PL198572B1 - Związki heterocykliczne, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie - Google Patents
Związki heterocykliczne, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL198572B1 PL198572B1 PL325989A PL32598998A PL198572B1 PL 198572 B1 PL198572 B1 PL 198572B1 PL 325989 A PL325989 A PL 325989A PL 32598998 A PL32598998 A PL 32598998A PL 198572 B1 PL198572 B1 PL 198572B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- dihydro
- pharmaceutically acceptable
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 174
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 31
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 18
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 57
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 32
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 21
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 18
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 17
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 7
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 7
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- IVYHARYOOKCYQZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-n-methylbutanamide Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2CCCC(=O)NC IVYHARYOOKCYQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 5
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 4
- RMBHTTWDEDDVJS-UHFFFAOYSA-N n-[3-(1,4-benzodioxin-5-yl)propyl]butanamide Chemical compound O1C=COC2=C1C=CC=C2CCCNC(=O)CCC RMBHTTWDEDDVJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 3
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 claims description 3
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 claims description 3
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 claims description 3
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 claims description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 41
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 41
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 23
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- -1 benzodithiin carbamates Chemical class 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 15
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 13
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 13
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 230000001193 melatoninergic effect Effects 0.000 description 7
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000001419 Melatonin receptor Human genes 0.000 description 6
- 108050009605 Melatonin receptor Proteins 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 4
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 4
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- JAUFWTSSYRTLLB-UHFFFAOYSA-N (2-phenylacetyl) 2-phenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(=O)OC(=O)CC1=CC=CC=C1 JAUFWTSSYRTLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPARLNRMYDSBNO-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodioxine Chemical compound C1=CC=C2OC=COC2=C1 HPARLNRMYDSBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGXSSRPZRAIXQF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-ol Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2O IGXSSRPZRAIXQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJXUCBAQZJITKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carbaldehyde Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2C=O BJXUCBAQZJITKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDQAMYCGOIJDV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1O GLDQAMYCGOIJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPGSNSJXDNFWLM-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)ethanamine Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2OCCN WPGSNSJXDNFWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHGKKHMFKFUCMY-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)butanoic acid Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2CCCC(=O)O YHGKKHMFKFUCMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUZNNLAGACPGPQ-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2CBr UUZNNLAGACPGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKNVSFHTAJBYOD-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2C CKNVSFHTAJBYOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical group CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 2
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- MJTBOJTZBTVRNH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-diphenylphosphanylcyclohexa-2,4-dien-1-ylidene)acetate Chemical compound CCOC(=O)C=C1C=CC=CC1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MJTBOJTZBTVRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000033915 jet lag type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- AKXHOSGGEMFKSG-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-ylmethyl)acetamide Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2CNC(=O)C AKXHOSGGEMFKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBHLKHCKPPTWFN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)ethyl]acetamide Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2CCNC(=O)C NBHLKHCKPPTWFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGVKDXAPDQBKSV-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dihydro-2h-thiochromen-8-yloxy)ethyl]acetamide Chemical compound C1CCSC2=C1C=CC=C2OCCNC(=O)C QGVKDXAPDQBKSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCCAVVMJRQQGHM-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)propyl]acetamide Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2CCCNC(=O)C QCCAVVMJRQQGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYNUOAIJIQGACY-UHFFFAOYSA-N propylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCCN PYNUOAIJIQGACY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N pyrocatechol monomethyl ether Natural products COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVASACYLEGBZKF-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-n-methylmethanamine Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2CNC LVASACYLEGBZKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNOWQGSKZAIRNA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)ethyl]-3-propylurea Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2CCNC(=O)NCCC ZNOWQGSKZAIRNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKHCETXIXVWQIP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)ethyl]-3-propylurea Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2OCCNC(=O)NCCC MKHCETXIXVWQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=O OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULDZDSQQHOLKDH-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-prop-2-ynoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC#C ULDZDSQQHOLKDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNTVWURFZCEJDN-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexa-3,5-diene-1,2-diol Chemical compound CC1(O)C=CC=CC1O LNTVWURFZCEJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYBZYDVRLQSWGG-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyloct-7-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)CCCCC=C ZYBZYDVRLQSWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIQWNOWUUZXEPC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxamide Chemical class C1=CC=C2OC(C(=O)N)COC2=C1 LIQWNOWUUZXEPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940082044 2,3-dihydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- GKAGRAYRWQQHCG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)acetonitrile Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2CC#N GKAGRAYRWQQHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQAKBMINJHHNDM-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)ethanamine Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2CCN NQAKBMINJHHNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXHUGOSFNZRREU-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-ylmethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=CC2=C1OCCO2 IXHUGOSFNZRREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYYMDCFZUOQGKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydro-2h-thiochromen-8-yloxy)ethanamine Chemical compound C1CCSC2=C1C=CC=C2OCCN JYYMDCFZUOQGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJEZYZLITKUTFH-UHFFFAOYSA-N 2-(hydrazinecarbonyl)benzoic acid Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O VJEZYZLITKUTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCSTXXJTBHIWOQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCOC1=CC=CC2=C1OCCO2 KCSTXXJTBHIWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZURMERPMBAXGDZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2h-thiochromen-8-yloxy)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCOC1=CC=CC2=C1SCC=C2 ZURMERPMBAXGDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQSQTTRREYJDMJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)propyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCOC1=CC=CC2=C1OCCO2 GQSQTTRREYJDMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHXXGRNEBPCKEY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)butyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCOC1=CC=CC2=C1OCCO2 GHXXGRNEBPCKEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006016 2-bromoethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 2h-thiochromene Chemical compound C1=CC=C2C=CCSC2=C1 ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGGVNXXEMZOMQS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiochromen-8-ol Chemical compound C1CCSC2=C1C=CC=C2O RGGVNXXEMZOMQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWNEKFMGCWNPR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiochromene Chemical class C1=CC=C2CCCSC2=C1 WPWNEKFMGCWNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIWSRIMTLNHPAP-UHFFFAOYSA-N 3-(1,4-benzodioxin-5-yl)propan-1-amine Chemical compound O1C=COC2=C1C=CC=C2CCCN KIWSRIMTLNHPAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USRNPKYGIZWLQI-UHFFFAOYSA-N 3-(1,4-benzodioxin-5-yl)propan-1-ol Chemical compound O1C=COC2=C1C=CC=C2CCCO USRNPKYGIZWLQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTBPBAGBFSBTDM-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)propan-1-ol Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2CCCO GTBPBAGBFSBTDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYIOWRLAQYLBJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)propanal Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2CCC=O CWYIOWRLAQYLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHFKRCCBOMTLMF-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)propanoic acid Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2CCC(=O)O GHFKRCCBOMTLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHLFVQXQOPPTLU-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)propan-1-amine Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2OCCCN KHLFVQXQOPPTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSPVQOYKZPNEAY-UHFFFAOYSA-N 4-(1,4-benzodioxin-5-yl)-n-propylbutanamide Chemical compound O1C=COC2=C1C=CC=C2CCCC(=O)NCCC QSPVQOYKZPNEAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOBCHSHITZNLIS-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)butanenitrile Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2CCCC#N JOBCHSHITZNLIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFKBGLSEVLEOPV-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)butan-1-amine Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2OCCCCN QFKBGLSEVLEOPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHXJWHBJQFUJBZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoethoxy)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2OCCBr IHXJWHBJQFUJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXRCSVJLEKTKLY-UHFFFAOYSA-N 5-(3-azidopropyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2CCCN=[N+]=[N-] VXRCSVJLEKTKLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEPRVQAZFGICKQ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromopropoxy)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2OCCCBr YEPRVQAZFGICKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYKHMFKUCWRDHY-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromobutoxy)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2OCCCCBr KYKHMFKUCWRDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLMVOXMRGJFYOC-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2OC DLMVOXMRGJFYOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWTVIPAGMUDQL-UHFFFAOYSA-N 8-(2-bromoethoxy)-3,4-dihydro-2h-thiochromene Chemical compound C1CCSC2=C1C=CC=C2OCCBr AAWTVIPAGMUDQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RETVOONTWYFZIS-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-2h-chromene Chemical compound C1=CCOC2=C1C=CC=C2OC RETVOONTWYFZIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSCZYYONSDTBCW-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1CCOC2=C1C=CC=C2OC FSCZYYONSDTBCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDDSMSDZHURBJ-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2-iodo-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C2NC(I)=C(CCNC(C)=O)C2=C1 FJDDSMSDZHURBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000895 acaricidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000642 acaricide Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002404 acyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000001353 anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BJUPKWZTXRXARN-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical class NC(O)=O.C1=CC=C2OCCOC2=C1 BJUPKWZTXRXARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical compound NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOHUAELJNSBTGS-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl cyclohexanecarboxylate Chemical compound C1CCCCC1C(=O)OC(=O)C1CCCCC1 JOHUAELJNSBTGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZEPOJMTQYNFTR-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl cyclopropanecarboxylate Chemical compound C1CC1C(=O)OC(=O)C1CC1 LZEPOJMTQYNFTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000007368 endocrine function Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013289 male long evans rat Methods 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- JXAVBMJJVLXKCZ-UHFFFAOYSA-N methyl 1,4-benzodioxine-5-carboxylate Chemical compound O1C=COC2=C1C=CC=C2C(=O)OC JXAVBMJJVLXKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPKXULSJPDNOJY-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylate Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2C(=O)OC ZPKXULSJPDNOJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- GCKCHDABYAZHOF-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)ethyl]-2-phenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=2OCCOC=2C=1OCCNC(=O)CC1=CC=CC=C1 GCKCHDABYAZHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNDIUJAGIVERMC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)ethyl]acetamide Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2OCCNC(=O)C BNDIUJAGIVERMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMDRGRCKBXERTK-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)ethyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=2OCCOC=2C=1OCCNC(=O)C1CC1 PMDRGRCKBXERTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXXUXNHYUJXWPA-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dihydro-2h-chromen-8-yloxy)ethyl]acetamide Chemical compound C1CCOC2=C1C=CC=C2OCCNC(=O)C OXXUXNHYUJXWPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOQKSFCHMVOHQO-UHFFFAOYSA-N n-[3-(1,4-benzodioxin-5-yl)propyl]acetamide Chemical compound O1C=COC2=C1C=CC=C2CCCNC(=O)C WOQKSFCHMVOHQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEKXDBKHYDLTEW-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)propyl]-2-phenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=2OCCOC=2C=1CCCNC(=O)CC1=CC=CC=C1 CEKXDBKHYDLTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVPDMESGNBGBDB-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)propyl]butanamide Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2CCCNC(=O)CCC DVPDMESGNBGBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSUUMDABDGLQFS-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)propyl]cyclohexanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=2OCCOC=2C=1CCCNC(=O)C1CCCCC1 MSUUMDABDGLQFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APZRWANZZZBDMN-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)propyl]acetamide Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2OCCCNC(=O)C APZRWANZZZBDMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMZDKGVCIQKVJK-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)butyl]acetamide Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2OCCCCNC(=O)C RMZDKGVCIQKVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWXPAUSMQZPMPS-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-5-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)pentanamide Chemical compound C=1C=CC=2OCCOC=2C=1CCCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 ZWXPAUSMQZPMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHIEYUXVHANFI-UHFFFAOYSA-N n-cyclobutyl-4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)butanamide Chemical compound C=1C=CC=2OCCOC=2C=1CCCC(=O)NC1CCC1 ODHIEYUXVHANFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- ISBHMJZRKAFTGE-UHFFFAOYSA-N pent-2-enenitrile Chemical compound CCC=CC#N ISBHMJZRKAFTGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/64—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with oxygen atoms directly attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
- C07D327/06—Six-membered rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Zwi azki heterocykliczne o wzorze 1, w których X oznacza atom siarki, atom tlenu lub grup e SO 2 , Y oznacza atom tlenu lub grup e CH 2 , Z oznacza atom tlenu lub grup e CH 2 , n oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4, A oznacza ugrupowanie o wzorze 23, w którym R 1 oznacza atom wodoru, a R 2 oznacza ugrupowanie o wzorze 24, w którym T oznacza atom tlenu, a R 3 oznacza - grup e R' 3 oznaczaj ac a liniow a lub rozgalezion a grup e (C 1 -C 6 )alkilow a lub grup e (C 3 -C 8 )cykloalkilow a, - lub ugrupowanie o wzorze 25, w którym R 4 ozna- cza atom wodoru, a R 5 oznacza liniow a lub rozgalezion a grup e (C 1 -C 6 )alkilow a, - lub ugrupowanie o wzorze 26, w którym T ' ozna- cza atom tlenu, R 6 oznacza atom wodoru, a R 7 oznacza liniow a lub rozgalezion a grup e (C 1 -C 6 )alkilow a, R oznacza atom wodoru, oznaczenie o wzorze 27 wskazuje, ze wi azania te mog a by c pojedyncze lub podwójne, przy czym dwa s asiaduj ace wi azania nie mog a by c jednocze snie podwójne i respekto- wana jest warto sciowo sc atomów, pod warunkiem, ze: - kiedy Z oznacza atom tlenu, to n jest ró zne od zera, - kiedy Z oznacza atom tlenu, a n wynosi 1, to A nie mo ze oznaczac ugrupowania CONEt 2 ,............................. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych związków heterocyklicznych, sposobu ich wytwarzania, zawierających je kompozycji farmaceutycznych oraz ich zastosowania do wytwarzania leku. Związki te są silnymi ligandami dla receptorów melatoninergicznych.
Karboksamidy 2,3-dihydrobenzodioksyny o rozgałęzionym łańcuchu znane są ze stanu techniki (WO 9603378) jako inhibitory transferazy acylowej CoA, do stosowania w leczeniu stwardnienia tętnic.
