EA012283B1 - Новые соединения нафталина, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их - Google Patents

Новые соединения нафталина, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их Download PDF

Info

Publication number
EA012283B1
EA012283B1 EA200701178A EA200701178A EA012283B1 EA 012283 B1 EA012283 B1 EA 012283B1 EA 200701178 A EA200701178 A EA 200701178A EA 200701178 A EA200701178 A EA 200701178A EA 012283 B1 EA012283 B1 EA 012283B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
formula
pharmaceutically acceptable
disorders
acceptable base
Prior art date
Application number
EA200701178A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200701178A1 (ru
Inventor
Саид Йус
Базиль Пере
Ахмед Сабони
Паскаль Бертело
Майкл Спеддинг
Филипп Делагранж
Даньель-Анри Геньяр
Марк Миллан
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200701178A1 publication Critical patent/EA200701178A1/ru
Publication of EA012283B1 publication Critical patent/EA012283B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Предложены новое производное нафталина формулы (I)способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция, предназначенная для получения лекарственных средств для лечения расстройств мелатонинергической системы, в особенности связанных с депрессией.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям нафталина, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим их. Соединения настоящего изобретения являются новыми и обладают очень ценными фармакологическими характеристиками, которые относятся к мелатонинер гическим рецепторам.
Многочисленные исследования в последние 10 лет продемонстрировали ключевую роль мелатонина (Ы-ацетил-5-метокситриптамин) во многих физиопатологических явлениях и в контроле циркадных ритмов. Однако его период полураспада довольно короткий благодаря тому факту, что он быстро метаболизуется. Поэтому большой интерес заключается в возможности обеспечения клинициста аналогами мелатонина, которые являются метаболически более стабильными, имеют агонистический или антагонистический характер, и можно ожидать, что они будут иметь терапевтический эффект, который будет превышать терапевтический эффект самого гормона.
Кроме их благоприятного действия при расстройствах цикадных ритмов (1. Ыеигокигд. 1985, 63, стр. 321-341) и при расстройствах сна (Р8усйорйагтасо1оду, 1990, 100, стр. 222-226), лиганды мелатонинергической системы обладают ценными фармакологическими свойствами в отношении центральной нервной системы, в особенности седативными и антипсихотическими свойствами (№игорйагтасо1о§у о! Р1пеа1 8есгебои8, 1990, 8 (3-4), стр. 264-272) и анальгетическими свойствами (РйагтасоркусЫа!., 1987, 20, стр. 222-223), а также для лечения болезни Паркинсона (1. Ыеигокигд. 1985, 63, стр. 321-341) и болезни Альцгеймера (Вгаш Кекеагсй, 1990, 528, стр. 170-174). Эти соединения также продемонстрировали активность в отношении определенных видов рака (Ме1а!оши - С11шса1 Регкресбуек, ОхГогй Ишуегайу Ргекк, 1988, стр. 164-165), овуляции (8аеисе 1987, 227, стр. 714-720), диабета (С11шса1 Еийосгшо1оду, 1986, 24, стр. 359-364) и в лечении ожирения (1и1егиа1юиа1 1оигиа1 оГ Еабид Э18огйег8, 1996, 20 (4), стр. 443-446).
Эти различные эффекты вызываются с помощью посредничества специфических мелатониновых рецепторов. Исследования в молекулярной биологии показали существование целого ряда подтипов рецепторов, которые способны связывать этот гормон (Тгеийк Рйагтасо1. 8сг, 1995, 16, стр. 50; XVО 97.04094). Для различных видов, включая млекопитающих, некоторые из этих рецепторов могут быть классифицированы и охарактеризованы. Для того, чтобы лучше понять физиологические функции этих рецепторов, большим преимуществом будет иметь доступные селективные лиганды. Более того, такие соединения, путем селективного взаимодействия с одним или другим из этих рецепторов, могут представлять собой превосходные лекарственные средства для клинициста в лечении патологий, связанных с мелатонинергической системой, некоторые из которых описаны выше.
Помимо того, что они являются новыми, соединения настоящего изобретения показывают очень сильное сродство к мелатониновым рецепторам. Кроме того, они имеют сильное сродство к 5-НТ2С рецептору, который имеет эффект усиления свойств, наблюдаемых в случае мелатонинергических рецепторов, в особенности, в области депрессии. В особенности, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
к его энантиомерам и к его солям присоединения с фармацевтически приемлемым основанием.
