KR100912162B1 - 나프탈렌 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는약제 조성물 - Google Patents

나프탈렌 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는약제 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR100912162B1
KR100912162B1 KR1020070064102A KR20070064102A KR100912162B1 KR 100912162 B1 KR100912162 B1 KR 100912162B1 KR 1020070064102 A KR1020070064102 A KR 1020070064102A KR 20070064102 A KR20070064102 A KR 20070064102A KR 100912162 B1 KR100912162 B1 KR 100912162B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
pharmaceutically acceptable
addition salts
compounds
Prior art date
Application number
KR1020070064102A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20080003264A (ko
Inventor
사드 유스
바실리 페레스
아메드 사바오우니
파스칼 베델로
미하엘 스페딩
필리페 델라그랑쥬
다니엘-헨리 카이그나르트
마르크 밀란
Original Assignee
르 라보레또레 쎄르비에르
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 르 라보레또레 쎄르비에르 filed Critical 르 라보레또레 쎄르비에르
Publication of KR20080003264A publication Critical patent/KR20080003264A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100912162B1 publication Critical patent/KR100912162B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제로서의 용도에 관한 것이다:

Description

나프탈렌 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 {NEW NAPHTHALENE COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 신규한 나프탈렌 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 신규하며, 멜라토닌성 수용체와 관련된 매우 가치있는 약리학적 특성을 지닌다.
지난 10년 동안의 다양한 연구는 다양한 생리병리학적 현상 및 하루주기 리듬의 조절에서의 멜라토닌 (N-아세틸-5-메톡시트립타민)의 중요한 역할을 입증하였다. 그러나, 이는 신속하게 물질대사되므로 이의 반감기는 매우 짧다. 따라서, 임상의로 하여금 물질대사적으로 보다 안정하고, 효능 또는 길항 특성을 지니고, 호르몬 자체의 효과 보다 우수한 치료 효과를 지니는 것으로 예상될 수 있는 멜라토닌 유사체의 제공 여부에 대한 커다란 흥미를 갖게 한다.
하루주기 리듬 장애 (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) 및 수면 장애 (Psychopharmacology, 1990, 100, pp. 222-226)에서의 이로운 작용 이외에, 멜라토닌성 시스템의 리간드는 중추신경계와 관련된 가치있는 약리학적 특성, 특히 불안 완화 및 항정신병성 특성 (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272) 및 진통 특성 (Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp. 222-223) 뿐만 아니라 파킨슨 병 (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) 및 알츠하이머병 (Brain Research, 1990, 528, pp. 170-174)에 대한 가치있는 약리학적 특성을 지닌다. 이들 화합물은 또한 특정 암 (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165), 배란 (Science 1987, 227, pp. 714-720), 당뇨병 (Clinical Endocrinology, 1986, 24, pp. 359-364)과 관련된 활성 및 비만 (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), pp. 443-446) 치료에서의 활성이 입증되었다. 이러한 다양한 효과는 특정 멜라토닌 수용체의 매개를 통해 발휘된다. 분자생물학 연구는 호르몬에 결합할 수 있는 다수의 수용체 서브타입의 존재를 입증하였다 (Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16, p. 50; WO 97.04094). 포유동물을 포함하는 다양한 종에 대해, 상기 수용체중 일부의 위치를 정하고 특성규명하는 것이 가능해졌다. 이들 수용체의 생리학적 기능을 보다 잘 이해할 수 있도록 하기 위해, 이용가능한 선택적 리간드를 제공하는 것이 매우 유리하다. 더욱이, 하나 또는 기타의 상기 수용체와 선택적으로 상호작용함으로서 이러한 화합물은 멜라토닌성 시스템과 관련된 질병의 치료에서 우수한 약제가 될 수 있고, 이러한 질병 중 일부가 상기 언급되어 있다.
신규하다는 것 이외에, 본 발명의 화합물은 멜라토닌 수용체에 대한 매우 강한 친화성을 나타낸다.
더욱이, 이들은 5-HT2C 수용체에 대한 매우 강한 친화성을 지니고, 특히 우울증의 분야에서 멜라토닌성 수용체의 경우에서 관찰되는 특성을 강화하는 효과를 지닌다.
더욱 특히, 본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 및 이의 거울상 이성질체, 및 약학적으로 허용되는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
Figure 112007047152516-pat00002
약학적으로 허용되는 염기 중에서, 비제한적인 예로서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 언급될 수 있다.