Znanych jest również wiele karbaminianów 2,3-dihydrobenzodioksyny (EP 38 945, FR 1 494 650) oraz karbaminianów benzoditiiny (US 3 636 047), stosowanych jako herbicydy, insektycydy lub akarycydy.
Amidy 2,3-dihydrobenzodioksyny (EP 669 331) są ponadto opisane w literaturze jako środki do leczenia schizofrenii.
Związki benzodioksyny, chromanu oraz tiochromanu, bezpośrednio benzo-podstawione amidami lub karboksyamidami, są opisane jako związki przejściowe w syntezach (Journal of Heterocyclic Chemistry, 1973, 10(4), str. 623-9, EP 79 683) lub do stosowania jako środki przeciwlękowe lub antydepresyjne (FR 2 360 305), jako środki neuroleptyczne (DE 3 702 005) lub jako antagoniści dopaminergiczni (WO 8 403 281).
W ostatnich dziesięciu latach, liczne badania wykazały, że melatonina (5-metoksy-N-acetylotryptamina) odgrywa główną rolę w sterowaniu całodobowym rytmem oraz funkcjami wewnątrzwydzielniczymi. Ponadto, zostały scharakteryzowane i zlokalizowane receptory melatoniny.
Poza ich korzystnym działaniem na zaburzenia całodobowego rytmu (J. Neurosurg., 1985, 63, str. 321-341) i zaburzenia snu (Psychopharmacology, 1990, 100, str. 222-226), ligandy dla melatoninergicznego systemu mają cenne własności farmakologiczne w odniesieniu do ośrodkowego układu nerwowego, a zwłaszcza własności przeciwlękowe i antypsychotyczne (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8(3-4), str. 264-272) oraz własności znieczulające (Pharmacopsychiat., 1987, 20, str. 222-223), jak również w leczeniu choroby Parkinsona (J. Neurosurg. 1985, 63, str. 321-341) i choroby Alzheimer'a (Brain Research, 1990, 528, str. 170-174). Związki te wykazują również aktywność w odniesieniu do niektórych rodzajów raka (Melatonin-Clinical Perspectives, Oxford Univesity Press, 1988, str. 164-165), owulacji (Science, 1987, 227, str. 714-720) oraz cukrzycy (Clinical Endocrinology, 1986, 24, str. 359-364) oraz w leczeniu otyłości (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20(4), str. 443-446).
Związki stanowiące środki działania na system melatoninergiczny są również doskonałymi lekami dla klinicysty, do leczenia patologii związanych z systemem melatoninergicznym, a zwłaszcza wyżej wymienionych.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze 1, w którym
X oznacza atom siarki, atom tlenu lub grupę SO2,
Y oznacza atom tlenu lub grupę CH2,
Z oznacza atom tlenu lub grupę CH2, n oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4,
A oznacza ugrupowanie o wzorze 23, w którym R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza ugrupowanie o wzorze 24, w którym T oznacza atom tlenu, a R3 oznacza
- grupę R'3 oznaczającą liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C8)alkilową lub grupę (C3-C8)cykloalkilową,
- lub ugrupowanie o wzorze 25, w którym R4 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, lub ugrupowanie o wzorze 26, w którym T' oznacza atom tlenu, R6 oznacza atom wodoru, a R7 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową,
R oznacza atom wodoru, oznaczenie o wzorze 27 wskazuje, że wiązania te mogą być pojedyncze lub podwójne, przy czym dwa sąsiadujące wiązania nie mogą być jednocześnie podwójne i respektowana jest wartościowość atomów, pod warunkiem, że:
- kiedy Z oznacza atom tlenu, to n jest różne od zera,
- kiedy Z oznacza atom tlenu, a n wynosi 1, to A nie może oznaczać ugrupowania CONEt2, oraz jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny jest związek o wzorze 1, w którym X oraz Y jednocześnie oznaczają atom tlenu, oraz jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
PL 198 572 B1
Korzystny jest związek o wzorze 1, w którym X oznacza atom siarki, a Y oznacza atom tlenu, oraz jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny jest związek o wzorze 1, w którym X oznacza atom siarki lub atom tlenu, a Y oznacza grupę CH2, oraz jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny jest związek o wzorze 1, w którym Z oznacza atom tlenu, oraz jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny jest związek o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę CH2, oraz jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny jest związek o wzorze 1, w którym A oznacza ugrupowanie NR1COR3, oraz jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny jest związek o wzorze 1, w którym A oznacza ugrupowanie CONR6R7, oraz jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny związek o wzorze 1 stanowi N-metylo-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzoksatyin-5-ylo)]butanoamid, oraz jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny związek o wzorze 1 stanowi N-etylo-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzoksatyin-5-ylo)]butanoamid, oraz jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny związek o wzorze 1 stanowi N-[3-(1,4-benzodioksyn-5-ylo)propylo]-n-butanoamid, oraz jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny związek o wzorze 1 stanowi N-metylo-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)]butanoamid, oraz jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Przedmiot wynalazku stanowi również sposób wytwarzania związków o wzorze 1 określonych powyżej polegający na tym, że jako materiał wyjściowy stosuje się związek wzorze 2, w którym X, Y, Z, R oraz n mają wyżej podane znaczenie, który poddaje się sukcesywnemu działaniu ftalimidu oraz hydrazynolizie, z wytworzeniem związku o wzorze 3, w którym X, Y, Z, R oraz n mają wyżej podane znaczenie, przy czym możliwe jest poza tym wytworzenie związku o wzorze 3, wychodząc ze związku o wzorze 2, poprzez działanie cyjankiem lub azydkiem, a następnie redukcję, który to związek o wzorze 3 kondensuje się z:
- chlorkiem acylu o wzorze 4, w którym R'3 ma wyżej podane znaczenie, lub z odpowiednim bezwodnikiem kwasowym (mieszanym lub symetrycznym), z wytworzeniem związku o wzorze 1a, który to związek jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze 1, w którym X, Y, Z, n, R oraz R'3 mają wyżej podane znaczenie,
- lub ze związkiem o wzorze 5, w którym T oraz R5 mają wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem związku o wzorze 1c, który to związek jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze 1, w którym X, Y, Z, n, R, T oraz R5, mają wyżej podane znaczenie, lub który poddaje się sukcesywnemu działaniu soli kwasu karboksylowego, a następnie hydrolizie, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 7, w którym X, Y, Z, n oraz R mają wyżej podane znaczenie, który jest:
- bądź utleniany do odpowiedniego aldehydu, z wytworzeniem związku o wzorze 8, w którym X, Y, Z oraz R mają wyżej podane znaczenie, a n' wynosi 0, 1,2 lub 3, który jest utleniany do odpowiedniego kwasu, a następnie poddawany działaniu aminy H2NR7, w której R7 ma wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem związku o wzorze 1f, który to związek jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze 1, w którym X, Y, Z, n', R oraz R7 mają wyżej podane znaczenie,
- bądź przekształcony do grupy odszczepiającej, takiej jak grupa tosylanowa, a następnie podstawiany cyjankiem, z wytworzeniem związku o wzorze 9, w którym X, Y, Z, R oraz n mają wyżej podane znaczenie, który poddaje się sukcesywnej hydrolizie oraz kondensacji z aminą H2NR7 w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 1j, który to związek jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze 1, w którym X, Y, Z, n, R oraz R7 mają wyżej podane znaczenie, lub azydkiem, a następnie redukowany, z wytworzeniem związku o wzorze 3, ogół związków o wzorach 1a, 1c, 1f i 1j stanowiących związki o wzorze ogólnym 1, które mogą być oczyszczane zgodnie ze standardowymi technikami oczyszczania, rozdziela się, jeśli jest to wskazane, na izomery zgodnie ze standardowymi technikami rozdzielania lub przekształca się, jeśli jest to wskazane, do ich soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że zawiera związek o wzorze 1 określony powyżej lub jego sól addycyjną z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą, w kombinacji z jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką.
PL 198 572 B1
Wynalazek dotyczy również zastosowania związku o wzorze 1 określonego powyżej do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń snu, stresu, stanów lękowych, depresji, sezonowych chorób afektywnych, patologii sercowo-naczyniowych, patologii systemu trawiennego, bezsenności i zmęczenia wynikającego z podróży międzykontynentalnych, schizofrenii, napadów paniki, melancholii, zaburzeń apetytu, otyłości, bezsenności, zaburzeń psychotycznych, epilepsji, cukrzycy, choroby Parkinsona, demencji starczej, różnych zaburzeń związanych z normalnym lub patologicznym starzeniem się, migreny, utraty pamięci, choroby Alzheimer'a, zaburzeń krążenia mózgowego, jako środek hamujący owulację, jako immunomodulator oraz do leczenia nowotworów.
Spośród farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów, tytułem nieograniczających przykładów, można wymienić kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosfoniowy, octowy, trifluorooctowy, mlekowy, pirogronowy, malonowy, bursztynowy, glutarowy, fumarowy, winowy, maleinowy, cytrynowy, askorbinowy, metanosulfonowy, kamforowy, itp.
Spośród farmaceutycznie dopuszczalnych zasad, tytułem nieograniczających przykładów, można wymienić wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, trietyloaminę, tert-butyloaminę, itp.
Korzystne związki według niniejszego wynalazku są te w których:
- X i Y oznaczają jednocześnie atom tlenu,
- X oznacza atom siarki, a Y oznacza atom tlenu,
- X oznacza atom siarki lub atom tlenu, a Y oznacza grupę CH2,
- Z oznacza atom tlenu,
- Z oznacza grupę CH2.
Korzystnymi podstawnikami A według niniejszego wynalazku są: - ugrupowanie -NR1-COR3, w którym R1 i R3 mają wyżej podane znaczenie,
- ugrupowanie -CONR6R7, w którym R6 i R7 mają wyżej podane znaczenie.
Wynalazek dotyczy zwłaszcza benzodioksyny, dihydrobenzodioksyny, benzoksatyiny, dihydrobenzoksatyiny, benzopiranu, dihydrobenzopiranu, benzotiopiranu oraz dihydrobenzotiopiranu.
Wynalazek niniejszy dotyczy zwłaszcza związków o wzorze 1, którymi są:
N-metylo-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzoksatyin-5-ylo)]butanoamid,
N-etylo-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzoksatyin-5-ylo)]butanoamid,
N-[3-(1,4-benzodioksyn-5-ylo)propylo]butanoamid,
N-metylo-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)]butanoamid.
Związki o wzorze 2 wytwarza się ze związków o wzorze 10, w którym B oznacza grupę metylową, CHO, COOH lub grupę metoksylową, a X' oraz Y', które mogą być identyczne lub różne, każdy z nich oznacza atom tlenu lub atom siarki, które mogą być kondensowane z dibromoetanem, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 11, w którym B, X' oraz Y' mają wyżej podane znaczenie, który to związek o wzorze 11:
a) jeśli B oznacza grupę metylową, poddaje się go działaniu środka bromującego, takiego jak N-bromosukcynimid, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 12, w którym X' oraz Y' mają wyżej podane znaczenie,
b) jeśli B oznacza grupę CHO, poddaje się go działaniu ilydu fosforowego o wzorze 13, w którym p oznacza 0, 1 lub 2, a następnie redukcji, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 14, w którym p' oznacza 3, 4 lub 5, a X' oraz Y' mają wyżej podane znaczenie, który podstawia się atomem bromu, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 15, który to związek jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze 2, w którym p', X' oraz Y' mają wyżej podane znaczenie,
c) jeśli B oznacza grupę COOH, podaje się go sukcesywnej estryfikacji, utlenianiu heterocyklu i redukcji estrowej grupy funkcyjnej, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 16, w którym X' oraz Y' mają wyżej podane znaczenie, który jest albo podstawiany atomem bromu, albo utleniany do odpowiedniego aldehydu, z wytworzeniem homologu o długim łańcuchu,
d) jeśli B oznacza grupę metoksylową, poddaje się go demetylacji, a następnie kondensacji ze związkiem difluorowcowanym o wzorze 17, w którym n ma wyżej podane znaczenie, a Hal oraz Hal' oznaczają atom fluorowca, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 18, który to związek jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze 2, w którym n, X', Y' oraz Hal mają wyżej podane znaczenie.
Związki o wzorze 2, ponadto mogą być wytwarzane
- wychodząc ze związku o wzorze 19, w którym X oznacza atom siarki lub atom tlenu, a Y oznacza grupę CH2 lub X oznacza grupę CH2, a Y oznacza atom siarki lub tlenu, który kondensuje się ze związkiem difluorowcowanym o wzorze 17, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 20, który
PL 198 572 B1 to związek jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze 2, w którym n, X, Y oraz Hal mają wyżej podane znaczenie,
- lub wychodząc ze związku o wzorze 21, w którym X oraz Y mają wyżej podane znaczenie, który jest poddawany sukcesywnie reakcji Wittig'a, redukcji, a następnie podstawieniu atomem bromu, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 22, który to związek jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze 2, w którym p', X oraz Y mają wyżej podane znaczenie, przy czym podstawienie na heterocyklu prowadzi się z zastosowaniem standardowych metod, z zastosowaniem związku o wzorze 2 lub związku o wzorze 1.
Związki o wzorze 1, mają cenne własności farmakologiczne dla klinicysty.
Udowodniono korzystne działanie związków według wynalazku oraz kompozycji farmaceutycznych je zawierających w leczeniu zaburzeń systemu melatoninergicznego.
