JP2008013556A - 新規ナフタレン化合物、その製造法、およびそれを含有する薬学的組成物 - Google Patents

新規ナフタレン化合物、その製造法、およびそれを含有する薬学的組成物 Download PDF

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Abstract

【課題】メラトニン作動性レセプターに関係する薬理学的特性を有する新規化合物の提供。
【解決手段】式（Ｉ）（Ｒ１は、基Ｒ４またはＮＨＲ４を表して、Ｒ４は明細書に記載されたとおりであり；Ｒ２は、置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表し；Ｒ３は、水素もしくはハロゲン原子、あるいは直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルケニル基を表す）で示される化合物。
Figure 2008013556

【選択図】なし

Description

本発明は、新規ナフタレン化合物、その製造法、およびそれを含有する薬学的組成物に関する。
本発明の化合物は、新規であり、メラトニン作動性レセプターに関係する非常に価値のある薬理学的特性を有する。
過去１０年間に無数の研究が、多くの生理病変的現象、および概日リズムの制御におけるメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）の枢要な役割を立証している。しかしながら、その半減期は、それが急速に代謝されるという事実のために極めて短い。そのため、多大な関心が、より代謝上安定的であり、アゴニストまたはアンタゴニストの特徴を有し、このホルモン自体のそれに優る治療効果を有することが期待され得る、メラトニン類似体を医師に提供できる可能性にある。
概日リズム障害［J. Neurosurg., 1985, 63, pp.321-341］および睡眠障害［Psychopharmacology, 1990, 100, pp.222-226］に対するその有益な作用に加えて、メラトニン作動系のリガンドは、中枢神経系に関して価値のある薬理学的特性、特に不安緩解および抗精神病特性［Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8(3-4), pp.264-272］、ならびに鎮痛特性［Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp.222-223］はもとより、パーキンソン病［J. Neurosurg., 1985, 63, pp.321-341］およびアルツハイマー病［Brain Research, 1990, 528, pp.170-174］の処置のための特性も有する。これらの化合物は、ある種の癌［Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford Univ. Press, 1988, pp.164-165］、排卵［Science, 1987, 227, pp.714-720］、糖尿病［Clinical Endocrinol., 1986, 24, pp.359-364］に関して、また肥満症［Int. J. Eating Disorders, 1996, 20(4), pp.443-446］の処置にも作用を示している。
これらの様々な効果は、特異的なメラトニンレセプターの媒介を通じて発揮される。分子生物学の研究は、このホルモンに結合することができる数多くのレセプター亜型の存在を立証している［Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16, p.50；WO 97.04094］。哺乳動物をはじめとする様々な種について、これらのレセプターのいくつかが、局在化され、特性記述されることが可能になっている。これらのレセプターの生理学的機能をより充分に理解することができるためには、入手可能な選択的リガンドを有することが非常に好都合である。その上、そのような化合物は、これらのレセプターの相互に選択的に相互作用し合うことによって、医師にとっては、メラトニン作動系に付随する病変（そのいくつかは、上に列挙されている）の処置における優れた医薬となり得る。
新規であることに加え、本発明の化合物は、メラトニンレセプターに対する非常に強力な親和性および／またはメラトニン作動性結合部位の一つもしくは他に対する選択性を示す。
その上、それらは、５−ＨＴ2Cレセプターに対する強い親和性を有し、メラトニン作動性レセプターの場合に、特にうつ病の分野で観察される特性を強化する効果を有する。
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2008013556
［式中、Ｒ1は、基Ｒ4またはＮＨＲ4を表して、Ｒ4は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルケニル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6ポリハロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、アルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であってもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、アルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であってもよいアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリール基、またはアルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であってもよいヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表し、
Ｒ2は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基（これは、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、ＯＨ、ＯＳＯ2Ｍｅ、Ｎ3、ＮＲＲ’、ＮＨＣＯＲ”、またはＮＨＳＯ2Ｒ”で置換されている）を表して、ＲおよびＲ’は、同じであるかまたは異なってもよく、それぞれ、水素原子、あるいは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、アリール基、またはアルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であってもよいアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表すか、あるいはＲおよびＲ’は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選ばれるもう一つのヘテロ原子を含んでもよい五または六員環を形成し、Ｒ”は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、アリール基、またはアルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であってもよいアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表し、
Ｒ3は、水素もしくはハロゲン原子、あるいは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルケニル基を表して、
ここで、
−Ｒ1がメチル基を表し、Ｒ2がヒドロキシメチル基を表すときは、Ｒ3は、水素原子を表すことはできず、
−「アリール」は、フェニル、ナフチルまたはビフェニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、酸素、硫黄および窒素から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む、芳香族のいかなる単環または二環の基も意味するものとし、
そのように定義されたアリールおよびヘテロアリール基は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、ホルミル、ニトロ、シアノ、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6ポリハロアルキル、アルキルオキシカルボニル、およびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の基で置換されていることができる］
で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩に関する。
薬学的に許容され得る酸のうちでは、非限定的な例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸等々を列挙してもよい。
薬学的に許容され得る塩基のうちでは、非限定的な例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミン等々を列挙してもよい。
本発明の好適化合物は、Ｒ1が、たとえばメチルまたはエチル基のような直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す式（Ｉ）の化合物である。
Ｒ2は、好都合には、ＯＨまたはアルコキシ基で置換されたアルキル基を表す。
Ｒ3は、好都合には、水素原子を表す。
本発明は、はるかに具体的には、Ｎ−［３−メトキシ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル］アセトアミド、Ｎ−［４−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）ブチル］プロパンアミドおよびＮ−［４−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）ブチル］アセトアミドである化合物に関する。
本発明の好適化合物の鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基との付加塩は、本発明の不可欠の部分を形成する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（II）：
Figure 2008013556
［式中、Ｒ3は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を出発材料として用いて、これを塩基性媒体中で炭酸ジメチルの作用に付して、式（III）：
Figure 2008013556
［式中、Ｒ3は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、場合により、これと、式Ｈａｌ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＭｅ［式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、ｎは１〜６である］で示される化合物とを縮合させて、式（IV）：
Figure 2008013556
