JP4015546B2 - 置換ビフェニル誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Description

【０００１】
本発明は、新規な置換ビフェニル化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
インドール系ビフェニル化合物であって、メタロプロテアーゼ阻害剤（ＷＯ９６ １５０９６）として、または５ＨＴ−１Ｂおよび５ＨＴ−１Ｄ受容体の特異的なリガンド（ＷＯ９５ ０１３３４）として有用なものが、文献から公知である。またベンゾイミダゾール系ビフェニル化合物が、アンギオテンシン阻害剤として特許出願ＥＰ ４６８４７０に記載されている。
【０００３】
これらの新しい構造に照らしてみると、本発明化合物は新規であり、かつメラトニン作動性受容体に関連する非常に重要な薬理学的特性を発揮する。
【０００４】
メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）は多数の生理病理学的現象および概日リズムの制御において主要な役割を果たしており、これを証明する多数の研究が過去１０年間なされてきた。しかしメラトニンは急速に代謝されるので、それの半減期は短い。したがって、メラトニンの類似物質であって、メラトニンより代謝的に安定であり、アゴニストまたはアンタゴニストの特徴を有し、かつホルモン自体の治療効果に優る治療効果が期待されるものを臨床医師の使用に提供できるか否かに大きな関心がある。
【０００５】
メラトニン作動系のリガンドは、概日リズム障害（J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341）および睡眠障害（Psychopharmacology, 1990, 100, pp. 222-226）に関する有益な作用に加えて、中枢神経系に関して価値の高い薬理学的特性、例えば抗不安および抗精神病特性（Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272）、および鎮痛特性（Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp. 222-223）を有し、これはまたパーキンソン病（J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341）およびアルツハイマー病（Brain Research, 1990, 528, pp. 170-174）の治療に向けた特性となる。またこのような化合物はある種の癌（Melatonin−Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165）、排卵（Science 1987, 227, pp. 714-720）、糖尿病（Clinical Endocrinology, 1986, 24, pp. 359-364）との関連において、および肥満（International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), pp. 443-446）の治療における活性を証明している。
【０００６】
このような各種の効果は、特異的なメラトニン受容体を媒介して発揮される。分子生物学の研究から、ホルモンに結合可能な多数の受容体サブタイプの存在が証明されている（Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16, p.50; WO 97.04094）。こうした受容体のいくつかは、哺乳類を含めていろいろな種に存在し、特徴づけられている可能性がある。これら受容体の生理的機能を更によく理解できるためには、特異的なリガンドを入手可能にすることが非常に重要である。更に、このような化合物は、これら受容体の一つまたは他の一つと選択的に相互作用をすることによって、臨床医師がメラトニン作動系に関連する病理を処置する際に優れた医薬となるが、そのいくつかについては上述してある。
【０００７】
本発明の化合物は、新規であることに加えて、メラトニン受容体に対する非常に強い親和性および／または一つもしくは他のメラトニン作動性受容体サブタイプに対する選択性を示す。
【０００８】
更に詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１５】

【００１０】
〔式中、
Ｂは、水素原子、ＣＯＯＲ基、ＣＯＮＲＲ′基、あるいはＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ′またはＯＲ基で置換された直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を表し（ここで、ＲおよびＲ′は、同一または異なってよく、それぞれ水素原子、あるいは直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル基、アリール基、アルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖であってよいアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、ヘテロアリール基、アルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖であってよいヘテロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、アルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖であってよいポリハロ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル基、またはアルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖であってよい（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基であり、更にＲおよびＲ′は、それらと結合している窒素原子と一緒になってモルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、またはピロリジニル基を形成することが可能である）、
【００１１】
Ｇ₁は、−Ｘ′−（ＣＨ₂）_n−Ｘ−（ＣＨ₂）_m−Ｘ″鎖を表し、ここで、
Ｘは、酸素または硫黄原子、あるいはＣＨ₂またはＮＲ基（Ｒは前記定義に同じ）を表し、
Ｘ′およびＸ″は、同一または異なってよく、それぞれ酸素または硫黄原子、あるいはＮＲ基（Ｒは前記定義に同じ）を表し、
ｎおよびｍは、同一または異なってよく、それぞれ０、１、２、３、４または５を表し、ヘテロ原子が連続して二つ存在することはできず、また上記定義の鎖は一以上の不飽和結合を含有することができると解され、
【００１２】
Ｃｙは、式（II）：
【００１３】
【化１６】

【００１４】
（式中、Ｄは、フェニルまたはピリジンを表し、Ｗは、酸素または硫黄原子、あるいはＣＨ₂またはＮＲ基（Ｒは前記定義に同じ）を表し、Ｒ₁は、ハロゲン原子あるいはＲ、ＯＲまたはＣＯＯＲ基（Ｒは前記定義に同じ）を表し、そして…の表示は、結合が単結合または二重結合であることを意味し、原子の原子価は守られると解される）で示される基、
【００１５】
または式（III）：
【００１６】
【化１７】

【００１７】
（式中、Ｒ₁および…の表示は、前記定義と同じである）で示される基を表し、
【００１８】
Ｇ₂は、Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ（Ｒは前記定義に同じ）およびハロゲン原子から選択される一以上の基によって場合により置換されている、１〜６個の炭素原子を含有する鎖を表し、
【００１９】
そして、Ａは、ＮＲＣＯＲ′、ＮＲＣＳＲ′、ＣＯＮＲＲ′、ＣＳＮＲＲ′、ＮＲＣＯＮＲ′Ｒ″またはＮＲＣＳＮＲ′Ｒ″基（ＲおよびＲ′は前記定義に同じであり、Ｒ″はＲおよびＲ′と同一の意味を有してもよい）を表し、
【００２０】
ここで、「アリール」は、非置換、あるいはＲ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＮＲＲ′（ＲおよびＲ′は前記定義に同じ）、ニトロ、シアノおよびハロゲン原子から選択される一以上の同一もしくは異なる基によって置換されているフェニルまたはナフチル基を意味すると解され、
「ヘテロアリール」は、５〜１０個の環員を有し、かつ酸素、硫黄および窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有可能な単環式または二環式の基であって、非置換であるかあるいはＲ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＮＲＲ′（ＲおよびＲ′は前記定義に同じ）、ニトロ、シアノおよびハロゲン原子から選択される一以上の同一もしくは異なる基によって置換されている基を意味すると解される〕
【００２１】
で示される化合物、それらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容しうる酸または塩基とのそれらの付加塩に関する。
【００２２】
薬学的に許容しうる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
薬学的に許容しうる塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物であって、Ｂが、
− ＣＯＯＲ基（ここでＲは好ましくは水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、例えばメチル）、あるいは
− ＣＯＯＲもしくはＯＲ、特にＣＯＯＨ、アルキルオキシカルボニル、ＯＨもしくはアルコキシによって置換された直鎖もしくは分枝鎖(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル基、
を表す化合物である。
【００２５】
本発明の化合物の好ましいＧ₁基は、−Ｏ−(ＣＨ₂)_p−Ｏ−基であって、ｐが０＜ｐ＜６の整数である基、例えば−Ｏ−(ＣＨ₂)₄−Ｏ−である。
【００２６】
本発明は、特に式（Ｉ）の化合物であって、Ｃｙがナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、インデンまたはアザインドール基を表す化合物に関する。
【００２７】
Ｇ₂は、好ましくは−(ＣＨ₂)₂−または−(ＣＨ₂)₃−基である。
【００２８】
Ａの好ましい意味は、ＮＲＣＯＲ′およびＣＯＮＲＲ′基、特にＮＨＣＯＲ′およびＣＯＮＨＲである。
【００２９】
とりわけ、本発明は以下の式（Ｉ）の以下の化合物に関する。
− ４′−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸メチル、
− ４′−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸、
− Ｎ−｛２−〔７−（４−｛〔４′−（ヒドロキシメチル）−〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕オキシ｝ブトキシ）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド、
− Ｎ−（２−｛７−〔４−（〔１，１′−ビフェニル〕−４−イルオキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド、
− Ｎ−（２−｛７−〔４−（〔１，１′−ビフェニル〕−３−イルオキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド。
【００３０】
本発明の好ましい化合物の、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容しうる酸または塩基との付加塩は、本発明の必須部分を形成する。
【００３１】
また本発明は式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、その方法は、出発物質として式（IV）：
【００３２】
【化１８】

【００３３】
〔式中、Ａ、Ｇ₂、およびＣｙは、式（Ｉ）での定義と同じである〕で示される化合物を使用し、
これをＨＢｒ、ＡｌＣｌ₃、ＡｌＢｒ₃、ＢＢｒ₃のような通常の試薬またはＡｌＣｌ₃／ＰｈＣＨ₂ＳＨ、ＢＢｒ₃／Ｍｅ₂Ｓのようなルイス酸／求核剤の二成分系を使用して脱メチル化を行い、式（Ｖ）：
【００３４】
【化１９】

【００３５】
〔式中、Ａ、Ｇ₂、およびＣｙは、前記定義と同じである〕で示される化合物を得、
これを常法により、
【００３６】
− 例えばＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバミン酸ナトリウムの作用により、対応する式（VI）：
【００３７】
【化２０】

【００３８】
〔式中、Ａ、Ｇ₂、およびＣｙは、前記定義と同じである〕で示されるチオールに転換し、
【００３９】
− または対応する式（VII）：
【００４０】
【化２１】

【００４１】
〔式中、Ａ、Ｇ₂、およびＣｙは、前記定義と同じである〕で示されるアミン化合物に転換し、
【００４２】
式（Ｖ）、（VI）および（VII）の化合物は、式（VIII）：
【００４３】
【化２２】

【００４４】
〔式中、Ｃｙ、Ｇ₂、Ｘ″、およびＡは、前記定義と同じである〕で示される化合物を表しており、式（VIII）の化合物と式（IX）：
【００４５】
【化２３】

【００４６】
〔式中、Ｈａｌは、臭素、塩素またはヨウ素原子を表し、Ｘ、ｎ、およびｍは、式（Ｉ）での定義と同じである（ヘテロ原子が連続して二つ存在することはできず、また上記定義の鎖は一以上の不飽和結合を含有することができると解される）〕で示される化合物を縮合して、式（Ｘ）：
【００４７】
【化２４】

【００４８】
〔式中、Ａ、Ｇ₂、Ｃｙ、Ｘ、Ｘ″、ｎおよびｍは、前記定義と同じである（ＨＯ−(ＣＨ₂)_n−Ｘ−(ＣＨ₂)_m−Ｘ″−鎖においてヘテロ原子が連続して二つ存在することはできず、また上記定義の鎖は一以上の不飽和結合を含有することができると解される）〕で示される化合物を得、
【００４９】
これの水酸官能基を常法によりメシレート、トシレート、またはハロゲン化物のような脱離基に転換することにより式（Ｘ′）：
【００５０】
【化２５】

【００５１】
〔式中、Ａ、Ｇ₂、Ｃｙ、Ｘ、Ｘ″、ｎおよびｍは、前記定義と同じであり、Ｅは、メシルもしくはトシル基またはハロゲン原子を表す〕で示される化合物を得、
【００５２】
これを塩基性媒体中で式（XI）：
【００５３】
【化２６】

【００５４】
〔式中、Ｘ′は、式（Ｉ）での定義と同じであり、Ｂ′は、ＣＯＯＨ基およびＣＯＯＨで置換されているアルキル基を除き式（Ｉ）で定義したＢと同じ意味を有してもよい〕で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の特定例である式（Ｉ／ａ）：
【００５５】
【化２７】

【００５６】
〔式中、Ａ、Ｇ₂、Ｇ₁、Ｃｙ、およびＢ′は、前記定義と同じである〕で示される化合物を得、
【００５７】
Ｂ′が、ＣＯＯＲ₁′基またはＣＯＯＲ₁′基で置換されているアルキル基（Ｒ₁′は水素原子を除き前記定義のＲの意味を有してよい）である場合には、式（Ｉ／ａ）の化合物を加水分解して、式（Ｉ）の化合物の特定例である式（Ｉ／ｂ）：
【００５８】
【化２８】

【００５９】
〔式中、Ａ、Ｇ₂、Ｇ₁、およびＣｙは、前記定義と同じであり、Ｂ″は、ＣＯＯＨ基またはＣＯＯＨで置換したアルキル基を表す〕で示される化合物を得、
【００６０】
化合物（Ｉ／ａ）および（Ｉ／ｂ）の全体は、式（Ｉ）の化合物を構成し、所望の場合には通常の精製技術により精製してもよく、場合により通常の分離技術でそれらの異性体に分離し、また所望の場合には薬学的に許容しうる酸または塩基との付加塩に転換する、
ことを特徴とする。
【００６１】
式（IV）の化合物は、文献記載の方法によって当業者は容易に得ることができる。
【００６２】
本発明の化合物およびそれを含有する医薬組成物は、メラトニン作動系疾患の処置において有用であることが認められた。
【００６３】
本発明の化合物の薬理学的検討から、本発明の化合物は、毒性がなく、メラトニン受容体に対する高い親和性を有し、中枢神経系および微小循環系に関して実質的な活性を有することが実際に確認され、したがって、本発明の生産物が、ストレス、睡眠障害、不安、季節的情動障害、心臓血管系病理、消化管系病理、時差ぼけによる不眠と疲労、精神分裂病、パニック発作、鬱状態、食欲障害、肥満、不眠症、疼痛、精神障害、癲癇、糖尿病、パーキンソン病、老人性痴呆、正常または病理的加齢に関連する各種障害、偏頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病、および脳循環障害の処置において有用であることを認めることができた。他の領域の活性では、本発明の生産物は、性的機能不全の処置に使用可能であり、排卵阻止特性および免疫調節特性があり、また癌の処置に使用可能であると思われる。
【００６４】
本化合物は、季節的情動障害、睡眠障害、心臓血管系病理、時差ぼけによる不眠と疲労、食欲障害、肥満の処置に使用するのが好ましい。
【００６５】
例えば、本化合物は、季節的情動障害、睡眠障害の処置に使用する。
【００６６】
また本発明は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも一つを、単独または一以上の薬学的に許容しうる賦形剤と組合せて含む医薬組成物に関する。
【００６７】
特に、本発明の医薬組成物には、経口、非経口、点鼻、経皮、直腸、経舌、眼または呼吸器系への投与に適する組成物、とりわけ錠剤または糖衣錠、舌下錠、サシェ剤、パケット剤、ゼラチンカプセル剤、グロセット剤、トローチ剤、座剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、および飲用または注射用アンプル剤が挙げられる。
【００６８】
投与量は、患者の性別、年齢および体重、投与経路、処置指針または可能な関連処置の状況によって変化するが、２４時間あたり一以上の投与回数で０．０１mg〜１ｇの範囲である。
【００６９】
以下の実施例は、本発明を例示するが、何ら限定するものではない。以下の調製例により、本発明の化合物または本発明の調製例において有用な合成中間体がもたらされる。
【００７０】
調製例１：Ｎ−〔２−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
【００７１】
不活性雰囲気下、三臭化ホウ素／硫化ジメチル錯体２７．５mmolを、ジクロロメタン１００mlに溶解し、周囲温度で１５分間撹拌した。ジクロロメタン５０ml中のＮ−〔２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド１３．７mmolの溶液を加え、反応混合物を３０時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を慎重に加水分解し、ジクロロメタンを蒸発させた。次いで混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を、１M炭酸水素カリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、標記化合物を得た。白色の固体。
融点：１２５〜１２６℃
【００７２】
出発物質として適当な基質を用いて、調製例１と同様の手順により、調製例２〜１４を得た：
調製例２：Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕アセトアミド
調製例３：Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド
調製例４：Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−２−フルアミド
調製例５：Ｎ−〔２−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチル〕ブタンアミド
調製例６：Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾチエン−３−イル）エチル〕アセトアミド
調製例７：Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド
調製例８：Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕アセトアミド
調製例９：Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミド
調製例１０：Ｎ−〔２−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチル〕シクロブタンカルボキサミド
調製例１１：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−〔２−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
調製例１２：Ｎ−〔２−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチル〕−２−フルアミド
調製例１３：Ｎ−〔２−（２−ベンジル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミド
調製例１４：Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル〕ペンタンアミド
【００７３】
調製例１５：Ｎ−〔２−（５−メルカプト−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕アセトアミド
調製例２で得られた生成物（９mmol）を、撹拌しながら、水１５mlおよびテトラヒドロフラン１６mlに溶解した水酸化カリウム（１０mmol）の溶液に加えた。溶液を氷／塩浴を用いて冷却し、テトラヒドロフラン（１５ml）に溶解したジメチルチオカルバモイルクロリド（９mmol）を、撹拌しながら滴加した。冷却温度を保ちながら３０分間撹拌後、反応混合物をクロロホルムで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をジフェニルエーテル（１０ml）に取り、窒素雰囲気下、１時間加熱還流した。ジフェニルエーテルを、約２mlの溶液を得るまで減圧下で蒸発させた。蒸留液２mlを、まだ熱いうちに、慎重にヘキサン５０mlに注ぎ、冷却後、固体を得、これを濾過により分離した。そのようにして得られた固体を、水／メタノール（１ml／１０ml）混合物に溶解した水酸化カリウム（３８０mg）の溶液に加えた。溶液を１２時間加熱還流し、次いで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム２０mlに取り、水で３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、標記生成物を得た。
【００７４】
調製例１６：Ｎ−〔２−（５−アミノ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕アセトアミド
【００７５】
工程Ａ：Ｎ−〔２−（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕アセトアミド
トリフェニルホスフィン（１０mmol）およびアセトニトリル（７０ml）を、滴下漏斗、塩化カルシウムを満たしたチューブを上端に取り付けた冷却器、および撹拌器を備えた１５０mlの三つ口フラスコに注いだ。撹拌を維持しながら氷浴を用いて溶液を冷却し、臭素（１０mmol）を加えた。添加が完了したら、氷浴を除去し、次いで調製例２で得られた生成物（８mmol）を加えた。反応混合物を、出発物質が消失するまで、６０〜７０℃で撹拌した。反応終了後、混合物を濾過し、次いで濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、水、次に飽和炭酸水素カリウム溶液、そして再度水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルで濾過し、標記生成物を得た。
【００７６】
工程Ｂ：Ｎ−〔２−（５−ヨード−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕アセトアミド
工程Ａで得られた生成物（２mmol）、ヘキサメチルホスホルアミド（６ml）中のヨウ化カリウム（３０mmol）およびヨウ化銅(Ｉ)（１０mmol）の混合物を、転換率９０％に達するまで、窒素雰囲気下、撹拌しながら、１５０〜１６０℃で加熱した。次いで希塩酸、続いてエーテルを加え、次いで混合物を濾過し、不溶解性銅（Ｉ）塩を除去した。有機相を分離し、亜硫酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて残渣を得、それをシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、標記生成物を得た。
【００７７】
工程Ｃ：Ｎ−〔２−（５−ビニル−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕アセトアミド
工程Ｂで得られた生成物１５mmol、ビニルトリブチルスズ１６mmolおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．４３mmolを、Ｎ−メチルピロリジノン３０ml中で、撹拌しながら、１１０℃で３時間加熱した。蒸発による溶媒の除去後、残渣をジクロロメタン２０mlに取り、１０％フッ化カリウム水溶液で処理した。抽出、減圧下での濃縮、およびシリカゲルのクロマトグラフィーにより、純粋な標記生成物を得た。
【００７８】
工程Ｄ：Ｎ−〔２−（５−ホルミル−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕アセトアミド
２−メチル−２−プロパノール中の四酸化オスミウム１．１０g、次に過ヨウ素酸ナトリウム８．７０gを、周囲温度で、工程Ｃで得られた生成物１０mmolのジオキサン５０mlおよび水２５mlの混合物溶液に加えた。周囲温度で一晩撹拌後、懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに取った。有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、標記生成物を得た。
【００７９】
工程Ｅ：３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸
アセトン／水混合物（５０／５０）５０ml中の過マンガン酸カリウム２．７gを、周囲温度で、工程Ｄで得られた生成物６．８８mmolのアセトン３０ml溶液に加えた。溶液を周囲温度で２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーに付し、標記生成物を得た。
【００８０】
工程Ｆ：３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸クロリド
工程Ｅで得られた生成物５mmolを、塩化チオニル４０mlに溶解した。不活性雰囲気下、１時間撹拌後、塩化チオニルを減圧下で蒸発により除去し、標記生成物を得た。
【００８１】
工程Ｇ：Ｎ−〔２−（５−アミノ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕アセトアミド
工程Ｆで得られた生成物（２０mmol）のテトラブチルアンモニウムブロミド（２０mg）を含有するジクロロメタン（３０ml）溶液を、氷浴で冷却した。水５mlに溶解したアジ化ナトリウム（２５mmol）の添加後、溶液を０℃で２時間激しく撹拌した。有機相を分離し、水で洗浄（２×５ml）し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、トリフルオロ酢酸（３０mmol）を加え、溶液を還流下、６０時間撹拌した。冷却後、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄（２×５ml）し、減圧下で濃縮した。次いで残渣をメタノール（２０ml）、および水（８０ml）に取り、次に炭酸カリウム（３０mmol）を加えた。周囲温度で２０時間撹拌後、反応混合物を減圧下で約６０mlの量に濃縮し、次いでエーテルで３回抽出（３×５０ml）した。硫酸ナトリウムで乾燥後、有機相を濾過し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、標記生成物を得た。
【００８２】
調製例１７：Ｎ−〔２−（５−アミノ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−２−フルアミド
手順は、調製例４で得られた化合物から出発して、調製例１６と同様にした。
【００８３】
調製例１８：Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミド
手順は、調製例１と同様にした。
【００８４】
調製例１９：Ｎ−〔２−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミド
手順は、調製例１と同様にした。
【００８５】
調製例２０：Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミド
手順は、調製例１と同様にした。
【００８６】
実施例１：４′−〔２−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）エトキシ〕−〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸メチル工程Ａ：Ｎ−｛２−〔７−（２−ブロモエトキシ）ナフタ−１−イル〕エチル｝アセトアミド
調製例１で得られた化合物（０．００９mol）を、ジメチルスルホキシド（６ml）およびブタノン（１４ml）の混合物２０mlに溶解した。炭酸カリウム０．０２７molおよびジブロモエタン０．０３６molを加え、混合物を４８時間加熱還流した。次いで反応混合物を冷却し、水に注いだ。水相をＥｔ₂Ｏで抽出し、次いで有機相を洗浄水が中性になるまで水で洗浄し、その後硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：アセトン／シクロヘキサン（２／８））で精製し、再結晶した。白色の固体。
【００８７】
【表１】

【００８８】
工程Ｂ：４′−〔２−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）エトキシ〕−〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸メチル
１００mlの丸底フラスコ中で、４′−ヒドロキシ〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸メチル０．００３molおよび工程Ａで得られた化合物０．００３molを、ジメチルスルホキシド３mlおよびブタノン２０mlの混合物に溶解した。炭酸カリウム０．００９molおよびヨウ化カリウム結晶１片を加え、次いで混合物を１２時間加熱還流した。次いで反応混合物を冷却し、水１００mlに注いだ。生じた沈殿物を吸引し、再結晶し、標記生成物を得た。
【００８９】
実施例２：４′−〔２−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）エトキシ〕−〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸
１００mlの丸底フラスコ中で、実施例１で得られた化合物１９mmolを、ＴＨＦ２５mlに懸濁し、次いでメタノール１５ml、水１５mlおよび水酸化ナトリウム３８mmolを加えた。反応混合物を、撹拌しながら、周囲温度で１０時間維持した。その後溶液を濃縮し、水に注ぎ、次いで１２M ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、再結晶し、標記生成物を得た。
【００９０】
実施例３：４′−〔２−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−イル｝オキシ）エトキシ〕−〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸メチル
手順は、工程Ａで、調製例１で得られた化合物を調製例２で得られた化合物に置き換えて、実施例１と同様にした。
【００９１】
実施例４：４′−｛２−〔（３−｛２−〔（シクロプロピルカルボニル）アミノ〕エチル｝−１−ベンゾフラン−５−イル）オキシ〕エトキシ｝−〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸メチル
手順は、工程Ａで、調製例１で得られた化合物を調製例３で得られた化合物に置き換えて、実施例１と同様にした。
【００９２】
実施例５：４′−〔２−（｛３−〔２−（２−フロイルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−イル｝オキシ）エトキシ〕−〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸メチル
手順は、工程Ａで、調製例１で得られた化合物を調製例４で得られた化合物に置き換えて、実施例１と同様にした。
【００９３】
実施例６：４′−〔２−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−イル｝アミノ）エトキシ〕−〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸メチル
手順は、工程Ａで、調製例１で得られた化合物を調製例１６で得られた化合物に置き換えて、実施例１と同様にした。
【００９４】
実施例７：４′−〔２−（｛８−〔２−（ブチリルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）エトキシ〕−〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸メチル 手順は、工程Ａで、調製例１で得られた化合物を調製例５で得られた化合物に置き換えて、実施例１と同様にした。
【００９５】
実施例８：４′−〔２−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾチエン−５−イル｝オキシ）エトキシ〕−〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸メチル
手順は、工程Ａで、調製例１で得られた化合物を調製例６で得られた化合物に置き換えて、実施例１と同様にした。
【００９６】
実施例９：４′−｛２−〔（３−｛２−〔（シクロプロピルカルボニル）アミノ〕エチル｝−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−５−イル）オキシ〕エトキシ｝−〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸メチル
手順は、工程Ａで、調製例１で得られた化合物を調製例７で得られた化合物に置き換えて、実施例１と同様にした。
【００９７】
実施例１０：Ｎ−｛２−〔７−（２−｛〔４′−（ヒドロキシメチル）−〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕オキシ｝エトキシ）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
手順は、工程Ｂで、４′−ヒドロキシ〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸メチルを４′−（ヒドロキシメチル）−〔１，１′−ビフェニル〕−４−オールに置き換えて、実施例１と同様にした。
【００９８】
実施例１１：４′−〔２−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝オキシ）エトキシ〕−〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸メチル
手順は、工程Ａで、調製例１で得られた化合物を調製例８で得られた化合物に置き換えて、実施例１と同様にした。
【００９９】
実施例１２：４′−〔２−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル｝オキシ）エトキシ〕−〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸
手順は、実施例１１で得られた化合物から出発して、実施例２と同様にした。
【０１００】
実施例１３：４′−〔３−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）プロポキシ〕−〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸メチル
【０１０１】
工程Ａ：Ｎ−｛２−〔７−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）ナフタ−１−イル〕エチル｝アセトアミド
１００mlの丸底フラスコ中で、調製例１で得られた化合物０．０２２molを、ジメチルホルムアミド３０mlに溶解した。炭酸カリウム０．０６６molおよび３−ブロモプロパン−１−オール０．０３３molを加え、次いで混合物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、１M ＨＣｌ溶液１００mlに注いだ。水相をＥｔ₂Ｏで３回抽出し、次いで有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下で蒸発させた。標記生成物を再結晶により得た。白色の固体。
融点：１４１〜１４２℃
【０１０２】
工程Ｂ：メタンスルホン酸３−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）プロピル
２５０mlの丸底フラスコ中で、工程Ａで得られたアルコールをジクロロメタン５０mlに溶解し、トリエチルアミン０．０１２molを加えた。混合物を氷／塩浴で−１０℃で冷却し、次いで塩化メシル０．０１２molを、電磁式に撹拌しながら滴加した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。次いで水１００mlを加え、続いてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた油状物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：アセトン／シクロヘキサン（２／８））で精製した。
【０１０３】
工程Ｃ：４′−〔３−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）プロポキシ〕−〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸メチル
メタノール３０mlが入っている１００mlの丸底フラスコに、ナトリウム０．０６gを少量ずつ加えた。ナトリウムが完全に消費されたら、４′−ヒドロキシ〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸メチル０．００３３molを加え、混合物を２０分間撹拌した。メタノールを減圧下で蒸発により除去し、残渣をＤＭＦ１５mlに取り、次いで工程Ｂで得られた化合物０．００２７molを加えた。次いで反応混合物を１２時間加熱還流し、その後冷却し、水１００mlおよび３M ＨＣｌ１０mlに注いだ。酢酸エチルで抽出後、有機相を、１０％水酸化ナトリウム溶液で、次に水で洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥、減圧下で蒸発による溶媒の除去後、標記化合物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。
【０１０４】
実施例１４：４′−｛３−〔（８−｛２−〔（シクロブチルカルボニル）アミノ〕エチル｝−２−ナフチル）オキシ〕プロポキシ｝−〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸メチル
手順は、調製例１０で得られた化合物から出発して、実施例１３と同様にした。
【０１０５】
実施例ｌ５：４′−〔３−（｛３−〔２−（２−フロイルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−イル｝アミノ）プロポキシ〕−〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸メチル
手順は、調製例１７で得られた化合物から出発して、実施例１３と同様にした。
【０１０６】
実施例１６：４′−〔３−（｛３−〔２−（２−フロイルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−イル｝アミノプロポキシ）−１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸
手順は、実施例１５で得られた化合物から出発して、実施例２と同様にした。
【０１０７】
実施例１７：４′−｛３−〔（８−｛２−〔（トリフルオロアセチル）アミノ〕エチル｝−２−ナフチル）オキシ〕プロポキシ｝−〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸メチル
手順は、調製例１の化合物を調製例１１の化合物に置き換えて、実施例１３と同様にした。
【０１０８】
実施例１８：４′−｛３−〔（８−｛２−〔（トリフルオロアセチル）アミノ〕エチル｝−２−ナフチル）オキシ〕プロポキシ｝−〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸
手順は、実施例１７で得られた化合物から出発して、実施例２と同様にした。
【０１０９】
実施例１９：４′−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸メチル
【０１１０】
工程Ａ：Ｎ−｛２−〔７−（４−ブロモブトキシ）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
手順は、ジブロモエタンを１，４−ジブロモブタンに置き換えて、実施例１の工程Ａと同様にした。
【０１１１】
工程Ｂ：４′−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸メチル
手順は、実施例１の工程Ｂと同様にした。
白色の固体。
【０１１２】
【表２】

【０１１３】
実施例２０：４′−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸
手順は、実施例１９で得られた化合物から出発して、実施例２と同様にした。
白色の固体。
【０１１４】
【表３】

【０１１５】
実施例２１：Ｎ−｛２−〔７−（４−｛〔４′−（ヒドロキシメチル）−〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕オキシ｝ブトキシ）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミド
手順は、工程Ｂで、４′−ヒドロキシ〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸メチルを４′−（ヒドロキシメチル）−〔１，１′−ビフェニル〕−４−オールに置き換えて、実施例１９と同様にした。
ベージュ色の固体。
【０１１６】
【表４】

【０１１７】
実施例２２：Ｎ−（２−｛７−〔４−（〔１，１′−ビフェニル〕−４−イルオキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド
手順は、工程Ｂで、４′−ヒドロキシ〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸メチルを（１，１′−ビフェニル）−４−オールに置き換えて、実施例１９と同様にした。
白色の固体。
【０１１８】
【表５】

【０１１９】
実施例２３：Ｎ−（２−｛７−〔４−（〔１，１′−ビフェニル〕−３−イルオキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド
手順は、工程Ｂで、４′−ヒドロキシ〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸メチルを（１，１′−ビフェニル）−３−オールに置き換えて、実施例１９と同様にした。
白色の固体。
【０１２０】
【表６】

【０１２１】
実施例２４：４′−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸メチル
手順は、調製例２で得られた化合物から出発して、実施例１９と同様にした。
【０１２２】
実施例２５：４′−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾチエン−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸メチル
手順は、調製例６で得られた化合物から出発して、実施例１９と同様にした。
【０１２３】
実施例２６：４′−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸メチル
手順は、調製例９で得られた化合物から出発して、実施例１９と同様にした。
【０１２４】
実施例２７：４′−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸
手順は、実施例２４で得られた化合物から出発して、実施例２と同様にした。
【０１２５】
実施例２８：４′−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾチエン−５−イル｝オキシ）ブトキシ〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸
手順は、実施例２５で得られた化合物から出発して、実施例２と同様にした。
【０１２６】
実施例２９：４′−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸
手順は、実施例２６で得られた化合物から出発して、実施例２と同様にした。
【０１２７】
実施例３０：４′−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ベンジル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸メチル
手順は、調製例１３で得られた化合物から出発して、実施例１９と同様にした。
【０１２８】
実施例３１：４′−〔４−（｛８−〔２−（２−フロイルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸メチル
手順は、調製例１２で得られた化合物から出発して、実施例１９と同様にした。
【０１２９】
実施例３２：４′−〔４−（｛３−〔２−（ペンタノイルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸メチル
手順は、調製例１４で得られた化合物から出発して、実施例１９と同様にした。
【０１３０】
実施例３３：４′−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−ベンゾフラン−５−イル｝チオ）ブトキシ〕−〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸メチル
手順は、調製例１５で得られた化合物から出発して、実施例１９と同様にした。
【０１３１】
実施例３４：４′−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−メチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸メチル
手順は、調製例１８で得られた化合物から出発して、実施例１９と同様にした。
【０１３２】
実施例３５：３′−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−〔１，１′−ビフェニル〕−３−カルボン酸メチル
手順は、調製例１９で得られた化合物から出発して、実施例１９と同様にした。
【０１３３】
実施例３６：３′−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−〔１，１′−ビフェニル〕−３−カルボン酸
手順は、実施例３５で得られた化合物から出発して、実施例２と同様にした。
【０１３４】
実施例３７：４′−〔４−（｛３−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−１−メチル−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリド−５−イル｝オキシ）ブトキシ〕−〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸エチル
手順は、調製例２０で得られた化合物および４′−ヒドロキシ〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸エチルから出発して、実施例１９と同様にした。
【０１３５】
【表７】

【０１３６】
薬理学的研究
実施例Ａ：急性毒性
各８匹のマウス（２６±２グラム）を含む群に経口投与して急性毒性を評価した。第一日目は一定間隔をおいて、また処置後は二週間毎日動物を観察した。ＬＤ₅₀（５０％の動物を死亡させる投与量）を評価し、本発明の化合物の毒性は低いことを証明した。
【０１３７】
実施例Ｂ 羊の隆起部（Pars tuberalis）細胞でのメラトニン受容体結合性の検討
羊の隆起部細胞での従来技法にしたがって、本発明の化合物のメラトニン受容体結合性について検討を行った。哺乳類の腺下垂体隆起部の特徴はメラトニン受容体の密度が高いことである（Journal of Neuroendocrinology, 1, pp. 1-4,1989）。
【０１３８】
プロトコール
１）羊の隆起部膜を調製し、飽和実験の標的組織として使用し、２−〔¹²⁵Ｉ〕−ヨードメラトニンに対する結合能および親和性を測定した。
【０１３９】
２）羊の隆起部膜を競合結合実験の標的組織として使用し、各種試験化合物を使用してメラトニンと対比した。
【０１４０】
各実験を三回繰返して行い、化合物毎にある範囲内の異なる濃度について試験した。結果を統計処理し、試験化合物の結合親和性を求めることができた。
【０１４１】
結果
本発明の化合物は、メラトニン受容体に強い親和性を有すると思われる。
【０１４２】
実施例Ｃ メラトニンＭＴ₁およびＭＴ₂受容体結合性の検討
２−〔¹²⁵Ｉ〕−ヨードメラトニンを対照用放射性リガンドとして使用し、ＭＴ₁およびＭＴ₂受容体結合実験を行った。液体シンチレーションカウンターを使用して保持された放射能を測定した。
【０１４３】
各種試験化合物を使用して競合結合実験を三回繰り返し行った。化合物毎にある範囲内の異なる濃度について試験した。結果から試験化合物の結合親和性（ＩＣ₅₀）を求めることができた。
【０１４４】
本発明の化合物について測定したＩＣ₅₀値は、ＭＴ₁およびＭＴ₂受容体サブタイプの一つまたは他の一つに対する結合性を示し、それらの値は≦１０μMであった。
【０１４５】
実施例Ｄ：ラットの運動活性の概日リズムに対する本発明の化合物の作用
生理上、生化学上および挙動上の主要な概日周期リズムに対する昼／夜間の変動による影響にメラトニンが関与するため、これを利用してメラトニン作動性リガンドを探索するための薬理学モデルを確立することができる。
【０１４６】
化合物の効果を多数のパラメターとの関連で、特に運動活性の概日リズムとの関連で試験した。このリズムは体内概日時計の活性を示す信頼可能なインジケータである。
【０１４７】
本検討では、特別な実験モデル、すなわちラットを一定時間隔離した状態（永久暗闇）におけるこのような化合物の効果を評価した。
【０１４８】
実験プロトコール
一ヶ月齢の雄ラットを、実験室に到着後直ちに２４時間あたり１２時間光を与える明暗サイクル（ＬＤ１２：１２）に付した。２〜３週間の適応後に、ラットを記録装置に連結した車輪付きのケージに置き、運動活性の相を見い出し、このようにして夜間（ＬＤ）または概日（ＤＤ）リズムをモニターした。
【０１４９】
明暗サイクルＬＤ１２：１２において、記録されたリズムが安定パターンを呈したら直ちにラットを永久暗闇（ＤＤ）に置いた。２〜３週後に、自由コース（リズムが体内時計のリズムに反映する）が明瞭に確立した時点で、ラットに試験化合物を毎日投与した。
【０１５０】
活性リズムの以下の事項を目視によって観察した。
−光リズムの活性リズムへの影響、
−永久暗闇下でのリズムへの影響の消失、
−化合物の毎日投与の影響（一時的効果か永続的効果か）。
【０１５１】
ソフトウエアパッケージにより以下が可能となった：
−活性の持続時間と強度、自由コース中および処置中での動物のリズム期間を測定すること、
−スペクトル分析によって概日および非概日（例えば超日）の部分が存在するかを場合により証明すること。
【０１５２】
結果
本発明の化合物は、メラトニン作動系を介して概日リズムに強力な作用を及ぼすことが明瞭となった。
【０１５３】
実施例Ｅ 明／暗ケージテスト
本発明化合物について、挙動モデルの明／暗ケージ試験を行った。この試験により化合物の抗不安活性を示すことができる。
【０１５４】
装置はプレキシグラスで覆った二個のポリビニル製箱から成っている。一つの箱は暗闇に置いた。他の箱の上にランプを設置して、箱の中央の光強度が約４０００ルクスになるようにした。不透明なプラスチックス製のトンネルで明箱を暗箱から分離した。動物を一匹づつ一セッション５分間の試験をした。各箱の床は各セッションの間に掃除した。各試験の開始時にマウスを暗箱側に対面するようにトンネル内に置いた。暗箱の中に最初に入った後に、マウスが光照射箱で消費した時間およびトンネルを通過した回数を記録した。
【０１５５】
試験開始３０分前に化合物を投与したところ、光照射箱での消費時間およびトンネル通過回数は、本発明の化合物によって著しく増加した。このことから、本発明の化合物の抗不安活性が証明された。
【０１５６】
実施例Ｆ ラットの尾動脈に対する本発明の化合物の活性
本発明の化合物を、ラットの尾動脈についてインビトロで試験した。メラトニン作動性受容体がこれらの血管に存在するので、メラトニン作動性リガンド活性を検討するための関連薬理学的モデルが得られる。受容体の刺激により、検討する動脈分節に応じて血管収縮または血管拡張を誘起することができる。
【０１５７】
プロトコール
一ヶ月齢のラットを１２時間／１２時間の明／暗サイクルに２〜３週間慣らした。屠殺し、尾動脈を単離し、酸素濃度を高めた媒体中に保管した。動脈の両端にカニューレを挿入し、適当な媒体中の器官チャンバーに垂直に懸垂させ、近位の末端を通して液体を潅流させた。潅流の圧力変化から化合物の血管収縮効果または血管拡張効果を判定することができる。
【０１５８】
フェニレフリン（１μM）で予め収縮させた動脈分節で化合物の活性を判定した。予め収縮させた動脈分節にある濃度の試験化合物を追加することによって、濃度／応答曲線を非累積的に決定した。観察効果が平衡に達したら、媒体を換え、２０分間放置し、次に同じ濃度のフェニルエフリンおよび更なる濃度の試験化合物を添加した。
【０１５９】
結果
本発明の化合物は、フェニレフリンで予め収縮させた尾動脈の直径を有意に調節した。
【０１６０】
実施例Ｇ 医薬組成物：錠剤
４′−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸（実施例２０）

Claims (12)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   〔式中、
   Ｂは、水素原子、ＣＯＯＲ基、またはＣＨ₂ＯＲ基を表し（ここで、Ｒは、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基である）、
   Ｇ₁は、−Ｘ′−（ＣＨ₂）_n−Ｘ−（ＣＨ₂）_m−Ｘ″鎖を表し、ここで、
   Ｘは、ＣＨ₂基を表し、
   Ｘ′およびＸ″は、それぞれ酸素原子を表し、
   ｎおよびｍは、同一または異なってよく、それぞれ０、１、２または３を表し、
   Ｃｙは、式（II）：
   

   

   （式中、Ｄは、フェニルまたはピリジンを表し、Ｗは、酸素または硫黄原子、あるいはＣＨ₂またはＮＲ基（Ｒは前記定義に同じ）を表し、Ｒ₁は、ハロゲン原子あるいはＲ、ＯＲまたはＣＯＯＲ基（Ｒは前記定義に同じ）を表し、そして…の表示は、結合が単結合または二重結合であることを意味し、原子の原子価は守られると解される）で示される基、
   または式（III）：
   

   

   （式中、Ｒ₁および…の表示は前記定義と同じである）で示される基を表し、
   Ｇ₂は、−ＣＨ₂ＣＨ₂−を表し、
   そして、Ａは、ＮＨＣＯＲ′基（Ｒ′は直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基である）を表す〕
   で示される化合物、それらのエナンチオマーまたはジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸または塩基とのそれらの付加塩。
2. ＢがＣＯＯＲ基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマーまたはジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸または塩基とのそれらの付加塩。
3. ＢがＣＯＯＲ基を表し、Ｒが水素原子を表す、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマーまたはジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸または塩基とのそれらの付加塩。
4. ＢがＣＯＯＲ基を表し、Ｒが直鎖または分枝鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を表す、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマーまたはジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸または塩基とのそれらの付加塩。
5. ＢがＣＨ₂ＯＲ基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマーまたはジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸または塩基とのそれらの付加塩。
6. Ｃｙがナフタレン基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマーまたはジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸または塩基とのそれらの付加塩。
7. ４′−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸メチルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、あるいは薬学的に許容しうる酸または塩基とのその付加塩。
8. ４′−〔４−（｛８−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−２−ナフチル｝オキシ）ブトキシ〕−〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボン酸である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、あるいは薬学的に許容しうる酸または塩基とのその付加塩。
9. Ｎ−｛２−〔７−（４−｛〔４′−（ヒドロキシメチル）−〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕オキシ｝ブトキシ）−１−ナフチル〕エチル｝アセトアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、あるいは薬学的に許容しうる酸または塩基とのその付加塩。
10. Ｎ−（２−｛７−〔４−（〔１，１′−ビフェニル〕−４−イルオキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、あるいは薬学的に許容しうる酸または塩基とのその付加塩。
11. Ｎ−（２−｛７−〔４−（〔１，１′−ビフェニル〕−３−イルオキシ）ブトキシ〕−１−ナフチル｝エチル）アセトアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、あるいは薬学的に許容しうる酸または塩基とのその付加塩。
12. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、出発物質として式（IV）：
    

    

    〔式中、Ａ、Ｇ₂、およびＣｙは、式（Ｉ）での定義と同じである〕で示される化合物を使用し、
    これをＨＢｒ、ＡｌＣｌ₃、ＡｌＢｒ₃、ＢＢｒ₃のような通常の試薬またはＡｌＣｌ₃／ＰｈＣＨ₂ＳＨ、ＢＢｒ₃／Ｍｅ₂Ｓのようなルイス酸／求核剤の二成分系を使用して脱メチル化を行い、式（Ｖ）：
    

    

    〔式中、Ａ、Ｇ₂、およびＣｙは、前記定義と同じである〕で示される化合物を得、
    これを、式（IX）：
    

    

    〔式中、Ｈａｌは、臭素、塩素またはヨウ素原子を表し、Ｘ、ｎ、およびｍは、式（Ｉ）での定義と同じである〕で示される化合物を縮合して、式（Ｘ）：
    

    

    〔式中、Ａ、Ｇ₂、Ｃｙ、Ｘ、Ｘ″、ｎおよびｍは、前記定義と同じである〕で示される化合物を得、
    これの水酸官能基を常法によりメシレート、トシレート、またはハロゲン化物のような脱離基に転換することにより式（Ｘ′）：
    

    

    〔式中、Ａ、Ｇ₂、Ｃｙ、Ｘ、Ｘ″、ｎおよびｍは、前記定義と同じであり、Ｅは、メシルまたはトシル基またはハロゲン原子を表す〕で示される化合物を得、
    これを塩基性媒体中で式（XI）：
    

    

    〔式中、Ｘ′は、式（Ｉ）での定義と同じであり、Ｂ′は、ＣＯＯＨ基を除き式（Ｉ）で定義したＢと同じ意味を有してもよい〕で示される化合物と反応させることにより式（Ｉ）の化合物の特定例である式（Ｉ／ａ）：
    

    

    〔式中、Ａ、Ｇ₂、Ｇ₁、Ｃｙ、およびＢ′は、前記定義と同じである〕で示される化合物を得、
    Ｂ′が、ＣＯＯＲ₁′基（Ｒ₁′は水素原子を除き前記定義のＲの意味を有してよい）である場合には、式（Ｉ／ａ）の化合物を加水分解して、式（Ｉ）の化合物の特定例である式（Ｉ／ｂ）：
    

    

    〔式中、Ａ、Ｇ₂、Ｇ₁、およびＣｙは、前記定義と同じであり、Ｂ″は、ＣＯＯＨ基を表す〕で示される化合物を得、
    化合物（Ｉ／ａ）および（Ｉ／ｂ）の全体は、式（Ｉ）の化合物を構成し、所望の場合には通常の精製技術により精製してもよく、場合により通常の分離技術でそれらの異性体に分離し、また所望の場合には薬学的に許容しうる酸または塩基との付加塩に転換する、
    ことを特徴とする方法。