Farmakologiczne badania związków według wynalazku dowiodły, że są one nietoksyczne, mają bardzo selektywne powinowactwo do receptorów melatoniny oraz, że przejawiają wyraźną aktywność w stosunku do ośrodkowego układu nerwowego, a zwłaszcza terapeutyczne właściwości w odniesieniu do zaburzeń snu, stanów lękowych, mają działanie antypsychotyczne i przeciwbólowe, wywierają wpływ na krążenie w najmniejszych naczyniach, badania te umożliwiły ustalenie, że produkty według niniejszego wynalazku są przydatne w leczeniu stresu, zaburzeń snu, stanów lękowych, sezonowych chorób afektywnych, patologii sercowo-naczyniowych, bezsenności i zmęczenia wynikających z podróży międzykontynentalnych jet lag, schizofrenii, napadów paniki, melancholii, zaburzeń apetytu, otyłości, bezsenności, zaburzeń psychotycznych, epilepsji, cukrzycy, choroby Parkinsona, demencji starczej, różnych zaburzeń związanych z normalnym lub patologicznym starzeniem się, migreny, utraty pamięci, choroby Alzheimer'a, jak również zaburzeń krążenia mózgowego.
W innym obszarze aktywności leczenia, okazuje się, że produkty według wynalazku mają własności hamowania owulacji oraz własności immunomodulacyjne i wydaje się być możliwe stosowanie ich w leczeniu nowotworów.
Korzystnie, związki stosuje się w leczeniu sezonowych zaburzeń cyklofrenicznych, zaburzeń snu, patologii sercowo-naczyniowych, bezsenności i zmęczenia wynikających z podróży międzykontynentalnych jet lag, zaburzeń apetytu i otyłości.
Przykładowo, związki według niniejszego wynalazku mogą być stosowane w leczeniu sezonowych zaburzeń cyklofrenicznych i zaburzeń snu.
Spośród kompozycji farmaceutycznych według wynalazku należy szczególną uwagę zwrócić na te, które są odpowiednie do podawania doustnego, pozajelitowego, przezskórnego, donosowego, doodbytniczego podjęzykowego, doocznego lub oddechowego, a zwłaszcza w postaci tabletek, drażetek, tabletek podjęzykowych, saszetek, paczuszek, kapsułek żelatynowych, pastylek do ssania, czopków, kremów, maści, żeli dermatologicznych oraz ampułek nadających się do picia lub iniekcji, itp.
Dawki zmieniają się, w zależności od płci, wieku i masy pacjenta, drogi podawania, rodzaju wskazań terapeutycznych lub możliwego towarzyszącego leczenia, w zakresie od 0,01 mg do 1 g na 24 godziny w jednym lub kilku podaniach.
Przedstawione poniżej przykłady stanowią ilustrację wynalazku.
Preparat 1: 5-bromometylo-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyna
Etap A: 5-metylo-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyna
Do roztworu orto-metylokatecholu (10 g) w 150 ml acetonu, w atmosferze argonu, dodaje się suchy węglan potasu (0,93 równ.), po czym delikatnie ogrzewa się mieszaninę reakcyjną pod chłodnicą zwrotną, a następnie wprowadza się dibromoetan (0,4 równ.). Operacje te powtarza się dwukrotnie, w 15 minutowych odstępach czasowych, z takimi samymi ilościami (to znaczy, w sumie dodaje się 2,8 równ. K2CO3 i 1,2 równ. dibromoetanu). Po 12 godzinach ogrzewania pod chłodnicą zwrotną, ponownie wprowadza się do mieszaniny reakcyjnej dibromoetan w takiej samej ilości (to znaczy 1,2 równ.), po czym kontynuuje się ogrzewanie w ciągu 72 godzin. Następnie, otrzymany roztwór schładza się, odfiltrowuje przez celit, a filtrat zatęża, hydrolizuje za pomocą 60 ml wody i ekstrahuje się dichlorometanem. Uzyskaną fazę organiczną przemywa się 5% roztworem wodorotlenku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Produkt po cyklizacji oczyszcza się na kolumnie z żelem krzemionkowym typu flash, eluując za pomocą mieszaniny 2:8 AcOEt/PE (PE = eter naftowy). Żółty olej.
Etap B: 5-bromometylo-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyna
Bromowanie 5-metylo-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyny (4 g, 27 mmoli) przeprowadza się w bezwodnym tetrachlorku węgla (100 ml) w atmosferze argonu. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej sukcesywnie wprowadza się N-bromosukcynimid (4,98 g, 28 mmoli, 1,05 równ.) oraz szczyptę 2,2'-aza6
PL 198 572 B1 bisizobutyronitrylu. Następnie, za pomocą lampy (60 wat), ogrzewa się mieszaninę reakcyjną pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin. Utworzony sukcynimid odfiltrowuje się w temperaturze pokojowej, a zatężony filtrat oczyszcza się na kolumnie z żelem krzemionkowym typu flash, eluując za pomocą eteru naftowego a następnie mieszaniny 1:9 AcOEt/PE.
Temperatura topnienia = 69°C.
Preparat 2: 3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)propionian etylu
Etap A: 5-formylo-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyna
Postępuje się jak w Etapie A Preparatu 1. Scyklizowany produkt oczyszcza się na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując za pomocą mieszaniny 3:7 AcOEt/PE.
Temperatura topnienia = 61°C.
Etap B: 5-(2-etoksykarbonyloetyleno)-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyna
5-formylo-2,3-dihydro-1,4-benzodioksynę rozpuszcza się w toluenie, po czym wprowadza się etoksykarbonylometylenotrifenylofosfinę (2,2 równ.) i ogrzewa mieszaninę reakcyjną pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Utworzony tlenek trifenylofosfiny wytrąca się na zimno w obecności heksanu. Zatężony filtrat oczyszcza się bezpośrednio na kolumnie z żelem krzemionkowym, AcOEt/PE (1:9).
Etap C: 3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)propionian etylu
5-(2-etoksykarbonyloetyleno)-2,3-dihydro-1,4-benzodioksynę rozpuszcza się w etanolu (20 ml), a następnie wprowadza się do reaktora aparatu Paar'a, po czym dodaje się 10% (wagowo) pallad na węglu. Podwójne wiązanie uwadarnia się pod ciśnieniem 0,3103 MPa, w ciągu 12 godzin. Następnie, usuwa się katalizator poprzez filtrację i odparowuje rozpuszczalnik. Oleistą pozostałość oczyszcza się na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując za pomocą mieszaniny 3:7 AcOEt/PE. Bezbarwny olej.
Preparat 3: 4-metylo-1-benzenosulfonian 3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)propylu
Etap A: 3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)propanol
Roztwór związku otrzymanego jako Preparat 2 (2,5 g, 10,6 mmola) w bezwodnym eterze (20 ml), wkrapla się, w temperaturze 0°C, do wodorku litowo-glinowego (401 mg, 10,6 mmola, 1 równ.), po czym miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie, utworzony kompleks hydrolizuje się w temperaturze 0°C, wprowadzając sukcesywnie 0,32 ml wody, 0,32 ml 15% roztworu wodorotlenku sodu oraz 0,96 ml wody, po czym heterogeniczną mieszaninę miesza się intensywnie w ciągu 1 godziny. Z wytrąconych soli usuwa się nadmiar wody za pomocą siarczanu magnezu. Stałą pozostałość odfiltrowuje się. Czysty produkt po zatężeniu jest bezbarwnym olejem.
Etap B: 4-metylo-1-benzenosulfonian 3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)propylu
Alkohol wytworzony w Etapie A (800 mg, 4,12 mmola) rozpuszcza się w mieszaninie dichlorometan/trietyloamina (20 ml/1,15 ml, 8,24 mmola, 2 równ.), po czym wprowadza się chlorek tosylu (1,57 g, 8,24 mmola, 2 równ.). Po 12 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej tosylowanie jest zakończone. Po hydrolizie nadmiar reagenta i zasady usuwa się za pomocą dichlorometanu. Oczyszczoną fazę organiczną zatęża się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą mieszaniny AcOEt/PE (3:7). Tosylowany produkt ma postać bezbarwnego oleju.
Preparat 4: 3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)cyjanopropan
Usuwanie grupy tosylowej ze związku otrzymanego jako Preparat 3 (2 g, 5,74 mmola), przeprowadza się w dimetyloformamidzie, w temperaturze 100°C, w ciągu 5 godzin i 30 minut, w obecności cyjanku potasu (448 mg, 6,89 mmola, 1,2 równ.). Po ostrożnej hydrolizie w temperaturze pokojowej, usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie ekstrahuje się produkt za pomocą dichlorometanu. W wyniku oczyszczania zatężonej fazy organicznej na kolumnie z żelem krzemionkowym, AcOEt/PE (3:7), otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju.
Preparat 5: 3-(1,4-benzodioksyn-5-ylo)propyloamina
Etap A: 5-karboksy-2,3-dihydro-1,4-bezodioksyna
Mieszaninę 10,8 g (70 mmoli) kwasu 2,3-dihydroksybenzoesowego, 38,6 g (280 mmoli) suchego węglanu potasu oraz 24 ml (278 mmoli) 1,2-dibromoetanu w 40 ml N,N-dimetyloformamidu, ogrzewa się, w temperaturze 65°C, w ciągu 24 godzin w obojętnej atmosferze. Po schłodzeniu, mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą, a następnie ekstrahuje eterem. Następnie, zakwasza się fazę wodną za pomocą 3N kwasu chlorowodorowego i ekstrahuje dichlorometanem. Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią, uzyskaną pozostałość rekrystalizuje się z toluenu, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego.
Temperatura topnienia: 193-194°C.
PL 198 572 B1
Etap B: 5-metoksykarbonylo-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyna
Do mieszaniny 9,62 g (114,6 mmola) wodorowęglanu sodu i 3,57 g (57,6 mmola) jodometanu w 40 ml N,N-dimetyloacetamidu, dodaje się 3,46 g (19,2 mmola) kwasu otrzymanego w Etapie A. Po 24 godzinnym mieszaniu w atmosferze argonu i bez dostępu światła, usuwa się rozpuszczalnik przez odparowanie pod próżnią. Następnie, przenosi się uzyskaną pozostałość do mieszaniny 1/1 woda/octan etylu i fazę wodną ekstrahuje za pomocą octanu etylu. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i filtracji, usuwa się rozpuszczalnik przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: AcOEt: 25/75), otrzymuje się czysty tytułowy ester w postaci białego ciała stałego.
Temperatura topnienia: 59°C.
Etap C: 5-metoksykarbonylo-1,4-benzodioksyna
2,58 g (13,3 mmola) estru otrzymanego w Etapie B oraz 5,90 g (33,8 mmola) N-bromosukcynimidu, rozpuszczonych w 40 ml bezwodnego tetrachlorku węgla, po dodaniu szczypty AIBN, ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną. Po 9 godzinach, pozostawia się mieszaninę reakcyjną do schłodzenia, po czym odfiltrowuje się utworzony sukcynimid. W wyniku zatężenia filtratu pod próżnią, uzyskuje się z ilościową wydajnością dibromowany ester. Następnie, ester przenosi się do 40 ml bezwodnego acetonu, po czym dodaje się do roztworu 7 g jodku sodu (46,5 mmola). Po 4 dniach mieszania w temperaturze pokojowej i w obojętnej atmosferze, usuwa się rozpuszczalnik przez odparowanie pod próżnią, a uzyskaną pozostałość przenosi się do mieszaniny 1/1 woda/octan etylu. Fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu. Fazy organiczne odbarwia się z zastosowaniem nasyconego roztworu tiosiarczanu sodu, a następnie suszy nad siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i przejściu przez kolumnę z żelem krzemionkowym (eluent: AcOEt/PE: 15/85), otrzymuje się czysty, tytułowy ester w postaci brązowego syropu, z całkowitą wydajnością wynoszącą 77%.
Etap D: 5-hydroksymetylo-1,4-benzodioksyna
1,62 g (8,44 mmola) nienasyconego estru, otrzymanego w Etapie C, dodaje się do zawiesiny 0,64 g (16,84 mmola) wodorku litowo-glinowego w 40 ml bezwodnego eteru. Następnie, w ciągu 30 minut ogrzewa się mieszaninę reakcyjną pod chłodnicą zwrotną w obojętnej atmosferze, po czym pozostawia do schłodzenia. Roztwór hydrolizuje się kolejno za pomocą 0,64 ml wody, 0,64 ml 15% roztworu wodorotlenku sodu i w końcu 1,92 ml wody. Po 30 minutach mieszania, odfiltrowuje się sole, a filtrat zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: AcOEt/PE: 40/60), otrzymuje się czysty, tytułowy alkohol w postaci białego ciała stałego.
Temperatura topnienia: 57°C.
Etap E: 5-formylo-1,4-benzodioksyna
Schładza się do temperatury -60°C roztwór 1,27 g (10,05 mmola) chlorku oksalilu w 30 ml bezwodnego dichlorometanu, a następnie dodaje się do mieszaniny 1,57 g (20,1 mmola) dimetylosulfotlenku. Po 5 minutach mieszania w obojętnej atmosferze, dodaje się powoli 1,1 g 5-hydroksymetylo-1,4-benzodioksyny (6,7 mmola), rozpuszczonej w 15 ml dichlorometanu, po czym prowadzi się mieszanie przez kolejne 15 minut. Następnie, dodaje się do mieszaniny reakcyjnej 4,66 ml (33,5 mmola) trietyloaminy i pozwala na wzrost temperatury do temperatury pokojowej. Po zakwaszeniu roztworu za pomocą 1N kwasu chlorowodorowego, fazę wodną ekstrahuje się za pomocą dichlorometanu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, a następnie filtruje i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Po przejściu przez kolumnę z żelem krzemionkowym, uzyskuje się czysty, tytułowy aldehyd w postaci żółtego ciała stałego (eluent: AcOEt/PE: 10/90).
Temperatura topnienia : 54°C.
Etap F: (E+Z)-3-(1,4-benzodioksyn-5-ylo)akrylonitryl
Do zawiesiny 0,28 g (6,9 mmola, 60%) wodorku sodu w 20 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, uprzednio schłodzonej do temperatury 0°C, dodaje się 1,11 ml (6,87 mmola) cyjanometylofosfonianu dietylu. Po 10 minutach mieszania w atmosferze argonu, obniża się temperaturę do -78°C, a następnie dodaje się powoli do mieszaniny reakcyjnej 0,97 g (6 mmoli) 5-formylo-1,4-benzodioksyny rozpuszczonej w 20 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Po 90 minutach w temperaturze -78°C, pozwala się na wzrost temperatury mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, a następnie hydrolizuje się ją za pomocą nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu, a fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu. Następnie, odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną pozostałość oczyszcza się na kolumnie z żelem krze8
PL 198 572 B1 mionkowym (eluent: AcOEt/ PE: 30/70), w wyniku czego otrzymuje się tytułowy nitryl w postaci żółtego ciała stałego.
Temperatura topnienia: 102-103°C.
Etap G: 3-(1,4-benzodioksyn-5-ylo)propyloamina
0,925 g (5 mmoli) nitrylu otrzymanego podczas Etapu F, rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego eteru, po czym dodaje się porcjami 0,76 g (20 mmoli) wodorku litowo-glinowego. Następnie, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin, w atmosferze argonu, po czym pozwala się na wzrost temperatury do temperatury pokojowej. Po hydrolizie, przeprowadzonej w sposób standardowy, odfiltrowaniu soli i odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią, uzyskuje się czystą, tytułową aminę w postaci żółtego oleju.
Preparat 6: 5-hydroksy-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyna
Etap A: 5-metoksy-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyna
Postępuje się jak w Etapie A Preparatu 1. Scyklizowany związek oczyszcza się na kolumnie, typu flash, z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną 2:8 AcOEt/PE. Żółty olej.
Etap B: 5-hydroksy-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyna
W temperaturze -10°C, powoli wstrzykuje się tribromek boru (11,34 ml, 120 mmoli, 2 równ.), do bezwodnej mieszaniny związku otrzymanego podczas Etapu A (10 g, 60 mmoli) w dichlorometanie (100 ml). Prowadzi się mieszanie w ciągu 2 godzin i 30 minut. Następnie, hydrolizuje się, w temperaturze 0°C, za pomocą nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, po czym ekstrahuje się produkt przy wartości pH równej 8. Fazę organiczną, wysuszoną nad siarczanem magnezu, zatęża się, a następnie oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie typu flash, eluując za pomocą mieszaniny octan etylu i eter naftowy w stosunku 3:7. Żółty olej.
Preparat 7: 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamina
Etap A: 5-(2-bromoetoksy)-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyna
Do toluenowego roztworu (100 ml) fenolowego związku otrzymanego jako Preparat 6 (2 g), dodaje się suchy węglan potasu (10 równ.). Po 30 minutach ogrzewania pod chłodnicą zwrotną, dodaje się dibromoetan (5 równ.) oraz czynnik transferu fazy, bromek tetrabutyloamoniowy (0,2 równ.). Po 24 godzinach ogrzewania pod chłodnicą zwrotną, sole odfiltrowuje się przez celit, a toluen usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany związek ekstrahuje się za pomocą dichlorometanu w lekko alkalicznym środowisku (5% roztwór wodorotlenku sodu). Zatężoną fazę organiczną oczyszcza się na normalnej kolumnie krzemionkowej, eluując mieszaniną 3:7 AcOEt/PE.
Temperatura topnienia: 85°C.
Etap B: 2-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etylo]izoindolo-1,3-dion
Zastąpienie bromu w związku otrzymanym w Etapie A, przeprowadza się w dimetyloformamidzie (10 ml), w atmosferze argonu, w obecności ftalimidu potasu (1,5 równ.), katalizując jodkiem potasu (0,07 równ.). Następnie, mieszając, ogrzewa się mieszaninę reakcyjną pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Pozostałość i otrzymane sole usuwa się przez filtrację, a produkt wytrąca się wówczas na zimno, poprzez dodanie wody do filtratu. Wytworzone ciało stałe filtruje się, a następnie suszy się pod próżnią, w obecności pentatlenku fosforu.
Temperatura topnienia: 156°C.
Etap C: 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etyloamina
Oderwanie grupy ftalimidowej od związku otrzymanego w Etapie B, przeprowadza się w etanolu, w obecności 98% wodnego roztworu hydratu hydrazyny (2 równ. na 1,5 g produktu). Korzystniej jest dodać tę ostatnią po 10 minutowym ogrzewaniu pod chłodnicą zwrotną. Po zakończeniu reakcji, alkohol usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Suchą pozostałość przenosi się do dichlorometanu na zimno, w celu wytrącenia utworzonego hydrazydku ftalowego. Ten ostatni, może być wówczas usunięty poprzez filtrację, a uzyskany filtrat, po zatężeniu, przemywa się kilkakrotnie, w wyniku czego, po chromatografii cienkowarstwowej, otrzymuje się czysty produkt.
Temperatura topnienia: 65°C.
Preparat 8: 8-(2-bromoetoksy)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzotiopiran
Do heterogenicznej mieszaniny, złożonej z 8-hydroksy-3,4-dihydro-2H-1-benzotiopiranu (5 g, 30 mmoli), acetonitrylu (30 ml) oraz 1,6N wodorotlenku sodu (28,3 ml, 45 mmoli, 1,5 równ.), dodaje się bromek tetrabutyloamoniowy (1,94 g, 6 mmoli, 0,2 równ.). Po 30 minutach mieszania, dodaje się dibromoetan (10 ml, 60 mmoli, 1,5 równ.), po czym prowadzi się mieszanie w ciągu 24 godzin, w temperaturze 30°C. Po zatężeniu różnych faz pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze 25°C, prowadzi się ekstrakcję produktów dichlorometanem. Wstępne oczyszczanie prowadzi się za pomocą 5%
PL 198 572 B1 roztworu wodorotlenku sodu, a następnie oczyszcza się na kolumnie z krzemionką, eluując mieszaniną 3:7 AcOEt/PE, w wyniku czego otrzymuje się bromowany tytułowy związek.
Temperatura topnienia: 62°C.
Preparat 9: 5-(3-bromopropylo)-2,3-dihydro-1,4-benzoksatyina
0,1 molowy roztwór 8-(2-bromoetoksy)-3,4-dihydro-2H-1-benzotiopiranu, wytworzony jako Preparat 8 (546 mg), w 20 ml acetonitrylu, ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 48 godzin. Po usunięciu rozpuszczalnika, surową mieszaninę reakcyjną oczyszcza się na kolumnie z krzemionką, eluując progresywnie mieszaniną 2:1 PE/CH2Cl2. Tytułowy związek otrzymuje się w postaci czystej, jako bezbarwny olej.
Preparat 10: 5-(3-cyjanopropylo)-2,3-dihydro-1,4-benzoksatyina
Zastąpienie bromu w związku z Preparatu 9 (200 mg), przeprowadza się z zastosowaniem cyjanku potasu (pocz. 1,1 równ.) w temperaturze pokojowej, w dimetyloformamidzie (5 ml), w atmosferze gazu obojętnego. Po 12 godzinach mieszania, dodanie podobnej porcji reagenta (1,1 równ.) pozwala na ponowne rozpoczęcie podstawienia. Po hydrolizie rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie, produkt ekstrahuje się dichlorometanem, a otrzymany koncentrat faz organicznych oczyszcza się na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą mieszaniny 3:7 AcOEt/PE. Bezbarwny olej.
Preparat 11: Kwas 4-(2,3-dihydro-1,4-benzoksatyin-5-ylo)butanowy
Związek cyjano, otrzymany jako Preparat 10, rozpuszczony w etanolu (10 ml), alkalizuje się za pomocą 10% roztworu wodorotlenku sodu (5 równ.), w ciągu 24 godzin, w temperaturze 60°C. Następnie, całkowicie usuwa się alkohol pod próżnią, przy czym śladowe ilości substratów ekstrahuje się octanem etylu. Kwas wytrąca się poprzez zakwaszanie (2N roztworem kwasu chlorowodorowego) fazy wodnej. Filtracja tego ostatniego prowadzi do czystego produktu, przy czym wodę usuwa się poprzez suszenie pod próżnią, w obecności pentatlenku fosforu.
Temperatura topnienia: 93°C.
Preparat 12: 3-(2,3-dihydro-1,4-benzoksatyin-5-ylo)propanal
Etap A: 5-(3-acetoksypropylo)-2,3-dihydro-1,4-benzoksatyina
Do roztworu bromowanego związku, otrzymanego jako Preparat 9, (1 g, 3,66 mmola) w lodowatym kwasie octowym (20 ml), wprowadza się octan rtęciowy (1,17 g, 3,66 mmola, 1 równ.), po czym ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Zatężoną mieszaninę reakcyjną przenosi się do octanu etylu w celu odfiltrowania soli. Filtrat można wówczas ekstrahować, a następnie przemyć nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Zatężoną fazę organiczną oczyszcza się na kolumnie z krzemionką, AcOEt/PE (1:3). Ostatnie, śladowe ilości reagenta, usuwa się przemywając dwuskładnikową mieszaniną dichlorometan/cykloheksan (1:1). Czysty ester jest żółtym olejem.
Etap B: 3-(2,3-dihydro-1,4-benzoksatyin-5-ylo)propanol
Odszczepienie estru wytworzonego w Etapie A (1,2 g, 4,75 mmola) przeprowadza się za pomocą węglanu potasu (986 mg, 7,13 mmola, 1,5 równ.) w mieszaninie MeOH/H2O (48 ml, 12 ml). Grupa octanowa odszczepia się po 2 godzinach i 30 minutach mieszania w temperaturze pokojowej. Po odfiltrowaniu soli, rozpuszczalniki zatęża się, a produkt ekstrahuje octanem etylu. Filtracja oleistej pozostałości przez kolumnę typu flash z krzemionką, (CH2Cl2 100%), pozwala na wyodrębnienie związku w postaci żółtego oleju.
Etap C: 3-(2,3-dihydro-1,4-benzoksatyin-5-ylo)propanal
W atmosferze argonu, przygotowuje się roztwór chlorku oksalilu (0,68 ml, 7,85 mmola, 1,1 równ.) w bezwodnym dichlorometanie (18,8 ml), po czym dodaje się destylowany dimetylosulfotlenek w 3,7 ml dichlorometanu, w temperaturze -50°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się na dwie minuty, a następnie powoli wprowadza się alkohol, otrzymany w Etapie B, (1,5 g, 7,13 mmola), rozpuszczony w 7,5 ml dichlorometanu. Po upływie 30 minut, na zimno, dodaje się destylowaną trietyloaminę (4,97 ml, 35,7 mmola, 5 równ.). Po 10 minutach, powoli podnosi się temperaturę, po czym prowadzi się mieszanie w ciągu 2 godzin. Następnie, produkt ekstrahuje się dichlorometanem, przemywa intensywnie wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu. Surowy olej oczyszcza się na kolumnie z krzemionką, AcOEt/PE (3:7), w wyniku czego otrzymuje się go w stanie czystym, o żółtej barwie.
P r z y k ł a d I: N-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)metylo]acetamid
Etap A: 2-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)metylo]izoindolo-1,3-dion
Stosuje się procedurę jak w Etapie B przy wytwarzaniu Preparatu 7, wychodząc ze związku otrzymanego jako Preparat 1.
Temperatura topnienia: 204°C.
PL 198 572 B1
Etap B: N-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)metylo]metanoamina
Stosuje się procedurę jak w Etapie C przy wytwarzaniu Preparatu 7, wychodząc ze związku otrzymanego w Etapie A. Żółty olej.
Etap C: N-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)metylo]acetamid
Aminę wytworzoną w Etapie B rozpuszcza się, w atmosferze argonu, w pirydynie (5 ml), po czym dodaje się, w temperaturze 0°C, bezwodnik kwasu octowego (1,2 równ.). Po 2 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej acetylowanie jest zakończone. Wówczas usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się dichlorometanem. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża. Wytworzony w ten sposób produkt suszy się pod próżnią, w celu usunięcia, przed oczyszczaniem, śladowych ilości pirydyny, po czym oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej typu flash, stosując jako eluent mieszaninę 7:3 CHCla/AcOEt.
Temperatura topnienia: 118°C.
P r z y k ł a d II: N-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)etylo]acetamid
Etap A: 5-cyjanometylo-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyna
Prowadzi się procedurę jak w przypadku Preparatu 10, wychodząc ze związku wytworzonego jako Preparat 1. Oczyszczanie prowadzi się z zastosowaniem mieszaniny, 1:9 AcOEt/PE.
Temperatura topnienia: 47°C.
Etap B: 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)etyloamina
Do wodorku litowo-glinowego (635 mg, 16,7 mmola, 2 równ.), w temperaturze 0°C, dodaje się roztwór związku cyjano wytworzony w Etapie A (1,5 g, 8,37 mmola) w bezwodnym eterze (25 ml), po czym całość ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Po schłodzeniu, kompleks hydrolizuje się, kolejno za pomocą 0,63 ml wody, 0,63 ml 15% roztworu wodorotlenku sodu i 1,89 ml wody. W końcu, po jednogodzinnym mieszaniu wytrąca się sól glinowa. Śladowe ilości wody usuwa się, dodając do mieszaniny reakcyjnej, siarczanu magnezu. Uzyskany filtrat zatęża się, w wyniku czego otrzymuje się czystą aminę w postaci żółtego oleju.
Etap C: N-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)etylo]acetamid
Postępuje się jak w Etapie C w Przykładzie I, wychodząc ze związku otrzymanego w Etapie B.
Temperatura topnienia: 57°C.
P r z y k ł a d III: N-metylo-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)propanoamid
Etap A: Kwas 3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)propanowy
Do mieszaniny reakcyjnej, zawierającej ester otrzymany jako Preparat 2, rozpuszczony w etanolu (10-15 ml), wprowadza się, w atmosferze argonu, 10% roztwór wodorotlenku sodu (2 równ.). Po godzinach ogrzewania pod chłodnicą zwrotną, przeprowadza się ekstrakcję octanem etylu. W wyniku zakwaszenia na zimno fazy wodnej 2N, a następnie 3N roztworem kwasu chlorowodorowego, wytrąca się spodziewany produkt. Produkt odfiltrowuje się, a następnie suszy pod próżnią, w obecności pentatlenku fosforu.
Temperatura topnienia: 73°C.
Etap B: N-metylo-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)]propanoamid
Czynniki sprzęgające, takie jak hydroksybenzotriazol (1,1 równ.) oraz chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (1,1 równ.), wprowadza się w temperaturze 0°C, w obojętnej atmosferze, do mieszaniny reakcyjnej, zawierającej kwas wytworzony w Etapie A, rozpuszczony w bezwodnym dimetyloformamidzie (10 ml). Po zaprzestaniu cyrkulacji argonu, można wprowadzić 10% roztwór metyloaminy w benzenie (1,5 równ.). Następnie, bardzo powoli podnosi się temperaturę do 20°C, po czym prowadzi się mieszanie w ciągu 18 godzin. Odparowanie rozpuszczalnika pozwala na ekstrakcję produktu za pomocą dichlorometanu, a przemycie wodą usuwa nadmiar reagentów. Wysuszoną, zatężoną fazę organiczną oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej typu flash, eluując mieszaniną 7:3 CHCl3/AcOEt.
Temperatura topnienia: 99°C.
P r z y k ł a d IV: N-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)propylo]acetamid
Etap A: 5-(3-azydopropylo)-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyna
Zastąpienie grupy tosylowej w związku otrzymanym jako Preparat 3 (1 g, 2,87 mmola), przeprowadza się w dimetyloformamidzie (30 ml), w obecności azydku sodu (560 mg, 8,61 mmola, równ.). Reakcja jest zakończona po 12 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej. Usuwa się rozpuszczalnik, a następnie ekstrahuje się produkt za pomocą dichlorometanu, przemywa wodą, po
PL 198 572 B1 czym oczyszcza się na kolumnie z krzemionką, eluując mieszaniną 3:7 AcOEt/PE. Poszukiwany azydek otrzymuje się w postaci bezbarwnego oleju.
Etap B: N-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)propylo]acetamid
Najpierw, syntezuje się aminę, poprzez katalityczne uwadarnianie związku otrzymanego w Etapie A. Ten ostatni (900 mg, 4,1 mmola) rozpuszcza się w etanolu (15 ml), w reaktorze aparatu Paar'a. Po dodaniu katalizatora, w tym przypadku 10% palladu na węglu, (90 mg, 10% wag.), utrzymuje się przez 4 godziny mieszanie w temperaturze pokojowej, pod ciśnieniem wodoru 310 kPa (45 psi). Następnie, mieszaninę reakcyjną filtruje się, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje się aminę w postaci bezbarwnego oleju. Ta ostatnia ma właściwą czystość według chromatografii cienkowarstwowej, a zatem może być acetylowana bezpośrednio, w warunkach Etapu C z Przykładu I. Bladożółty olej.
P r z y k ł a d V: N-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)propylo]-2-fenyloacetamid
Stosuje się procedurę jak w Przykładzie IV, zastępując bezwodnik octowy, bezwodnikiem fenylooctowym.
Podobnie, związek z Przykładu VI, otrzymuje się zastępując bezwodnik octowy, bezwodnikiem cykloheksanokarboksylowym.
P r z y k ł a d VI: N-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)propylo]cykloheksanokarboksamid
P r z y k ł a d VII: N-metylo-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)]butanoamid
Etap A: Kwas 4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)butanowy
Stosuje się procedurę jak w Preparacie 11, wychodząc ze związku otrzymanego jako Preparat 4.
Temperatura topnienia: 54°C.
Etap B: N-metylo-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)]butanoamid
Stosuje się procedurę jak w Etapie B z Przykładu III, wychodząc z kwasu 4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)butanowego.
Temperatura topnienia: 79°C.
Mikroanaliza elementarna: C H N % obliczony 66,36 7,28 5,95 % znaleziony 66,31 7,21 5,95
P r z y k ł a d VIII: N-cyklobutylo-4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)butanamid Stosuje się procedurę jak w Przykładzie VII, zastępując metyloaminę, cyklobutyloaminą.
P r z y k ł a d IX: N-metylo-[5-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)]pentanoamid Etap A: 3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)propanal
Wodorek diizobutyloglinu (1 M) (3,43 ml, 3,43 mmola, 0,9 równ.), wstrzykuje się powoli, w temperaturze -78°C, do roztworu estru, otrzymanego jako Preparat 2, rozpuszczonego w toluenie. Po 45 minutach mieszania w tej samej temperaturze, przeprowadza się hydrolizę za pomocą 2N kwasu chlorowodorowego. Produkty ekstrahuje się w temperaturze 20-25°C, za pomocą AcOEt, a następnie oczyszcza się na kolumnie z krzemionką, eluując mieszaniną 2:8 AcOEt/PE. Związek, zebrany w postaci bezbarwnego oleju, odpowiada aldehydowi.
Etap B: 5-(4-etoksykarbonylobut-3-eno)-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyna
Postępuje się jak w Etapie B z Preparatu 2, wychodząc ze związku otrzymanego w Etapie A. Bezbarwny olej.
Etap C: 5-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)pentenian etylu
Katalityczne uwodornienie nienasyconego estru, uzyskanego w Etapie B (600 mg, 2,29 mmola), daje bezbarwny olej, mający charakterystyczny łańcuch butylowy poszukiwanego związku.
Etap D: Kwas 5-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)pentanowy
Postępuje się jak w Etapie A z Przykładu III, wychodząc z estru otrzymanego w Etapie C.
Temperatura topnienia: 56°C.
Etap E: N-metylo-[5-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)]pentanoamid
Postępuje się jak w Etapie B z Przykładu III, wychodząc z kwasu otrzymanego w Etapie D.
Temperatura topnienia: 79°C.
Mikroanaliza elementarna: C H N % obliczony 67,45 7,68 5,62 % znaleziony 67,50 7,70 5,41
P r z y k ł a d X: N-benzylo-5-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)pentanoamid Stosuje się procedurę jak w Przykładzie IX, zastępując N-metyloaminę, N-benzyloaminą.
PL 198 572 B1
P r z y k l a d XI: N-[3-(1,4-benzodioksyn-5-ylo)propylo]acetamid
Roztwór 0,885 g (4,63 mmola) aminy, otrzymanej jako Preparat 5, w 10 ml bezwodnej pirydyny, schładza się do temperatury 0°C, a następnie dodaje się 0,53 ml (5,56 mmola) bezwodnika octowego. Po jednej godzinie mieszania w temperaturze 0°C, w obojętnej atmosferze, rozcieńcza się mieszaninę reakcyjną octanem etylu, a następnie warstwę organiczną zakwasza się 1N roztworem kwasu chlorowodorowego. Po ekstrakcji fazy wodnej octanem etylu, fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, a następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszcza się na kolumnie z krzemionką (eluent: metanol/dichlorometan 3:97), w wyniku czego otrzymuje się tytułowy amid w postaci przezroczystego syropu.
P r z y k ł a d XII: N-[3-(1,4-benzodioksyn-5-ylo)propylo]butanoamid
Roztwór 1 g (5,23 mmola) aminy, otrzymanej jako Preparat 5, w 20 ml bezwodnego dichlorometanu, schładza się do temperatury 0°C, a następnie dodaje się kolejno 0,78 g (7,32 mmola) chlorku butyrylu oraz 1,58 g (15,7 mmola) trietyloaminy. Po 30 minutach mieszania, mieszaninę reakcyjną zakwasza się 1N roztworem kwasu chlorowodorowego. Po ekstrakcji dichlorometanem, fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, a następnie zatęża się pod próżnią. Otrzymaną pozostałość oczyszcza się na kolumnie z krzemionką (eluent: eter naftowy/octan etylu 50:50), w wyniku czego otrzymuje się tytułowy amid w postaci gęstego oleju.
P r z y k ł a d XIII: N-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etylo]acetamid
Postępuje się jak w Etapie C z Przykładu I, wychodząc ze związku otrzymanego jako Preparat 7.
P r z y k ł a d XIV: N-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etylo]-2-fenyloacetamid
Postępuje się jak w Przykładzie XIII, zastępując bezwodnik octowy bezwodnikiem fenylooctowym.
P r z y k ł a d XV: N-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etylo]cyklopropanokarboksyamid
Do mieszaniny reakcyjnej, zawierającej aminę, otrzymaną jako Preparat 7 (1 g, 5,1 mmola), rozpuszczoną w mieszaninie dichlorometan/trietyloamina (20 ml, 9,28 ml, 67 mmoli,13 równ.)/ powoli wprowadza się chlorek cyklopropanoilu (0,74 ml, 8,2 mmola, 1,6 równ.). Operację tę przeprowadza się w temperaturze 0°C, a następnie temperaturę mieszaniny reakcyjnej powoli doprowadza się do temperatury pokojowej, w ciągu ponad 2 godzin, cały czas mieszając. Nadmiar reagenta oraz nadmiar zasady, usuwa się poprzez przemywanie wodą, podczas ekstrakcji za pomocą dichlorometanu. Wysuszoną, zatężoną fazę organiczną otrzymuje się w postaci pomarańczowego ciała stałego, które oczyszcza się na kolumnie z krzemionką (CH2Cl2/MeOH: 2%), a następnie rekrystalizuje się z dwuskładnikowej mieszaniny eteru dietylowego i acetonitrylu.
Temperatura topnienia: 137°C.
P r z y k ł a d XVI: N-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)etylo]-N'-propylomocznik
Po rozpuszczeniu aminy, otrzymanej jako Preparat 7, (800 mg, 4,1 mmola) w toluenie, w atmosferze argonu, dodaje się w temperaturze 0°C, izocyjanian n-propylu (0,58 ml, 6,15 mmola, 1,5 równ.), a następnie miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Nadmiar reagenta neutralizuje się poprzez hydrolizę, a rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się mieszaninę, którą ekstrahuje się dichlorometanem. Oczyszczanie prowadzi się na kolumnie z krzemionką, eluując mieszaniną (CH2Cl2/MeOH: 2%) i przemywając eterem dietylowym.
Temperatura topnienia: 164°C.
P r z y k ł a d XVII: N-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)etylo]-N'-propylomocznik
Postępuje się jak w Przykładzie XVI, wychodząc z aminy otrzymanej w Etapie B z Przykładu II.
P r z y k ł a d XVIII: N-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)butylo]acetamid
Etap A: 5-(4-bromobutoksy)-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyna
Postępuje się w ten sam sposób jak w Etapie A Preparatu 7, wychodząc ze związku otrzymanego jako Preparat 6.
Temperatura topnienia: 42°C.
Etap B: 2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)butylo]izoindolo-1,3-dion
Postępuje się w ten sam sposób jak w Etapie B Preparatu 7, wychodząc ze związku otrzymanego w Etapie A.
Temperatura topnienia: 112°C.
Etap C: 4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)butyloamina
Postępuje się w ten sam sposób jak w Etapie C Preparatu 7, wychodząc ze związku otrzymanego w Etapie B. Żółty olej.
Etap D: N-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)butylo]acetamid
PL 198 572 B1
Postępuje się w ten sam sposób jak w Etapie C z Przykładu I, wychodząc ze związku otrzymanego w Etapie C.
Temperatura topnienia: 91°C.
Mikroanaliza elementarna: C H N % obliczony 63,38 7,22 5,28 % znaleziony 63,20 7,22 5,30
Związek z Przykładu XIX wytwarza się w sposób analogiczny jak związek z Przykładu XVIII.
P r z y k ł a d XIX: N-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)propylo]acetamid Etap A: 5-(3-bromopropoksy)-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyna
Temperatura topnienia: 54°C.
Etap B: 2-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)propylo]izoindolo-1,3-dion Temperatura topnienia: 128°C.
Etap C: 3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)propyloamina Temperatura topnienia: 134°C.
Etap D: N-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yloksy)propylo]acetamid Temperatura topnienia: 96°C.
P r z y k ł a d XX: N-metylo-[3-(4,4-diokso-2, 3-dihydro-1,4-benzodioksatyin-5-ylo)]propanoamid Etap A: Kwas 3-(4,4-diokso-2,3-dihydro-1,4-benzoksatyin-5-ylo)propanowy W tert-butanolu (5 ml), rozpuszcza się 150 mg związku otrzymanego jako Preparat 12, a następnie dodaje się molowy roztwór nadmanganianu potasu (4,32 ml, 4,32 mmola, 6 równ.), jak również 0,16 M roztwór buforowego wodorofosforanu (0,9 ml, 0,144 mmola, 0,2 równ.). Po 40 minutach mieszania w temperaturze pokojowej, na nadmiar nadmanganianu potasu działa się nasyconym roztworem siarczynu sodu. Utworzony tlenek manganu odfiltrowuje się, a zatężony filtrat ekstrahuje się dichlorometanem. Wytrącanie z kwaśnej fazy wodnej prowadzi do uzyskania kwasu.
Etap B: N-metylo-[3-(4,4-diokso-2,3-dihydro-1,4-benzoksatyin-5-ylo)]propanoamid
Stosuje się taką samą procedurę jak w Etapie B z Przykładu III, wychodząc z kwasu wytworzonego w Etapie A.
Temperatura topnienia: 157°C.
H
5,61 5,57
Mikroanaliza elementarna: % obliczony % znaleziony
N
5,20
5,27
S
11,91 1 1 ,91
C
53,52 53,56
P r z y k ł a d XXI: N-[5-(2,3-dihydro-1,4-benzoksatyin-5-ylo)pentylo]acetamid
Etap A: 5-(4-cyjanobut-3-eno)-2,3-dihydro-1,4-benzoksatyina
Stosuje się taką samą procedurę jak w Etapie F z Preparatu 5, wychodząc ze związku otrzymanego jako Preparat 12. Żółty olej.
Etap B: 5-(4-cyjanobutylo)-2,3-dihydro-1,4-benzoksatyina
Związek otrzymany w Etapie A redukuje się zgodnie z procedurą Etapu C Preparatu 2. Bezbarwny olej.
Etap C: N-[5-(2,3-dihydro-1,4-benzoksatyin-5-ylo)pentylo]acetamid
Nasycony związek cyjano, otrzymany w Etapie B (400 mg, 1,71 mmola) rozpuszcza się w reaktorze aparatu Paar'a, z zastosowaniem bezwodnika octowego. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej wprowadza się octan sodu (211 mg, 2,57 mmola, 1,5 równ.) oraz nikiel Raney'a (48 mg). Całość ogrzewa się w temperaturze 50°C, w ciągu 12 godzin, przy wyjściowym ciśnieniu wodoru 0,2758 MPa. Po sprowadzeniu mieszaniny reakcyjnej do normalnej temperatury i ciśnienia, usuwa się rozpuszczalnik, a produkt ekstrahuje octanem etylu. W wyniku oczyszczania zatężonej fazy organicznej na kolumnie chromatograficznej typu flash, CHCl3/AcOEt (7:3), uzyskuje się tytułowy amid, który wytrąca się na zimno i przemywa eterem dietylowym.
Temperatura topnienia: 93°C.
Mikroanaliza elementarna: C H N S % obliczony 64,48 7,58 5,01 11,48 % znaleziony 64,62 7,67 5,09 11,19
P r z y k ł a d XXII: N-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzoksatyin-5-ylo)propylo]acetamid
Etap A: 2-[3(2,3-dihydro-1,4-benzoksatyin-5-ylo)propylo]izoindolo-1,3-dion
Postępuje się jak w Etapie B Preparatu 7, wychodząc ze związku otrzymanego jako Preparat 9.
Temperatura topnienia: 132°C.
PL 198 572 B1
Etap B: 3-(2,3-dihydro-1,4-benzoksatyin-5-ylo)propyloamina
Postępuje się jak w Etapie C Preparatu 7, wychodząc ze związku otrzymanego w Etapie A. Żółty olej.
Etap C: N-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzoksatyin-5-ylo)propylo]acetamid
Postępuje się jak w Etapie C z Przykładu I, wychodząc ze związku otrzymanego w Etapie B. Żółta guma.
P r z y k ł a d XXIII: N-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzoksatyin-5-ylo)propylo]cyklopropanokarboksamid
Postępuje się jak w Przykładzie XXII, ale zastępując bezwodnik octowy w Etapie C, bezwodnikiem cyklopropanokarboksylowym.
P r z y k ł a d XXIV: N-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzoksatyin-5-ylo)propylo]-N'-propylomocznik
Postępuje się jak w Przykładzie XVI, wychodząc z aminy otrzymanej w Etapie B z Przykładu XXII.
P r z y k ł a d XXV: N-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzoksatyin-5-ylo)butylo]acetamid
Etap A: 4-(2,3-dihydro-1,4-benzoksatyin-5-ylo)butyloamina
Postępuje się jak w Etapie B z Przykładu II, wychodząc ze związku otrzymanego jako Preparat 10. Żółty olej.
Etap B: N-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzoksatyin-5-ylo)butylo]acetamid
Postępuje się jak w Etapie C z Przykładu I, wychodząc ze związku otrzymanego w Etapie A. Żółta guma.
P r z y k ł a d XXVI: N-[2-(3,4-dihydro-2H-1-benzotiopiran-8-yloksy)etylo]acetamid
Etap A: 2-[2-(2H-1-benzotiopiran-8-yloksy)etylo]izoindolo-1,3-dion
Postępuje się jak w Etapie A z Przykładu I, wychodząc ze związku otrzymanego jako Preparat 8.
Temperatura topnienia: 154°C.
Etap B: 2-(3,4-dihydro-2H-1-benzotiopiran-8-yloksy)etyloamina
Postępuje się jak w Etapie B z Przykładu I, wychodząc ze związku otrzymanego w Etapie A.
Temperatura topnienia: 45°C.
Etap C: N-[2-(3,4-dihydro-2H-1-benzotiopiran-8-yloksy)etylo]acetamid
Postępuje się jak w Etapie C z Przykładu I, wychodząc ze związku otrzymanego w Etapie B.
Temperatura topnienia :117°C.
P r z y k ł a d XXVII: N-metylo-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzoksatyin-5-ylo)butanoamid
Postępuje się jak w Etapie B z Przykładu III, wychodząc ze związku otrzymanego jako Preparat 11.
Temperatura topnienia: 94°C.
Związki w Przykładach XXVIII oraz XXIX zostały wytworzone w ten sam sposób jak związek w Przykładzie XXVII, poprzez skondensowanie odpowiedniej aminy.
P r z y k ł a d XXVIII: N-propylo-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzoksatyin-5-ylo)butanoamid
Temperatura topnienia: 93°C.
Mikroanaliza elementarna: C H N S % obliczony 64,48 7,58 5,01 11,48 % znaleziony 64,79 7,59 5,08 11,39
P r z y k ł a d XXIX: N-etylo-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzoksatyin-5-ylo)butanoamid Temperatura topnienia: 86°C.
Mikroanaliza elementarna: C H N S % obliczony 63,37 7,22 5,28 12,08 % znaleziony 63,77 7,27 5,36 11,98
P r z y k ł a d XXX: N-[2-(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-8-yloksy)etylo]acetamid Etap A: 1-metoksy-2-(2-propynyloksy)benzen
Kondensację bromku propargilu (10% roztwór w toluenie) (8,97 ml, 100,7 mmola, 1 równ.) z o-metoksyfenolem (10 g, 80,5 mmola), przeprowadza się w atmosferze argonu, w acetonie (150 ml), w obecności węglanu potasu (13,36 g, 96,7 mmola, 1,2 równ.). Po 20 godzinach ogrzewania pod chłodnicą zwrotną, rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie usuwa się sole poprzez filtrację na celicie. Po ekstrakcji koncentratu za pomocą dichlorometanu, fazę organiczną przemywa się kolejno za pomocą 5%, a następnie 10% roztworu wodorotlenku sodu. Tę ostatnią, po wysuszeniu nad siarczanem magnezu, a następnie odparowaniu, oczyszcza się na kolumnie z żelem krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 3:7 AcOEt/PE. Acetylenowy związek otrzymuje się w postaci żółtego oleju.
PL 198 572 B1
Etap B: 8-metoksy-2H-1-benzopiran
Cyklizacja acetylenowego związku otrzymanego w Etapie A (3 g, 18,5 mmola), wymaga ogrzewania w temperaturze około 240°C, w ciągu 5 godzin i 30 minut. Aby to zrobić, wybór rozpuszczalnika, takiego jak glikol trietylenowy (74 ml, 555 mmol, 30 równ.) okazuje się niezbędny, a ponadto wskazane jest przeprowadzenie operacji w bezwodnym środowisku. Następnie, mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury pokojowej i dodaje się 50 ml eteru dietylowego, w celu ekstrakcji produktu. Po czterokrotnym przemyciu fazy organicznej, porcjami nasyconego roztworu chlorku sodowego, koncentrat oczyszcza się na kolumnie z żelem krzemionkowym. W wyniku elucji za pomocą eteru naftowego, a następnie mieszaniną AcOEt/PE 1:9, otrzymuje się chromen w postaci żółtego oleju.
Etap C: 8-metoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran
Związek otrzymany w Etapie B (1 g, 6,84 mmola), rozpuszczony w 10 ml lodowatego kwasu octowego, umieszcza się w reaktorze aparatu Paar'a. Następnie, dodaje się 10% pallad na węglu (10% wagowych, 100 mg), który działa jako katalizator. Następnie, mieszaninę reakcyjną poddaje się działaniu ciśnienia wodoru 0,3103 MPa, w ciągu 12 godzin, w temperaturze pokojowej. Po filtracji, usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i ekstrahuje się za pomocą dichlorometanu. Uzyskaną fazę organiczną, wysuszoną nad siarczanem magnezu, zatęża się i oczyszcza na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując czystym dichlorometanem. Tytułowy produkt otrzymuje się jako czysty, w postaci żółtego oleju.
Etap D: 8-hydroksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran
Związek otrzymany w Etapie C (1 g, 6,09 mmola) rozpuszcza się w 10,2 ml lodowatego kwasu octowego, a następnie dodaje się kroplami kwas bromowodorowy (48% wodny roztwór) (3,7 równ., 47 mmola, 2,54 ml). Po 5 godzinach ogrzewania pod chłodnicą zwrotną, fenol jest całkowicie pozbawiony grupy zabezpieczającej. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, suchą pozostałość przenosi się do środowiska wodnego, a następnie neutralizuje się za pomocą nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu do wartości pH równej 8. Po ekstrakcji za pomocą octanu etylu, wysuszeniu i zatężeniu, otrzymuje się pomarańczowy olej. Po oczyszczeniu tego ostatniego na kolumnie z krzemionką, AcOEt/PE (3:7), otrzymuje się żółty olej.
Etap E: 8-(2-bromoetoksy)-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran
Postępuje się tak samo jak w Etapie A, przy wytwarzaniu Preparatu 7, wychodząc ze związku otrzymanego w Etapie D.
Temperatura topnienia: 70°C.
Etap F: 2-[2-(2H-1-benzopiran-8-yloksy)etylo]izoindolo-1,3-dion
Postępuje się tak samo jak w Etapie A z Przykładu I, wychodząc ze związku otrzymanego w Etapie E.
Temperatura topnienia: 104°C.
Etap G: 2-(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-8-yloksy)etyloamina
Postępuje się tak samo jak w Etapie B z Przykładu I, wychodząc ze związku otrzymanego w Etapie F.
Etap H: N-[2-(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-8-yloksy)etylo]acetamid
Postępuje się tak samo jak w Etapie C z Przykładu I, wychodząc ze związku otrzymanego w Etapie G. Temperatura topnienia: 111°C.
P r z y k ł a d XXXI: N-metylo-4-(1,4-benzodioksyn-5-ylo)butanoamid
Etap A: 3-(1,4-benzodioksyn-5-ylo)-2-akrylan etylu
Do roztworu 1,3 g (8 mmoli) aldehydu, otrzymanego w Etapie E Preparatu 5, w 20 ml toluenu, dodaje się 4,13 g (12 mmoli) etoksykarbonylometylenotrifenylofosfiny, a następnie miesza się w atmosferze argonu, w temperaturze pokojowej, w ciągu 2 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnią, a otrzymaną pozostałość oczyszcza się na kolumnie z krzemionką (eluent: AcOEt/PE 85:15), w wyniku czego otrzymuje się tytułowy ester o konfiguracji E, w postaci żółtego ciała stałego.
Temperatura topnienia: 58°C.
Etap B: 3-(1,4-benzodioksyn-5-ylo)-2-propionian etylu
Do roztworu 1 g (4,3 mmola) estru, otrzymanego w Etapie A, w 30 ml bezwodnego metanolu, dodaje się 4,2 g (172 mmole) magnezu. Po schłodzeniu, prowadzi się mieszanie w ciągu 24 godzin, a następnie rozpuszcza się sole w roztworze 6N kwasu chlorowodorowego. Fazę wodną ekstrahuje się dichlorometanem, a fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią, otrzymaną pozostałość oczyszcza się na kolumnie z krzemionką (eluent: AcOEt/PE: 10:90), w wyniku czego otrzymuje się tytułowy ester w postaci przezroczystego oleju.
PL 198 572 B1
Etap C: 3-(1,4-benzodioksyn-5-ylo)-1-propanol
Do roztworu estru, otrzymanego w Etapie B (0,9 g, 4,09 mmola) w 30 ml bezwodnego eteru, dodaje się 0,233 g (6,14 0 mmola) wodorku litowo-glinowego. Następnie, ogrzewa się mieszaninę reakcyjną pod chłodnicą zwrotną, w ciągu 30 minut. Po schłodzeniu, roztwór hydrolizuje się, zgodnie ze zwyczajową procedurą, a następnie odfiltrowuje się sole. Filtrat zatęża się pod próżnią, a surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: AcOEt/PE: 40:60), w wyniku czego otrzymuje się tytułowy alkohol, w postaci przezroczystego oleju.
Etap D: 4-metylo-1-benzenosulfonian 3-(1,4-benzodioksyn-5-ylo)propylu
Do roztworu 0,86 g (4,448 mmola), alkoholu otrzymanego w Etapie C oraz 1,9 ml (13,44 mmola) trietyloaminy w 20 ml bezwodnego dichlorometanu, dodaje się 1,28 g (6,72 mmola) chlorku tosylu. Po 24 godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej, rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnią. Surowy produkt oczyszcza się na kolumnie z krzemionką (eluent: AcOEt/PE 5/95, a następnie 10/90), w wyniku czego otrzymuje się tytułowy tosylan w postaci przezroczystego syropu.
Etap E: 4-(1,4-benzodioksyn-5-ylo)butanonitryl
Roztwór tosylanu 1,065 g (3,07 mmola), otrzymanego w Etapie D oraz 0,5 g (7,7 mmola) cyjanku potasu, ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w 15 ml DMF, w atmosferze argonu, w ciągu 4 godzin. Po schłodzeniu mieszaniny reakcyjnej, odparowuje się rozpuszczalnik pod próżnią, a otrzymaną pozostałość przenosi się do wody i fazę wodną ekstrahuje się dichlorometanem. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu, fazę organiczną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatograficznym oczyszczeniu, na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: PE/AcOEt: 90/10), otrzymuje się tytułowy nitryl w postaci przezroczystego oleju.
Etap F: Kwas 4-(1,4-benzodioksyn-5-ylo)butanowy
Nitryl 0,58 g (2,90 mmola), otrzymany w Etapie E, w 20 ml 10% roztworu wodorotlenku sodu, ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 20 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią, sole rozpuszcza się w 20 ml 1N roztworu kwasu chlorowodorowego. Fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu, a fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika, przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się tytułowy kwas, w postaci białego ciała stałego, z ilościową wydajnością.
Temperatura topnienia: 75-76°C.
Etap G: N-metylo-4-(1,4-benzodioksyn-5-ylo)butanoamid
Do mieszaniny reakcyjnej, zawierającej 0,15 g (0,68 mmola) kwasu otrzymanego w Etapie F, rozpuszczonego w 3 ml bezwodnego DMF, wprowadza się w temperaturze 0°C, 0,1 g (0,75 mmola) hydroksybenzotriazolu (HOBt) i 0,14 g (0,75 mmola) chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDC). Po dodaniu 1,02 mmola 10% roztworu metyloaminy w benzenie, miesza się w ciągu 24 godzin, a następnie rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnią. Otrzymaną pozostałość przenosi się do dichlorometanu, a następnie przemywa wodą. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża pod próżnią. W wyniku oczyszczania chromatograficznego, na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: AcOEt/PE: 70/30), wyodrębnia się tytułowy amid w postaci przezroczystego oleju.
P r z y k ł a d XXXII: N-propylo-4-(1,4-benzodioksyn-5-ylo)butanoamid
Zawiesinę 0,29 g (2,6 mmola) chlorowodorku n-propyloaminy w 7 ml bezwodnego N,N-dimetyloformamidu, schładza się do temperatury 0°C, po czym dodaje się 0,33 g (3,54 mmola) N,N-dimetyloaminopirydyny. Po dodaniu 0,41 g (2,36 mmola) kwasu, otrzymanego w Etapie F z Przykładu XXXI, wprowadza się do mieszaniny reakcyjnej 0,5 g (2,6 mmola) EDC. Następnie, roztwór miesza się w ciągu 12 godzin, w atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje się rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość przenosi się do mieszaniny woda/octan etylu (1/1), a następnie fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu chromatograficznym na żelu krzemionkowym (eluent: AcOEt/PE: 70/30), otrzymuje się tytułowy amid w postaci przezroczystego syropu.
P r z y k ł a d XXXIII: N-propylo-4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)butanoamid
Chlorowodorek propyloaminy (134 mg, 1,5 równ.), rozpuszcza się w 5 ml DMF i umieszcza się w lodzie. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się kwas, otrzymany w Etapie A z Przykładu VII (260 mg), rozpuszczony w 1 ml DMF, po czym wprowadza się EDC (247 mg, 1,1 równ.) i miesza się przez całą noc, jednocześnie pozwalając na wzrost temperatury. Po odparowaniu DMF, hydrolizuje się pozostałość i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną suszy się nad MgSO4. Produkt oczyszPL 198 572 B1
Mikroanaliza elementarna: % obliczony % znaleziony cza się chromatograficznie na kolumnie typu flash (eluent: PE/AcOEt: 8/2), w wyniku czego otrzymuje się białe ciało stałe.
Temperatura topnienia: 57-58°C.
Mikroanaliza elementarna: C H N % obliczony 68,41 8,04 5,32 % znaleziony 68,59 8,14 5,38
P r z y k ł a d XXXIV: N-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)propylo]butanoamid
Aminę, otrzymaną w Etapie B z Przykładu IV (300 mg), rozpuszcza się w 7 ml CH2Cl2, po czym dodaje się, w temperaturze 0°C, trietyloaminę (0,708 ml, 1,2 równ.) i chlorek butanoilu (0,248 ml, 1,2 równ.). Po 5 godzinnym mieszaniu w temperaturze 0°C, mieszaninę reakcyjną zakwasza się 1N kwasem chlorowodorowym i ekstrahuje porcjami CH2Cl2. Następnie, fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i suszy się nad MgSO4. Produkt oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie typu flash (eluent: PE/AcOEt: 8/2), w wyniku czego otrzymuje się go w postaci bezbarwnego oleju.
P r z y k ł a d XXXV: N-metylo-3-(2,3-dihydro-1,4-benzoksatyin-5-ylo)propanoamid Etap A: Kwas 3-(2,3-dihydro-1,4-benzoksatyin-5-ylo)propanowy
Aldehyd, otrzymany jako Preparat 12, poddaje się utlenianiu za pomocą azotanu srebra, w środowisku zasadowym (G.Guillaumet i inni, Can.J.Chem., 1.992,70, 828-835), w wyniku czego otrzymuje się tytułowy produkt.
Etap B: N-metylo-3-(2,3-dihydro-1,4-benzoksatyin-5-ylo)propanoamid
Postępuje się tak jak w Przykładzie XXXIII, przy czym zastępuje się chlorowodorek propyloaminy, chlorowodorkiem metyloaminy.
Temperatura topnienia: 98-99°C.
C H N S 60,73 6,37 5,90 13,51
60,46 6,35 5,75 13,53
P r z y k ł a d XXXVI: N-metylo-5-(2,3-dihydro-1,4-benzoksatyin-5-ylo)pentanoamid Postępuje się tak, jak w Etapach B, C, D oraz E z Przykładu IX, wychodząc ze związku, otrzymanego jako Preparat 12.
Temperatura topnienia: 66°C.
Mikroanaliza elementarna: C H N S % obliczony 63,36 7,22 5,28 12,08 % znaleziony 63,65 7,19 5,35 12,40
Badania farmakologiczne
P r z y k ł a d XXXVII: Badania stopnia toksyczności
Badania stopnia toksyczności zostały ocenione po doustnym podaniu grupom, z których każda składała się z 8 myszy (26±2 gramy). Zwierzęta były obserwowane, w regularnych przedziałach czasowych, podczas pierwszego dnia i codziennie podczas dwóch tygodni po podaniu. Została oceniona wartość LD50 (dawka, która powoduje śmierć 50% zwierząt), która wykazała niską toksyczność większości związków według niniejszego wynalazku.
P r z y k ł a d XXXVIII: Badanie wiązania z receptorem melatoninowym
1) Badanie na owczych komórkach części guzowatej przysadki mózgowej (pars tuberalis)
Badania wiązania związków według wynalazku z receptorem melatoninowym, przeprowadza się standardowymi technikami na owczych komórkach pars tuberalis. Pars tuberalis gruczołowej części przysadki jest w rzeczywistości scharakteryzowana u ssaków przez wysoką gęstość receptorów melatoninowych (Journal of Neuroendocrinology, 1, str. 1-4, 1989).
Opis
1) Preparuje się błony owczych pars tuberalis i stosuje się je jako tkankę docelową w doświadczeniach nasycania, w celu określenia zdolności wiązania i powinowactwa do [125J]jodomelatoniny.
2) Błony owczych pars tuberalis stosuje się jako tkankę docelową w badaniach konkurencyjnego wiązania, z zastosowaniem różnych testowanych związków, w porównaniu z melatoniną.
Każde doświadczenia przeprowadza się trzykrotnie, a dla każdego ze związków bada się zakres różnych stężeń. Wyniki umożliwiają określenie, po obróbce statystycznej, powinowactwa wiązania badanego związku.
PL 198 572 B1
Wyniki
Stwierdzono, że związki według wynalazku mają silne powinowactwo do receptorów melatoninowych.
2) Badanie na błonach homogenatu mózgowego kurcząt (Gallus Domesticus)
Do badań stosuje się 12-dniowe kurczęta (Gallus Domesticus). Uśmierca się je w dniu dostarczenia, po upływie 13-17 godzin. Usuwa się szybko mózgi i zamraża w temperaturze -200°C, po czym przechowuje się w temperaturze -80°C. Błony preparuje się zgodnie z metodyką opisaną przez Yuan i Pang (Journal of Endocrinology, 128, str. 475-482, 1991). [125J]melatoninę inkubuje się przez 60 minut, w temperaturze 25°C, w obecności błon, w buforowanym roztworze o pH równym 7,4. Po zakończeniu tego okresu, zawiesinę błon filtruje się (Whatman GF/C). Radioaktywność zatrzymana na filtrze jest określana z zastosowaniem cieczowego licznika scyntylacyjnego Beckman® LS 6000.
Stosuje się następujące produkty:
- 2-[125J]melatonina
- melatonina
- powstałe produkty
- oryginalne cząsteczki
W pierwszych badaniach przesiewowych, cząsteczki testuje się w dwóch stężeniach (10-7 i 10-5 M). Każdy wynik jest średnią z trzech niezależnych pomiarów. Wybrane, na podstawie wyników pierwszego badania przesiewowego, aktywne cząsteczki, poddaje się ilościowemu oznaczaniu ich skuteczności (IC50). Stosuje się je w 10 różnych stężeniach.
Stwierdzone wartości IC50, dla korzystnych związków według wynalazku, które odpowiadają wartościom powinowactwa, wskazują, że wiązanie testowanych związków jest bardzo silne.
P r z y k ł a d XXXIX: Test czterech płytek
Produkty według wynalazku podaje się drogą przełykową grupom, z których każda składa się z dziesięciu myszy. Jednej z grup podaje się syrop o konsystencji gumy. Trzydzieści minut po podaniu badanych związków, zwierzęta umieszcza się w klatkach, których podłoga składa się z czterech metalowych płytek. Za każdym razem, kiedy zwierzę przechodzi z jednej płytki na drugą, otrzymuje lekki wstrząs elektryczny (0,35 mA). Notuje się ilość przejść z jednej płytki na drugą w ciągu minuty. Po podaniu związków według wynalazku znacząco wzrasta ilość przejść z jednej płytki na drugą, wskazując na aktywność anksjolityczną związków według wynalazku.
P r z y k ł a d XL: Działanie związków według wynalazku na rytm biologiczny aktywności lokomotorycznej szczura
Udział melatoniny w następujących po sobie cyklach dzień/noc w większości rytmów biologicznych fizjologicznych, biochemicznych oraz związanych z zachowywaniem się, umożliwił ustalenie farmakologicznego modelu dla badań ligandów melatoninergicznych.
Bada się wpływy cząsteczek na wiele parametrów, a zwłaszcza na rytm biologiczny aktywności lokomotorycznej, który stanowi wiarygodny wyznacznik aktywności endogennego zegara biologicznego.
W badaniu tym zostały ocenione wpływy takich cząsteczek na specjalny model doświadczalny, a mianowicie na szczura umieszczonego w czasowej izolacji (ciągła ciemność).
Opis doświadczenia
Samce szczurów Long Evans w wieku jednego miesiąca poddaje się natychmiast po dostarczeniu do laboratorium działaniu cyklu światła, 12 godzin światła na 24 godziny (LD 12:12).
Po adaptacji, trwającej 2 do 3 tygodni, umieszcza się je w klatkach zaopatrzonych w kółko połączone z systemem zapisującym, w celu wykrycia faz aktywności lokomotorycznej i w ten sposób monitorowania rytmów światła i ciemności (LD) lub biologicznych (DD).
Zaraz, potem jak zapisywane rytmy wskazują na stabilny wzorzec cyklu światła LD 12:12, szczury są przenoszone do całkowitej i ciągłej ciemności (DD).
Dwa do trzech tygodni później, kiedy swobodny przebieg (rytmu odzwierciedlającego tegoż endogennego zegara) wyraźnie ustala się, szczurom podaje się codziennie badaną cząsteczkę.
Prowadzi się obserwacje wizualne rytmów aktywności:
- zmianę rytmów aktywności poprzez rytm światła,
- zaniku wpływu na rytmy w całkowitej i ciągłej ciemności,
- wpływu codziennego podawania cząsteczki; wpływ przejściowy lub trwały.
Pakiet oprogramowania umożliwia:
- pomiar czasu trwania oraz intensywności aktywności, okresu trwania rytmu zwierząt podczas swobodnego przebiegu i podczas kuracji,
PL 198 572 B1
- możliwość wykazania, na drodze analizy spektralnej, istnienia elementów rytmu biologicznego i nie-biologicznego (na przykład okresowego).
Wyniki:
Stwierdzono, że związki według wynalazku pozwalają na silne działanie rytmu biologicznego via układ melatoninergiczny.
P r z y k ł a d XLI: Aktywność znosząca arytmię serca Opis (Ref.: Lawson J. W. i inni, J. Pharmacol. Expert. Therap., 1968, 160, str. 22-31).
Testowaną substancję podaje się dootrzewnowo grupie 3 myszy, na 30 minut przed poddaniem znieczulenia chloroformem. Następnie obserwuje się zwierzęta przez 15 minut. Brak zapisu arytmii oraz częstotliwości uderzeń serca wyższej niż 200 uderzeń/minutę (kontrolna: 400-480 uderzeń/minutę) u co najmniej dwóch zwierząt, wskazuje na wyraźną ochronę.
P r z y k ł a d XLII: Kompozycja farmaceutyczna: tabletki
1000 tabletek, z których każda zawiera 5 mg N-metylo-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzoksatyin-5-ylo)]butanoamidu
| (Przykład XXVII) | 5 g |
| skrobię pszeniczną | 20 g |
| skrobię kukurydzianą | 20 g |
| laktozę | 30 g |
| stearynian magnezu | 2 g |
| krzemionkę | 1 g |
| hydroksycelulozę | 2 g |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (15)
1. Związki heterocykliczne o wzorze 1, w których X oznacza atom siarki, atom tlenu lub grupę SO2,
Y oznacza atom tlenu lub grupę CH2,
Z oznacza atom tlenu lub grupę CH2, n oznacza 0, 1,2, 3 lub 4,
A oznacza ugrupowanie o wzorze 23, w którym R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza ugrupowanie o wzorze 24, w którym T oznacza atom tlenu, a R3 oznacza
- grupę R'3 oznaczającą liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową lub grupę (C3-C8)cykloalkilową,
- lub ugrupowanie o wzorze 25, w którym R4 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową,
- lub ugrupowanie o wzorze 26, w którym T' oznacza atom tlenu, R6 oznacza atom wodoru, a R7 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową,
R oznacza atom wodoru, oznaczenie o wzorze 27 wskazuje, że wiązania te mogą być pojedyncze lub podwójne, przy czym dwa sąsiadujące wiązania nie mogą być jednocześnie podwójne i respektowana jest wartościowość atomów, pod warunkiem, że:
- kiedy Z oznacza atom tlenu, to n jest różne od zera,
- kiedy Z oznacza atom tlenu, a n wynosi 1, to A nie może oznaczać ugrupowania CONEt2, oraz jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
2. Związek o wzorze 1, według zastrz. 1, w którym X oraz Y jednocześnie oznaczają atom tlenu, oraz jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
3. Związek o wzorze 1, według zastrz. 1, w którym X oznacza atom siarki, a Y oznacza atom tlenu, oraz jego addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
4. Związek o wzorze 1, według zastrz. 1, w którym X oznacza atom siarki lub atom tlenu, a Y oznacza grupę CH2 oraz jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
5. Związek o wzorze 1, według zastrz. 1, w którym Z oznacza atom tlenu, oraz jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
PL 198 572 B1
6. Związek o wzorze 1, według zastrz. 1, w którym Z oznacza grupę CH2, oraz jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
7. Związek o wzorze 1, według zastrz. 1, w którym A oznacza ugrupowanie NR1COR3, oraz jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
8. Związek o wzorze 1, według zastrz. 1, w którym A oznacza ugrupowanie CONR6R7, oraz jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
9. Związek o wzorze 1, według zastrz. 1, stanowiący N-metylo-{4-(2,3-dihydro-1,4-benzoksatyin-5-ylo)}butanoamid, oraz jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
10. Związek o wzorze 1, według zastrz. 1, stanowiący N-etylo-{4-(2,3-dihydro-1,4-benzoksatyin-5-ylo)}butanoamid, oraz jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
11. Związek o wzorze 1, według zastrz. 1, stanowiący N-[3-(1,4-benzodioksyn-5-ylo)propylo]-n-butanoamid, oraz jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
12. Związek o wzorze 1, według zastrz. 1, stanowiący N-metylo-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)]butanoamid, oraz jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
13. Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 określonych w zastrz. 1, znamienny tym, że jako materiał wyjściowy stosuje się związek o wzorze 2, w którym X, Y, Z, R oraz n mają wyżej podane znaczenie, który poddaje się sukcesywnemu działaniu ftalimidu oraz hydrazynolizie, z wytworzeniem związku o wzorze 3, w którym X, Y, Z, R oraz n mają wyżej podane znaczenie, przy czym możliwe jest poza tym wytworzenie związku o wzorze 3, wychodząc ze związku o wzorze 2, poprzez działanie cyjankiem lub azydkiem, a następnie redukcję, który to związek o wzorze 3 kondensuje się z:
- chlorkiem acylu o wzorze 4, w, którym R'3 ma wyżej podane znaczenie, lub z odpowiednim bezwodnikiem kwasowym (mieszanym lub symetrycznym), z wytworzeniem związku o wzorze 1a, który to związek jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze 1, w którym X, Y, Z, n, R oraz R'3 mają wyżej podane znaczenie,
- lub ze związkiem o wzorze 5, w którym T oraz R5 mają wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem związku o wzorze 1c, który to związek jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze 1, w którym X, Y, Z, n, R, T oraz R5, mają wyżej podane znaczenie, lub który poddaje się sukcesywnemu działaniu soli kwasu karboksylowego, a następnie hydrolizie, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 7, w którym X, Y, Z, n oraz R mają wyżej podane znaczenie, który jest:
- bądź utleniany do odpowiedniego aldehydu, z wytworzeniem związku o wzorze 8, w którym X, Y, Z oraz R mają wyżej podane znaczenie, a n' wynosi 0, 1,2 lub 3, który jest utleniany do odpowiedniego kwasu, a następnie poddawany działaniu aminy H2NR7, w której R7 ma wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem związku o wzorze 1f, który to związek jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze 1, w którym X, Y, Z, n', R oraz R7 mają wyżej podane znaczenie,
- bądź przekształcony do grupy odszczepiającej, takiej jak grupa tosylanowa, a następnie podstawiany cyjankiem, z wytworzeniem związku o wzorze 9, w którym X, Y, Z, R oraz n mają wyżej podane znaczenie, który poddaje się sukcesywnej hydrolizie oraz kondensacji z aminą H2NR7 w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 1j, który to związek jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze 1, w którym X, Y, Z, n, R oraz R7, mają wyżej podane znaczenie, lub azydkiem, a następnie redukowany, z wytworzeniem związku o wzorze 3, ogół związków o wzorach 1a, 1c, 1f i 1j stanowiących związki o wzorze ogólnym 1, które mogą być oczyszczane zgodnie ze standardowymi technikami oczyszczania, rozdziela się, jeśli jest to wskazane, na izomery zgodnie ze standardowymi technikami rozdzielania lub przekształca się, jeśli jest to wskazane, do ich soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
14. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze 1 określony w zastrz. 1-12 lub jego sól addycyjną z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą, w kombinacji z jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką.
15. Zastosowanie związku o wzorze 1 określonego w zastrz. 1-12 do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń snu, stresu, stanów lękowych, depresji, sezonowych chorób afektywnych, patologii sercowo-naczyniowych, patologii systemu trawiennego, bezsenności i zmęczenia wynikającego z podróży międzykontynentalnych, schizofrenii, napadów paniki, melancholii, zaburzeń apetytu, otyłości, bezsenności, zaburzeń psychotycznych, epilepsji, cukrzycy, choroby Parkinsona, demencji starczej, różnych zaburzeń związanych z normalnym lub patologicznym starzeniem się, migreny, utraty pamięci, choroby Alzheimer'a, zaburzeń krążenia mózgowego, jako środek hamujący owulację, jako immunomodulator oraz do leczenia nowotworów.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9705110A FR2762598A1 (fr) | 1997-04-25 | 1997-04-25 | Nouveaux composes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennnent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL325989A1 PL325989A1 (en) | 1998-10-26 |
| PL198572B1 true PL198572B1 (pl) | 2008-06-30 |
Family
ID=9506306
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL325989A PL198572B1 (pl) | 1997-04-25 | 1998-04-24 | Związki heterocykliczne, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5919814A (pl) |
| EP (1) | EP0873993B1 (pl) |
| JP (1) | JP4125418B2 (pl) |
| CN (1) | CN1145622C (pl) |
| AT (1) | ATE213496T1 (pl) |
| AU (1) | AU736716B2 (pl) |
| BR (1) | BR9801448B1 (pl) |
| CA (1) | CA2235421C (pl) |
| DE (1) | DE69803894T2 (pl) |
| DK (1) | DK0873993T3 (pl) |
| ES (1) | ES2173556T3 (pl) |
| FR (1) | FR2762598A1 (pl) |
| HK (1) | HK1014956A1 (pl) |
| HU (1) | HU223468B1 (pl) |
| NO (1) | NO317742B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ330279A (pl) |
| PL (1) | PL198572B1 (pl) |
| PT (1) | PT873993E (pl) |
| ZA (1) | ZA983490B (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19548708A1 (de) * | 1995-12-23 | 1997-06-26 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Sulfone |
| FR2799757B1 (fr) * | 1999-10-15 | 2001-12-14 | Adir | Nouveaux derives polycycliques azaindoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2805993B1 (fr) * | 2000-03-08 | 2004-01-16 | Adir | Utilisation de ligands melatoninergiques pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees a la prevention ou au traitement du developpement de la tolerance aux composes nitres |
| EP1328522A2 (en) * | 2000-10-19 | 2003-07-23 | Merck & Co., Inc. | Estrogen receptor modulators |
| US6750213B2 (en) | 2000-10-19 | 2004-06-15 | Merck & Co., Inc. | Estrogen receptor modulators |
| CN100546992C (zh) * | 2001-10-04 | 2009-10-07 | 旭瑞达有限公司 | 羟基封端的低聚膦酸酯 |
| JP4554219B2 (ja) | 2002-04-24 | 2010-09-29 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | エストロゲン受容体調節剤 |
| FR2918372B1 (fr) * | 2007-07-02 | 2009-08-28 | Servier Lab | Nouveaux derives naphtaleniques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2918370B1 (fr) * | 2007-07-02 | 2009-08-28 | Servier Lab | Nouveaux derives naphtaleniques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3737195A1 (de) * | 1987-11-03 | 1989-05-18 | Bayer Ag | Chromanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| FR2691149B1 (fr) * | 1992-05-18 | 1994-07-08 | Adir | Nouveaux composes thiochromaniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2716680B1 (fr) * | 1994-02-25 | 1996-04-05 | Adir | Nouveaux dérivés de benzodioxane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1997
- 1997-04-25 FR FR9705110A patent/FR2762598A1/fr not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-04-20 CA CA002235421A patent/CA2235421C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-22 NO NO19981814A patent/NO317742B1/no unknown
- 1998-04-23 EP EP98400987A patent/EP0873993B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-23 PT PT98400987T patent/PT873993E/pt unknown
- 1998-04-23 AT AT98400987T patent/ATE213496T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-04-23 ES ES98400987T patent/ES2173556T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-23 DK DK98400987T patent/DK0873993T3/da active
- 1998-04-23 DE DE69803894T patent/DE69803894T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-24 BR BRPI9801448-0A patent/BR9801448B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-04-24 PL PL325989A patent/PL198572B1/pl unknown
- 1998-04-24 HU HU9800964A patent/HU223468B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-04-24 US US09/066,235 patent/US5919814A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-24 JP JP11497998A patent/JP4125418B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-24 NZ NZ330279A patent/NZ330279A/en unknown
- 1998-04-24 AU AU63591/98A patent/AU736716B2/en not_active Ceased
- 1998-04-24 CN CNB981073328A patent/CN1145622C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-24 ZA ZA983490A patent/ZA983490B/xx unknown
-
1999
- 1999-01-14 HK HK99100203A patent/HK1014956A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2762598A1 (fr) | 1998-10-30 |
| HUP9800964A2 (hu) | 2000-05-28 |
| HU223468B1 (hu) | 2004-07-28 |
| NO981814D0 (no) | 1998-04-22 |
| JPH10298178A (ja) | 1998-11-10 |
| CA2235421C (fr) | 2003-09-16 |
| ATE213496T1 (de) | 2002-03-15 |
| ES2173556T3 (es) | 2002-10-16 |
| BR9801448A (pt) | 2000-02-08 |
| JP4125418B2 (ja) | 2008-07-30 |
| CN1145622C (zh) | 2004-04-14 |
| BR9801448B1 (pt) | 2009-01-13 |
| HUP9800964A3 (en) | 2000-06-28 |
| HK1014956A1 (en) | 1999-10-08 |
| EP0873993A1 (fr) | 1998-10-28 |
| AU6359198A (en) | 1998-10-29 |
| HU9800964D0 (en) | 1998-06-29 |
| DE69803894T2 (de) | 2002-11-07 |
| CA2235421A1 (fr) | 1998-10-25 |
| DE69803894D1 (de) | 2002-03-28 |
| EP0873993B1 (fr) | 2002-02-20 |
| ZA983490B (en) | 1998-10-29 |
| NO981814L (no) | 1998-10-26 |
| PT873993E (pt) | 2002-07-31 |
| PL325989A1 (en) | 1998-10-26 |
| DK0873993T3 (da) | 2002-06-10 |
| US5919814A (en) | 1999-07-06 |
| NZ330279A (en) | 1998-11-25 |
| NO317742B1 (no) | 2004-12-13 |
| CN1197797A (zh) | 1998-11-04 |
| AU736716B2 (en) | 2001-08-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1077928A1 (fr) | Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| PL198572B1 (pl) | Związki heterocykliczne, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie | |
| CA2289599C (fr) | Composes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| AU755115B2 (en) | New cyclic compounds having a cycloalkylene chain, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU610379B2 (en) | New heteroarotinoid derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6147110A (en) | Heterocyclic compounds | |
| EP1047664B1 (fr) | Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CH634311A5 (fr) | Derives du benzo(d)thiazole, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique. | |
| JPH06329665A (ja) | 新規な置換ベンゾジオキシン類、その製造法及びそのベンゾジオキシン類を含有する製剤組成物 | |
| AU2007310769A1 (en) | Novel indole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU688965B2 (en) | New O-arylmethyl-N-(thio)acylhydroxylamines, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS255887B2 (en) | Process for preparing derivatives of 5,6-dihydro-4h-cyclopent/b/-6-thiophene | |
| MXPA99009283A (en) | Cyclic derivatives with a cycloalkylenic chain, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| MXPA05004910A (es) | Nuevos derivados de fenilnaftaleno, metodo para su produccion y composiciones farmaceuticas que los contienen. |