Среди фармацевтически приемлемых оснований с помощью неограничивающего примера можно отметить гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т.д.
Изобретение, в особенности, относится к соединениям, которые представляют собой Ы-[3-гидрокси-2(7-метокси-1-нафтил)пропил]пропанамид, Ν- [(28)-3 -гидрокси-2-(7-метокси-1-нафтил)пропил] пропанамид и №[(2К.)-3-гидрокси-2-(7-метокси-1-нафтил)пропил]пропанамид.
Соли присоединения предпочтительных соединений изобретения с фармацевтически приемлемым основанием образуют неотъемлемую часть изобретения.
Изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), где способ характеризуется тем, что в нем в качестве исходного материала используют соединение формулы (II)
которое подвергают действию диметилкарбоната в основной среде, что приводит к получению соединения формулы (III)
- 1 012283 которое подвергают восстановлению в присутствии гидрида, что приводит к получению соединения формулы (IV)
с которым конденсируют пропаноилхлорид, что приводит к получению соединения формулы (I), которое может быть очищено в соответствии с обычно применяемой техникой разделения, которое превращают, при желании, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемым основанием и энантиомеры которого могут быть разделены на хиральной колонке в соответствии с обычно применяемой техникой разделения.
Фармакологическое изучение соединений изобретения показало, что они являются нетоксичными, имеют сильное селективное сродство к мелатониновым рецепторам и имеют значительные активности в отношении центральной нервной системы; и, в частности, были обнаружены терапевтические свойства в отношении расстройств сна, антидепрессивные, седативные, антипсихотические и аналгетические свойства и свойства в отношении микроциркуляции, что позволяет признать, что соединения изобретения являются полезными в лечении стресса, расстройств сна, беспокойства, сезонного аффективного расстройства или глубокой депрессии, сердечно-сосудистых патологий, патологий пищеварительной системы, бессонницы и усталости, вызванной расстройством биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, шизофрении, острых тревожных состояний с реакцией паники, меланхолии, расстройств аппетита, ожирения, бессонницы, психотических расстройств, эпилепсии, диабета, болезни Паркинсона, старческого слабоумия, различных расстройств, связанных с нормальным или патологическим старением, мигрени, потери памяти и болезни Альцгеймера и при расстройствах мозгового кровообращения. В другой области активности кажется, что в лечении соединения изобретения могут быть использованы при сексуальных дисфункциях, что они имеют ингибирующие овуляцию и иммуномодулирующие свойства и что они потенциально могут быть использованы в лечении раковых заболеваний.
Указанные соединения предпочтительно будут использоваться в лечении глубокой депрессии, сезонного аффективного расстройства, расстройств сна, сердечно-сосудистых патологий, патологий пищеварительной системы, бессонницы и усталости, вызванной расстройством биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, расстройств аппетита и ожирения.
Например, соединения будут использоваться в лечении глубокой депрессии, сезонного аффективного расстройства и расстройств сна.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые включают по крайней мере одно соединение формулы (I) отдельно или в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Среди фармацевтических композиций в соответствии с изобретением особенно можно отметить те, которые подходят для перорального, парентерального, назального, чрес- или транскожного, ректального, подъязычного, глазного или респираторного применения, и в особенности таблетки или драже, подъязычные таблетки, сашеты, пакеты, капсулы, глоссеты, лекарственные леденцы, суппозитории, кремы, мази, кожные гели и питьевые или инъекционные ампулы.
Дозировка варьируется в соответствии с полом, возрастом и весом пациента, путем применения, природой терапевтического показания или какими-либо связанными лечениями и находится в интервале от 0,01 мг до 1 г в 24 ч за одно или более применений.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом не ограничивают его. Пример 1. Х-[3-Гидрокси-2-(7-метокси-1-нафтил)пропил]пропанамид.
Стадия А. Метилциано(7-метокси-1-нафтил)ацетат.
(7-Метокси-нафт-1-ил)ацетонитрил (20 г) растворяют в 150 мл безводного тетрагидрофурана. Гидрид натрия (202,8 ммоль) добавляют при комнатной температуре и указанную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Диметилкарбонат (12 мл) добавляют осторожно и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Указанную смесь выливают в ледяную воду и водную фазу подкисляют с помощью 21 мл 37% раствора соляной кислоты и затем экстрагируют дважды с 100 мл эфира. Органическую фазу промывают водой, сушат, обесцвечивают и выпаривают. Полученное масло осаждают из эфира и образованный осадок отфильтровывают под вакуумом и затем перекристаллизовывают, что приводит к получению заглавного продукта в форме белого твердого вещества.
Температура плавления: 80-82°С.
Стадия В. 3-Амино-2-(7-метокси-1-нафтил)-1-пропанол гидрохлорид.
Хлорид алюминия (80 ммоль), растворенный в 200 мл безводного эфира, добавляют к суспензии алюмогидрида лития при 0°С в 300 мл безводного эфира. После перемешивания в течение 10 мин добавляют соединение, полученное в стадии А (20 ммоль), растворенное в 200 мл безводного эфира. Через 30 мин указанную смесь гидролизуют осторожно и в холодном состоянии, используя раствор гидроксида натрия
- 2 012283 (10 г; 40 мл). Образованный осадок затем отфильтровывают и промывают большими количествами эфира. Остаток, полученный после выпаривания, переносят в воду и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу затем промывают водой, сушат и обесцвечивают и затем обрабатывают газообразным хлоридом водорода и выпаривают. Полученное масло осаждают из этилацетата и образованный осадок отфильтровывают под вакуумом и затем перекристаллизовывают, что приводит к получению заглавного продукта в форме белого твердого вещества.
Температура плавления: 164-166°С.
Стадия С. П-[3-Гидрокси-2-(7-метокси-1-нафтил)пропил]пропанамид.
Соединение, полученное в стадии В (3,73 ммоль), растворяют в 100 мл смеси вода/этилацетат (50/50). Добавляют карбонат калия (11,2 ммоль) и реакционную смесь охлаждают до 0°С, используя ледяную баню. Пропаноилхлорид (4,6 ммоль) добавляют по каплям и указанную смесь перемешивают в течение 15 мин в холодном состоянии. Когда реакция закончена, органическую фазу промывают с помощью раствора соляной кислоты (1М), промывают водой, сушат и выпаривают при сниженном давлении. Полученный раствор перекристаллизовывают из ацетонитрила, что приводит к получению заглавного продукта в форме белого твердого вещества.
Температура плавления: 128-129°С.
Элементный микроанализ:
% С Н N
Рассчитано: 71,05 7,36 4,77
Найдено: 70,82 7,39 4,70
Соединение, полученное в примере 1, очищают на хиральной колонке (К,К) ЭДНЕЬК 0-1 с элюентом толуол/н-пропанол (100/25) и детектированием при 340 нм, что приводит к получению примеров 2 и 3.
Пример 2. Ν-(28)-3 -Гидрокси-2-(7-метокси-1-нафтил)пропил]пропанамид.
Пример 3. №[(2К)-3-Гидрокси-2-(7-метокси-1-нафтил)пропил]пропанамид.
Фармакологическое исследование
Пример А. Исследование острой токсичности.
Острую токсичность оценивают после перорального применения к группам, каждая из которых включает по 8 мышей (26±2 г). За животными наблюдали через равные интервалы времени в течение первого дня и ежедневно в течение 2 недель после применения. ЕО50 (доза, которая вызывает смерть 50% животных) определили и показали низкую токсичность соединений изобретения.
Пример В. Принудительный плавательный тест.
Соединения изобретения исследуют в поведенческой модели, принудительном плавательном тесте.
Аппарат состоит из плексигласового цилиндра, наполненного водой. Животных тестируют отдельно в течение сеанса 6 мин. В начале каждого теста животное помещают в центре цилиндра. Время, проведенное неподвижно, записывают. Животное считают неподвижным, когда оно останавливается в бедственном положении и остается неподвижным на поверхности воды, делая только те движения, которые позволяют ему держать голову над водой.
После применения за 40 мин до начала исследования соединения изобретения значительно снижают время, проведенное неподвижно, что показывает их антидепрессивную активность.
Пример С. Мелатонин МТ1 и МТ2 рецепторсвязывающее исследование.
ΜΤι или МТ2 рецепторсвязывающие эксперименты проводят, используя 2-[1251]-йодмелатонин в качестве эталонного радиолиганда. Накопленную радиоактивность измеряют, используя сцинтилляционный счетчик.
Затем проводят конкурентно-связывающие эксперименты в трех повторах, используя различные тестовые соединения. Интервал различных концентраций исследуют для каждого соединения. Результаты дают возможность определить связующее сродство протестированных соединений (К,).
К, значения, найденные для соединений изобретения, соответственно демонстрируют связывание с одним или другим из мелатонинергических связующих сайтов, их значения составляют <10 мкМ.
В качестве примера соединение примера 1 имеет К, (ΜΤ1) 1,4 нМ и К, (МТ2) 3,2 нМ.
Пример Ό. Серотонинергическое 5-НТ2С рецепторсвязывающее исследование.
Сродство соединений к 5-НТ2С рецептору человека оценивают на мембранных препаратах из СНО клеток, стабильно экспрессирующих этот рецептор.
Инкубацию проводят в 50 мМ ΤΚ.Ι8 буфере, рН 7,4, содержащем 10 мМ МдС12 и 0,1% В8А, в присутствии [3Н]-мезулергина (1 нМ) и 25 фмоль/мл рецептора.
Неспецифическое связывание определяют в присутствии 10 мкМ миансерина.
Реакцию останавливают добавлением 50 мМ ΤΚ18 буфера, рН 7,4, что сопровождают стадией фильтрования и 3 последовательными промываниями: радиоактивность, связанную с мембраной, остающейся на фильтрах (ОЕ/В, предварительно обработанный с помощью 0,1% ΡΕΙ), определяют с помощью сцинтилляционного счетчика.
Полученные результаты показывают, что соединения изобретения имеют сродство к 5-НТ2С рецептору с К, значениями <10 мкМ.
- 3 012283
Пример Е. Действие соединений изобретения на циркадные ритмы двигательной активности крысы. Вовлечение мелатонина во влияние, путем день/ночь чередование, на большинство физиологических, биохимических и поведенческих циркадных ритмов сделало возможным создание фармакологической модели для применения в исследовании мелатонинергических лигандов.
Эффекты соединений тестируют по многочисленным параметрам, и в частности по циркадным ритмам двигательной активности, которая представляет собой надежный индикатор активности эндогенных циркадных часов.
В этом исследовании оценивают эффекты таких соединений на определенную экспериментальную модель, а именно крысу, помещенную во временную изоляцию (постоянная темнота).
Экспериментальный протокол.
1- месячных крыс мужского пола, как только они прибыли в лабораторию, обеспечивают световым циклом 12 ч света в 24 ч (БП 12:12). Через 2-3 недели адаптации их помещают в клетки, снабженные колесом, связанным с записывающей системой, для того, чтобы определить фазы двигательной активности и, таким образом, контролировать суточные ритмы (БП) или циркадные ритмы (ИИ).
Так как зарегистрированные ритмы показывают стабильную систему в течение светового цикла БП 12:12, крыс помещают в постоянную темноту (ИИ).
2- 3 недели спустя, когда свободный (без лечения) курс (ритм, отражающий ритм эндогенных часов) полностью установился, крыс обеспечивают ежедневным применением соединения, которое тестируют.
Наблюдения проводят путем визуализации ритмов активности:
влияние на ритмы активности циклом свет/темнота, исчезновение влияния на ритмы в постоянной темноте, влияние на активность с помощью ежедневного применения соединения; кратковременный или длительный эффект.
Пакет программного обеспечения делает возможным измерить продолжительность и интенсивность активности, период ритма животных в течение свободного (без лечения) курса и в течение лечения, возможно продемонстрировать путем спектрального анализа существование циркадных и нециркадных (например, ультрадианных) компонентов.
Результаты.
Соединения изобретения, как ясно показано, обеспечивают мощное действие на циркадный ритм через мелатонинергическую систему.
Пример Е. Исследование в клетках свет/темнота.
Соединения изобретения тестируют в поведенческой модели, исследовании в клетках свет/темнота, которая обеспечивает демонстрацию седативной активности соединений.
Аппарат состоит из двух поливиниловых коробок, накрытых органическим стеклом. Одна из коробок находится в темноте. Лампу помещают над другой коробкой, обеспечивая интенсивность света приблизительно 4000 люкс в центре коробки. Непрозрачный пластический тоннель отделяет освещенную коробку от темной коробки. Животных тестируют отдельно в течение сеанса 5 мин. Пол каждой клетки очищают между каждым сеансом. В начале каждого исследования мышь помещают в тоннель, обращенную мордочкой в темную коробку. Время, проведенное мышью в освещенной коробке, и число проходов через тоннель записывают после первого входа в темную коробку. После применения соединений за 30 мин до начала указанного теста соединения изобретения значительно увеличивают время, проведенное мышью в освещенной коробке, и число проходов через тоннель, что показывает седативную активность соединений изобретения.
Пример С. Фармацевтическая композиция: таблетки.
1000 таблеток, каждая из которых содержит 5 мг И-[3-гидрокси2-(7-метокси-1-нафтил)пропил]пропанамида (пример 1) 5г
Пшеничный крахмал 20г
Кукурузный крахмал 20г
Лактоза 30г
Стеарат магния 2г
Кремнезем 1г
Гидроксипропилцеллюлоза 2г