더욱 특히, 본 발명은 2-플루오로-N-[3-히드록시-2-(7-메톡시-1-나프틸)프로필]아세트아미드, 2-플루오로-N-[(2S)-3-히드록시-2-(7-메톡시-1-나프틸)프로필]아세트아미드 및 2-플루오로-N-[(2R)-3-히드록시-2-(7-메톡시-1-나프틸)프로필]아세트아미드인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물의 약학적으로 허용되는 염기와의 부가염이 본 발명의 일부를 구성한다.
본 발명은 또한 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 출발 물질로 하여, 이를 염기성 매질에서 디메틸 카르보네이트로 처리하여 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 생성시키고, 이를 히드라이드의 존재하에서 환원시켜 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 생성시키고, 이를 에틸 플루오로아세테이트와 축합시켜 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 생성시키는데, 이는 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있고, 요망시 이의 약학적으로 허용되는 염기와의 부가염으로 전환되고, 이의 거울상 이성질체가 통상적인 분리 기술에 따라 키랄 컬럼 상에서 분리될 수 있는, 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112007047152516-pat00003
Figure 112007047152516-pat00004
Figure 112007047152516-pat00005
본 발명의 화합물의 약리학적 연구 결과, 이들이 무독성이고, 멜라토닌 수용체에 대한 강력한 선택적 친화성을 지니고, 중추신경계와 관련된 현저한 활성을 지니는 것으로 나타났고, 특히 수면 장애, 항우울증, 불안 완화, 항정신병 및 진통 특성과 관련된 치료 특성 및 미세순환과 관련된 특성이 발견되어, 본 발명의 화합물이 스트레스, 수면장애, 불안, 계절성 정동장애 또는 주요 우울증, 심혈관 질병, 소화계 질병, 비행시차에 기인한 불면증 및 피로, 정신분열병, 공황발작, 우울증, 식욕 장애, 비만, 불면증, 정신증적 장애, 간질, 당뇨병, 파킨슨병, 노인 치매, 정상 또는 병리적 노화와 관련된 다양한 장애, 편두통, 기억 상실, 알츠하이머병, 대뇌순환 장애의 치료에 유용한 것을 확립케 한다. 또 다른 분야의 활성인 치료에서, 본 발명의 화합물은 배란 억제 및 면역조절 특성을 지니고, 성기능장애에 사용될 수 있고, 잠재적으로 암의 치료에 사용될 수 있는 것으로 보인다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 주요 우울증, 계절성 정동장애, 수면 장애, 심혈관 질병, 소화계 질병, 비행시차에 기인한 불면증 및 피로, 식욕 장애 및 비만의 치료에 사용될 것이다.
예를들어, 본 발명의 화합물은 주요 우울증, 계절성 정동장애 및 수면 장애의 치료에 사용될 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 단독 또는 이와 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제 조성물에서, 경구, 비경구, 비내, 피부경유 또는 경피, 직장, 설하, 안구 또는 호흡 투여에 적합한 것, 특히 정제 또는 당의정, 설하 정제, 샤세(sachet), 패킷(paquet), 캡슐, 글로셋(glossette), 로젠지, 좌약, 크림, 연고, 피부용 젤, 및 음용성 또는 주사용 앰풀이 특히 언급될 수 있다.
투여량은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 치료 적응증 또는 임의의 관련 치료제의 특성에 따라 다양하고, 24시간당 0.01 mg 내지 1 g의 범위로 1회 이상 투여된다.
하기 실시예는 본 발명을 비제한적인 방식으로 예시한다.
실시예 1 : 2-플루오로-N-[3-히드록시-2-(7-메톡시-1-나프틸)프로필]아세트아미드
단계 A : 메틸 시아노(7-메톡시-1-나프틸)아세테이트
(7-메톡시-나프트-1-일)아세토니트릴 (20 g)을 150 ml의 무수 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 소듐 히드라이드 (202.8 mmol)를 주위 온도에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 디메틸 카르보네이트 (12 ml)를 주의하면서 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 혼합물을 얼음 냉수에 붓고, 수성상을 21 ml의 37% 염산 용액으로 산성화시킨 후, 100 ml의 에테르로 2회 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 탈색시키고, 증발시켰다. 수득된 오일을 에테르로부터 침전시키고, 형성된 침전물을 흡인하에서 여과시킨후, 재결정화시켜, 백색 고형물의 형태로 표제 생성물을 생성시켰다.
