MX2007007900A - Nuevos derivados naftalenicos, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Abstract

La presente invención describe compuestos de fórmula (I) (ver fórmula (I)). Medicamentos.

Description

NUEVOS DERIVADOS NAFTALÉNICOS, SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN Y LAS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN La presente invención se refiere a nuevos derivados naftalénicos, su procedimiento de preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen. Los compuestos de la presente invención son nuevos y presentan características farmacológicas muy interesantes que se refieren a los receptores melatoninérgicos. Numerosos estudios han puesto de manifiesto estos últimos diez años el papel capital de la melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) en numerosos fenómenos fisiopatológicos así como en el control de los ritmos circadianos. Sin embargo, posee un tiempo de vida-media bastante pequeño debido a una rápida metabolización. Es por lo tanto muy interesante poder poner a disposición del médico análogos de la melatonina, más estables metabólicamente y que presentan un carácter agonista o antagonista, pudiendo conseguirse así un efecto terapéutico superior al de la hormona. Además de su acción beneficiosa sobre los trastornos del ritmo circad iano (J. Neurosurg. 1 985, 63, páginas 321 -341 ) y del sueño (Psychopharmacology, 1990, 100, páginas 222-226), los ligandos del sistema melatoninérgico poseen propiedades farmacológicas interesantes sobre el sistema nervioso central, principalmente ansiolíticas y antisicóticas (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), páginas 264-272), analgésicas (Pharmacopsychiat. , 1987, 20., páginas 222-223), así como para el tratamiento de las enfermedades de Parkinson (J . Neurosurg . 1985, 63, páginas 321 -341 ) y de Alzheimer (Brain Research, 1990, 528, páginas 170-174) . Asimismo, estos compuestos han mostrado una actividad sobre determinados cánceres (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, páginas 164-165), sobre la ovu lación (Science 1987, 227, páginas 714-720), sobre la diabetes (Clinical Endocrinology, 1986, 24, páginas 359-364), y en el tratamiento de la obesidad (I nternational Journal of Eating Disorders, 1996, 20. (4), páginas 443-446). Estos d iferentes efectos son ejercidos a través de receptores específicos de la melatonina. Los estudios de biología molecular han mostrado la existencia de varios sub-tipos de receptores que pueden unirse con esta hormona (Trends Pharmacol. Sci. , 1995, 16., páginas 50; WO 97.04094) . Algunos de estos receptores han podido ser localizados y caracterizados para diferentes especies de mamíferos. Con el fin de poder comprender mejor las funciones fisiológicas de estos receptores, es muy interesante disponer de ligandos selectivos. Además, dichos compuestos, al interaccionar selectivamente con uno u otro de estos receptores, pueden ser para el médico excelentes medicamentos para el tratamiento de las patolog ías asociadas con el sistema melatoninérgico, algunas de las cuales se han mencionado anteriormente.

Los compuestos de la presente invención además de su novedad , muestran una gran afinidad por los receptores de la melatonina. Presentan por otro lado una gran afinidad por el receptor 5- HT2C , que tiene el efecto de reforzar las propiedades observadas con los receptores melatoninérgicos, principalmente en el campo de la depresión . La presente invención se refiere más particularmente al compuesto de fórmula (I): a sus enantiómeros, así como a sus sales de adición con una base farmacéuticamente aceptable. Entre las bases farmacéuticamente aceptables, se pueden citar a título no limitante el hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, ter-butilamina, etc. Aún más particularmente, la invención se refiere a los compuestos que son 2-fluoro-N-[3-hidroxi-2-(7-metoxi-l-naftil)propil]acetamida, 2-fluoro-N-[(2S)-3-hidroxi-2-(7-metoxi-l-naftil)propil]acetamida y 2-fluoro-N-[(2R)-3-hidroxi-2-(7-metoxi-l- naftil)propil]acetamida. Las sales de adición con una base farmacéuticamente aceptable de los compuestos preferidos de la invención forman parte integrante de la invención. La invención engloba igualmente el procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (I) caracterizado porque se utiliza como producto de partida el compuesto de fórmula (II): que se somete en medio básico a la acción de carbonato dimetilo para dar lugar al compuesto de fórmula (III): que se somete a una reducción en presencia de un hidruro para dar lugar al compuesto de fórmula (IV): sobre el que se condensa el fluoroacetato de etilo para dar lugar al compuesto de fórmula (I), que puede purificarse según una técnica clásica de separación , que se transforma, si se desea, en sus sales de adición con una base farmacéuticamente aceptable y del que pueden separarse los enantiómeros en una columna quiral según una técnica clásica de separación. estud io farmacológico de los derivados invención ha mostrado que no eran tóxicos, que estaban dotados de una gran afinidad selectiva por los receptores de la melatonina y que poseían importantes actividades sobre el sistema nervioso central y, en particular, se han señalado propiedades terapéuticas sobre los trastornos del sueño, propiedades antidepresivas, ansiolíticas, antisicóticas, analgésicas así como sobre la microcirculación , que permiten establecer que los productos de la invención son útiles en el tratamiento del estrés, trastornos del sueño, ansiedad , depresiones estacionales o depresión mayor, patologías card iovasculares, patologías del sistema d igestivo, insomnios y fatigas debidos a diferencias horarias, esquizofrenia, ataques de pánico, melancolía, trastornos del apetito, obesidad , insomnio, trastornos sicóticos, epilepsia , d iabetes, enfermedad de Parkinson , demencia senil, diversos trastornos asociados con el envejecimiento normal o patológico, migraña, pérdidas de memoria, enfermedad de Alzheimer, así como en los trastornos de la circulación cerebral. En otro campo de actividad, parece que en el tratamiento, los productos de la invención pueden utilizarse en las disfunciones sexuales, que poseen propiedades de inhibidores de la ovulación , de inmunomoduladores y que son susceptibles de utilizarse en el tratamiento de cánceres. Los compuestos se utilizarán preferentemente en los tratamientos de la depresión mayor, depresiones estacionales, trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnios y fatigas debidos a diferencias horarias , trastornos del apetito y obesidad . Por ejemplo, los compuestos se utilizarán en el tratamiento de la depresión mayor, depresiones estacionales y trastornos del sueño. La presente invención tiene igualmente por objeto las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de fórmula (I) solo o en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables. Entre las composiciones farmacéuticas según la invención , se podrán citar, más particularmente las que convienen para la administración oral, parenteral, nasal, percutánea o transcutánea, rectal, perlingual, ocular o respiratoria y especialmente los comprimidos simples o en grageas, comprimidos sublinguales, sobres, paquetes, cápsulas, comprimidos perlinguales, pastillas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, y ampolletas bebibles o inyectables. La posología varía según el sexo, la edad y el peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la indicación terapéutica, o los tratamientos opcionalmente asociados y está en el intervalo entre 0.01 mg y 1 g cada 24 horas en una o varias tomas. Los ejemplos siguientes ilustran la invención y no la limitan de ninguna forma.

Ejem plo 1 : 2-Fl uoro-N-[3-h id roxi-2-(7-metoxi-l-naftil )propi l]- acetam ida Etapa A: Cian o(7-metoxi-l-naftil)acetato de metilo El (7-metoxi-naftil-l-il)acetonitrilo (20 g) se disuelve en 150 mi de tetrahidrofurano anhid ro. Se añade hid ruro de sodio (202.8 mmoles) a temperatura ambiente, y el medio se calienta a reflujo durante 30 minutos. Se añade carbonato de dimetilo (12 mi) con precaución y el medio de reacción se calienta a reflujo durante 30 minutos. El medio se vierte en agua helada y la fase acuosa se acidifica con 21 mi de una solución de ácido clorhíd rico al 37 % y se extrae 2 veces con 100 mi de éter. La fase orgánica se lava con agua, se seca, se decolora y se evapora. El aceite obtenido precipita en éter y el precipitado formado se filtra con succión y se recristaliza para dar lugar al producto del título en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 80-82 °C Etapa B: Clorhidrato de 3-Amino-2-(7-metoxi-1 -naftil)-1 - propanol El cloruro de aluminio (80 mmoles), solubilizado en 200 mi de éter anhidro, se añade a una suspensión de hidruro mixto de aluminio y de litio a 0°C en 300 mi de éter anhidro. Después de 10 minutos de agitación el compuesto obtenido en la Etapa A (20 mmoles) se añade en solución en 200 mi de éter anhidro. Después de 30 minutos, el medio se hidroliza en frío y con precaución con una solución de sosa (10 g; 40 mi). El precipitado formado se filtra y se lava abundantemente con éter. El resto obtenido después de evaporación se recoge con agua y la fase acuosa se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con agua, se seca, se decolora, se trata con ácido clorhídrico gaseoso y se evapora. El aceite obtenido precipita en acetato de etilo y el precipitado formado se filtra con succión y se recristaliza para dar lugar al producto del título en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 164-166 °C Etapa C: 2-Fluoro-N-[3-hidroxi-2-(7-metox¡-1 -naftil)propil]- acetamida El compuesto obtenido en la Etapa B (5.6 mmoles) en forma de base se disuelve en 40 mi de 2,2,2-trifluoroetanol, se añade fluoroacetato de etilo (10.3 mmoles) y el medio se calienta a reflujo durante 12 horas. Al terminar la reacción, el medio se vierte en agua y la fase acuosa se extrae 2 veces con 60 mi de éter, la fase orgánica se lava con agua, se seca y se evapora. El aceite obtenido se solubiliza en 30 mi de metanol y 10 mi de agua, se añade sosa (8.25 mmoles) y el medio se calienta a 40°C durante 30 minutos. El medio se vierte en agua, la fase acuosa se neutraliza con 15 mi de una disolución de ácido clorhídrico (1 M) y se extrae 2 veces con 60 mi de éter. La fase orgánica se lava con agua, se seca y se evapora. El aceite obtenido precipita en una mezcla éter-éter de petróleo (40/60), el precipitado formado se filtra con succión y se recristaliza en tolueno para dar lugar al producto del título en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 110-112 °C Microanálisis elemental: % C H N Calculado : 65.97 6.23 4.81 Encontrado: 66.10 6.29 4.63 El compuesto obtenido en el Ejemplo 1 se purifica en una columna quiral (R,R) WHELK 0-1 con un eluyente de ¡sopropanol/n-heptano/diclorometano (60/40/5) y una detección a 275 nm, para dar lugar a los Ejemplos 2 y 3: Ejemplo 2: 2-Fluoro-N-[(2S)-3-hidroxi-2-(7-metoxi-1- naftil)propil]acetamida Ejemplo 3: 2-Fluoro-N-[(2R)-3-hidroxi-2-(7-metoxj-1- naftil)propil]acetamida ESTUDIO FARMACOLÓGICO EJEMPLO A; Estudio de la toxicidad aguda La toxicidad aguda se apreció después de la administración oral a lotes de 8 ratones (26 ± 2 gramos) . Los 5 animales se observaron a intervalos regulares durante la primera jornada y d iariamente durante las dos semanas siguientes al tratamiento. Se evaluó la DL 50, que implica la muerte del 50 % de los animales, y mostró la baja toxicidad de los compuestos de la invención . í o EJEMPLO B: Ensayo de la natación forzada Los compuestos de la invención se ensayaron en un modelo de comportamiento, el ensayo de la natación forzada. El equipo está constitu ido por un cilindro de plexiglás lleno de agua. Los animales se ensayan ind ividualmente durante 15 una sesión de 6 minutos. Al comienzo de cada ensayo, el animal se pone en el centro del cilindro. Se registra el tiempo de inmovilización. Cada animal se juzga inmóvil cuando cesa de forcejear, y permanece en la superficie del agua, inmóvil, realizando solamente los movimientos que le permiten mantener la 0 cabeza fuera del agua. Después de la administración 40 minutos antes del comienzo del ensayo, los compuestos de la invención disminuyen de manera significativa la duración de la inmovilización lo que prueba su actividad antidepresiva. 5 EJEMPLO C : Estudio de unión a los receptores MTi y MT2 de la melatonina Los experimentos de unión a los receptores MTi o MT2 se realizaron utilizando 2-[1 25l]-yodomelatonina como radioligando de referencia. La radiactividad retenida se determinó mediante un contador de centelleo líquido. Los experimentos de unión competitiva se realizaron por triplicado, con los diferentes compuestos a ensayar. Se ensayó una gama de concentraciones diferentes para cada compuesto. Los resultados permiten determinar las afinidades de unión de los compuestos ensayados (K . Como ejemplo, el compuesto obtenido en el Ejemplo 1 presenta una K¡(MT-i ) de 4.7 nM, y una K¡(MT2) de 0.5 nM .

EJEMPLO D: Estudio de unión a los receptores serotoninérqicos 5-HT2c La afinidad de los compuestos por el receptor humano 5-HT2c se evaluó en preparaciones de membranas de células CHO que expresan de manera estable este receptor. La incubación se realiza en solución amortiguadora TRIS 50 mM, pH 7.4 que contiene MgCI2 10 mM y BSA 0.1 %, en presencia de [3H]Mesulerg ina (1 nM) y 25 fmol/ml del receptor. La unión no específica se determina en presencia de mianserina 10µ?. La reacción se detiene mediante la adición de solución amortiguadora TRIS 50 mM , pH 7.4 seguido de una etapa de filtración y de 3 lavados sucesivos: la radiactividad unida a las membranas que permanece en los filtros (GF/B pretratados con PEI 0, 1 %) se cuenta en centelleo líquido. Los resultados obtenidos muestran que los compuestos de la invención son afines para el receptor 5-HT2c con K¡ < 10 µ?.

EJEMPLO E: Acción de los compuestos de la invención sobre los ritmos circadianos de actividad locomotora de la rata La implicación de la melatonina en el entrenamiento, por la alternancia d ía/noche, de la mayoría de los ritmos circad ianos fisiológicos, bioquímicos y de comportamiento ha permitido establecer un modelo farmacológico para la investigación de ligandos melatoninérgicos. Los efectos de las moléculas se ensayan sobre numerosos parámetros y, en particular, sobre los ritmos circadianos de actividad locomotora que representan un marcador fiable de la actividad del reloj circad iano endógeno. En este estudio, se evalúan los efectos de dichas moléculas sobre u n modelo experimental particular, en el que la rata está aislada temporalmente (oscuridad permanente). Protocolo experimental Ratas macho de un mes de edad se someten a su llegada al laboratorio a un ciclo luminoso de 12 hr de luz cada 24 hr (LD 12: 12) .

Después de 2 a 3 semanas de adaptación , se ponen en jaulas equipadas con una rueda conectada a un sistema de registro con el fin de detectar las fases de actividad locomotora y de seguir así los ritmos nictemerales (LD) o circadianos (DD). En cuanto los ritmos registrados muestran un entrenamiento estable por el ciclo luminoso LD 12: 12, las ratas se ponen en oscuridad permanente (DD). Dos a tres semanas más tarde, cuando el curso libre (ritmo que refleja el del reloj endógeno) está claramente establecido, las ratas reciben una administración diaria de la molécula a ensayar. Las observaciones se realizan mediante la visualización de los ritmos de actividad: - entrenamiento de los ritmos de actividad por el ritmo luminoso, - desaparición del entrenamiento de los ritmos en oscuridad permanente, - entrenamiento por la administración diaria de la molécula; efecto transitorio o du radero. Un programa informático permite: - determinar la duración e intensidad de la actividad , el periodo del ritmo en los animales en curso libre y durante el tratamiento, - evidenciar opcionalmente mediante análisis espectral la existencia de componentes circadianos y no circadianos (ultradianos por ejemplo).

Resultados Parece claramente que los compuestos de la invención permiten actuar de manera potente sobre el ritmo circadiano a través del sistema melatoninérgico.

EJEMPLO F: Ensayo de ¡aulas claras/oscuras Los compuestos de la invención se ensayaron en un modelo de comportamiento, el ensayo de las jaulas claras/oscuras, que permite revelar la actividad ansiolítica de las moléculas. El equipo está compuesto por dos cajas de polivinilo cubiertas de Plexiglás. Una de estas cajas es oscura. Se pone una lámpara por encima de la otra caja que proporciona una intensidad luminosa en el centro de ésta de aproximadamente 4, 000 lux. Un túnel opaco de plástico separa la caja clara de la caja oscura. Los animales se ensayan individualmente durante una sesión de 5 minutos. El suelo de cada caja se limpia entre cada sesión. Al comienzo de cada ensayo, el ratón se pone en el túnel, de cara a la caja oscura. Se registra el tiempo que el ratón pasa en la caja alumbrada y el número de transiciones a través del túnel después de la primera entrada en la caja oscura. Después de la administración de los compuestos 30 minutos antes del comienzo del ensayo, los compuestos de la invención incrementan de manera significativa el tiempo pasado en la caja alumbrada así como el número de transiciones, lo que muestra la actividad ansiolítica de los derivados de la invención.

EJEMPLO G: Composición farmacéutica: Comprimidos 1.000 comprimidos con dosis de 5 mg de 2-fluoro-N-[3-hidroxi-2-(7-metoxi-1 -nafiil)propil]acetamida (Ejemplo 1 ) 5 g Almidón de trigo 20 g Almidón de maíz 20 g Lactosa 30 g Estearato de magnesio 2 g Sílice 1 g Hidroxipropilcelulosa 2 g

Claims (8)

1. REIVINDICACIONES 1 . Compuesto de fórmula (I): sus enantiómeros, así como sus sales de adición con una base farmacéuticamente aceptable.
2. 2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 , que es 2-fluoro-N-[3-hidroxi-2-(7-metoxi- 1 -naftil)propil]acetamida, sus enantiómeros así como sus sales de ad ición con una base farmacéuticamente aceptable.
3. 3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 , que es 2-fluoro-N-[(2S)-3-hidroxi-2-(7-metoxi-1 -naftil)propil]-acetamida, así como sus sales de adición con una base farmacéuticamente aceptable.
4. 4. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 , que es 2-fluoro-N-[(2R)-3-hidroxi-2-(7-metoxi-1 -naful)propil]-acetamida, así como sus sales de adición con una base farmacéuticamente aceptable.
5. 5. Procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 caracterizado porque se utiliza como producto de partida el compuesto de fórmula (II): que se somete en medio básico a la acción del carbonato dimetilo para dar lugar al compuesto de fórmula (III): que se somete a una reducción en presencia de un hidruro para dar lugar al compuesto de fórmula (IV): sobre el que se condensa el fluoroacetato de etilo para dar lugar al compuesto de fórmula (I), que puede purificarse según una técnica clásica de separación , que se transforma, si se desea, en sus sales de adición con una base farmacéuticamente aceptable y del que pueden separarse los enantiómeros en una columna quiral según una técn ica clásica de separación.
6. 6. Composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una de sus sales de adición con una base farmacéuticamente aceptable en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
7. 7. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 6 útiles para la fabricación de medicamentos para tratar los trastornos del sistema melatoninérgico.
8. 8. Composiciones farmacéuticas segú n la reivind icación 6, útiles para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de trastornos del sueño, estrés, ansiedad , depresión mayor o depresiones estacionales, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnios y fatigas debidos a diferencias horarias, esquizofrenia, ataques de pánico, melancolía, trastornos del apetito, obesidad , insomnio, trastornos sicóticos, epilepsia, diabetes, enfermedad de Parkinson , demencia senil , diversos trastornos asociados con el envejecimiento normal o patológico, migraña, pérdidas de memoria, enfermedad de Alzheimer, trastornos de la circulación cerebral, así como en las disfunciones sexuales, como inhibidores de la ovulación, inmunomoduladores y en el tratamiento de cánceres.