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I)
    - 4 012283 его энантиомеры и его соли присоединения с фармацевтически приемлемым основанием.
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой Ы-[3-гидрокси-2-(7-метокси-1-нафтил)пропил]пропанамид, его энантиомеры и его соли присоединения с фармацевтически приемлемым основанием.
  3. 3. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой Ы-[(28)-3-гидрокси-2-(7-метокси-1нафтил)пропил]пропанамид, и его соли присоединения с фармацевтически приемлемым основанием.
  4. 4. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой Ы-[(2К)-3-гидрокси-2-(7-метокси-1нафтил)пропил]пропанамид, и его соли присоединения с фармацевтически приемлемым основанием.
  5. 5. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что в качестве исходного материала используют соединение формулы (II) которое подвергают действию диметилкарбоната в основной среде, что приводит к получению соединения формулы (III) которое подвергают восстановлению в присутствии гидрида, что приводит к получению соединения формулы (IV) с которым конденсируют пропаноилхлорид, что приводит к получению соединения формулы (I), которое может быть очищено в соответствии с обычно применяемой техникой разделения, которое превращают, при желании, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемым основанием и энантиомеры которого могут быть разделены на хиральной колонке в соответствии с обычно применяемой техникой разделения.
  6. 6. Фармацевтические композиции, включающие по крайней мере одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-4 или его соль присоединения с фармацевтически приемлемым основанием в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями.
  7. 7. Фармацевтические композиции по п.6 для применения в производстве лекарственных средств для лечения расстройств мелатонинергической системы.
  8. 8. Фармацевтические композиции по п.6 для применения в производстве лекарственных средств для лечения расстройств сна, стресса, беспокойства, глубокой депрессии или сезонного аффективного расстройства, сердечно-сосудистых патологий, патологий пищеварительной системы, бессонницы и усталости, вызванной расстройством биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, шизофрении, острых тревожных состояний с реакцией паники, меланхолии, расстройств аппетита, ожирения, бессонницы, психотических расстройств, эпилепсии, диабета, болезни Паркинсона, старческого слабоумия, различных расстройств, связанных с нормальным или патологическим старением, мигрени, потери памяти, болезни Альцгеймера, расстройств мозгового кровообращения или сексуальных дисфункций, в качестве ингибиторов овуляции или иммуномодуляторов или для лечения раковых заболеваний.
EA200701178A 2006-06-30 2007-06-29 Новые соединения нафталина, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их EA012283B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0605917A FR2903102B1 (fr) 2006-06-30 2006-06-30 Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200701178A1 EA200701178A1 (ru) 2008-02-28
EA012283B1 true EA012283B1 (ru) 2009-08-28

Family

ID=37906940

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701178A EA012283B1 (ru) 2006-06-30 2007-06-29 Новые соединения нафталина, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их

Country Status (33)

Country Link
US (1) US7462741B2 (ru)
EP (1) EP1873140B1 (ru)
JP (1) JP4675938B2 (ru)
KR (1) KR100912163B1 (ru)
CN (1) CN101096346B (ru)
AR (1) AR061740A1 (ru)
AT (1) ATE444278T1 (ru)
AU (1) AU2007203044A1 (ru)
BR (1) BRPI0702817A (ru)
CA (1) CA2593621C (ru)
CY (1) CY1109663T1 (ru)
DE (1) DE602007002591D1 (ru)
DK (1) DK1873140T3 (ru)
EA (1) EA012283B1 (ru)
ES (1) ES2334278T3 (ru)
FR (1) FR2903102B1 (ru)
GE (1) GEP20094745B (ru)
HK (1) HK1111403A1 (ru)
HR (1) HRP20090632T1 (ru)
MA (1) MA29223B1 (ru)
MX (1) MX2007007899A (ru)
MY (1) MY142817A (ru)
NO (1) NO20073295L (ru)
NZ (1) NZ556188A (ru)
PL (1) PL1873140T3 (ru)
PT (1) PT1873140E (ru)
RS (1) RS51079B (ru)
SG (1) SG138589A1 (ru)
SI (1) SI1873140T1 (ru)
TW (1) TWI326679B (ru)
UA (1) UA93190C2 (ru)
WO (1) WO2008000968A1 (ru)
ZA (1) ZA200704955B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2903101B1 (fr) * 2006-06-30 2008-09-26 Servier Lab Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN102875415B (zh) * 2012-10-09 2014-08-20 江西同和药业有限责任公司 一种化合物及其制备方法和应用
CN102875408B (zh) * 2012-10-09 2014-07-16 江西同和药业有限责任公司 一种阿戈美拉汀的制备方法
WO2014056421A1 (zh) * 2012-10-09 2014-04-17 江西同和药业有限责任公司 1-氰基-1-（7-甲氧基-1-萘基）甲醇酯类化合物及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0562956A1 (fr) * 1992-03-27 1993-09-29 Adir Et Compagnie Nouvelles naphtylalkylamines leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6140372A (en) * 1995-08-08 2000-10-31 Cemaf And Laboratories Besins Isovesco S.A. Acyl derivatives of melatonin and of melatoninergic analogues and their use as medicinal products

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2771739B1 (fr) * 1997-11-28 2001-04-20 Adir Nouveaux composes naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2784375B1 (fr) * 1998-10-12 2000-11-24 Adir Nouveaux derives cycliques a chaine cycloalkylenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2805993B1 (fr) * 2000-03-08 2004-01-16 Adir Utilisation de ligands melatoninergiques pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees a la prevention ou au traitement du developpement de la tolerance aux composes nitres
FR2903101B1 (fr) * 2006-06-30 2008-09-26 Servier Lab Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0562956A1 (fr) * 1992-03-27 1993-09-29 Adir Et Compagnie Nouvelles naphtylalkylamines leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6140372A (en) * 1995-08-08 2000-10-31 Cemaf And Laboratories Besins Isovesco S.A. Acyl derivatives of melatonin and of melatoninergic analogues and their use as medicinal products

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MAROT CHRISTOPHE et al. "Pharmacophoric Search and 3D-QSAR Comparative Molecular Field Analysis Studies on Agonists of Melatonin Sheep Receptors", J. Med. Chem. 1998, 41 (23), 4453-4465, osobenno str. 4453, referat, str. 4455, tabl. 5, soed. 27, str. 4460, levaya kol., posled, abz. - str. 4465, levaya kol., pervyy abz., str. 4461, soed. 27 *

Also Published As

Publication number Publication date
US7462741B2 (en) 2008-12-09
EP1873140B1 (fr) 2009-09-30
CN101096346B (zh) 2010-12-15
EA200701178A1 (ru) 2008-02-28
SG138589A1 (en) 2008-01-28
AR061740A1 (es) 2008-09-17
MA29223B1 (fr) 2008-02-01
MX2007007899A (es) 2009-02-16
DE602007002591D1 (de) 2009-11-12
HRP20090632T1 (hr) 2010-01-31
KR20080003265A (ko) 2008-01-07
HK1111403A1 (en) 2008-08-08
UA93190C2 (ru) 2011-01-25
JP4675938B2 (ja) 2011-04-27
CN101096346A (zh) 2008-01-02
SI1873140T1 (sl) 2009-12-31
ATE444278T1 (de) 2009-10-15
JP2008013557A (ja) 2008-01-24
GEP20094745B (en) 2009-07-27
FR2903102A1 (fr) 2008-01-04
CA2593621C (fr) 2010-08-24
MY142817A (en) 2011-01-14
PT1873140E (pt) 2009-10-21
PL1873140T3 (pl) 2010-01-29
ZA200704955B (en) 2008-08-27
FR2903102B1 (fr) 2010-08-13
WO2008000968A1 (fr) 2008-01-03
CA2593621A1 (fr) 2007-12-30
TW200811085A (en) 2008-03-01
US20080004349A1 (en) 2008-01-03
CY1109663T1 (el) 2014-08-13
AU2007203044A1 (en) 2008-01-17
KR100912163B1 (ko) 2009-08-14
RS51079B (sr) 2010-10-31
EP1873140A1 (fr) 2008-01-02
TWI326679B (en) 2010-07-01
BRPI0702817A (pt) 2008-02-19
ES2334278T3 (es) 2010-03-08
NZ556188A (en) 2008-11-28
NO20073295L (no) 2008-01-02
DK1873140T3 (da) 2010-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH08325217A (ja) 新規なアルコキシアリール化合物、その製造方法及びそれらを含む医薬組成物
EA012283B1 (ru) Новые соединения нафталина, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
KR20090084874A (ko) 인돌 유도체，이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
JP3361490B2 (ja) シクロアルキレン鎖を有する新規環式化合物、その製造法、及びそれを含有する製剤組成物
CA2462939C (fr) Nouveaux derives d&#39;isoquinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH10298178A (ja) 新規複素環化合物、その製造方法、およびそれを含有する医薬組成物
KR100912162B1 (ko) 나프탈렌 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는약제 조성물
AU2007310769B2 (en) Novel indole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JP2010531860A (ja) 新規ナフタレン誘導体、その製造法およびそれを含有する薬学的組成物
KR20100029262A (ko) 나프탈렌 유도체，이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
FR2918368A1 (fr) Nouveaux derives naphtaleniques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR100682702B1 (ko) 페닐나프탈렌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는약제학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU