MXPA05004910A - Nuevos derivados de fenilnaftaleno, metodo para su produccion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Nuevos derivados de fenilnaftaleno, metodo para su produccion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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MXPA05004910A
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Abstract

La invencion se refiere a compuestos de la formula (I): en donde A representa un grupo, R3 representa un grupo alcoxi, R4 es como se define en la descripcion p representa 1,2 o 3.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE FENILNAFTALENO, MÉTODO PARA SU PRODUCCIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fenilnaftaleno, a un proceso para su preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen . Los compuestos de la presente invención son nuevos y tienen características farmacológicas que son de gran interés en relación a los receptores melatoninérgicos . En los últimos diez años numerosos estudios han demostrado el papel principal de la melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) en numerosos fenómenos fisiopatológicos y en el control del ritmo circadiano, pero la melatonina tiene un tiempo de semi-yida tan corto por el hecho de que se metaboliza rápidamente. Por lo tanto el gran interés radica en la posibilidad de hacer disponibles a los médicos análogos de la melatonina, que sean metabólicamente más estables y que tengan un carácter agonista o antagonista y que se pueda esperar tenga un efecto terapéutico superior al de la hormona misma. Además de su acción benéfica respecto a los trastornos del ritmo circadiano (J. Neurosobreg. 1985, 63, pp. 321-341) y a los trastornos del sueño (Psychopharmacology, 1990, 100, pp. 222-226), los ligandos del sistema melatoninérgico poseen propiedades farmacológicas valiosas respecto al sistema nervioso central, especialmente propiedades ansioliticas y antipsicóticas (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8_ (3-4), pp. 264-272), y propiedades analgésicas (Pharmacopsychiat. , 1987, 20, pp. 222-223), y también para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (J. Neurosobreg. 1985, 63, pp. 321-341) y la enfermedad de Alzheimer (Brain Research, 1990, 528, pp. 170-174). También, los compuestos han demostrado una actividad sobre ciertos cánceres (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165), sobre la ovulación (Science 1987, 227, pp. 714-720), sobre la diabetes (Clinical Endocrinology, 1986, 24, pp. 359-364), y en el tratamiento de la obesidad (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), pp. 443-446). Esos diferentes efectos se ejercen a través de receptores específicos de la melatonina. Algunos estudios de biología molecular han demostrado la existencia de varios subtipos de receptores que son capaces de enlazar esa hormona (Trends Pharmacol. Sci., 1995, _16, p. 50; WO 97.04094). Ciertos de esos receptores han podido ser localizados y caracterizados para diferentes especies, incluyendo mamíferos. Con el fin de poder comprender mejor las funciones fisiológicas de esos receptores, es de gran ventaja tener ligandos selectivos disponibles. Además, talos compuestos, al interactuar selectivamente con uno u otro de esos receptores, pueden ser excelentes medicamentos para el médico en el tratamiento de patologías asociadas con el sistema melatoninérgico, algunas de las cuales han mencionado anteriormente. Además de ser nuevos, los compuestos de la presente invención muestran una afinidad muy fuerte por los receptores de la melatonina y/o una selectividad por uno u otro de los sitios de enlaces melatoninérgicos . La presente invención se refiere más especialmente a los compuestos de la fórmula (I) : en donde: A representa un grupo (en donde R¿ y R'i, que pueden ser idénticos o diferentes, cada uno representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo (cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, un grupo arilo, un grupo aril- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, un grupo heteroarilo o un grupo heteroaril (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, y R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, es posible, adicionalmente, para Ri y í que formen con untamente una cadena alquileno lineal o ramificada que contiene de 3 a 6 átomos de carbono) , R3 representa un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, R4 representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado o un grupo aminc opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, p es 1, 2 ó 3, se comprende que: "arilo" denota un grupo fenilo, naftilo o bifenilo, "heteroarilo", denota cualquier grupo aromático mono- o biciclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxigeno, azufre y nitrógeno, en donde los grupos arilo y heteroarilo asi definidos pueden ser sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, hidroxilo, carboxilo, formilo, nitro, ciano, polihalo (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) lineal o ramificado, alcoxicarbonilo y átomos de halógeno, a sus enantiómeros y diastereoisómeros, y a sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, se pueden mencionar, a manera de ejemplo no limitante, el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido metansulfónico, ácido canfórico, etc.... Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar a manera de ejemplo no limitante, el hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, ter-butilamina, etc. Los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de la fórmula (I) en donde A representa un grupo Ventajosamente, Ri representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o- ramificado tal como, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, n-propilo o n-butilo, o un grupo cicloalguilo de 3 a 8 átomos de carbono lineal o ramificado, tal como, por ejemplo un grupo ciclopropilo o ciclobutilo. R2 preferentemente representa un átomo de hidrógeno. El valor preferido de p es 2. El grupo R3 preferido es el grupo metoxi. R representa ventajosamente un grupo OH, metoxi o NH2, o un átomo de halógeno, tal como bromo o yodo. La posición preferida sobre el núcleo fenilo para el grupo -CH2R4 es la posición 3 (o meta) . Aún más especialmente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I): N- (2-{ 3- [3-(hidroximetil) fenil] -7-metoxi-l-naftil}etil) acetamida y N- (2- {3- [3- (aminometil ) fenil] -7-metoxi-l-naftil}etil) acetamida. Los enantiomeros, diastereoisómeros y también las sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable de los compuestos preferidos de la invención forman parte integrante de la invención. La invención también se refiere a un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), el proceso está caracterizado porque se utiliza como material inicial un compuesto de la fórmula (II) : en donde A, p y R3 son como se definen para la fórmula ( que se somete a la acción de bromo, para producir compuesto de la fórmula (III) : en donde A, p y R3 son como se definen anteriormente, el cual se condensa, en presencia de acetato de paladio o de tetrakis (trifenilfosfina) paladio, con un compuesto de la fórmula (IV) : en donde Rs representa un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo formilo o un grupo ciano, para producir un compuesto de la fórmula (V) : en donde A, p, R3 y R5 son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (V) , cuando R5 representa un grupo CN, se somete a la acción de níquel de Raney para obtener el compuesto de la fórmula (1/a), un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde A, p y R3 son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (I/a) se puede someter a la acción de uno o varios agentes de alquilación, para producir un compuesto de la fórmula (I/b) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I): en donde A, p y R3 son como se definen anteriormente, Ra representa un grupo alquilo y R'a representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, cuando R5 representa un grupo formilo, se somete a la acción de NaBH4 o de trietilsilano y, cuando 5 representa un grupo alcoxicarbonilo, se somete a la acción de LiAlH^, para producir un compuesto de la fórmula (I/c), un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde A, p y R3 son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (I/c) se somete a la acción de un ácido halohidrico, para obtener el compuesto de la fórmula (I/d), un caso particular de los compuestos de la fórmula (I ) : en donde A, p y R3 son como se definen anteriormente y X representa un átomo de halógeno, o el compuesto de la fórmula (I/c) se somete a la acción de un alcoholato para producir un compuesto de la fórmula (I/e) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde A, , R3 y Ra son como -se definen anteriormente, los compuestos (I/a) a (I/e) constituyen la totalidad de los compuestos de la fórmula (I), y se pueden purificar de acuerdo a una técnica de separación convencional, se transforman, si se desea, en sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente se separan en sus isómeros de acuerdo a una técnica de separación convencional. _ Los compuestos de la fórmula (II) son comercialmente disponibles, o bien son accesibles para el experto en la materia por reacciones químicas convencionales descritas en la literatura. En particular, la obtención de los compuestos de la fórmula (II) se describe, por ejemplo, en las especificaciones de patente EP 0447285 y EP 0745584. La invención también se refiere a los compuestos de la fórmula (V ] : en donde A, p y R3 son como se definen para la fórmula (I) y R' 5 representa un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado o un grupo formilo, a sus enantiómeros y diastereoisómeros, y a sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, para utilizarse como intermediarios de síntesis para la preparación de compuestos de la fórmula (I) pero también como ligandos de los receptores melatoninérgicos. Un estudio farmacológico de los compuestos de la invención ha demostrado de hecho que éstos son no tóxicos, que tienen una afinidad muy selectiva por los receptores de la melatonina y poseen actividad sustancial respecto al sistema nervioso central y, en particular, se les han encontrado propiedades terapéuticas sobre los trastornos del sueño, propiedades ansioliticas, antipsicóticas, analgésicas asi como sobre la. microcirculación, que permiten establecer que los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento del estrés, trastornos del sueño, ansiedad, trastornos afectivos estacionarios o depresión severa, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnio y fatiga por los desfases horarios, esquizofrenia, ataques de pánico, melancolía, trastornos del apetito, obesidad, insomnio, trastornos psicóticos, epilepsia, diabetes, mal de Parkinson, demencia senil, diversos trastornos asociados al enve ecimiento normal o patológico, migraña, pérdidas de memoria, enfermedad de Alzheimer, y en trastornos de la circulación cerebral. En otro campo de actividad, parece que los compuestos de la invención pueden ser utilizados en el tratamiento de disfunciones sexuales, ya que poseen propiedades para inhibir la ovulación, y como inmunomoduladores y son susceptibles de ser utilizados en el tratamiento de ¦cánceres . Los compuestos serán utilizados de preferencia en el tratamiento de trastornos afectivos estacionarios, depresión severa, trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnio y fatigas por desfases horarios, trastornos del apetito y obesidad. Por ejemplo, los compuestos se utilizarán en el tratamiento de trastornos afectivos estacionarios, depresión severa y trastornos del sueño. La presente invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de la fórmula (I) o un compuesto de la fórmula (V ) solo o en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables . Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención, se pueden mencionar más especialmente aquéllas que son adecuadas para la administración oral, parenteral, nasal, per- o trans-cutánea, rectal, perlingual, ocular o respiratoria, especialmente tabletas o grageas, tabletas sublinguales, saquillos, paquetes, cápsulas de gelatina, trociscos, pastillas, supositorios, cremas, ungüentos, geles dérmicos, y ampollas bebibles o inyectables . La dosificación varia de acuerdo al sexo, la edad y peso del paciente, la ruta de administración, la naturaleza de la indicación terapéutica, o de los tratamientos eventualmente asociados, y oscila entre 0.01 mg y 1 g por 24 horas en una o varias administraciones. Los siguientes Ejemplos ilustran la invención y no la limitan de ningún modo. Las preparaciones siguientes conducen a los intermediarios de síntesis útiles en la preparación de los compuestos de la invención.
Preparación 1 N- [2- ( 3-Bromo-7-metoxi-l-naftil ) etil] acetamida La N-[2- (7-metoxi-l-naftil)etil]acetamida (29 nunol) se disuelve en 160 mi de ácido acético. La mezcla se calienta a 70°C y se agrega bromo (35 mmol) gota a gota en solución en 20 mi de ácido acético. Después de 6 horas de agitación a esta temperatura, la mezcla de reacción se enfria y después se vacia en agua helada. Después de 30 minutos de agitación vigorosa, la mezcla se extrae con acetato de etilo. El acetato de etilo se seca sobre sulfato de magnesio y luego se evapora a presión reducida. Le residuo obtenido se recristaliza en tolueno para producir el producto del titulo en la forma de un sólido beige . Punto de fusión: 103-105°C Preparación 2 : N- [2- (3-Bromo-7-metoxi-l-naftil) etil] ropanamida El procedimiento es como en la Preparación 1, con el reemplazo de N- [2- (7-metoxi-l-naftil) etil] acetamida por N- [2- (7-metoxi-l-naftil) etil] propanamida . El producto del titulo se recristaliza en etanol al 95% y se aisla en la forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 146-148°C Preparación 3 : N- [2- (3-Bromo-7-metoxi-l-naftil) etil] butanamida El procedimiento es como en la Preparación 1, con el reemplazo de N- [2- (7-metoxi-l-naftil ) etil] acetamida por N- [2- (7-metoxi-l-naftil) etil] butanamida. El producto del título se recristaliza en etanol al 95% y se aisla en la forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 86-88°C Preparación 4 : N- [2- ( 3-Bromo-7-metoxi-l-naftil ) etil] ciclobutancarboxamida El procedimiento es como en la Preparación 1, con el reemplazo de N- [2- (7-metoxi-l-naftil) etil] acetamida por N- [2- (7-metoxi-l-naftil) etil] ciclobutancarboxamida. El producto del titulo se recristaliza en etanol al 95% y se aisla en la forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 154-155°C Preparación ' 5: 1- [2- ( 3-Bromo-7-metoxi-l-naftil) etil] -2-pirrolidinona El procedimiento es como en la Preparación 1, con el reemplazo de N [2- (7-metoxi-l-naftil) etil] acetamida por N- [2- (7-metoxi-l-naftil) etil] -2-pirrolidinona. El producto del título se recristaliza en etanol al 95% y se aisla en la forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 137-139°C Ejemplo l: N- (2- {3- [2- (Hidroximetil) fenil] -7-metoxi-l-naftil} etil) acetamida Etapa A: N-{2- [3- (2-Formilfenil) -7-metoxi-l-naftil] etil } acetamida El compuesto obtenido en la Preparación 1 (6.2 mmol) se disuelve en 30 mi de tolueno y la solución se coloca bajo una corriente de nitrógeno durante 10 minutos. Se agrega tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0.25 mmol) a la solución y la mezcla se deja nuevamente bajo una corriente de nitrógeno durante 10 minutos. El carbonato de sodio (27 mmol), disuelto previamente en 10 mi de agua, y ácido 2-formilfenilborónico (6.8 mmol), disuelto previamente en 6 mi de etanol, se agregan a la mezcla. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 12 horas y luego se enfría a temperatura ambiente, se filtra y se recoge en 50 mi de agua y 50 mi de acetato de etilo. Las dos fases se separan y la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetona/ciclohexano: 2/8) para producir el producto del título en la forma de un aceite amarillo pálido.
Etapa B: N- (2- {3- [2- (Hidroximetil) fenil] -7-metoxi-l-naftil} etil) acetamida El compuesto obtenido en la Etapa A (2.9 mmol) se disuelve en 40 mi de metanol . En seguida se agrega borohidruro de sodio (5.8 mmol) en porciones pequeñas y la solución se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. El metanol se evapora y el residuo obtenido se recoge en una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y luego se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y después se evapora a presión reducida. El residuo se recristaliza en ciclohexano para producir el producto del título en la forma de un sólido amarillo pálido. Punto de fusión: 57-59°C Ejemplo 2: N- (2- { 3- [3- (Hidroximetil) fenil] -7-metoxi-l-naf il }etil) acetamida Etapa A: N-{2- [3- (3-Formilfenil) -7-metoxi-l-naftil] etil}acetamida El procedimiento es como en la Etapa A del Ejemplo 1, reemplazando el ácido 2-formilfenilborónico por ácido 3-formilf nilborónico . Se obtiene el producto del titulo, después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetona/ciclohexan'o: 3/7) en la forma de un sólido blanco que se recristaliza de etanol al 95%. Punto de fusión: 123-125°C Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 76.06 6.09 4.03 Encontrado 75.76 6.10 4.01 Etapa B: N- (2-{3- [3- (Hidroximetil) fenil] -7-metoxi-l-naftil }etil ) acetamida El procedimiento es como en la Etapa B del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Etapa A. Después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetona/ciclohexano: 3/7) el producto del título se obtiene en la forma de un sólido blanco que se recristaliza en etanol al 95%. Punto de fusión: 153-155°C Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 75.62 6.63 4.01 Encontrado 75.33 6.61 4.22 Ejemplo 3: N- (2- { 3- [4- (Hidroximetll) fenil] -7-metoxi-l-naftil} etil) acetamida Etapa A: 4- {4- [2- (Acetilamino) etil] -6-metoxi-2-naftil }benzoato de metilo El compuesto obtenido en la Preparación 1 (25 mmol), ácido 4- (metoxicarbonil ) fenilborónico (27 irimol) , acetato de paladio (0.05 mmol), carbonato ácido de sodio (49 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (0.3 mmol) se disuelven en una mezcla dioxano/agua (60 ml/40 mi). La mezcla se calienta a reflujo durante 4 horas, y luego se enfria a temperatura ambiente. 150 mi de acetato de etilo se agregan y las dos fases se separan. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (acetona/cíclohexano: 3/7) para producir el producto del título en la forma de un sólido blanco, que se recristaliza en etanol al 95%. Punto de fusión: 147-149°C Etapa B: N-(2-{3-[4- (Hidroximetil ) fenil] -7-metoxi-l-naftil }etil ) acetamida El compuesto obtenido en la Etapa A (5.5 mmol) se disuelve en 30 mi de éter y 10 mi de THF. La solución se enfria a 0°C, y luego se agregan en porciones pequeñas hidruro de litio y aluminio (16.5 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 6 horas y posteriormente el hidruro de litio y aluminio se hidroliza por algunas gotas de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 20 % hasta que se obtiene un precipitado blanco. Después de filtración, el éter y el THF se evaporan a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (acetona/ciclohexano: 3/7) para producir el producto del título en la forma' de . un sólido blanco que se recristaliza de etanol al 95%. Punto de fusión: 164-166°C E emplo 4 : N- (2- {3- [3- (Bromometil) fenil] -7-metoxi-l-naftil }etil ) acetamida El compuesto obtenido en el Ejemplo 2 (0.6 g; 1.7 mmol) se disuelve en 10 mi de ácido acético glacial y 3.1 mi (17 mmol) de una solución de ácido bromhídrico al 45 % en ácido acético. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas y después se vacía en 30 mi de agua helada. El precipitado formado se filtra, se escurre y luego se recristaliza en etanol al 95% para producir el producto del título en la forma de un sólido amarillo pálido. Punto de fusión: 118-120°C Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 64.09 5.38 3.40 Encontrado 63.92 5.37 3.42 Ejemplo 5 : N- (2- {3- [3- (yodometil) fenil] -7-metoxi-l-naftil }etil) acetamida El compuesto obtenido en el Ejemplo 4 (0.35 g; 0.85 mmol) se disuelve en 20 mi de acetona y después se agregan a la solución 0.14 g (0.94 mmol) de yoduro de sodio. La mezcla se calienta a reflujo con agitación vigorosa durante dos horas. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se filtra y luego la acetona se evapora a presión reducida. El residuo se recoge en agua y después se extrae con éter. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y después se evapora a presión reducida. El residuo obtenido se recristaliza a partir de tolueno para producir el producto del título en la forma de un sólido amarillo pálido. Punto de fusión; 155-157°C Macroanálisis elemental: %C %H %N Calculado 57.53 4.83 3.05 Encontrado 57.53 4.83 3.06 Ejemplo 6: N- (2- { 7-Metoxi-3- [3- (metoximetil ) fenil] -1-naftil}etil) acetamida El compuesto obtenido en el Ejemplo 4 (0.1 g; 0.24 mmol), disuelto previamente en 2 mi de metanol, se agrega gota a gota a 10 mi de una solución recién preparada de metanolato de sodio (0.012 g; 0. 8. mmol) . La mezcla se calienta a ebullición durante 4 horas. Después de enfriamiento, el metanol se evapora a presión reducida y el residuo se recoge en agua y se extrae con éter. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y después se evapora a presión reducida. El residuo obtenido se recristaliza de etanol al 95% para producir el producto del título en la forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 86-87°C Microanálisis elemental: Calculado 76.01 6.93 3.85 Encontrado 75.37 6.92 3.82 Ej emplo 7 : Clorhidrato de N- (2- {3- [3- (7Aminometil) fenil] -7-metoxi-l-naftil}etil) acetamida Etapa A: N- {2- [3- ( 3-Cianofenil) -7-metoxí-l-naftil] etil}acetamida El procedimiento es como en la Etapa A del Ejemplo lf reemplazando el ácido 2-formil-fenilborónico con ácido 2-cianofenilborónico. El compuesto del titulo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (acetona/hexano: 4/6) y se obtiene en la forma de un sólido blanco después de recristalización en etanol al 95%. Punto de fusión: 141-143°C Etapa B: Clorhidrato de N- (2-{3- [3- (Aminometil) fenil] -7-metoxi-l-naftil }etil) acetamida El compuesto obtenido en la Etapa A (1.2 g; 3.5 mol) se disuelve en 100 mi de metanol. La solución se vacía en un autoclave, después se agregan Q.5 g de níquel de Raney y la solución se satura con gas amoniaco: SE introduce hidrógeno hasta que se obtiene una presión de 50 bars, y la mezcla de reacción se agita durante 12 horas a 60 QC. El autoclave se enfría a temperatura ambiente, el níquel de Raney se filtra y el metanol se evapora a presión reducida. El residuo se recoge en éter etílico y se agrega gota a gota una solución de éter etílico saturada con ácido clorhídrico gaseoso hasta que se obtiene un precipitado. Este precipitado se filtra por succión y se recristaliza en isopropanol . Punto de fusión: 239-241°C Ejemplo 8: N- (2- {3- [3- (Hidroximetil ) fenil] -7-metoxi-l-naftil}etil) ropanamida Etapa A: 3- { 6~Metoxi-4- [2- (propionilamino) etil] -2-naftil}benzoato de metilo El procedimiento es como en la Etapa A del Ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 2 y de ácido 3- (metoxicarbonil) fenilborónico . El compuesto del título se obtiene después' de recrístalización en etanol al 95% en la forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 113-115°C Macroanálisis elemental: %C %H %N Calculado 73.64 6.44 3.58 Encontrado 73.70 6.44 3.58 Etapa B: N- (2-{3- [3- (Hidroximetil) fenil] -7-metoxi-l-naftil } etil) propanamida El procedimiento es como en la Etapa B del Ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido en la Etapa A. El compuesto del título se obtiene después de recristalización en etanol al 95% en la forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 135-137°C Ejemplo 9: N- (2-{3- [3- (Hidroximetil) enil] -7-metoxi-l-naftil}etil) utanamida Etapa A: 3-{ 4- [2- (Butirilamino) etil] -6-metoxi-2-naftil}benzoato de metilo El procedimiento es como en la Etapa A del Ejemplo 1, a partir del compuesto obtenido en la Preparación 3 y reemplazando el ácido 2-formilfenilborónico con ácido (3-metoxicarbonil) fenilborónico. El compuesto del título se obtiene después de recristalización en etanol al 95% en la forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 86-88°C Microanálisis elemental: Calculado 74.05 6.71 3.45 Encontrado 73.93 6.77 3.64 Etapa B: N- (2- { 3- [3- (Hidroximetil) fenil}- -metoxi-1-naftil }etil )butanamida El procedimiento es como en la Etapa B del Ejemplo 3, a partir del compuesto obtenido en la Etapa A. El compuesto del titulo se obtiene después de recristalización en etanol al 95% en la forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 113-115°C Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 76.36 7.21 3.71 Encontrado 76.21 7.15 3.72 Ejemplo 10: N-(2-{3- [3- (Hidroximetil) fenil] -7-metoxi-l-naftil } etil ) ciclobutancarboxamida Etapa A: 3- ( 4- { 2- [ (Ciclobutilcarbonil) amino] etil }-6-metoxi-2-naftil) benzoato de metilo El procedimiento es como en la Etapa A del Ejemplo 3, a partir del compuesto obtenido en la Preparación 4. El compuesto del titulo se obtiene después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetona/ciclohexano: 3/7} seguida por recristalización en etanol al 95% en la forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 128-130°C Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 74.80 6.52 3.35 Encontrado 74.55 6.48 3.32 Etapa B: N- (2-{3- [3- (Hidroximetil) fenil] -7-metoxi-l-naftil} etil) ciclobutancarboxamida El procedimiento es como en la Etapa B del Ejemplo 3/ a partir del compuesto obtenido en la Etapa A. El compuesto del título se obtiene en la forma de un sólido blanco después de recristalización en etanol al 95%. Punto de fusión: 131-133°C Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 77.09 6.99 3.60 Encontrado 76.98 7.05 3.53 Ejemplo 11: 1- (2- {3- [3- (Hidroximetil) fenil] -7-metoxi-l-naftil}etil) -2-pirrolidinona Etapa A: 3- { 6-Metoxi-4- [2- (2-oxo-l-pirrolidlnil) etil] -2-naftil }benzoato de metilo El procedimiento es como en la Etapa A del Ejemplo 3, a partir del compuesto obtenido en la Preparación 5. El compuesto del título se obtiene en la forma de un sólido blanco después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetona/ciclohexano: 3/7) seguida por recristalización en etanol al 95%. Punto de fusión: 110-112°C Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 74.42 6.25 3.47 Encontrado 74.09 6.29 3.63 Etapa B: 1- (2- {3- [3- (Hidroximetil) fenil] -7-metoxi-l-naftil }etil ) -2-pirrolidinona El procedimiento es como en la Etapa B del Ejemplo 3, a partir del compuesto obtenido en la Etapa A. El compuesto del título se obtiene en la forma de un sólido blanco después de recristalización en etanol al 95%.
Punto de fusión: 129-131°C ESTUDIO FARMACOLÓGICO EJEMPLO A: Estudio de toxicidad aguda La toxicidad aguda se evalúa después de administración oral a grupos de 8 ratones (26 + 2 gramos) . Los animales se observan a intervalos regulares en el curso del primer día, y diariamente durante las dos semanas después del tratamiento. Se evaluó la DL5o (la dosis que provoca la muerte de 50 % de los animales) y demostró la baja toxicidad de los compuestos de la invención.
EJEMPLO B: Estudio de enlace a los receptores de la melatonina sobre células Pars tuberalis de oveja Los estudios de enlace a los receptores de melatonina de los compuestos de la invención se efectuaron de acuerdo a las técnicas convencionales sobre células Pars tuberalis de oveja. Las Pars tuberalis de la adenohipófisis de hecho está caracterizada en mamíferos por una alta densidad de receptores de melatonina (Journal of Neuroendocrinology, 1, pp. 1-4, 1989) .
Protocolo 1) Las membranas de Pars tuberalis de oveja se preparan y se utilizan como tejido objetivo en los experimentos de saturación para determinar las capacidades y afinidades de enlace para la 2- [125I] -yodomelatonina. 2) Las membranas de Pars tuberalis de oveja se utilizan como te ido objetivo en los experimentos de enlace competitivo con los diferentes compuestos a probar, en relación con la melatonina .
Cada experimento se realiza por triplicado y se prueba una gama de concentraciones diferentes para cada compuesto. Los resultados, después de procesamiento estadístico, permiten determina las afinidades de enlace del compuesto probado.
Resultados Parece que los compuestos de la invención poseen una fuerte afinidad por los receptores de la melatonina.
EJEMPLO C: 1. Estudio de enlace a los receptores MTi y MT2 de la inelatonina Los experimentos de enlace a los receptores MTX o MT2 se efectúan utilizando la 2-[125I] -yodomelatonina como radioligando de referencia. La radioactividad retenida se determina utilizando un contador de cintilacion líquida. Los experimentos de enlace competitivo se efectúan por triplicado, con los diferentes compuestos a probar. Una gama de concentraciones diferentes se prueba para cada compuesto. Los resultados permiten determinar las afinidades de enlace de los compuestos probados (¾) . 2. Estudio de enlace al sitio MT3 de melatonina Los experimentos de enlace a los sitios MT3 se efectúan sobre membranas de cerebro de hámster utilizando la 2- [125I] yodomelatonina como radioligando. Las membranas se incuban por 30 minutos con la 2- [125I] yodomelatonina a la temperatura de 4°C y a diferentes concentraciones de los compuestos a probar. Después de la incubación, las membranas se filtran rápidamente y después se lavan con amortiguador frío utilizando un sistema de filtración. La radioactividad retenida se mide por un contador de cintilacion. Les valores IC50 (concentración que inhibe 50% el enlace específico) se calculan de acuerdo a las curvas de competencia de acuerdo a un modelo de regresión no lineal - De este modo, los valores K± encontrados para los compuestos de la invención mostraron enlace para uno u otro de los sitios de enlace melatoninérgicos, esos valores son = 10 µ?. A manera de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 2 tiene un ¾. de 0.36 nM en relación al sitio MT2, y el compuesto del .Ejemplo 7 tiene un ¾ de 3.40 nM en relación al sitio T2. Además, el compuesto obtenido en la Etapa A del Ejemplo 2 tiene un ¾. de 0.42 nM en relación al sitio M 2.
EJEMPLO D: Acción de los compuestos de la invención sobre los ritmos circadianos de actividad locomotriz de la rata La implicación de la melatonina en influir la mayoría de los ritmos circadianos fisiológicos, bioquímicos y del comportamiento por la alternancia del día/noche ha hecho posible establecer un modelo farmacológico para la búsqueda de ligandos melatoninérgicos. Los efectos de los compuestos se prueban en relación a numerosos parámetros y, en particular, en relación a los ritmos circadianos de actividad locomotriz, que representan un indicador confiable de la actividad del reloj circadiano endógeno. En este estudio, se evaluaron los efectos de tales compuestos en un modelo experimental particular, a saber la rata colocada en aislamiento temporal (oscuridad permanente) .
Protocolo experimental Ratas machos de un mes de edad se someten desde su llegada al laboratorio a un ciclo luminoso de 12 horas de luz por 24 horas (LD 12: 12) . Después de 2 a 3 semanas de adaptación, se colocan en cajas equipadas con una rueda conectada a un sistema de registro con el fin de detectar las fases de actividad locomotriz y de seguir de esta manera los ritmos nictohemerales (LD) o circadianos (DD) . Desde que se registran los ritmos muestran un patrón estable en el ciclo luminoso LD 12: 12, las ratas se colocan en oscuridad permanente (DD) . Dos a tres semanas más tarde, cuando se establece el curso libre (ritmo que refleja el del reloj endógeno) , las ratas reciben una administración diaria del compuesto a probar.
Las observaciones se realizan por medio de visualizació de los ritmos de actividad: - influencia del ritmo luminoso sobre los ritmos de actividad, - desaparición de la influencia sobre los ritmos en oscuridad permanente, - influencia por la administración diaria del compuesto; efecto transitorio o duradero. Un paquete de software hace posible: medir la duración y la intensidad de la actividad, el periodo del ritmo de los animales durante libre curso y durante el tratamiento, - demostrar por análisis espectral la existencia de componentes circadianos y no circadianos (por ejemplo ultradianos) .
Resultados Los compuestos de la invención parecen tener claramente una acción potente sobre el ritmo circadiano vía el sistema elatoninérgico.
EJEMPLO E: Prueba en jaulas claras/oscuras Los compuestos de la invención se prueban en un modelo de . comportamiento, la prueba de las jaulas claras/oscuras, permite revelar la actividad ansiolitica de los compuestos . El equipo comprende dos cajas de polivinilo cubiertas de Plexiglás. Una de las cajas es oscura. Una lámpara se coloca sobre la otra caja, produciendo una intensidad luminosa en el centro de la caja de aproximadamente 4000 lux. Un túnel opaco de plástico separa la caja clara de la caja oscura. Los animales se prueban individualmente durante una sesión de 5 minutos. El piso de cada caja se limpia entre cada sesión. Al inicio de cada prueba, el ratón se coloca en el túnel, frente a la caja oscura. El tiempo pasado por el ratón en la caja iluminada y el número de pases a través del túnel se registran después de la primera entrada en la caja oscura. Después de la administración de los compuestos, 30 minutos antes del inicio de la prueba, los compuestos de la invención aumentan de manera significativa el tiempo pasado en la jaula iluminada y el número de pases a través del túnel, lo que demuestra la actividad ansiolitica de los compuestos de la invención.
EJEMPLO F: Actividad de los compuestos de la invención sobre la arteria caudal de rata Los compuestos de la invención se probaron in vitro sobre la arteria caudal de rata. Los receptores melatoninérgicos están presentes en esos vasos, lo que proporciona un modelo farmacológico significativo para estudiar la actividad de ligandos melatoninérgicos. La estimulación de los receptores puede inducir una vasoconstricción o bien una vasodilatacion dependiendo del segmento arterial estudiado.
Protocolo Ratas de 1 mes de edad se habitúan a un ciclo de luz/oscuridad de 12h/12h durante un periodo de 2 a 3 semanas . Después del sacrificio, la arteria caudal se aisla y se mantiene en un medio fuertemente oxigenado. Las arterias son canuladas en seguida en ambos extremos, se suspenden verticalmente en una cámara de órgano en un medio apropiado y se perfunden vía su extremo proximal. Los cambios de presión en el flujo de la perfusión permiten evaluar el efecto vasoconstrictor o vasodilatador de los compuestos . La actividad de los compuestos se evalúa sobre segmentos que habían sido pre-cont aídos por fenilef ina (1 µ?) . Una curva de concentración/respuesta se determina de manera no acumulativa por la adición de una concentración del compuesto de prueba sobre el segmento pre-contraido. Cuando el efecto observado alcanza el equilibrio, el medio se cambia y la preparación se deja 20 minutos antes de la adición de la misma concentración de fenilefrina y de una nueva concentración del compuesto de prueba.
Resultados Los compuestos de la invención modifican de manera significativa el diámetro de las arterias caudales pre-contraidas por la fenilefrina.
EJEMPLO G: Composición farmacéutica: tabletas 1000 tabletas que cada una contiene 5 mg de N- [ (2- {3- [3- (hidroximetil) fenil] -7-metoxi-1-naftil}etil) acetarnida (Ejemplo 2) 5 g Almidón de trigo 20 g Almidón de maiz 20 g Lactosa 30 g Estearato de magnesio 2 g Sílice 1 g Hidroxipropilcelulosa 2 g

Claims (19)

    REIVINDICACIONES
  1. Compuestos de la fórmula en donde: A representa un grupo (en donde Ri y R'i, que pueden ser idénticos o diferentes, cada uno representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo (cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, un grupo arilo, un grupo aril- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, un grupo heteroarilo o un grupo heteroaril (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, y R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, es posible, adicionalmente, para ¾ y 2 que formen conjuntamente una cadena alquileno lineal o ramificada que contiene de 3 a 6 átomos de carbono), R3 representa un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, R4 representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado o un grupo amino opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, p es 1, 2 ó 3, se comprende que: "arilo" denota un grupo fenilo, naftilo o bifenilo, "heteroarilo" , denota cualquier grupo aromático mono- o biciclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxigeno, azufre y nitrógeno, en donde los grupos arilo y heteroarilo asi definidos pueden ser sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alcoxi de 1. a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, hidroxilo, carboxilo, formilo, nitro, ciano, polihalo (alquilo de 1 a 6 átomos de- carbono) lineal o ramificado, alcoxicarbonilo y átomos de halógeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  2. 2. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde A representa un grupo sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  3. 3. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde ¾ representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  4. 4. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde Rx representa un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono lineal o ramificado, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  5. 5. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde R2 representa un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sus sales de adición . con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  6. 6. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde p representa 2, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  7. 7. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde R3 representa un grupo metoxi, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  8. 8. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde R4 representa un grupo OH, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  9. 9. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde R4 representa un grupo O e, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  10. 10. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde R4 representa un grupo NH2, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  11. 11. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde R4 representa un átomo de halógeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  12. 12. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde el grupo -CH2R4 está en la posición 3 (meta) sobre el grupo fenilo, y sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  13. 13. Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, que es N- (2- { 3- [3- ( idroximetil) fenil] -7-metoxi-l-naftil}etil) acetamida, y sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  14. 14. Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, que es N- (2-{3-[3-(aminometil ) fenil] -7-metoxi-l-naftil}etil) acetamida, y sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  15. 15. Proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza como material inicial un compuesto de la fórmula (II) : en donde A, p y R3 son como se definen para la fórmula (I), que se somete a la acción de bromo, para producir el compuesto de la fórmula (III) : en donde A, p y R3 son como se definen anteriormente, el cual se condensa, en presencia de acetato de paladio o de tetrakis (trifenilfosfina) paladio, con un compuesto de la fórmula (IV) : (IV) en donde R5 representa un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo formilo o un grupo ciano, para producir un compuesto de la fórmula (V) : en donde A, p, R3 y R5 son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (V) , cuando R5 representa un grupo CN, se somete a la acción de níquel de Raney para obtener el compuesto de la fórmula (1/a), un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde A, p y R3 son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (I/a) se puede someter a la acción de uno o varios agentes de alquilación, para producir un compuesto de la fórmula (I/b), un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde A, p y R3 son como se definen anteriormente, Ra representa un grupo alquilo y R'a representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, cuando R5 representa un grupo formilo, se somete a la acción de aBHí o de trietilsilano y, cuando R5 representa un grupo alcoxicarbonilo, se somete a la acción de LÍAIH4, para producir un compuesto de la fórmula (I/c), un caso particular de los compuestos de la fórmula (1) : en donde A, p y R3 son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (I/c) se somete a la acción de un ácido halohidrico, para obtener el compuesto de la fórmula (I/d), un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde A, p y R3 son como se definen anteriormente y X representa un átomo de halógeno, o el compuesto de la fórmula (I/c) se somete a la acción de un alcoholato para producir un compuesto de la fórmula (I/e) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde A, p, R3 y Ra son como se definen anteriormente, los compuestos (I/a) a (I/e) constituyen la totalidad de los compuestos de la fórmula (I), y se pueden purificar de acuerdo a una técnica < de separación convencional, se transforman, si se desea, en sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente se separan en sus isómeros de acuerdo a una técnica de separación convencional .
  16. 16. Compuestos de la fórmula (V ) : en donde: A representa un grupo (en donde Ri y R'i, que pueden ser idénticos o diferentes, cada uno representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo (cicloalquil.de 3 a 8 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, un grupo arilo, un grupo aril- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, un grupo heteroarilo o un grupo heteroaril (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, y R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, es posible, adicionalmente, para ¾. y R2 que formen conjuntamente una cadena alquileno lineal o ramificada que contiene de 3 a 6 átomos de carbono) , R3 representa un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, R' 5 representa un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado o un grupo formilo, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, para utilizarse como intermediarios de síntesis para la preparación de compuestos de la fórmula (I) pero también como ligandos de los receptores melatoninérgicos . ¦
  17. 17. Composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o los compuestos de la fórmula (V ) según la reivindicación 16, o una de sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
  18. 18. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 17 para utilizarse en la fabricación de medicamentos para el tratamiento des trastornos del sistema melatoninérgico .
  19. 19. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 17 para utilizarse en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de trastornos del sueño, estrés, ansiedad, trastornos afectivos estacionarios o depresión severa, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnio y fatiga por los desfases horarios, esquizofrenia, ataques de pánico, melancolía, trastornos del apetito, obesidad, insomnio, trastornos psicóticos, epilepsia, diabetes, mal de Parkinson, demencia senil, diversos trastornos asociados al enve ecimiento normal o patológico, migraña, pérdidas de memoria, enfermedad de Alzheimer, trastornos de la circulación cerebral, y también disfunciones sexuales, y como inhibidores de la ovulación e inmunomodulación y en el tratamiento de cánceres.
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