용융점: 80-82℃
단계 B : 3-아미노-2-(7-메톡시-1-나프틸)-1-프로판올 히드로클로라이드
200 ml의 무수 에테르에 용해된 알루미늄 클로라이드 (80 mmol)를 0℃에서 300 ml의 무수 에테르 중의 리튬 알루미늄 히드라이드의 현탁액에 첨가하였다. 10분 동안 교반시킨 후, 200 ml의 무수 에테르에 용해된 단계 A에서 수득된 화합물 (20 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 수산화나트륨 용액 (10 g; 40 ml)을 이용하여 저온 상태에서 주의하면서 가수분해시켰다. 이후, 형성된 침전물을 여과시키고, 다량의 에테르로 세척하였다. 증발후 수득된 잔류물을 물에 용해시키고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 이후, 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 탈색시킨 후, 기체 염화수소로 처리하고, 증발시켰다. 수득된 오일을 에틸 아세테이트로부터 침전시키고, 형성된 침전물을 흡인하에서 여과시킨 후, 재결정화시켜, 백색 고형물의 형태로 표제 생성물을 생성시켰다.
용융점: 164-166℃
단계 C : 2-플루오로-N-[3-히드록시-2-(7-메톡시-1-나프틸)프로필]아세트아미드
염기 형태의 단계 B에서 수득된 화합물 (5.6 mmol)을 40 ml의 2,2,2-트리플루오로에탄올에 용해시키고; 에틸 플루오로아세테이트 (10.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 반응 완료시, 혼합물을 물에 붓고, 수성상을 60 ml의 에테르로 2회 추출하고; 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 수득된 오일을 30 ml의 메탄올 및 10 ml의 물에 용해시키고; 수산화나트륨 (8.25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 40℃에서 가열하였다. 이후, 혼합물을 물에 붓고; 수성상을 15 ml의 염산 용액 (1M)으로 중화시킨 후, 60 ml의 에테르로 2회 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 수득된 오일을 에테르 및 석유 에테르 (40/60)의 혼합물로부터 침전시키고; 형성된 침전물을 흡인하에서 여과시킨 후, 톨루엔으로부터 재결정화시켜, 백색 고형물의 형태로 표제 화합물을 생성시켰다.
용융점: 110-112℃
원소 미량분석:
% C H N
계산치: 65.97 6.23 4.81
실측치: 66.10 6.29 4.63
실시예 1에서 수득된 화합물을 용리액 이소프로판올/n-헵탄/디클로로메탄 (60/40/5)을 이용하여 키랄 컬럼 (R,R) WHELK 0-1 상에서 정제시키고, 275 nm에서 검출하여, 실시예 2 및 실시예 3의 화합물을 생성시켰다:
실시예 2 : 2-플루오로-N-[(2S)-3-히드록시-2-(7-메톡시-1-나프틸)프로필]아세트아미드
실시예 3 : 2-플루오로-N-[(2R)-3-히드록시-2-(7-메톡시-1-나프틸)프로필]아세트아미드
약리학적 연구
실시예 A: 급성 독성 연구
각각 8마리의 마우스 (26 ± 2 g)로 구성된 그룹으로의 경구 투여후 급성 독성을 평가하였다. 첫날의 경과 동안 주기적으로 동물을 관찰하고, 처리 후 2주 동안 매일 관찰하였다. LD50 (50%의 동물이 사망하는 용량)을 평가하고, 본 발명의 화합물의 낮은 독성을 입증하였다.
실시예 B: 포스드 스위밍 테스트 (forced swimming test)
본 발명의 화합물을 행동 모델인 포스드 스위밍 테스트로 시험하였다.
상기 기구는 물로 채워진 플렉시글래스 (plexiglass)로 구성된다. 동물을 6 분의 기간 동안 개별적으로 시험하였다. 각각의 시험의 시작시에, 동물을 실린더의 중앙에 두었다. 움직이지 않는 소비 시간을 기록하였다. 동물은 움직이려고 노력하는 것을 중지하고 물의 표면 상에서 움직이지 않은 채로 있고, 머리를 물 위로 두려고 하는 행동만을 할 때 움직이지 않는 것으로 간주하였다.
시험 시작 40분 전의 투여 후, 본 발명의 화합물은 움직이지 않는 소비 시간이 현저하게 감소하였고, 이는 이는 본 발명의 화합물의 항우울 활성을 나타낸다.
실시예 C: 멜라토닌 MT 1 및 MT 2 수용체 결합 연구
MT1 및 MT2 수용체 결합 실험을 참조 방사능리간드로서 2-[125I]-요오도멜라토닌을 이용하여 수행하였다. 유지된 방사능활성을 액체 신틸레이션 계수기를 이용하여 결정하였다.
이후, 경쟁 결합 실험을 다양한 시험 화합물을 이용하여 3중으로 수행하였다. 다양한 상이한 농도로 각각의 화합물을 시험하였다. 이러한 결과는 시험된 화합물의 결합 친화성 (Ki)을 결정하는 것을 가능케 한다.
예를들어, 실시예 1의 화합물은 4.7 nM의 Ki (MT1) 및 0.5 nM의 Ki (MT2)를 지녔다.
실시예 D: 세로토닌성 5-HT 2C 수용체 결합 연구
인간 5-HT2C 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화성을 수용체를 안정하게 발현하는 CHO 세포로부터의 막 제조물에서 평가하였다.
[3H]-메술러진(mesulergine) (1 nM) 및 25 fmol/ml의 수용체의 존재하에서 10 mM MgCl2 및 0.1% BSA를 함유하는 50 mM의 TRIS 완충용액 (pH 7.4) 중에서 인큐베이션을 수행하였다. 비특이적 결합을 10 μM의 미안세린 (mianserin)의 존재하에서 결정하였다.
50 mM의 TRIS 완충용액 (pH 7.4)을 첨가하여 반응을 중지시킨 후, 여과 단계를 수행하고, 3회 연속으로 헹구고: 필터 상에 잔류하는 막 (0.1 % PEI로 전처리된 GF/B)에 결합된 방사능활성을 액체 신틸레이션 계수기를 이용하여 결정하였다.
수득된 결과는 본 발명의 화합물이 <10 μM의 Ki 값으로 5-HT2C 수용체에 대한 친화성을 지님을 나타내었다.
실시예 E: 래트의 운동성 행동의 하루주기 리듬에 대한 본 발명의 화합물의 작용
밤/낮 전환에 의해 대부분의 생리학적, 생화학적 및 행동적 하루주기 리듬에 영향을 주는 멜라토닌의 관련성은 멜라토닌성 리간드의 탐색에 사용하기 위한 약리학적 모델을 확립하는 것을 가능케 한다.
본 발명의 화합물의 효과를 다수의 파라미터, 특히 내인성의 하루주기 시계의 행동의 신뢰할 만한 지시자를 구성하는 운동성 행동의 하루주기 리듬에 대해 시험하였다.
본 연구에서, 특정 실험 모델, 즉 일시적으로 격리 (영구적 어둠)시켜 둔 래트에 대한 상기 화합물의 효과를 평가하였다.
실험 프로토콜
1개월된 수컷 래트를 실험실에 도착하자 마자 24시간당 12시간 주기의 빛에 적용시켰다 (LD12 : 12). 2 내지 3 주의 적응후, 운동성 행동의 단계를 측정하고 이에 따라 주야 리듬 (LD) 또는 하루주기 리듬 (DD)을 모니터하기 위해, 기록 시스템에 연결된 휠이 장착된 우리에 두었다.
기록된 리듬이 빛 주기 LD 12 :12 동안 안정된 패턴을 나타내지 마자, 래트를 영구적인 어둠 (DD)에 두었다.
2 내지 3주후, 자유 코스 (내인성 시계의 리듬을 반영하는 리듬)가 명백하게 확립된 경우, 시험 화합물을 래트에 매일 투여하였다.
관찰은 행동 리듬의 시각적 관찰에 의해 이루어졌다:
- 명/암 주기에 의한 행동 리듬의 영향,
- 영구적 어둠에서의 리듬에 대한 영향의 소실,
- 본 발명의 화합물의 매일 투여에 의한 행동에 대한 영향; 일시적 또는 지속적 영향.
소프트웨어 패키지가 하기를 가능케 하였다:
- 행동의 지속기간 및 강도, 자유 코스 및 처리 동안 동물의 리듬의 기간 측정,
- 하루주기 및 비-하루주기 (예를들어, 하루이내 주기) 성분의 존재의 스펙트럼 분석에 의한 입증.
결과
본 발명의 화합물은 멜라토닌성 시스템을 통해 하루주기 리듬에 대한 강력한 작용을 명백하게 나타내었다.
실시예 F: 명/암 우리 시험
본 발명의 화합물을 화합물의 불안 완화 활성의 입증을 가능케하는 행동 모델인 명/암 우리 시험으로 시험하였다.
본 시험의 장치는 플렉시글래스로 덮여진 두개의 폴리비닐 박스로 구성된다. 이중 하나는 어두운 상태이다. 다른 박스에는 박스의 중앙에서 약 4000 룩스의 광 강도를 생성하도록 하는 램프가 놓여진다. 불투명한 플라스틱 터널은 어두운 박스로부터 밝은 박스를 분리시킨다. 동물은 5분의 기간 동안 개별적으로 시험하였다. 각각의 박스의 바닥은 각각의 기간 동안 청결하게 유지시켰다. 각각의 시험의 시작시에, 마우스를 어두운 박스를 마주하고 있는 터널에 두었다. 조명이 비추어진 박스 내의 마우스에 의해 소비된 시간 및 상기 터널을 통한 통과 횟수를 어두운 박스로의 첫번째 진입 후에 기록하였다.
시험 시작 30분 전의 화합물의 투여 후, 본 발명의 화합물은 조명이 비추어진 우리에서 소비된 시간 및 터널을 통한 통과 횟수를 현저하게 증가시켰고, 이는 본 발명의 화합물의 불안 완화 활성을 입증한다.
실시예 G: 약제 조성물: 정제
5 mg의 2-플루오로-N-[3-히드록시-2-(7-메톡시-1-나프틸)프로필]아세트아미드 (실시예 1)을 각각 함유하는 1000개의 정제............................5 g
밀 전분.........................................................20 g
옥수수 전분.....................................................20 g
락토오스........................................................30 g
마그네슘 스테아레이트............................................2 g
실리카...........................................................1 g
히드록시프로필셀룰로오스.........................................2 g
본 발명의 화합물은 신규하며, 멜라토닌성 수용체와 관련된 매우 가치있는 약리학적 특성을 지닌다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 염기와의 부가염:
    Figure 112007047152516-pat00006
  2. 제 1항에 있어서, 2-플루오로-N-[3-히드록시-2-(7-메톡시-1-나프틸)프로필]아세트아미드임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 염기와의 부가염.
  3. 제 1항에 있어서, 2-플루오로-N-[(2S)-3-히드록시-2-(7-메톡시-1-나프틸)프로필]아세트아미드임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염기와의 부가염.
  4. 제 1항에 있어서, 2-플루오로-N-[(2R)-3-히드록시-2-(7-메톡시-1-나프틸)프로필]아세트아미드임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염기와의 부가염.
  5. 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 출발 물질로 하여, 이를 염기성 매질에서 디메틸 카르보네이트로 처리하여 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 생성시키고, 이를 히드라이드의 존재하에서 환원시켜 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 생성시키고, 이를 에틸 플루오로아세테이트와 축합시켜 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 생성시키는데, 이는 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있고, 이의 약학적으로 허용되는 염기와의 부가염으로 전환될 수 있고, 이의 거울상 이성질체가 통상적인 분리 기술에 따라 키랄 컬럼 상에서 분리될 수 있는, 제 1항에 따른 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112009003336525-pat00007
    Figure 112009003336525-pat00008
    Figure 112009003336525-pat00009
  6. 하나 이상의 제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에 따른 화학식 (Ｉ)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염기와의 부가염과 함께 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 수면 장애, 스트레스, 불안, 주요 우울증 또는 계절성 정동장애, 심혈관 질병, 비행시차에 기인한 불면증 및 피로, 정신분열병, 공황발작, 우울증, 식욕 장애, 비만, 불면증, 정신증적 장애, 간질, 당뇨병, 파킨슨병, 노인 치매, 편두통, 기억 상실, 알츠하이머병, 대뇌순환 장애 또는 성기능장애 치료용 약제, 배란 억제제 또는 면역조절제로서의 약제, 또는 암 치료용 약제의 제조에 사용되는 약제 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
KR1020070064102A 2006-06-30 2007-06-28 나프탈렌 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는약제 조성물 KR100912162B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR06.05918 2006-06-30
FR0605918A FR2903103B1 (fr) 2006-06-30 2006-06-30 Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20080003264A KR20080003264A (ko) 2008-01-07
KR100912162B1 true KR100912162B1 (ko) 2009-08-14

Family

ID=37993890

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020070064102A KR100912162B1 (ko) 2006-06-30 2007-06-28 나프탈렌 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는약제 조성물

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7435850B2 (ko)
EP (1) EP1873139A1 (ko)
JP (1) JP2008013558A (ko)
KR (1) KR100912162B1 (ko)
CN (1) CN101096347A (ko)
AR (1) AR061741A1 (ko)
AU (1) AU2007203040A1 (ko)
BR (1) BRPI0702769A (ko)
CA (1) CA2593618C (ko)
EA (1) EA012282B1 (ko)
FR (1) FR2903103B1 (ko)
GE (1) GEP20094744B (ko)
MA (1) MA29224B1 (ko)
MX (1) MX2007007900A (ko)
MY (1) MY143486A (ko)
NO (1) NO20073308L (ko)
NZ (1) NZ556189A (ko)
SG (1) SG138590A1 (ko)
TW (1) TW200817310A (ko)
UA (1) UA93864C2 (ko)
WO (1) WO2008000967A1 (ko)
ZA (1) ZA200704956B (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2903101B1 (fr) * 2006-06-30 2008-09-26 Servier Lab Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN102875415B (zh) * 2012-10-09 2014-08-20 江西同和药业有限责任公司 一种化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2689124A1 (fr) * 1992-03-27 1993-10-01 Adir Nouvelles naphtylalkylamines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2737725B1 (fr) * 1995-08-08 1997-10-31 Valentonine Nouveaux derives acyles de la melatonine et d'analogues melatoninergiques, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicament
FR2771739B1 (fr) * 1997-11-28 2001-04-20 Adir Nouveaux composes naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2903101B1 (fr) * 2006-06-30 2008-09-26 Servier Lab Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. Med. Chem. 1994, 37, pp. 3231-3239*
J. Med. Chem. 1998, 41, pp. 4453-4465*

Also Published As

Publication number Publication date
UA93864C2 (ru) 2011-03-25
FR2903103A1 (fr) 2008-01-04
BRPI0702769A (pt) 2008-02-19
CN101096347A (zh) 2008-01-02
FR2903103B1 (fr) 2010-08-13
MY143486A (en) 2011-05-31
GEP20094744B (en) 2009-07-27
AU2007203040A1 (en) 2008-01-17
EA200701177A1 (ru) 2008-02-28
US20080004350A1 (en) 2008-01-03
CA2593618C (fr) 2010-08-24
JP2008013558A (ja) 2008-01-24
NZ556189A (en) 2008-11-28
TW200817310A (en) 2008-04-16
EA012282B1 (ru) 2009-08-28
CA2593618A1 (fr) 2007-12-30
NO20073308L (no) 2008-01-02
ZA200704956B (en) 2008-08-27
MA29224B1 (fr) 2008-02-01
AR061741A1 (es) 2008-09-17
SG138590A1 (en) 2008-01-28
WO2008000967A1 (fr) 2008-01-03
US7435850B2 (en) 2008-10-14
EP1873139A1 (fr) 2008-01-02
KR20080003264A (ko) 2008-01-07
MX2007007900A (es) 2009-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20080003263A (ko) 나프탈렌 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는약제 조성물
JPH08325217A (ja) 新規なアルコキシアリール化合物、その製造方法及びそれらを含む医薬組成物
KR100912163B1 (ko) 나프탈렌 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는약제 조성물
US20100204276A1 (en) Indole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR100912162B1 (ko) 나프탈렌 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는약제 조성물
CA2462939C (fr) Nouveaux derives d&#39;isoquinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US8003682B2 (en) Indole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR20100029263A (ko) 나프탈렌 유도체，이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
JP4015546B2 (ja) 置換ビフェニル誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
KR20100029262A (ko) 나프탈렌 유도체，이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
WO2005012282A1 (fr) Nouveaux derives du benzothiofene 2-thiosubstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2005012229A1 (fr) Nouveaux derives bicycliques alkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1558566A1 (fr) Nouveaux derives du phenylnaphtalene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee