0,1 ml 20% suspenze várečných kvasnic v apyrogenním fyziologickém séru. Analgetický účinek je vyhodnocován 3 hodiny po injekci uvedených várečných kvasnic tak, že se na oteklé chodidlo krysí tlapky tlačí roustoucím tlakem s tím, že se zaznamená nejnižší tlak, který působí zvířeti bolest (práh bolesti). Potom se pro každý testovaný produkt vypočte ávka zvyšující hodnotu prahu bolesti o 50 % (DE 50).
Protizánětliv . účinek sloučenin podle vynálezu byl stanoven testem podle Wintera a kol. založeným na vyhodnocení edému způsobeného carrageninem (Pro. Soc. Exp. Biol. Med. 1962, 111, 544). Edém zadní tlapky krysího samečka se vyvolá subplantární injekcí 1% suspenze karrageninu v apyrogenním fyziologickém roztoku. Měření edému pletysmografií se provádí 3 hodiny později. Testované produkty se podávají perorálně jednu hodinu před karrageninem. Vyhodnocení protizánětlivého účinku testovaných sloučenin bylo provedeno výpočtem DE 30 (Dávka zmenšující edém o 30 % ve vztahu к otoku kontrolní skupiny zvířat).
Ochranný účinek proti zánětu způsobenému ozářením po podání ochranného prostředku byl stanoven za použití morčat jako pokusných zvířat metodou Wintera a kol. (Arch. Int. Pharmacodyn. 1958, 116, 261). Morčata albíni s čerstvě odstraněnou srstí na hřbetu se individuálně ozařují UV-lampou, umístěnou ve vzdálenosti 25 cm nad zvířecím hřbetem, po dobu jedné minuty a třiceti sekund. Zóna určená к ozáření se vymezí tak, že se každé morče zahalí do pláště, který má v místě zad zvířete otvor. Erytém je patrný již dvě hodiny po ozařování.
Zvířatům se perorálně podávají testované produkty jednu hodinu před ozářením UV zářením.
- Pro každý produkt se vypočte dávka snižující o 50 % intenzitu erytému (DE 50).
V následující tabulce I jsou uvedeny výsledky jednotlivých výše uvedených testů získaných pro několik produktů podle vynálezu a pro indomethacin /kyselina 1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyloctová/, který byl zde použit jako standard.
Tabulka I
Produkty
Edém způsobený karrageninem Ochrana proti ozáření UV
Randall-Selitto
DE 30 (mg/kg)
DE 50 (mg/kg)
DE 50 (mg/kg)
| Indomethacin | 5 | 4,5 | 2 | X | 4 |
| Příklad 7 | 0,7 | 0,4 | 2 | X | 0,7 |
| Příklad 10 | 3 | 0,2 | 2 | X | 8 |
| Příklad 21 | 2,4 | 0,4 | 2 | X | 0,5 |
| Příklad 27 | 1,3 | 0,6 | 2 | X | 0,6 |
| Příklad 32 | >50 | Л50 | >2 | X | 50 |
| Příklad 38 | 6 | 2 | 2 | X | 5 |
Produkt podle vynálezu popsaný v příkladu 7 (kyselina 3-benzoyl-2-methyl-5,6~dihydro-4H-cyklopent£b]-6-thiofenkarboxylová) vykazuje obzvláště výrazné vlastnosti. Jeho účinnost (vyšší než účinnost indomethacinu) je značně vyšší než účinnost isomerních kyselin 5,6-dihydro-4H-cyklopent[bJ-4-thiofenkarboxylových, což je zřejmé z následující tabulky II, ve ‘ které jsou shrnuty výsledky testu s edémem vyvolaným karrageninem, testu s ozařováním UV zářením a testu Randall-Selittova pro některé z uvedených isomerních kyselin a pro produkt podle vynálezu z příkladu 7, který je zde zejména srovnán se svým isomerem, tj. kyselinou
3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenfbj 4-thiofenkarboxylovou.
Tabulka II
Produkt
Edém po karrageninu DE 30 (mg/kg)
Ochrana proti UV záření Test Randall-Selittův
DE 50 (mg/kg) DE 50 (mg/kg)
Kyselina 2-benzoyl
-5,6-dihydro-4H-cyklopentfbJ-4-thiofenkarboxylová
>30 >50 Z2 X 50 pokračování tabulky II
Produkt
Edém po karrageninu DE 30 (mg/kg)
Ochrana proti UV záření DE 50 (mg/kg)
Test Randall-Selittův
DE 50 (mg/kg)
Kyselina 2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-4-thiofenkarboxylová >30 >50 >2 X 50
Kyselina 3-benzoyl-2-isobutyl-5, 6-dihydro-4H-cyklopen[b]-4-thiofenkarboxylová >30 >50 >2 X 50
Kyselina 3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-4-thiofenkarboxylová >30 >50 >2 X 50
Test Randall-Selittuv ♦
DE 50 (mg/kg) pokračování tabulky II
Produkt Edém po karrageninu
DE 30 (mg/kg)
Ochrana proti UV záření
DE 50 (mg/kg)
Kyselina 3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[bj-6-thio-fenkarboxylová (příklad 7) 0,7
0,4
X 0,7
COOH
Produkty podle vynálezu mají slabou toxicitu. Letální dávky 50 (DL 50) jsou stanoveny perorální aplikací těchto produktů myším Swiss. Úmrtnost pokusných zvířat se vyhodnocuje po 15 dnech. Výsledky získané pro některé z nejúčinnějších derivátů jsou uvedeny v následující tabulce III.
| Tabulka | III | |
| Produkt | DL 50 P.O. (mg/kg) | |
| Indomethacin | 25 | |
| Příklad 7 | 275 | |
| Příklad 10 | 275 |
Protizánětlivé, analgetické a antipyretické léky obsahující jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I mohou být podávány perorálně ve formě tablet, dražé nebo želatinových tobolek nebo rektálně ve formě čípků, tato léčiva obsahují kromě uvedené účinné látky ještě rozličné farmaceuticky přijatelné pomocné látky. Denní dávka se pohybuje mezi 1 a 100 mg účinné látky v závislosti na věku pacienta a závažnosti léčeného onemocnění.
Dále jsou uvedeny některé příklady farmaceutických přípravků obsahujících účinné látky podle vynálezu obecného vzorce I:
Složení případně zapouzdřené 100 mg tablety:
| účinná látka | 5 mg |
| laktosa | 41 mg |
| obilný škrob | 41 mg |
| želatina | 2 mg |
| kyselina alginová | 5 mg |
| talek | 5 mg |
| stearát hořečnačý | 1 mg |
Složení želatinové tobolky:
| účinná látka | 10 mg |
| laktosa | 34 mg |
25588-7 obilný škrob talek stearát horečnatý
Složení 3 g čípku:
účinná látka polosyntetický t.riglyceríd qsp mg
2,5 mg
0,5 mg mg g
V následující části popisu jsou uvedeny příklady provedení, které způsob podle vynálezu pouze ilustrují a nikoliv omezují. V údajích nukleárně magneticko-rezonančních spekter (NMR-spektra) je použito následujících zkratek: s. = singlet, d. = dublet, t. = triplet a m. = multiplet.
Příklad 1
Kyselina 5-methy1-2-thieny1jantarová
a) Diethyl-(5-methy1-2-thieny1)methylenmalonan C13H16°4S
Ke směsi 135 g (1,07 mol) 5-methyl-2-thiofenkarboxaldehydu, 33 cm3 kyseliny octové,
3 cm piperidinu a 1 150 cm benzenu se přidá 219 g (1,37 mol) ethylmalonanu. Reakční směs se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, přičemž se odstraňuje vytvořená voda pomocí Dean-Starkova zařízení, načež se reakční směs zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme methylenchloridem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Destilace ethylmalonanu poskytne 263,6 g (výtěžek = 91,5 %) diethyl-(5-methyl-2-thienyl)methylenmalonanu ve formě žlutého pevného zbytku, který se použije v následujícím stupni přímo bez přečištění. Vzorek pro analýzu může být získán rekrystalizací z pentanu.
Teplota tání: 60-62 °C.
Elementární analýza:
| C % | H % | S % | |
| vypočteno | 58,18 | 6,01 | 1.1,95 |
| nalezeno | 58,36 | 6,11 | 11,74 |
6,8
7,2
7,7
b) Kyselina
Infračervené spektrum:
V(C=O) = 1 715 cm“1
NMR spektrum (CDCl^) délta = 1,2-1,6 (m.,6H);
2,5 (s.,3H);
4,1-4,6 (m.,4H);
(d.,1H);
(d.,lH); (s.,lH).
5-methyl-2-thienyljantarová
К roztoku 255,3 g (0,95 mol) diethyl-(5-methy1-2-thienyl)methylenmalonanu ve 4 1 ethanolu se,přidá roztok 120,8 g (1,86 mol) kyanidu draselného v 800 сп? vody. Reakční směs se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Potom se přidá roztok 45 g (1,13 mol) hydroxidu sodného v 800 cm3 vody a získaná směs se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Ethanol se odstraňuje destilací, přičemž se udržuje konstantní objem reakční směsi současným přidáváním vody. Po ochlazení na teplotu 40 °C se přidá kyselina chlorovodíková к nastavení hodnoty pH 1 a tato směs se opět udržuje na teplotě
H % S %
4,71 14,97
4,67 11,66 varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Po ochlazení na teplotu okolí se sraženina odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získá se 161,8 g (výtěžek = 79,5 %) kyseliny 5-methyl-2-thienyljantarové ve formě pevného produktu tajícího při teplotě 180-182 °C, který se použije v následujícím stupni bez přečištění. Vzorek pro analýzu může být získán rekrystalizací ze směsi hexanu a octanu ethylnatého.
Teplota tání: 186-188 °C.
Elementární analýza:
C % vypočteno 50,45 nalezeno 50,64
Infračervené spektrum:
?(C=O) » 1 710 a 1 685 cm
NMR spektrum (CDCl^) délta = 2,3-3,4 (m.,5H);
4,0-4,4 (m.,lH);
6,6 (d.,lH);
6,8 (d.,lH).
Příklad
Kyselina C9H8°3S
Ke směsi
2-methyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopent b -6-thiofenkarboxylová
1,2 kg kyseliny polyfosforečné a 200 cm3 xylenu zahřáté předběžně na teplotu
100 °C se přidá 23,5 g kyseliny 5-methyl-2-thienyljantarové a tato směs se při uvedené teplotě míchá po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu 80 °C se reakční směs nalije do 4 litrů vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (eluční soustavy: hexan-ethylacetát 1/1 a potom methylenchlorid-ethanol-kyselina octová 9/0,9/0,1), přičemž se získá 5,7 g (výtěžek = 26 %) kyseliny 2-methyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylové, která se vyčistí rekrystalizací ze směsi hexanu a ethylacetátu.
Teplota tání: 140-143 °C.
Elementární analýza:
vypočteno
55,09 4,11 16,34 nalezeno
54,90 3,98 16,09
Infračervené spektrum:
(C=O) = 1 720 a 1 660 cm1
NMR spektrum (CDCl^): délta = 2,5 (s.,3H);
3.1- 3,4 (m.,2H);
4.2- 4,5; (m.,lH);
6,8 (s.,lH);
9,8-10,3 (rozšířený pík, 1H, vyměnitelný CFCOOD).
Příklad 3
Kyselina 2-methyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopent[bJ -6-thiofenkarboxylová
a) Anhydrid kyseliny 5-methyl-2-thienyljantarové c9H8°3s
К 75 cm3 acetylchloridu se přidá 1M g kyseliny 5-methyl-2-thienyljantarové a získaná směs se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny a 30 minut. Přebytek acteylchloridu se odpaří za sníženého tlaku. Dvojnásobná destilace zbytku poskytne 10 g (výtěžek = 69 %) anhydridu kyseliny 5-methyl-2-thienyljantarové.
Teplota varu Eb1 = 155-160 °C.
Elementární analýza:
| C % | H % | s % | |
| vypočteno | 55,09 | 4,11 | 16,34 |
| nalezeno | 54,95 | 4,21 | 16,12 |
Infračervené spektrum:
0(C=0): 1 785 a 1 870 cm'
b) Kyselina 2-methyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylová
К 50 cm nitrobenzenu se při teplotě okolí rychle přidá 21,1 g (0,16 mol) chloridu hlinitého. Potom se po kapkách přidá během jedné hodiny a 30 minut roztok 11,3 g (0,058 mol) anhydridu kyseliny 5-methyl-2-thienyljantarové ve 30 ml nitrobenzenu. Tato směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě okolí, načež se nalije do směsi led-kyselina chlorovodíková a extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se oddělí a extrahuje vodným roztokem uhličitanu sodného. Vodná fáze se okyselí kyselinou chlorovodíkovou (zředěnou) a potom extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Získá se 7,7 g (výtěžek = 68 %) kyseliny 2-methyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopentfbj-6-thiofenkarboxylové tající při teplotě 137-139 °C. Rekrystalizací ze směsi hexanu a ethylacetátu se získá produkt s teplotou tání 140-143 °C, který je ve všech ohledech identický s produktem z příkladu 2.
Příklad 4
Kyselina 2-methyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopentfbJ-6-thiofenkarboxylová
Roztok 11,3 g (0,058 mol) anhydridu kyseliny 5-methyl-2-thienyl jantarové ve 30 cm methylenchloridu se po kapkách přidá ke směsi 21,1 g (0,16 mol) chloridu hlinitého a 50 cm methylenchloridu ochlazené na teplotu 0 °C. Rekční směs se potom míchá po dobu 5 hodin při teplotě okolí, načež se nalije do směsi led-kyselina chlorovodíková a extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se oddělí a extrahuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se okyselí, načež se po odstranění nerozpuštěného podílu filtrací znovu extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje, vysuší nad síranem sodným a zahustí к suchu za sníženého tlaku. Rekrystalizace zbytku poskytne 3,2 g (výtěžek = 28 %) kyseliny 2-methyl-4-OXO-5,6-dihydro-4H-cyklopent t’b] -6-thiofenkarboxylové.
Teplota tání = 140-143 °C.
Získaný produkt je ve všech ohledech identický s produktem získaným v příkladu 2.
Příklad 5
Kyselina 2-methyl-5,6*-dihydro~4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylová C9H10°2S
К suspenzi 64,1 g (0,98 gramat.) práškového zinku a 6,4 g (0,024 mol) chloridu rtuEnatého v 65 cm3 vody se přidá 6,5 cm3 kyseliny octové a tato směs se míchá po dobu 30 minut. ' Potom se postupně přidá roztok 14 g (0,076 mol) kyseliny 2-methyl-’4-oxo~5,6-dihydro-4H-cyklopentfb7~6-thiofenkarboxylové ve 140 cm3 toluenu a 60 cm3 10 N kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, načež se · po ochlazení na teplotu okolí dekantuje. Organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje toluenem. Organické roztoky se sloučí, promyjí vodou a vysuší nad síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 9,8 g (výtěžek = 71 %) kyseliny 2-methyl-5,6-dihydro-4tí-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylové.
Teplota tání = 105-107 °C.
Tento produkt se použije přímo v následujícím stupni bez přečištění. Vzorek pro analýzu se získá rekrystalizací ze směsi hexan-eťhylacetát.
Teplota tání = 107-109 °C.
Elementární analýza:
| C % | H % | S % | |
| vypočteno | 59,31 | 5,53 | 17,59 |
| nalezeno | 59,30 | 5,46 | 17,41 |
Infračervené spektrum:
V (C=O) = 1 700 cm1
NMR spektrum: (CDCip délta = 2,5 (s.,3H);
2,6-2,9 (m.,4H);
2,8-3,3 (komplexní blok, 1H);
6,5 (s.,lH);
Příklad 6
Ethyl-(2-methyl-5,6-dihydro-4B-cyklopent(b]-6-thiofen)karboxylát C11H14°2S
Roztok 19,3 g kyseliny 2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentZ'b?-6-thiofenkarboxylové a
3 cm kyseliny sírové v 500 cm ethanolu se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin, načež se zahustí za sníženého tlaku až na objem 100 cm3. Zbytek se zředí ethylacetátem a míchá s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, promyje vodou a vysuší nad síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek destiluje. Získá se 18,2 g (výtěžek - 81 %) ethyl-(2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentfbj-6-thiofen)karboxylátu.
Teplota varu Eb^ . = 90 °C.
Elementární analýza:
| C % | H % | S % | |
| vypočteno | 62,82 | 6,71 | 15,25 |
| nalezeno | 63,15 | 6,73 | 14,95 |
Infračervené spektrum:
V (OO) = 1 740 cm 1
NMR spektrum (CDCl^): délta = 1,3 (t.,3H); ‘
2.5 (s.,3H);
2,6-3,0 (komplexní blok,4H);
3,5-4,5 (komplexní Ь1ок,ЗН);<
6.5 (S.,1H).
Příklad 7
Kyselina 3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentCb]-6-thiofenkarboxylová
a) Ethyl-(3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentfbJ-6-thiofen)karboxylát
К roztoku 47,5 g (0,226 mol) ethyl-(2-methyl-5?6-dihydro-4H-cyklopent£bJ-6-thiofen)3 karboxylátu a 42 g (0,30 mol) benzoylchloridu v 500 cm methylenchloridu udržovanému na teplotě 20 °C se přidá 85 g (0,64 mol) chloridu hlinitého. Reakční směs se potom udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se reakční směs nalije do směsi led-kyselina chlorovodíková. Organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem. Organické roztoky se sloučí, promyjí vodou a vysuší nad síranem sodným.
Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se destiluje. Získá se 59,7 g (výtěžek = 84 %) ethyl-(3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofen)karboxylátu.
Teplota varu Eb^ = 178-183 °C.
Elementární analýza:
| C % | H % | S % | |
| vypočteno | 68,76 | 5,77 | 10,20 |
| nalezeno | 68,74 | 5,77 | 10,03 |
Infračervené spektrum:
V(C=O) = 1 735 a 1 650 cm1
NMR spektrum (CDCl^): * délta =1,3 (t.,3H);
2,3-2,9 (m.,7H);
3,5-4,5 (m.,3H);
7,2-8,0 (komplexní blok, 5H).
b) Kyselina 3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H~cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylová
К roztoku 6,6 g (0,062 mol) uhličitanu sodného ve 150 cm3 vody se přidá roztok 9,5 g (0,031 mol) ethyl-(3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenat[b]-6-thiofen)karboxylátu ve 250 cm ethanolu. Tato reakční směs se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, načež se odpaří к suchu za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme vodou. Získaný roztok se promyje ethylacetátem a potom okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Kyselina
3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylová se oddělí filtrací, promyje vodou, vysuší a rekrystalizuje ze směsi hexan-ethylacetát.
Teplota tání = 145-147 °C. Výtěžek = 5 g (59 %).
Elementární analýza:
| C % | H % | S % | |
| vypočteno | 67,11 | '4,93 | 11,20 |
| nalezeno | 67,25 | 4,93 | 11,19 |
NMR spektrum (CDCl^): .
délta = 2,4-3,0 (m.,7H);
3.9- 4,4 (komplexní Ыок,1Н);
7,3-8,0 (komplexní blok,5H);
10.9- 11,4 (rozšířený pík, 1H, vyměnitelný CF^COOD).
Příklad 8
Methyl-(2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofen)karboxylát
Roztok 9,4 g (0,051 mol) kyseliny 2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylové a 0, ^-'c^monohydrátu kyseliny paratoluensulfonové ve 400 cm3 methanolu se míchá při teplotě okolí po dobu 20 hodin, načež se zahustí к suchu za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme ethylacetátem. Získaný roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek destiluje. Získá se
7,5 g (výtěžek = 74 %) methyl-(2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofen)karboxylátu.
Teplota tání EbQ 6 = 107 °C.
Elementární analýza:
vypočteno
61,19 6,17 16,34 nalezeno
61,06 5,96 16,24
Infračervené spektrum:
V (C=0) = 1 740 cm’1 NMR spektrum (CCl^): délta «1,4 (s.,3H);
2.5- 2,9 (m.,4H);
3,6 (s.,3H);
3.5- 4,2 (m.,lH); 6,3 (S.,1H).
Příklad 9
Kyselina 3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylová
a) methyl-(3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent b -6-thiofen)karboxylát C17H16°3S
К suspenzi 43,1 g (0,32 mol) chloridu hlinitého ve 260 cm methylenchloridu udržované na teplotě 5 °C se postupně přidá roztok 16 g (0,081 mol) methyl-(2-methy1-5,6-dihydro-4h-cyklopent[b]-6-thiofen)karboxylátu v 10 ml methylenchloridu a potom 21,3 g (0,15 mol) benzoylchloridu. Reakční směs se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se reakční směs nalije do směsi led-kyselina chlorovodíková. Organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem. Organické roztoky se sloučí, promyjí vodou, vysuší nad síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla za sníženího tlaku se získá zbytek, který se zhutní v malém množství hexanu. Získá se 22,2 g (výtěžek » 90 %) methyl-(3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofen)karboxylátu tajícího při teplotě 70-74 °C. Vzorek pro analýzu se získá rekrystalizací ze směsi hexanethylacetát.
Teplota.tání = 78-80 °C.
Elementární analýza:
| C % | H % | S % | |
| vypočteno | 67,97 | 5,37 | 10,68 |
| nalezeno | 67,83 | 5,36 | 10,89 |
Infračervené spektrum:
$ (C=O) = 1 740 a 1 660 cm’1
b) Kyselina 3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylová C16H14°3S
К roztoku 15,6 g (0,148 mol) uhličitanu sodného ve 270 cm vody se přidá roztok 22 g (0,073 mol) methyl-(3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofen)karboxylátu ve 130 cm3 ethanolu. Tato reakční směs se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, načež se odpaří к suchu za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme vodou. Získaný roztok se promyje etherem a potom okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučí se pevný podíl, který se oddělí filtrací, promyje vodou, vysuší a rekrystalizuje z toluenu. Získá se 7 g (výtěžek - 80 %) kyseliny 3-benzoy1-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent£b7-6-thiofenkarboxylove.
Teplota tání = 145-147 °C.
Tento produkt je ve všech ohledech identický s produktem získaným v příkladu 7.
Příklad 10
Kyselina 2-methyl-3-(2-thenoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylová C14H12°3S2
Postupuje se stejně jako v příkladu 7 a vychází se z 10 g (0,048 mol) ethyl-(2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofen)karboxylátu, 16 g (0,12 mol) chloridu hlinitého a 12,6 g (0,085 mol) 2-thenoylchloridu, přičemž se získá 9,5 g (výtěžek = 62 %) ethyl-(2-methyl-3-(2-thenoyl)-5,6-dihydro-4h-cyklopentrb]-6-thiofen)karboxylátu. Zmýdelněním tohoto esteru za podmínek uvedených v příkladu 7 se získá 5,8 g (výtěžek = 66 %) požadované kyseliny.
Teplota tání = 128-130 °C (hexan-ethylacetát).
Elementární analýza:
| C % | H % | S % | |
| vypočteno | 57,51 | 4,14 | 21,93 |
| nalezeno | 57,22 | 4,02 | 21,80 |
Příklad 11 '
Kyselina 3-(4-ch.lorbenzoy 1)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent£ b/-6-thiofenkarboxylová C16H13C1O3S
Postupuje se stejně jako v příkladu 7 a vychází se ze 7 g (0,033 mol) ethyl-(2-methyl-5,6-dihydro-4H~cyklopent£bj-6-thiofen)karboxylátu, 10,8 g (0,062 mol) 4-chlorbenzoylchloridu a 17,7 g (0,133 mol) chloridu hlinitého, přičemž se získá 9,9 g (výtěžek % 85 %) ethyl 3-(4-chlorbenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentfbl -6-thiofen karboxylátu.
Teplota varu Eb^ = 198-202 °C.
Zmýdelněním tohoto esteru za podmínek uvedených v příkladu 7 se získá 5,8 g (výtěžek = 64 %) požadované kyseliny.
Teplota tání = 139-141 (hexan-ethylacetát).
Elementární analýza:
| C % | H % | Cl % | S % | |
| vypočteno | 59,90 | 4,08 | 11,05 | 10,00 |
| nalezeno | 60,12 | 3,95 | 11,09 | 9,88 |
Příklad 12
Kyselina 3-(2-chlorbenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylová C16ni3C1O3S
Postupuje se stejně jako v příkladu 7 a vychází se ze 7 g (0,033/mol) ethyl-(2-methyl255887 i
-5,6-dihydro-4H-cyklopentrb’-6-thiofen)karboxylátu, 10,8 g (0,062 mol) 2-chlorbenzoylchloridu a 17,7 g (0,133 mol) chloridu hlinitého, přičemž se získá 8,6 g (výtěžek = 74 %) ethyl- [3-(2-chlorbenzoyl) -2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent£b]-6-thiofen]karboxylátu.
Teplota varu Ebf - 193-197 °C.
Zmýdelněním tohoto esteru za podmínek uvedených v příkladu 7 se získá 2,5 g (výtěžek = = 32 %) požadované kyseliny.
Teplota tání = 113-115 °C (hexan-ethylacetát).
Elementární analýza:
| C % | H % | Cl % | S % | |
| vypočteno | 59,90 | 4,08 | 11,05 | 10,00 |
| nalezeno | 60,02 | 4,17 | 11,16 | 9,85 |
Příklad 13
Kyselina 2-methyl-3-(4-methylbenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopent(b]-6-thiofenkarboxylová C17H16°3S
Postupuje se stejně jako v příkladu 7 a vychází se ze 7 g (0,033 mol) ethyl-(2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentrb]-б-thiofen)karboxylátu, 9,5 g (0,062 mol) 4-methylbenzoylchloridu a 17,7 g (0,133 mol) chloridu hlinitého, přičemž se získá 10,3 g (výtěžek = 97 %)ethylethyl-(2-methyl-3-(4-methylbenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopentfb] -6-thiofen] karboxylátu.
Teplota varu Eb^ = 194-198 °C.
Zmýdelněním tohoto esteru za podmínek uvedených v příkladu 7 se získá 6,1 g (výtěžek =
%) požadované kyseliny.
Teplota tání = 150-152 °C (hexan-ethylacetát).
Elementární analýza:
| C % | H % | S % | |
| vypočteno | 67,97 | 5,37 | 10,68 |
| nalezeno | 67,81 | 5,29 | 10,69 |
Příklad 14
Kyselina 3-(2-furoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylová C14H12°4S
Postupuje se stejně jako v příkladu 7 a vychází se z 5,5 g (0,026 mol) ethyl-(2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent|.‘b]-6-thiofen) karboxylátu, 6,6 g (0,051 mol) 2-furoylchloridu a 14,4 g (0,108 mol) chloridu hlinitého, přičemž se získá 2,5 g (výtěžek = 32 %) ethyl- (3-(2-furoyl)-2-methy1-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-б-thiofen]karboxylátu. Zmýdelněním tohoto esteru za podmínek uvedených v příkladu 7 se získá 1,2 g (výtěžek « 53 %) požadované kyseliny.
Teplota tání = 120-122 °C (hexan-ethylacetát).
Elementární analýza:
| C % | H % | S % | |
| vypočteno | 60,85 | 4,38 | 11,60 |
| nalezeno | 60,75 | 4,35 | 11,59 |
Příklad 15
Kyselina 2-methyl-3-(3-methylbenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopent£bJ-6-thiofenkarboxylová C17H16°3S
Postupuje se stejně jako v příkladu 7 a vychází se z 9,1 g (0,043 mol) ethyl-(2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent [bj -6-thiofen)karboxylátu, 12,4 g (0,081 mol) 3-methylbenzoylchloridu a 23 g (0,173 mol) chloridu hlinitého, přičemž se získá 12 g (výtěžek = 84 %) ethyl-f2-methy1-3-(3~methylbenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopent£b.j-6-thiofen}karboxylátu.
Teplota varu Eb^ = 190-195 °C.
Zmýdelněním tohoto esteru za podmínek uvedených v příkladu 7 se získá 7,8 (výtěižek ~ = 71 %) požadované kyseliny.
| Teplota tání = 98-100 °C | (hexan-ethylacetát). | ||
| Elementární analýza: | A | ||
| c % | H % | S % | |
| vypočteno | 67,97 | 5,37 | 10,67 |
| nalezeno | 67,70 | 5,43 | 10,61 |
Příklad 16
Kyselina 3-(4-methoxybenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylová
Postupuje se stejně jako v příkladu 7 a vychází se z 9,1 g (0,043 mol) ethyl-(2-methy1-5,6-dihydro-4H-cyklopentfb]-6-thiofen)karboxylátu, 13,7 g (0,081 mol) 4-methoxybenzoylchloridu a 23 g (0,173 mol) chloridu hlinitého, přičemž se získá 11 g (výtěžek = 74 %) ethyl-£3-(4-methoxybenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentr b]-6-thiofen]karboxylátu.
Teplota varu Eb^ = 203-207 °C.
Zmýdelněním tohoto esteru za podmínek uvedených v příkladu 7 se získá 7 g (výtěžek = = 69 %) požadované kyseliny.
Teplota tání: 120-122 °C (hexan-ethylacetát).
Elementární analýza:
| C % | H % | S % | |
| vypočteno | 64,54 | 5,10 | 10,14 |
| nalezeno | 64,36 | 5,17 | 10,27 |
Příklad 17
Kyselina 3-(3-chlorbenzoyl)-2-methy1-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylová C16H13C1O3S '
Postupuje se stejně jako v příkladu 7 a vychází se z 9,1 g (0,043 mol) ethyl-(2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thifen)karboxylátu, 14 g (0,081 mol) 3-chlorbenzoylchloridu a 23 g (0,173 mol) chloridu hlinitého, přičemž se získá 12,1 g (výtěžek = 80 %) ethyl-£3- (3-chlorbenzoyl) -2-methy 1-5,6-dihydro-4L'-cyklopent [ bj - 6-thiofen] karboxylátu.
Teplota varu Ebx = 205-209 °C.
Zmýdelněním tohoto esteru = 57 %) požadované kyseliny.
za podmínek uvedených příkladu se získá 6,2 g (výtěžek =
Teplota tání = 100-102 °C (hexan-ethylacetát).
Elementární analýza:
| C % | H % | Cl % | S % | |
| vypočteno | 59,90 | 4,08 | 11,05 | 9,99 |
| nalezeno | 60,09 | * 4,16 | 10,99 | 9,94 |
Příklad 18 \
Kyselina 2-methyl-3-(2-methylbenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopentfb]-6-thiofenkarboxylová C17H16°3S
Postupuje se stejně jako v příkladu 7 a vychází se z 9,1 g (0,043 mol) ethyl-(2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofen)karboxylátu, 12,4 g (0,081 mol) 2-methylbenzoylchloridu a 23 g (0,173 mol) chloridu hlinitého, přičemž se získá 11,2 g (výtěžek = 79 %) ethyl-[2-methyl-3-(2-methylbenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopent(bl-6 -thiofen karboxylátu.
Teplota varu ЕЬТ = 200-205 °C.
Zmýdelněním tohoto esteru za podmínek uvedených v příkladu 7 se získá 6 g (výtěžek = = 58 %) požadované kyseliny.
Teplota tání - 110-112 °C (hexan-ethylacetát)
Elementární analýza:
| C % | H % | S % | |
| vypočteno | 67,97 | 5,37 | 10,68 |
| nalezeno | 67,88 | 5,44 | 10,51 |
Příklad 19
Kyselina 2-methyl-3-(5-methylthenoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b] -6-thiofenkarboxylová
Postupuje se stejně jako v příkladu 9 a vychází se ze 7 g (0,032 mol) ethyl-(2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentfb]-6-thiofen)karboxylátu, 10 g (0,062 mol) 5-methyl-2-thenoylchloridu a 17,7 g (0,133 mol) chloridu hlinitého, přičemž se získá 9,1 g (výtěžek = 84 %) ethyl-[2-methyl~3-(5-methylthenoyl)-5,6-4H-cyklopentf bj-6-thiofen]karboxylátu.
Teplota tání ЕЬф - 180 °C.
Zmýdelněním tohoto esteru za podmínek uvedených v příkladu 9 se získá 6 g (výtěžek = = 72 %) požadované kyseliny.
| Teplota tání = 158-160 °C | (hexan-ethylacetát). | ||
| Elementární analýza: | |||
| C % | II % | S % | |
| vypočteno | 58,80 | 4,61 | 20,93 |
| nalezeno | 58,90 | 4,68 | 21,20 |
Příklad 20 .
Kyselina 2- (5-chlor-2-thenoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylová C14H11C1O3S2
Postupuje se stejně jako v příkladu 9 a vychází se z 8,3 g (0,042 mol) methyl-(2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofen)karboxylátu, 12 g (0,08 mol) 5-chlor-2-thenoylchloridu a 23,2 g (0,174 mol) chloridu hlinitého, přičemž se získá 11,5 (výtěžek - 80 %) methyl -ГЗ-(5-chlor~2-thenoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent(b]-6-thiofen]karboxylátu. Zmýdelněním tohoto esteru za podmínek uvedených v příkladu 9 se po filtraci na sloupci silikagelu (eluční činidlo: hexan-aceton 3/2) a rekrystalizaci ze směsi hexan-ethylacetát získá 7,7 (výtěžek = 70 %) požadované kyseliny.
Teplota tání - 128-130 °C.
Elementární analýza:
| C % | H % | Cl % | S % | |
| vypočteno | 51,45 | 3,39 | 10,85 | 19,62 |
| nalezeno | 51,38 | 3,21 | 11,01 | 19,66 |
Příklad 21
Kyselina 3-(4-fluorbenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentfb]-6-thiofenkarboxylová C16H13FO3S
Postupuje se stejně jako v příkladu 9 a vychází se ze 7 g (0,032 mol) ethyl-(2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofen)karboxylátu, 9,8g (0,062 mol) 4-flurobenzoylchloridu a 17,7 g (0,133 mol) chloridu hlinitého, přičemž se získá 10,3 g (výtěžek = 95 %) ethyl -(3-(4-flurobenzoy1)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[bj-6-thiofen]karboxylátu.
Teplota varu EbQ g = 185 °C. .
Zmýdelněním tohoto esteru za podmínek uvedených v příkladu 9 se získá 6,5 g (výtěžek = = 69 %) požadované kyseliny.
Teplota tání = 100-102 °C (hexan-ethylacetát).
Elementární analýza:
| c % | H % l | ‘ F % | S % | |
| vypočteno | 63,14 | 4,30 | 6,24 | 10,54 |
| nalezeno | 63,28 | 4,31 | , 6,22 | 10,29 |
Příklad 22
Kyselina 3-(3-methoxybenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylová C17H16°4S
Postupuje se stejně jako v příkladu 9 a vychází se ze 7 g (0,032 mol) ethyl-(2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofen)karboxylátu, 10,5 g (0,061 mol) 3-methoxybenzoylchloridu a 17,7 g (0,133 mol) chloridu hlinitého, přičemž se získá 10,2 g (výtěžek = 92 %) ethyl[3-(3-methoxybenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofen]karboxylátu.
Teplota varu Ebg g = 195 °C.
Zmýdelněním tohoto esteru za podmínek uvedených v příkladu 9 se získá 7,3 g (výtěžek = = 79 %) požadované kyseliny.
255687
Teplota tání - 121-123 °C (hexan-ethylacetát)
Elementární analýza:
vypočteno
64,54 5,10 10,14 nalezeno
64,59 5,06 9,97
Příklad 23
Kyselina 3- (3,4-dichlorbenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylová C16H12C12°3S '
Postupuje se stejně jako v příkladu 9 a vychází se z 8,5 g (0,04 mol) ethyl-(2-methy 1-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofen)karboxylátu, 15,9 g (0,076 mol) 3,4-dichlorbenzoylchloridu a 21,6 g (0,162 mol) chloridu hlinitého, přičemž se získá 8,8 g (výtěžek = 57 %) ethyl[3-(3,4-dichlorbenzoyl) -2-methy 1-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thio‘fen]karboxylátu.
Teplota varu EbQ g = 206 °C.
Zmýdelněním tohoto esteru za podmínek uvedených v příkladu 9 se získá 3,5 g (výtěžek = = 44 %) požadované kyseliny.
Teplota tání = 119-121 °C (hexan-ethylacetát).
Elementární analýza:
| C % | H % | Cl % | S % | |
| vypočteno | 54,09 | 3,41 | 19,96 | 9,03 |
| nalezeno | 54,00 | 3,51 | 19,80 | 9,14 |
Příklad 24
Kyselina 2-methyl-3-(4-nitrobenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylová
a) Methyl-£2-methyl-3-(4-nitrobenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopentfb]-6-thiofenj karboxylát C17H15NO2S
Postupuje se stejně jako v příkladu 9 a vychází se z 11,4 g (0,058 mol) methyl-(2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b3-6-thiofen)karboxylátu, 20,6 g (0,111 mol) 4-nitrobenzoylchloridu a 31,9 g (0,24 mol chloridu hlinitého, přičemž se po filtraci na sloupci silikagelu (eluční činidlo: hexan-ethylacetát 4/1) získá 15,6 g (výtěžek = 78 %) methyl-[2-methy1-3-(4-nitrobenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopent[bJ-6-thiofen]karboxylátu.
Teplota tání = 98-100 °C.
Tento produkt se použije přímo v následujícím reakčním stupni bez přečištění.
Vzorek pro analýzu se získá rekrytalizací ze směsi heaxan-ethylacetát.
Teplota tání = 105-108 °C.
*
Elementární analýza:
| C % | H % | N % | S % | |
| vypočteno | 59,12 | 4,38 | 4,06 | 9,28 |
| nalezeno | 59,05 | 4,46 | 4,14 | 9,47 |
b) Kyselina 2-methyl-3-(4-nitrobenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopent£b]-6-thiofenkarboxylová C16H13NO5S
Směs 3,9 g (0,011 mol) methyl-[2-methy1-3-(4-nitrobenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopent[bJ-6-thiofenJ karboxylátu a 260 cm3 10 N kyseliny chlorovodíkové se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se reakční směs nalije do směsi led-kyselina chlorovodíková a extrahuje etherem. Etherová fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se zfiltruje na sloupci silikagelu (eluční činidlo: hexan-aceton 3/2) a potom rekrystalizuje ze směsi hexan-ethylacetát. Získá se 3,4 g (výtěžek = 63 %) kyseliny 2-methyl-3-(4-nitrobenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopent£ b]-6-hiofenkarboxylové.
Teplota tání = 156-158 °C.
Elementární analýza:
| C % | H % | N % | S % | |
| vypočteno | 58,00 | 3,95 | 4,23 | 9,68 |
| nalezeno | 57,80 | 3,68 | 4,13 | 9,73 |
Příklad 25
Kyselina 3-(2-hydroxybenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentfb]-6-thiofenkarboxylová C16H14°4S
Postupuje se stejně jako v příkladu 9 a vychází se z 10 g (0,051 mol) methyl-(2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent£bJ-6-thiofen)karboxylátu, 16,6 g (0,097 mol) 2-methoxybenzoylchloridu a 28 g (0,21 mol) chloridu hlinitého, přičemž se získá 13,8 g methyl-£3-(2-hydroxybenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentfbJ-6-thiofen]karboxylátu. Zmýdelněním tohoto esteru v surovém stavu se za podmínek uvedených v příkladu 9 získá požadovaná kyselina, která se přečistí filtrací na sloupci silikagelu (eluční činidlo: hexan-aceton 3/2) a potom filtrací ze směsi hexan-ethylacetát.
Výtěžek = 4,1 g (31 %)
Teplota tání = 117-120 °C.
Elementární analýza:
| C % | H % | N % | |
| vypočteno | 63,56 | 4,67 | 10,61 |
| nalezeno | 63,47 | 4,51 | 10,88 |
Příklad 26
Kyselina 3-(2-methoxybenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentfbJ-6-thiofenkarboxylová
Směs 10,4 g (0,034 mol) methyl-[3-(2-hydroxybenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopént[b]-6-thiofenJkarbQxylátu, 21 g (0,152 mol) uhličitanu draselného a 100 cm3 methylethylketonu se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 minut, načež se tato směs ochladí na teplotu okolí. Přidá se 13,3 g (0,094 mol) methyljodidu a získaná směs se znovu udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Potom se reakční směs zfiltruje. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a získaný roztok se promyje 1 N roztokem hydroxidu sodného a potom vysuší nad síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá 10,6 g methyl-f3-(2-methoxybenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent£b]-6-thiofen]karboxylátu, který se rozpustí v 60 cm3 ethanolu.
Tento roztok se přidá к roztoku 7,4 g (0,07 mol) uhličitanu sodného ve 120 cm3 vody.
Tato směs ее potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, načež se odpaří к suchu za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme vodou. Získaný roztok se promyje etherem a potom okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučený pevný podíl se oddělí filtrací na sloupci silikagelu (eluční činidlo: hexan-aceton 3/2) a přečistí rekrystalizací ze směsi hexan-ethylacetát.
Výtěžek - 7,5 g (76 %)i Teplota tání = 126-128 °C.
Elementární analýza:
| c % | H % | S % | |
| vypočteno | 64,54 | 5,10 | 10,14 |
| nalezeno | 64,18 | 5,14 | 10,17 |
Příklad 27
Kyselina 3-(4-dimethylamino)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentíb]-6-thiofenkarboxylová
a) methyl-f3-(4-dimethylaminobenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent(b]-6-thiofenJkarboxylát .
C19H21NO3S
Směs 4,2 g (0,012 mol) methyl-[2-methyl-3-(4-nitrobenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofen]karboxylátu, 60 cm3 methanolu, 5 cm3 vodného roztoku (40%) formaldehydu,
0,4 cm3 propionové kyseliny a 0,6 g Raneyova niklu se hydrogenuje při teplotě 50 °C a tlaku 10 MPa po dobu 6 hodin.
Potom se odstraní katalyzátor filtrací. Filtrát se zahustí к suchu za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a získaný roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou, načež se vysuší nad síranem sodný. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získají 4 g (výtěžek =97 %) methyl-[3-(4-dimethylaminobenzoyl)-2-methyl-5,6~dihydro-4H-cyklopent(b]-6-thiofenJkarboxylátu, který se použije přímo v následujícím reakčním stupni bez přečištění.
Infračervené spektrum:
(C=O) = 1 730 cm1
NMR spektrum (CDCip : л délta =2,4 (s.,3H);
2.5- 2,8 (m.,4H);
3,0 (s.,6H); * .
3.6- 3,8(m.,4H);
6.6 (d.,2H);
7.7 (d.,2H).
b) Kyselina 3-(4-dimethylaminobenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentfbj-6-thiofenkarboxylová C18H19NO3S
К roztoku 2,4 g (0,023 mol) uhličitanu sodného ve 40 cm vody se přidá roztok 4 g (0,012 mol) výše uvedeným způsobem získaného esteru ve 30 cm3 ethanolu. Reakční směs se potom udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, načež se odpaří к suchu za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve vodě. Získaný roztok se promyje etherem a potom okyselí na hodnotu pH 5 zředěnou kyselinou octovou. Směs se extrahuje ethylacetátein. Organická fáze se oddělí, vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Krystalizaci zbytku ze směsi hexanu a ethylacetátu se získá 1,B* g (výtěžek = 46 %) požadované kyseliny.
Teplota tání = 171-172 °C.
Elementární analýza:
| C % | H % | N % | S % | |
| vypočteno | 65,63 | 5,81 | 4,25 | 9,73 |
| nalezeno | 66,47 | 5,83 | 4,01 | 9,69 |
Příklad 28
Kyselina 5-isobutyl-2-thienyljantarová
a) Diethy1-[(5-isobutyl-2-thienyl)methylen] malonan
Ke směsi 242 g (1,44 mol) 5-isobutyl-2-thiofenkarboxaldehydu (získaného postupem popsaným N. P. Buu-Hoi a kol. v J. Chem. Soc. 1951, 4590), 45 cm3 kyseliny octové, 45 cm3 piperidinu a 1 550 cm3 benzenu se přidá 295 g (1,84 mol) ethylmalonanu. Tato reakční směs se potom udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin za odlučování tvořící se vody pomocí Dean-Starkova zařízení, načež se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme methylenchloridem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Destilací zbytku se získá 417,2 g (výtěžek = 93 %) diethyl-f(5-isobutyl-2-thienyl)methylJmalonanu.
Teplota varu Eb^ = 163-167 °C.
Elementární analýza:
| C % | H % | S % | |
| vypočteno | 61,91 | 7,15 | 10,33 |
| nalezeno | 62,18 | 7,01 | 10,26 |
Infračervené spektrum:
*5 (C=O) « 1 730 cm'1 NMR spektrum (CDC13): délta =1,0 (d.,6H);
1,2-2,3 (m.,7H);
2.7 (d.,2H);
4,1-4,7 (m.,4H);
6.8 (d.,lH);
7,3 (d.,lH);
7.8 (s.,lH).
b) Kyselina 5-isobutyl-2-thienyljantarová C12H16°4S ' 3
К roztoku 415 g (1,33 mol) diethy1-(5-isobutyl-2-thienylmethylen)malonanu ve 2 300 cm ethanolu se přidá roztok 169 g (2,60 mol) kyanidu draselného v 580 cm3 vody. Tato směs se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Potom se přidá roztok g (1,57 mol) hydroxidu sodného v 580 cm vody a reakční směs se opět udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Ethanol se odstraňuje destilací, přičemž se udržuje konstantní objem reakční směsi přidáváním vody. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá kyselina chlorovodíková k nastavení hodnoty pH 1 a směs se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 45 minut. Směs se potom extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se dále extrahuje vodným roztokem uhličitanu draselného. Vodná fáze se oddělí a okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Potom se přečistí rekrystalizací ze směsi hexan-ethylacetát; získá se 250,2 g (výtěžek = = 73 %) kyseliny 5-isobutyl-2-thienyljantarové.
Teplota tání = 106-108 C.
Elementární analýza
| C % | H % | S % | |
| vypočteno | 56,23 | 6,29 | 12,51 |
| nalezeno | 56,18 | 6,57 | 12,50 |
Infračervené spektrum:
(C=0) « 1 700 cm-1 (široký)
NMR spektrum (CDCl^):
délta =1,0 (d.,6H);
1,5-2,2 (m.,lH);
2.7 (d.,2H);
2,9-3,6 (m.,2H);
4,1-4,6 (m.,lH);
6.7 (d.,lH);
• 6,9 (d.,lH);
P ř í к 1 a d 29
Kyselina 2-isobutyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylová .
a) Anhydrid kyseliny 5-isobutyl-2-thienyljantarové C12H14°3S
Ke 40 cm3 acetylchloridu se přidá 10 g kyseliny 5-isobutyl-2-thienyljantarové a získaná směs se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny a 30 minut. Přebytek acetylchloridu se odpaří za sníženého tlaku. Destilací zbytku se získá 7,9 g (výtěžek = 85 %) anhydridu kyseliny 5-isobutyl-2-thienyl jantarové.
Teplota varu Ebg 4 = 155 °C.
Elementární analýza:
| C % | H % | S % | |
| vypočteno | 60,48 | 5,92 | 13,46 |
| nalezeno | 60,28 | 6,04 | 13,25 |
(C=O)
b) Kyselina C12H14°3S
К roztoku 8
Infračervené spektrum:
870 a 1 790 cm1 .
2-isobutyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopent [b]-6-thiofenkarboxylová g (0,06 mol) chloridu hlinitého ve 40 cm nitrobenzenu se po kapkách přidá
5,2 g (0,022 mol) anhydridu kyseliny 5-isobutyl-2-thienyljantarové ve 20 cm3 nitrobenzenu. Získaná směs se udržuje na teplotě 40 °C po dobu jedné hodiny. Po ochlazení na teplotu okolí se reakční směs nalije do směsi led-kyselina chlorovodíková, načež se extrahuje methylenchloridem. Organický roztok se extrahuje vodným roztokem uhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje vodným roztokem uhličitanu sodného. Vodná fáze se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučený, olej se extrahuje ethylacetátem. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek vyčistí chromatograficky na sloupci silikagelu (eluční soustava: methylenchlorid-methanol-kyselina octová 9/1/0,05). Získá se 2,3 g (výtěžek = 44 %) kyseliny 2-isobutyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopent[ b]-6-thiofenkarboxylová·.
Teplota tání = 80 °C.
Tato kyselina se použije přímo v následujícím stupni bez přečištění.
Vzorek pro analýzu se získá rekrystalizací ze směsi hexan-ethylacetát.
Teplota tání = 88-90 °C.
Elementární analýza:
| C % | H % | S % | |
| vypočteno | 60,48 | 5,92 | 13,45 |
| nalezeno | 60,18 | 5,85 | 13,31 |
Infračervené spektrum:
? (C=O) = 1 745 a 1 660 cm“1
NMR spektrum (CDCl^): délta =1,0 (d.,6H);
1,7-2,3 (m.,lH);
2.8 (d.,2H);
3.2- 3,5 (m.,2H);
4.3- 4,6 (m.,lH);
6.9 (s.,lH);
10,5 (s.,lH vyměnitelný CF^COOD).
Příklad 30
Kyselina 2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylová C12H16°2S
Tento produkt se získá jako v příkladu 5 redukcí 20 g (0,084 mol) kyseliny 2-isobutyl-4-ОХО-5,6-dihydro-4H-cyklopentrb7-6-thiofenkarboxylové amalgamem zinku, připraveným z 56,1 g (0,86 gramat.) práškového zinku a 5,6 g (0,021 mol) chloridu rtučnatého. ’
Výtěžek = 14,2 g (75 %).
Vzorek pro analýzu se získá rekrystalizací z heptanu.
Teplota tání = 50-51 °C.
Elementární analýza:
| C % | H .% | S % | |
| vypočteno | 64,25 | 7,19 | 14,30 |
| nalezeno | 64,46 | 7,21 | 14,16 |
Infračervené spektrum ý (C=O) = 1 690 cm
NMR spektrum (CDCl^):
délta = 0,9 (d.,6H);
1.4- 2,3 (m.,lH);
2.4- 3,0 (komplexní blok,6H);
3,8-4,3 (komplexní blok,lH)
10,3-10,8 (rozšířený pik, 1H, vyměnitelný CF^COOD).
Příklad 31
Ethyl-(2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofen)karboxylát
Tento produkt se získá jako v příkladu 6 ze 14,2 g (0,063 mol) kyseliny 2-isobutyl-5j63 3 ·
-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylové, 6 cm kyseliny sírové a 300 cm ethanolu.
Výtěžek = 10,5 g (66 %);
Teplota varu EbQ θ ® 103-107 °C.
Elementární analýza:
vypočteno nalezeno
C % H % ”'s %
66,63 7,99 12,71
66,81 8,19 12,68
Infračervené spektrum: í(C=0) = 1 735 cm1
Příklad 32
Kyselina 3-benzoyl-2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent£b]-6-thiofenkarboxylová
a) Ethyl-(3-benzoyl-2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentfb]-6-thiofen)karboxylát C21H24°3S
К suspenzi 19,8 g (0,15 mol) chloridu hlinitého ve 120 cm methylenchloridu se postupně po kapkách přidá 9,4 g (0,037 mol) 2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent£bJ-6-thiofenkarboxylátu ethylnatého a potom 9,8 g (0,070 mol) benzoylchloridu. Reakční směs se potom udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Po ochlazení se reakční směs nalije do směsi led-kyselina chlorovodíková. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje metyhlenchloridem. Organické roztoky se sloučí, promyjí vodou a vysuší nad síranem sodným. Rozpouštědlo a přebytek benzoylchloridu se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatograficky na sloupci silikagelu (eluční soustava: hexan-ethylacetát 4/1). Získá se 11,8 g (výtěžek = 89 %) ethyl-(3-benzoyl-2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent b -6-thiofen)karboxylátu ve form& oleje, který se použije přímo v následujícím reakčním stupni bez přečištění.
Vzorek pro analýzu se získá destilací: EbQ 9 = 185 °C.
| Elementární analýza: | |||
| C % | H % | S % | |
| vypočteno | 70,75 | 6,79 | 9,00 |
| nalezeno | 70,56 | 6,93 | 8,79 |
Infračervené spektrum:
”5 (C=O) = 1 735 a 1 655 cm1
b) Kyselina 3-benzoyl-2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentCb.]-6-thiofenkarboxylová C19H20°3S
К roztoku 11,3 g (0,037 mol) 3-benzoy.l-2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentZ’bJ-6-thiofenkarboxylátu ethylnatého v 85 cm3 ethanolu se přidá roztok 7,7 g (0,073 mol) uhličitanu sodného ve 300 cm vody. Tato směs se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Potom se přidají 4 g živočišného uhlí a v udržování směsi na teplotu varu pod zpětným chladičem se pokračuje další jednu hodinu. Filtrát se odpaří k suchu. Zbytek se vyjme vodou a získaný roztok se promyje etherem a potom okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučí se kyselina 3-benzoyl-2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-;cyklopentrbJ-6-thiofenkarboxylová. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou, vysuší a rekrystalizuje ze směsi hexan-etfcylacetát.
Výtěžek = 7,3 g (61 %);
Teplota tání = 106-108 °C.
Elementární analýza:
vypočteno
69/48 6,14 9,76 nalezeno
69,49 6,05 9,72
Infračervené spektrum:
p (C = O) = 1 710 a 1 635 cm'
NMR spektrum (CDCl^): délta =0,9 (d.,6H);
1.3- 2,2 (m.,lH);
2.3- 2,9 (komplexní blok,6H);
3,9-4,3 (m.,lH);
7.3- 8,0 (komplexní blok, 5H);
11,0-11,3 (rozšířený pik,lH vyměnitelný CF^COOD).
-í
Příklad 33
Kyselina 2-isobutyl-3-(2-thenoyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentfb7-6-thiofenkarboxylová a) Ethyl-f2-isobutyl-3-(2-thenoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopent(bJ-6-thiofenJkarboxylát
Postupuje se stejně jako v příkladu 32 a vychází se z 9,4 g (0,036 mol) ethyl-(2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentfb.]-6“thiofen)karboxylátu, 19,8 (0,15 mol) chloridu hlinitého a 10,2 (0,070 mol) 2-thenoylchloridu, přičemž se po přečištění na sloupci silikagelu získá
12,4 g (výtěžek = 92 %) ethyl-f2-isobutyl-3-(2-thenoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopentfbJ-6-thiofenjkarboxylátu ve formě oleje, který se použije přímo v následujícím reakčním stupni bez přečištění.
Vzorek pro analýzu se získá destilací.
| Teplota varu Eb^ = 160 °C. Elementární analýza: | C % | H % | S % |
| vypočteno | 62,95 | 6,12 | 17,69 |
| nalezeno | 63,25 | 6,13 | 17,48 |
Infračervené spektrum:
ý (C=O) = 1 740 a 1 640 cm”1.
b) Kyselina 2-isobutyl-3-(2-thenoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopent(bJ-6-thiofenkarboxylová
Postupuje se stejně jako v příkladu 32 a vychází se z 10,9 g (0,033 mol) výše uvedeného esteru a 6,4 g (0,06 mol) uhličitanu sodného, přičemž se získá 6,4 g (výtěžek = 58 %) požadované kyseliny.
Teplota tání = 129-131 °C (hexan-ethylacetát.) .
| Elementární analýza: | |||
| C % | H % | S % | |
| vypočteno | 61,05 | 5,42 | 19,18 |
| nalezeno | 60,89 | 5,70 | 19,13 |
Příklad 34
Kyselina 5-ethyl-2-thienyljantarová
a) Diethyl-f(5-ethyl-2-thienyl)methylenJmalonan
Postupuje se stejně jako v příkladu 28 a vychází se ze 194,5 g (1,38 mol) 5-ethyl-2-thiofenkarboxaldehydu (připraveného podle W. J. King-a a F. K. Noro-a: J. Org. Chem. 1948, 13, 635) a 318 g (2 mol) ethylmalonanu.
Výtěžek = 372 g (98 %);
Teplota varu Eb^ 5 *= 155 °C.
b) Kyselina 5-ethyl-2-thienyljantarová C10H12°4S .
Postupuje se stejně jako v příkladu 28 a vychází se ze 362,2 g (1,28 mol) diethyl-(5-ethyl-2-thienylmethylen)malonanu a 163,1 g (2,50 mol) kyanidu draselného.
Výtěžek = 189,4 g (65 %);
Teplota tání = 165-166 °C (hexan-ethylacetát).
Elementární analýza:
vypočteno nalezeno
52,61 5,30 14,05
52,88 5,26 13,98
Příklad 35
Kyselina 2-ethyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopentfb.J-6-thiofenkarboxylová
a) Anhydrid kyseliny 5-ethyl-2-thienyljantarové C10H10°3S
Cyklizací 20 g (0,088 mol) kyseliny 5-ethyl-2-thienyljantarové 90 cm3 acetylchloridu, prováděnou za podmínek uvedených v příkladu 3, se získá 14,4 g (výtěžek « 78 %) anhydridu kyseliny 5-ethy1-2-thienyljantarové.
| Teplota varu Ebg = | 145-148 °C. | ||
| Elementární analýza: | C % | H % | S % |
| vypočteno | 57,12 | 4,79 | 15,25 |
| nalezeno | 57,24 | 4,65 | 15,09 |
Infračervené spektrum:
ý (OO) = 1 865 a 1 790 cm’1.
b) Kyselina 2-ethyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopent[bj-6-thiofenkarboxylová C10H10°3S
Ze 11,7 g (0,056 mol) výše uvedeného anhydridu a 20,1 g (0,15 mol) chloridu hlinitého se získá za předpokladu, že se postupuje podle příkladu 29, přičemž se však reakční směs zahřívá 30 minut na teplotu 80 °C, 8,8 g (výtěžek = 75 %) požadované kyseliny.
Teplota tání = 128-132 °C.
Tato kyselina se použije v následujícím reakčním stupni bez přečištění. Vzorek pro analýzu se získá rekrystalizací ze směsi hexan-ethylacetát.
Teplota tání = 143-145 °C. .
| Elementární analýza: | |||
| C % | H % | S % | |
| vypočteno | 57,12 | 4,79 | 15,25 |
| nalezeno | 57,39 | 4,66 | 15,26 |
Infračervené spektrum:
V (C=0) = 1 720 a 1 655 cm1
NMR spektrum (CDC13); délta - 1,3 (t.,3H);
2,6-3,4 (m.,4H);
4,3-4,6 (m.,1H);
6,9 (s.,lH);
10,1 (s.,lH vyměnitelný CF3COOD).
Příklad 36
Kyselina 2-ethyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentrb]-6-thiofenkarboxylová C10H12°2S
Postupuje se jako v příkladu 5 a vychází se z 10 g (0,048 mol) kyseliny 2-ethyl-4-oxo-5,6-dihydro~4H-cyklopent[b]-6-thiofenkarboxylové, 40 g (0,61 gramat.) práškového zinku a 4 g (0,015 mol) chloridu rtuřnatého, přičemž se získá 4,7 g (výtěžek = 50 %) požadované kyseliny.
Teplota tání = 81-82 °C (hexan-ethylacetát).
Elementární analýza:
| C % | H % | S % | |
| vypočteno | 61,19 | 6,17 | 16,34 |
| nalezeno | 60,86 | 6,23 | 16,15 |
Infračervené spektrum:
ý (C=0) i 700 cm“1
NMR spektrum (CDCip : délta =1,3 (t.,3H);
2,5-3,3 (m.,6H);
3,9-4,4 (m.,lH);
6,6 (s.,lH);
10,8-11,1 (rozšířený pík, 1H vyměnitelný CF3COOD).
Příklad 37
Ethyl-(2-ethyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofen)karboxylát C12H16°2S
Esterifikací 40 g (0,20 mol) kyseliny 2-ethyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent£b]-6-thiofenkarboxylové, provedenou za podmínek uvedených v příkladu 6, se získá požadovaný ester. Surový produkt se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu (eluČní Činidlo: hexan-ethylacetát 4/1). Tento produkt se použije v následujícím reakčním stupni přímo bez přečištění .
Výtěžek = 39,9 g (89 %).
Vzorek pro analýzu se získá destilací.
98-101
Teplota varu Eb
0,6
Elementární analýza:
| C % | H % | S % | |
| vypočteno | 64,25 | 7,19 | 14,29 |
| nalezeno | 63,98 | 7,05 | 14,01 |
Infračervené spektrum:
/ (C=0) = 1 740 cm1.
Příklad 38
Kyselina 3-benzoyl-2-ethyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent£b.7-6-thiofenkarboxylová
a) Ethyl-(3-benzoyl-2-ethyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentfbJ-6-thiofen)karboxylát C19H20°3S
Postupuje se stejně jako v příkladu 32 a vychází se z 5 g (0,022 mol) ethyl-(2-ethyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentfb7-6-thiofen)karboxylátu, 6,1 g (0,043 mol) benzoylchloridu a
12,2 g (0,092 mol) chloridu hlinitého, přičemž se získá po přečištění na sloupci silikagelu (eluční činidlo: hexan-ethylacetát 4/1) 4,9 g (výtěžek = 68 %) požadovaného esteru. Vzorek pro analýzu se získá destilací.
Teplota varu Eb2 = 172-176 °C.
Elementární analýza:
| C % | H % | S % | |
| vypočteno | 69,48 | 6,14 | 9,76 |
| nalezeno | 69,24 | 6,11 | 9,54 |
Infračervené spektrum: v (C=O) = 1 740 a 1 650 cm1.
b) Kyselina 3-benzoyl-2-ethyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentfbj-6-thiofenkarboxylová C17H16°3S
Zmýdelněním 14,9 g (0,046 mol) výše uvedeného esteru za podmínek uvedených v příkladu se získá 5 g (výtěžek = 36 %) požadované kyseliny.
Výtěžek « 36 %; .
Teplota tání = 123-124 °C (cyklohexan).
Elementární analýza:
| C % | H % | S % | |
| vypočteno | 67,97 | 5,37 | 10,67 |
| nalezeno | 68,10 | 5,49 | 10,52 |
Infračervené spektrum: ý (OO) = 1 695 a 1 640 cm1.
NMR spektrum (CDC13):
délta =1,3 (t.,3H);
2,5-3,2 (m.,6H);
3,9-4,3 (komplexní blok,lH);
7,3-8,0 (m.,5H);
10,5 (rozšířený pík,lH vyměnitelný CF3COOD).
Příklad 39
Kyselina 3-(4-chlorbenzoyl)-2-ethyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent£bJ-6-thiofenkarboxylová c17H15cio3s .
Postupuje se stejně jako v příkladu 32 a vychází se ze 6,6 g (0,029 mol) ethyl-(2-ethyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentrb]-6--thíofen)karboxylátu, 9,6 g (0,055 mol) 4-chlorbenzoylchloridu a '15,8 g (0,118 mol) chloridu hlinitého, přičemž se po filtraci na sloupci silikagelu (eluční soustava: hexan-ethylacetát 4/1) a destilaci získá 9,4 g (výtěžek = 89 %) ethyl-f3-(4- ·
-chlorbenzoyl)-2-ethyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentfbj-6-thiofen}karboxylátu.
Teplota varu EbQ ? = 196-200 °C.
Zmýdelněním tohoto esteru za podmínek uvedených v příkladu 32 se získá 4,5 g (výtěžek = = 52 %) požadované kyseliny.
Teplota tání - 136-138 °C (hexan-ethylacetát).
Elementární analýza:
| C % | H % | Cl % | S % | |
| vypočteno | 60,98 | 4,52 | 10,59 | 9,58 |
| nalezeno | 61,01 | 4,48 | 10,89 | 9,64 |
Příklad 40
Kyselina 2-ethyl-3-/2-thenoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopent£b.]-6-thiofenkarboxylová C15H14°3S2
Postupuje se stejně jako v příkladu 32 a vychází se z 15 g (0,067 mol) ethyl-(2-ethyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofen)karboxylátu, 14,6 g (0,1 mol) 2-thenoylchloridu a
35,8 g (0,268 mol) chloridu hlinitého, přičemž se po filtraci na sloupci silikagelu a destilaci získá 17,2 g (výtěžek = 77 %) ethyl-[2-ethyl-3-(2-thenoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopent[’bJ-6-thiofen karboxylátu.
Teplota varu EbQ θ = 188-192 °C.
Zmýdelněním tohoto esteru za podmínek uvedených v příkladu 32 se získá 2,5 g (výtěžek = - 48 %) požadované kyseliny.
Teplota tání = 82-85 °C (hexan-benzen).
Elementární analýza:
| C % | H % | S % | |
| vypočteno | 58,80 | 4,60 | 20,93 |
| nalezeno | 58,63 | 4,48 | 21,19 |
| Příklad 41 |
3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentfbJ-6-thiofenkarboxamid C16H15NO2S
Ke směsi 5,4 g (0,019 mol) kyseliny 3-henzoyl~2-methyl-5,6-dihydro-4H~cyklopent£bJ-6-thiofenkarboxylové a 80 cm benzenu se přidá 5,6 g (0,047 mol) thionylchloridu. Reakční směs se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, načež se zahustí к suchu za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 100 cm3 benzenu. Roztok se ochladí na teplotu 15 °C a potom se do něj zavádí po dobu 20 minut proud amoniaku. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Po rekrystalizací z ethylacetátu se získá 2,7 g ‘ (výtěžek = 68 %) 3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro~4H-cyklopent£bj-6-thiofenkarboxamidu.
Teplota tání = 165-168 °C. .
| Elementární analýza: | ' ·. Л L c o c % | 5 a v- H % | N % | S % |
| vypočteno | 67,34 | 5,30 | 4,91 | 11,24 |
| nalezeno | 67,52 | 5,08 | 4,90 | 10,95 |
Infračervené spektrum: p (C=0) = 1 660 a 1 650 cm“1.
Příklad 42
Methyl-(3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentIb.]-6-thiofen)karboxylát C17H16°3S
Roztok kyseliny 3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent£bJ-6-thiofenkarboxylové ve 300 cm3 methanolu, udržovaný na teplotě varu pod zpětným chladičem, se po dobu 8 hodin probublává slabým proudem plynného chlorovodíku. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme vodou a extrahuje etherem. Etherový roztok se promyje roztokem uhličitanu sodného a potom vodou, načež se vysuší nad síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla se zbytek rekrystalizuje ze směsi hexan-ethylacetát.
. /.·
Výtěžek = 9 g (48 %);
Teplota tání = 78-80 °C.
Elementární analýza:
| C % | H % | S % | |
| vypočteno | 67,97 | 5,37 | 10,68 |
| nalezeno | 67,71 | 5,32 | 10,85 |
Infračervené spektrum:
(C=O) = 1 740 a 1 660 cm1.
Příklad 43
2-diethylaminoethyl-(3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofen)karboxylát, šťavelan C24H29NO7S
Směs 6,9 g (0,024 mol) kyseliny 3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentíb]-6-thiofenkarboxylové, 8,3 g (0,048 mol) chlorhydrátu 2-diethylaminochlorethanu, 7,9 g (0,057 mol) uhličitanu draselného a 100 cm3 acetonu se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Po ochlazení reakční směsi se směs zfiltruje. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 0,1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etherem. Vodná fáze se oddělí a. zalkalizuje 4N roztokem hydroxidu sodného. Vyloučený olej se extrahuje etherem. Etherový roztok se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí к suchu. Destilací zbytku se získá 6,3 g (výtěžek = 68 %) 2-diethylaminoethy>(3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentrb]-6-thiofen)karboxylátu.
Teplota varu Ebg = 205-208 °C.
šťavelan se připraví následujícím způsobem:
К roztoku 4,9 g báze v 15 cm acetonu se přidá roztok 1,5 g kyseliny štavelové ve cm3 acetonu. Vyloučený šťavelan se odfiltruje a rekrystalizuje ze směsi isopropanol-ethylacetát.
Teplota tání = 93-95 °C.
Claims (2)
- Elementární analýza:
C % H % N % S % vypočteno 60,61 6,15 2,94 6,74 nalezeno 60,50 6,08 2,96 6,98 PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby derivátů 5,6-dihydro-4H-cyklopent[b]-6-thiofenu obecného vzorce III ve kterémAr znamená fenylovou skupinu případně substituovanou alespoň jedním atomem halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, nitroskupinou nebo dimethylaminovou skupinou, thienylovou skupinu případně substituovanou atomem halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo furylovou skupinu,R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku aR^ znamená hydroxylovou skupinu, -O-methylovou skupinu, -O-ethylovou skupinu,-O-diethylaminoethylovou skupinu a aminovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí, jako například solí alkalických kovů, kovů alka-lických zemin a kovů jako hliníku, amonných solí a solí odvozených od organických bází, jakými jsou například nízkomolekulární mono-, di- nebo trialkylaminy, ethanolamin, tromethamin, lysin, arginin nebo glukosamin, vyznačený tím, že se ester obecného vzorce VII (V) ve kterém Ar a R mají výše uvedený význam a Alk znamená přímou nebo rozvětv ,iou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydrolyzuje v kyselém nebo alkalickém prostři ', s výhodou uhličitanem alkalického kovu, načež se získaná kyselina případně převede na sv i sůl, ester, aminoester nebo amid ve výše uvedeném významu. - 2. Způsob výroby derivátů 5,6-dihydro-4H-cyklopentfbJ-6-thiofenu obecného vzorce I (Г) ve kterém
Ar znamená fenylovou skupinu případně substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou Skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, thienylovou skupinu případně substituováno^ atomem halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo furylovou skupinu, R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a • R1 znamená hydroxylovou skupinu, -O-methylovou skupinu, -0-ethylovou skupinu, -O-diethylaminoethylovou skupinu a aminovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí, jako například solí alkalických kovů, kovů alkalických zemin a kovů jako hliníku, amonných solí a solí odvozených od organických bází, jakými jsou například nízkomolekulární mono-, di- nebo trialkylaminy, ethanolamin, tromethamin, lysin, arginin nebo glukosamin, vyznačený tím, že se ester obecného vzorce V ve kterém Ar a R mají výše uvedený význam a Alk znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu 8 1 až 6 atomy uhlíku, hydrolyzuje v kyselém nebo alkalickém prostředí, s výhodou uhličitanem alkalického kovu, načež se získaná kyselina případně převede na svoji sůl, ester, aminoester nebo amid ve výše uvedeném významu.Severografia, n. p., MOST
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8410861A FR2567125B1 (fr) | 1984-07-09 | 1984-07-09 | Acides dihydro-5,6-4h-cyclopenta (b) thiophenecarboxylique-6, procedes de preparation et medicaments les contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS510785A2 CS510785A2 (en) | 1987-07-16 |
| CS255887B2 true CS255887B2 (en) | 1988-03-15 |
Family
ID=9305925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS855107A CS255887B2 (en) | 1984-07-09 | 1985-07-08 | Process for preparing derivatives of 5,6-dihydro-4h-cyclopent/b/-6-thiophene |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4649153A (cs) |
| EP (1) | EP0172041B1 (cs) |
| JP (1) | JPH072733B2 (cs) |
| AR (1) | AR242381A1 (cs) |
| AT (1) | ATE36329T1 (cs) |
| AU (1) | AU573147B2 (cs) |
| CA (1) | CA1249834A (cs) |
| CS (1) | CS255887B2 (cs) |
| DD (1) | DD235454A5 (cs) |
| DE (1) | DE3564268D1 (cs) |
| DK (1) | DK161321C (cs) |
| ES (1) | ES8604550A1 (cs) |
| FR (1) | FR2567125B1 (cs) |
| GR (1) | GR851609B (cs) |
| HU (1) | HU202519B (cs) |
| IE (1) | IE58362B1 (cs) |
| IL (1) | IL75527A (cs) |
| IN (1) | IN166471B (cs) |
| MA (1) | MA20481A1 (cs) |
| MX (1) | MX162258A (cs) |
| NO (1) | NO171499C (cs) |
| NZ (1) | NZ212619A (cs) |
| OA (1) | OA08076A (cs) |
| SU (1) | SU1402261A3 (cs) |
| YU (1) | YU113885A (cs) |
| ZA (1) | ZA854519B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4692460A (en) * | 1986-12-24 | 1987-09-08 | Mcneilab, Inc. | Cyclopenta[b]thiophenes having anti-inflammatory activity similar to steroids |
| IL103106A (en) * | 1991-09-25 | 1998-06-15 | Sanofi Elf | Ethers of thienocyclopentanone oximes, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP2334671A1 (en) * | 2008-06-24 | 2011-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopentathiophene modulators of the glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa b activity and use thereof |
| RU2389724C1 (ru) * | 2008-12-25 | 2010-05-20 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" | 4-(4-метилфенил)-4-оксо-2-[3-этоксикарбонил-4,5-r2,r1-тиофен-2-иламино]бут-2-еновые кислоты, обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью |
| RU2661151C1 (ru) * | 2017-12-14 | 2018-07-12 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | Селективные ингибиторы глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы микобактерий |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2167334A1 (en) * | 1972-01-13 | 1973-08-24 | Roussel Uclaf | 4-aroyl-5-alkylthiophene-2-acetic acids - with analgesic and antiinflammatory activity |
| NO743135L (cs) * | 1973-09-11 | 1975-04-07 | Sandoz Ag |
-
1984
- 1984-07-09 FR FR8410861A patent/FR2567125B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-06-11 DE DE8585401139T patent/DE3564268D1/de not_active Expired
- 1985-06-11 AT AT85401139T patent/ATE36329T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-11 EP EP85401139A patent/EP0172041B1/fr not_active Expired
- 1985-06-13 AU AU43625/85A patent/AU573147B2/en not_active Ceased
- 1985-06-14 ZA ZA854519A patent/ZA854519B/xx unknown
- 1985-06-14 IE IE148685A patent/IE58362B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-14 IL IL75527A patent/IL75527A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 US US06/746,785 patent/US4649153A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-06-27 CA CA000485580A patent/CA1249834A/fr not_active Expired
- 1985-07-01 GR GR851609A patent/GR851609B/el unknown
- 1985-07-02 NZ NZ212619A patent/NZ212619A/en unknown
- 1985-07-04 MA MA20706A patent/MA20481A1/fr unknown
- 1985-07-05 MX MX8652A patent/MX162258A/es unknown
- 1985-07-05 AR AR85300926A patent/AR242381A1/es active
- 1985-07-08 ES ES544961A patent/ES8604550A1/es not_active Expired
- 1985-07-08 CS CS855107A patent/CS255887B2/cs unknown
- 1985-07-08 JP JP60148462A patent/JPH072733B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-08 DK DK310685A patent/DK161321C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-07-08 SU SU853917559A patent/SU1402261A3/ru active
- 1985-07-08 HU HU852639A patent/HU202519B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-07-08 OA OA58634A patent/OA08076A/xx unknown
- 1985-07-08 NO NO852741A patent/NO171499C/no unknown
- 1985-07-09 DD DD85278415A patent/DD235454A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-09 YU YU01138/85A patent/YU113885A/xx unknown
- 1985-08-02 IN IN630/DEL/85A patent/IN166471B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1216221A2 (en) | Rxr modulators with improved pharmacologic profile | |
| FI80691B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av bensotiofener och bensofuraner med antiallergisk aktivitet. | |
| US3743656A (en) | Thiophene and furan lower alkanoic acids and derivatives | |
| US3665011A (en) | Substituted phenylacetic acids and esters thereof | |
| EP0591046B1 (fr) | Dérivés chromeniques à chaíne triénique, utilisables dans le traitement de l'ostéoporose et des affections inflammatoires | |
| US4057641A (en) | Method of treating inflammation with 2-(2,3-dihydro-2-isopropyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)propionic acid | |
| CS255887B2 (en) | Process for preparing derivatives of 5,6-dihydro-4h-cyclopent/b/-6-thiophene | |
| CH641798A5 (fr) | Derives de dibenzothiepinne et leur procede de synthese. | |
| FI63407B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-2-furoyl)- 5-(2-tenoyl)- 5-(3-furoyl)- och 5-(3-tenoyl)-1 ,2dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)pyrrol-1-karboxylsyraderivat | |
| PL198572B1 (pl) | Związki heterocykliczne, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie | |
| NZ228716A (en) | Chromene derivatives and pharmaceutical compositions | |
| Aultz et al. | Dibenz [b, e] oxepinalkanoic acids as nonsteroidal antiinflammatory agents. 3.. omega.-(6, 11-Dihydro-11-oxodibenz [b, e] oxepin-2-yl) alkanoic acids | |
| US3969368A (en) | 2-Substituted benzodioxoles | |
| JPH0672866A (ja) | 分化誘導剤 | |
| US4269848A (en) | 5-Substituted indan-2-carboxylic acid and functional derivatives | |
| JPS6332064B2 (cs) | ||
| US4124596A (en) | Thienothienylcarbonyl-phenylalkanoic acids and derivatives thereof | |
| US4224341A (en) | 5-Substituted indan-2 carboxylic acid and functional derivatives | |
| US3920828A (en) | Substituted benzofurans | |
| US4183944A (en) | Thienothienylcarbonyl-phenylalkanoic acids and derivatives thereof | |
| Dunn et al. | Dibenztroponeacetic and-propionic acids. Potent new antiinflammatory agents | |
| GB1592997A (en) | Aroyl-pyrrole carboxylic acids and derivatives thereof | |
| JPS6222991B2 (cs) | ||
| FR2584071A2 (fr) | Acides dihydro-5,6-4h-cyclopenta (b) thiophenecarboxyliques-6, procedes de preparation et medicaments les contenant | |
| JPH06293640A (ja) | 肝疾患治療剤および１，３−ベンゾキサチオール誘導体 |