［式中、Ｒ3およびｎは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、臭化リチウムの作用に付して、式（Ｖ）：
Figure 2008013556
［式中、Ｒ3およびｎは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、
式（III）および（Ｖ）の化合物の全体が式（VI）：
Figure 2008013556
［式中、Ｒ3は、上記に定義されたとおりであり、ｍは０、１、２、３、４、５または６である］
で示される化合物を形成し、これを、水素化物の存在下で還元に付して、式（VII）：
Figure 2008013556
［式中、Ｒ3およびｍは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これと、式Ｒ1Ｃ（Ｏ）Ｃｌで示される化合物とを縮合させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａ）：
Figure 2008013556
［式中、Ｒ3、ｍおよびＲ1は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、
場合により、これを、
−塩基性媒体中でハロゲン化アルキルの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｂ）：
Figure 2008013556
［式中、Ｒ3、ｍおよびＲ1は、上記に定義されたとおりであり、Ｒ”2は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基を表す］
で示される化合物を得るか、
−あるいは塩基性媒体中で塩化メシラートと縮合させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｃ）：
Figure 2008013556
［式中、Ｒ3、ｍおよびＲ1は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、場合により、これと、
・式ＨＮＲＲ’［式中、ＲおよびＲ’は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示されるアミンとを縮合させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｄ）：
Figure 2008013556
［式中、Ｒ3、ｍ、Ｒ、Ｒ’およびＲ1は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得るか、
・またはアジ化物と縮合させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｅ）：
Figure 2008013556
［式中、Ｒ3、ｍおよびＲ1は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、場合により、これを、炭素担持パラジウムの存在下で還元に付し、場合により、次いで、式Ｒ−Ｈａｌ［式中、Ｒは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される化合物とのモノもしくはビス縮合に付して、ＲおよびＲ’が、それらを担持する窒素原子と一緒になって環状の基を形成することのない、上記に定義されたとおりの式（Ｉ／ｄ）の化合物を得て、
ＲおよびＲ’が同時に水素原子を表すときは、場合により、式（Ｉ／ｄ）の化合物を、式Ｒ”Ｃ（Ｏ）ＣｌまたはＲ”ＳＯ2Ｃｌ［式中、Ｒ”は、上記に定義されたとおりである］で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｆ）：
Figure 2008013556
［式中、Ｒ3、ｍおよびＲ1は、上記に定義されたとおりであり、Ｇは、Ｒ”が式（Ｉ）について定義されたとおりである基ＮＨＣＯＲ”またはＮＨＳＯ2Ｒ”を表す］
で示される化合物を得て、
式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｆ）の化合物が式（Ｉ）の化合物の全体を形成して、これらを、慣用の分離手法に従って精製してもよく、望みであれば、薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩へと転換し、適切な場合は、慣用の分割手法に従ってそれらの異性体へと分割することを特徴とする方法にも関する。
式（II）の化合物は、商業的に入手可能であるか、または文献に記載された慣用の化学反応を用いて、当業者が得ることができる。
本発明の化合物の薬理学的研究によって、それらは、無害であり、メラトニンレセプターに対して強い選択的親和性を有し、そして中枢神経系に関する有意な活性を有することが示され、特に睡眠障害に関する治療特性、抗うつ病、不安緩解、抗精神病、および鎮痛特性、ならびに微細循環に関する特性が見い出され、本発明の化合物が、ストレス、睡眠障害、不安、季節性情動障害もしくは大うつ病、心血管系病変、消化器系病変、時差ぼけによる不眠症および疲労、統合失調症、パニック発作、憂うつ症、食欲障害、肥満症、不眠症、精神異常、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老人性痴呆、正常もしくは病的な加齢に付随する様々な障害、片頭痛、記憶喪失およびアルツハイマー病の処置、ならびに脳循環障害に役立つことが確立されるのを可能にしている。活性のもう一つの分野では、処置の際に、本発明の化合物は、性機能不全に用いることができ、排卵抑制および免疫調整特性を有し、癌の処置におそらく用い得ると思われる。
この化合物は、大うつ病、季節性情動障害、睡眠障害、心血管系病変、消化器系病変、時差ぼけによる不眠症および疲労、食欲障害、および肥満症の処置に用いるのが好ましいと思われる。
たとえば、この化合物は、大うつ病、季節性情動障害、および睡眠障害の処置に用いられると思われる。
本発明は、式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物を、そのままでまたは薬学的に許容され得る１種類もしくはそれ以上の賦形剤との混合で含む、薬学的組成物にも関する。
本発明による薬学的組成物のうちでも、より特別には、経口、非経口、経鼻、経皮もしくは貫皮、直腸、舌下、眼内または呼吸器投与に、また特に錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、サシェー剤、パケット（paquet）、カプセル剤、グロセット（glossette）、トローチ剤、坐薬、クリーム剤、軟膏、経皮ゲルおよび飲用または注射用アンプル剤に適切であるものが列挙されてもよい。
投与量は、患者の性別、年齢および体重、投与経路、治療適応症または関係するいかなる処置の性質にも応じて変化し、１回またはそれ以上の投与で２４時間あたり０．０１mg〜１gの範囲にわたる。
以下の実施例は、本発明を例示するが、いかなる方途でもそれを限定しない。
例１：Ｎ−［３−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル］シクロプロパンカルボキサミド
工程Ａ：シアノ（７−メトキシ−１−ナフチル）酢酸メチル
（７−メトキシ−ナフト−１−イル）アセトニトリル（２０g）を、無水テトラヒドロフラン１５０mlに溶解した。水素化ナトリウム（２０２．８mmol）を室温で加え、混合物を３０分間還流させた。炭酸ジメチル（１２ml）を注意して加え、反応混合物を３０分間還流させた。混合物を氷冷水に注ぎ込み、水相を３７％塩酸溶液２１mlで酸性化し、次いで、エーテル１００mlで２回抽出した。有機相を、水洗し、乾燥し、脱色し、蒸発させた。得られた油を、エーテルから沈澱させ、沈澱を、吸引濾過し、次いで再結晶させて、標記化合物を白色固体の形態で得た。
融点：８０〜８２℃
工程Ｂ：塩酸３−アミノ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）−１−プロパノール
無水エーテル２００mlに溶解した塩化アルミニウム（８０mmol）を、無水エーテル３００ml中０℃の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に加えた。１０分間撹拌した後、工程Ａで得られた、無水エーテル２００mlに溶解した化合物（２０mmol）を加えた。３０分後、水酸化ナトリウム溶液（１０g；４０ml）を用いて、混合物を、注意して、かつ低温状態で加水分解した。次いで、形成された沈澱を、濾取し、大量のエーテルで洗浄した。蒸発後に得られた残渣を、水に溶解し、水相をジクロロメタンで抽出した。次いで、有機相を、水洗し、乾燥かつ脱色し、次いで、気体の塩化水素で処理し、蒸発させた。得られた油を酢酸エチルから沈澱させ、形成された沈澱を、吸引濾過し、次いで再結晶させて、標記化合物を白色固体の形態で得た。
融点：１６４〜１６６℃
工程Ｃ：Ｎ−［３−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル］シクロプロパンカルボキサミド
工程Ｂで得られた化合物（３．７３mmol）を、水／酢酸エチルの混合物（５０／５０）１００mlに溶解した。炭酸カリウム（１１．２mmol）を加え、反応混合物を、氷浴を用いて０℃に冷却した。塩化シクロプロパノイル（４．４mmol）を滴加し、混合物を、低温状態で１５分間撹拌した。反応が完了したとき、有機相を、塩酸溶液（１M）で洗浄し、水洗し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた固体を、トルエンから再結晶させて、標記化合物を白色固体の形態で得た。
Figure 2008013556
例２：Ｎ−［３−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル］アクリルアミド
手順は、例１の工程Ｃのとおりであるが、塩化シクロプロパノイルを塩化アクリロイルに置き換えた。
Figure 2008013556
例３：Ｎ−［３−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル］−３−ブテンアミド
ビニル酢酸（５mmol）をジクロロメタン４０mlに溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＥＤＣＩ（６mmol）を小部分ずつ加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。例１の工程Ｂで塩基の形態で得られ、ジクロロメタン２０mlに溶解した化合物を、混合物に加えた。０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ込んだ。有機相を、塩酸溶液（１M）で、次いで炭酸水素ナトリウム溶液（１M）および水で洗浄した。次いで、有機相を乾燥し、蒸発させた。得られた油を、エーテルから沈澱させ、得られた固体を、吸引濾過し、次いでトルエンから再結晶させて、標記化合物を白色固体の形態で得た。
融点：８６〜８８℃
例４：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル］アセトアミド
例１の工程Ｂで得られた化合物（５．６mmol）を、トリエチルアミン（１１．２mmol）の存在下でテトラヒドロフラン４０mlに溶解し、無水トリフルオロ酢酸（５mmol）を加えた。混合物を、環境温度で１０分間撹拌し、減圧下で濃縮し、次いで水に注ぎ込んだ。水相をエーテル６０mlで２回抽出し、有機相を、塩酸溶液（１M）で洗浄し、次いで水洗し、乾燥し、蒸発させた。得られた油を、エーテル／石油エーテルの混合物（５０／５０）から沈澱させ、形成された沈澱を、吸引濾過し、次いでトルエンから再結晶させて、標記化合物を白色固体の形態で得た。
融点：１３８〜１４０℃
例５：４−クロロ−Ｎ−［３−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル］ブタンアミド
手順は、例１の工程Ｃのとおりであるが、塩化シクロプロパノイルを塩化４−クロロブタノイルに置き換えた。
白色の油
例６：Ｎ−［３−メトキシ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル］アセトアミド
工程Ａ：塩酸３−メトキシ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）−１−プロパンアミン
例１の工程Ｂで得られた化合物のアルキル化によって、標記化合物を得た。
工程Ｂ：Ｎ−［３−メトキシ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル］アセトアミド
手順は、例１の工程Ｃのとおりであるが、工程Ａで得られた化合物から出発し、塩化シクロプロパノイルを塩化アセチルに置き換えた。
Figure 2008013556
例７：Ｎ−［４−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）ブチル］アセトアミド
工程Ａ：２−シアノ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）コハク酸ジメチル
例１の工程Ａで得られた化合物（１９．６mmol）を、臭化テトラブチルアンモニウム（２００mg）および炭酸カリウム（５８．８mmol）の存在下でアセトン８０mlに溶解した。混合物を２０分間還流させ、ブロモ酢酸メチル（２３．５mmol）を滴加した。混合物を、１０分間還流に保ち、反応が完了したときに濾過した。炭酸カリウムをアセトンで洗浄し、濾液を蒸発させた。得られた固体を、吸引濾過し、次いでトルエン／シクロヘキサンの混合物（３／２）から再結晶させて、標記化合物をベージュ色固体の形態で得た。
融点：１１９〜１２１℃
工程Ｂ：３−シアノ−３−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロパン酸メチル
工程Ａで得られた化合物（１６mmol）をジメチルホルムアミド１５mlに溶解し、次いで、臭化リチウム（１６mmol）および水（１６mmol）を溶液に加えた。次いで、反応混合物を１６時間還流させ、反応が完了したときに水３０mlに注ぎ込んだ。形成された沈澱を、乾燥し、次いでトルエン／シクロヘキサンの混合物（１／３）から再結晶させて、標記化合物をベージュ色固体の形態で得た。
融点：１１３〜１１４℃
工程Ｃ：４−（アセチルアミノ）−３−（７−メトキシ−１−ナフチル）ブタン酸メチル
工程Ｂで得られた化合物（１８．５mmol）を無水酢酸２００mlに溶解し、ラネーニッケル（２g）を溶液に加えた。反応混合物を、３０バールの水素圧下に置き、６０℃で３時間加熱し、次いで濾過し、蒸発乾固した。得られた残渣を水１００mlに溶解し、水相をエーテル１００mlで２回抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液（１M）で洗浄し、水洗し、乾燥し、蒸発させた。得られた油を、エーテルから沈澱させ、形成された沈澱を吸引濾過し、次いでジイソプロピルエーテルから再結晶させて、標記化合物を白色固体の形態で得た。
融点：９４〜９５℃
工程Ｄ：Ｎ−［４−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）ブチル］アセトアミド
工程Ｃで得られた化合物（６．３mmol）を無水エーテル２００mlに溶解し、水素化アルミニウムリチウム（９．４５mmol）を一部分ずつ加えた。混合物を、環境温度で６時間撹拌し、水２mlを用いて中和した。エーテル相を、水洗し、乾燥し、蒸発させた。得られた油を、アセトン／酢酸エチルの混合物（４０／４０）を溶離液として用いたシリカゲル上で精製して、標記化合物を白色固体の形態で得た。
融点：１４３〜１４５℃
例８：メタンスルホン酸３−（アセチルアミノ）−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル
工程Ａ：メタンスルホン酸３−アミノ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル塩酸塩
例１の工程Ｂで得られた化合物のメシル化によって、標記化合物を得た。
工程Ｂ：メタンスルホン酸３−（アセチルアミノ）−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル
手順は、例１の工程Ｃのとおりであるが、工程Ａで得られた化合物から出発し、塩化シクロプロパノイルを塩化アセチルに置き換えた。標記化合物を白色固体の形態で得た。
融点：１０４〜１０６℃
例９：メタンスルホン酸２−（７−メトキシ−１−ナフチル）−３−（プロピオニルアミノ）プロピル
手順は、例８のとおりであるが、工程Ｂで塩化アセチルを塩化プロパノイルに置き換えた。標記化合物を白色固体の形態で得た。
融点：１１８〜１２０℃
例１０：塩酸Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）−３−（４−モルホリニル）プロピル］プロパンアミド
例８で得られた化合物（４．２６mmol）およびモルホリン（４２．３mmol）を、無水テトラヒドロフラン４０mlに溶解し、反応混合物を、アルゴン流の下で２４時間還流させた。反応が完了したとき、混合物を、減圧下で濃縮し、次いで水に注ぎ込んだ。水相をエーテル５０mlで２回抽出し、有機相を水洗し、次いで塩酸溶液（１M）で洗浄した。次いで、水相を、１５％水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にさせ、次いでエーテル５０mlで２回抽出した。有機相を、水洗し、乾燥かつ脱色し、次いでＨＣｌで飽和させたエーテルで処理した。形成された沈澱を、吸引濾過し、次いでアセトニトリルから再結晶させて、標記化合物を白色固体の形態で得た。
Figure 2008013556
例１１：Ｎ−［３−アジド−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル］アセトアミド
アジ化ナトリウム（２５．６mmol）をジメチルホルムアミド１０mlに懸濁させ、臭化テトラブチルアンモニウム（へら先の量）を加え、混合物を７０℃に加熱した。次いで、例８で得られた、ジメチルホルムアミド２０mlに溶解した化合物（８．５３mmol）を加え、混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応が完了したときに、水４０mlを加え、水相をエーテル６０mlで３回抽出した。次いで、有機相を、塩酸溶液（２M）、次いで水で洗浄した。乾燥した後、有機相を蒸発させて、標記化合物を橙色の油の形態で得た。
橙色の油
例１２：Ｎ−［３−アジド−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル］プロパンアミド
手順は、例１１のとおりであるが、例９で得られた化合物から出発した。
帯白色の油
例１３：塩酸Ｎ−［３−アミノ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル］アセトアミド
例１１で得られた化合物（６．４８mmol）をメタノール５０mlに溶解し、溶液に炭素担持パラジウム（２００mg）を加えた。次いで、混合物を、大気圧の水素下に置き、環境温度で２時間撹拌した。反応が完了したときに、触媒を濾去し、メタノールを蒸発させた。得られた残渣をエーテルに溶解し、得られた不溶性の材料を濾去した。次いで、濾液を、ＨＣｌで飽和させたエーテルで処理し、形成された塩酸塩を吸引濾過し、次いで、アセトニトリル／メタノールの混合物（８／２）から再結晶させて、標記化合物を白色固体の形態で得た。
融点：２３０〜２３１℃
例１４：塩酸Ｎ−［３−アミノ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル］プロパンアミド
手順は、例１３のとおりであるが、例１２で得られた化合物から出発した。
融点：１９８〜２００℃
例１５：Ｎ−［３−（アセチルアミノ）−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル］アセトアミド
手順は、例１の工程Ｃのとおりであるが、例１３で得られた化合物から出発し、塩化シクロプロパノイルを塩化アセチルに置き換えた。標記化合物は、アセトニトリルから再結晶させ、白色固体の形態で得た。
Figure 2008013556
例１６：Ｎ−［３−（アセチルアミノ）−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル］プロパンアミド
手順は、例１５のとおりであるが、例１３で得られた化合物から出発し、塩化アセチルを塩化プロパノイルに置き換えた。標記化合物は、アセトニトリルから再結晶させ、白色固体の形態で得た。
Figure 2008013556
例１７：Ｎ−［３−（アセチルアミノ）−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル］ブタンアミド
手順は、例１５のとおりであるが、例１３で得られた化合物から出発し、塩化アセチルを塩化ブタノイルに置き換えた。標記化合物は、アセトニトリルから再結晶させ、白色固体の形態で得た。
Figure 2008013556
例１８：Ｎ−［３−（アセチルアミノ）−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル］シクロプロパンカルボキサミド
手順は、例１の工程Ｃのとおりであるが、例１３で得られた化合物から出発した。標記化合物は、アセトニトリルから再結晶させ、白色固体の形態で得た。
Figure 2008013556
例１９：Ｎ−［３−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル］アセトアミド
例８で得られた化合物（１０mmol）およびＮ−メチルベンジルアミン（３０mmol）を無水テトラヒドロフラン６０mlに溶解した。反応混合物をアルゴン流下に置き、２４時間還流させた。反応が完了したときに、混合物を、減圧下で濃縮し、次いで水に注ぎ込んだ。水相をエーテル５０mlで２回抽出し、有機相を塩酸溶液（２M）で洗浄した。次いで、水相を、水酸化ナトリウム溶液（２M）を用いてアルカリ性にさせ、次いでエーテル５０mlで２回抽出した。エーテル相を、水洗し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。純粋な画分の蒸発後に得られた油を、エーテル／石油エーテルの混合物から吸引濾過し、次いでジイソプロピルエーテルから再結晶させた。
融点：１００〜１０２℃
例２０：Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）−３−（メチルアミノ）プロピル］アセトアミド
例１９で得られた化合物（２．６mmol）をメタノール４０mlに溶解し、炭素担持パラジウム（へら先の量）を溶液に加えた。反応混合物を、大気圧の水素下、環境温度で２４時間撹拌した。反応が完了したときに、混合物を、濾過し、次いで減圧下で濃縮し、水に注ぎ込んだ。次いで、水相をエーテル４０mlで２回抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、次いでＨＣｌで飽和させたエーテルで処理した。形成された沈澱を、エーテルから吸引濾過し、アセトンから再結晶させて、標記化合物を白色固体の形態で得た。
融点：１２６〜１２８℃
例２１：Ｎ−｛２−（７−メトキシ−１−ナフチル）−３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝プロパンアミド
手順は、例１の工程Ｃのとおりであるが、例１４で得られた化合物から出発し、塩化シクロプロパノイルを塩化メシルに置き換えた。標記化合物は、アセトニトリルから再結晶させ、白色固体の形態で得た。
Figure 2008013556
例２２：Ｎ−エチル−Ｎ’−［３−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル］尿素
例１の工程Ｂで得られた化合物（５．６mmol）を、トリエチルアミン（１．５６mmol）の存在下でテトラヒドロフラン４０mlに溶解し、イソシアン酸エチル（２．５mmol）を加えた。混合物を、環境温度で１０分間撹拌し、減圧下で濃縮し、水に注ぎ込んだ。水相をエーテル６０mlで２回抽出し、有機相を、塩酸溶液（１M）で洗浄し、次いで水洗し、乾燥し、蒸発させた。得られた油をエーテル／石油エーテルの混合物（５０／５０）から沈澱させ、形成された沈澱を、吸引濾過し、次いでアセトニトリルから再結晶させて、標記化合物を白色固体の形態で得た。
Figure 2008013556
例２３：Ｎ−［２−（３−ブロモ−７−メトキシ−１−ナフチル）−３−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
手順は、例１のとおりであるが、工程Ａの（７−メトキシナフト−１−イル）アセトニトリルを（３−ブロモ−７−メトキシナフト−１−イル）アセトニトリルに、また工程Ｃの塩化シクロプロパノイルを塩化アセチルに置き換えた。標記化合物は、アセトニトリルから再結晶させ、白色固体の形態で得た。
融点：１２９〜１３１℃
例２４：Ｎ−［２−（３−アリル−７−メトキシ−１−ナフチル）−３−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
手順は、例２３のとおりであるが、工程Ａの（７−メトキシナフト−１−イル）アセトニトリルを（３−アリル−７−メトキシナフト−１−イル）アセトニトリルに置き換えた。標記化合物は、アセトニトリルから再結晶させ、白色固体の形態で得た。
融点：１４２〜１４４℃
例２５：Ｎ−［２−（３−アリル−７−メトキシ−１−ナフチル）−３−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
手順は、例２３のとおりであるが、工程Ａの（７−メトキシナフト−１−イル）アセトニトリルを（７−メトキシ−３−ビニルナフト−１−イル）アセトニトリルに置き換えた。標記化合物は、アセトニトリルから再結晶させ、白色固体の形態で得た。
融点：１０９〜１１１℃
例２６：Ｎ−［４−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）ブチル］シクロプロパンカルボキサミド
工程Ａ：塩酸４−アミノ−３−（７−メトキシ−１−ナフチル）−１−ブタノール
無水エーテル２００mlに溶解した塩化アルミニウム（８０mmol）を、無水エーテル３００ml中の水素化アルミニウムリチウム（８０mmol）の０℃の懸濁液に加えた。１０分間撹拌した後、無水エーテル２００mlに溶解した、例７の工程Ｂで得られた化合物（２０mmol）を加えた。３０分後、混合物を、水酸化ナトリウム溶液（２５０mmol）を用い、低温状態で、かつ注意して加水分解した。次いで、形成された無機沈澱を、濾取し、大量のエーテルで洗浄した。蒸発後に得られた残渣を水に溶解し、水相ジクロロメタンで抽出した。次いで、有機相を、水洗し、乾燥かつ脱色し、次いで気体の塩化水素で処理し、蒸発させた。得られた油を酢酸エチルから沈澱させ、形成された沈澱を、吸引濾過し、次いで再結晶させて、標記化合物を白色固体の形態で得た。
融点：１６４〜１６６℃
工程Ｂ：Ｎ−［４−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）ブチル］シクロプロパンカルボキサミド
工程Ａで得られた化合物（２０mmol）を、０℃に冷却した水／酢酸エチルの混合物（２５ml／７５ml）に溶解した。炭酸カリウム（６０mmol）を加え、次いで、シクロプロパンカルボン酸塩化物（２６mmol）を反応混合物に滴加した。このバッチを、環境温度で３０分間、活溌に撹拌した。２相を分離し、有機相を、０．１M塩酸水溶液、次いで水で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、有機相を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を再結晶させて、標記化合物を白色固体の形態で得た。
融点：１５８〜１６０℃
例２７：Ｎ−［４−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）ブチル］プロパンアミド
手順は、例２６のとおりであるが、工程Ｂのシクロプロパンカルボン酸塩化物をプロピオン酸に置き換えた。標記化合物を白色固体の形態で得た。
融点：１２３〜１２５℃
例２８：２−フルオロ−Ｎ−［４−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）ブチル］アセトアミド
手順は、例２６のとおりであるが、工程Ｂのシクロプロパンカルボン酸塩化物をフルオロ酢酸塩化物に置き換えた。
融点：９６〜９８℃
例２９：Ｎ−［４−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）ブチル］シクロブタンカルボキサミド
手順は、例２６のとおりであるが、工程Ｂのシクロプロパンカルボン酸塩化物をシクロブタンカルボン酸塩化物に置き換えた。標記化合物を白色固体の形態で得た。
融点：１１３〜１１５℃
薬理学的研究
例Ａ：急性毒性の研究
急性毒性は、それぞれ８匹のマウス（２６±２g）を含む群に経口投与した後に、評定した。動物は、第１日の間は規則的な間隔で、また処理後２週間は毎日観察した。ＬＤ50（動物の５０％の死を生起する用量）を評定し、本発明の化合物の低い毒性を立証した。
例Ｂ：強制水泳試験
本発明の化合物を、行動モデル、すなわち強制水泳試験で試験した。
装置は、水を満たしたプレキシガラスの円筒で構成した。６分間の１試行について、動物を個々に試験した。各試験の開始時に、動物を円筒の中央に置いた。不動で過ごされた時間を記録した。もがくのを止め、水の表面で動かずにいて、その頭部を水上に保たせるような運動のみをするにすぎないときに、動物は不動であるとみなした。
試験開始４０分前の投与の後、本発明の化合物は、不動で過ごされる時間を有意に短縮したが、これは、その抗うつ活性を示すものである。
例Ｃ：メラトニンＭＴ1およびＭＴ2レセプター結合の研究
２−［125Ｉ］ヨードメラトニンを参照放射性リガンドとして用いて、ＭＴ1またはＭＴ2レセプター結合の実験を実施した。保持された放射能を、液体シンチレーション計数管を用いて決定した。次いで、様々な試験化合物を用いて、競合性結合の実験を三重に実施した。各化合物について、ある範囲の異なる濃度を試験した。結果は、試験された化合物の結合親和性（Ｋi）を決定するのを可能にした。
上記によって見出された本発明の化合物に関するＫi値は、メラトニン性結合部位の一方または他方との結合を立証して、これらの値は、１０μM以下であった。
例として、例６の化合物は、４．９nMのＫi（ＭＴ1）および８．９nMのＫi（ＭＴ2）を示した。
例Ｄ：セロトニン作動性５−ＨＴ2Cレセプター結合の研究
化合物のヒト５−ＨＴ2Cレセプターに対する親和性を、このレセプターを安定的に発現するＣＨＯ細胞からの膜標品にて評定した。１０mMＭｇＣｌ2および０．１％ＢＳＡを含有する５０mMＴＲＩＳ緩衝液（pH７．４）中で、［3Ｈ］メスレルギン（mesulergine）（１nM）および２５fmol／mlのレセプターの存在下で、インキュベーションを実施した。非特異的結合は、１０μMミアンセリンの存在下で決定した。５０mMＴＲＩＳ緩衝液（pH７．４）の添加、次いで濾過段階および連続３回のリンスによって、反応を停止し、フィルター（０．１％ＰＥＩを浸透させたＧＦ／Ｂ）上に残留する膜結合放射能を、液体シンチレーション計数によって決定した。
得られた結果は、本発明の化合物が、５−ＨＴ2Cレセプターに対する親和性を＜１００μMのＫi値で有することを示す。
例として、例６の化合物は、２６μMのＫi（５−ＨＴ2C）を示した。
例Ｅ：ラットの運動活性の概日リズムに対する本発明の化合物の作用
生理学、生化学および行動学上の概日リズムの大多数に昼／夜交代によって影響を及ぼすことへのメラトニンの関与は、メラトニン作動性リガンドの探求に用いるための薬理学的モデルを確立するのを可能にする。
化合物の効果を、数多くのパラメーター、特に運動活性の概日リズム（体内概日時計の活性の信頼できる指標を構成する）に対して試験した。
この研究では、特定の実験的モデル、すなわち一時的な隔離（恒久的暗黒）に置かれたラットに対するそのような化合物の効果を評定した。
実験プロトコル
月齢１ヶ月のオスのラットを、研究室に到着後直ちに、２４時間につき１２時間の明の光周期（ＬＤ１２：１２）に付した。２〜３週間適応させた後、運動活性の位相を検出し、そうして昼夜リズム（ＬＤ）または概日リズム（ＤＤ）を追跡するために、記録装置系に接続した輪を取り付けたケージにラットを入れた。
記録されたリズムが光周期のＬＤ１２：１２の間安定的なパターンを示したならば直ちに、ラットを恒久的暗黒（ＤＤ）に置いた。
２、３週後、自由経過（体内時計のそれを反映するリズム）が明確に確立されたときに、試験しようとする化合物の日次投与をラットに与えた。
観察は、活動のリズムの視覚化によって実施した：
−明／暗周期による活動のリズムに対する影響、
−恒久的暗黒におけるリズムに対する影響の消失、
−化合物の日次投与による活動に対する影響；一過性または持続性効果。
ソフトウエアが以下を可能にした：
−活動の持続期間および強さ、自由経過および処置の間の動物のリズムの時期を測定すること、
−できれば、概日および非概日（たとえば超日）成分の存在をスペクトル解析によって立証すること。
結果
本発明の化合物は、明らかに、概日リズムに対するメラトニン作動系を介しての強力な作用を許すと思われる。
例Ｆ：明／暗ケージ試験
立証しようとする化合物の不安緩解活性を許す行動学的モデル、すなわち明／暗ケージ試験で、本発明の化合物を試験した。
装置は、プレキシガラスで覆われた二つのポリビニル箱で構成した。一方の箱は、暗黒にさせた。他方の箱の上方には灯火を設置して、箱の中央で約４，０００luxの光度を生じさせた。不透明なプラスチックのトンネルが、明の箱と暗の箱とを隔てた。５分間の１試行について、動物を個々に試験した。各試行の間に、各箱の床を清掃した。各試験の開始時に、マウスを、トンネル内に暗箱に向けて置いた。暗箱内への最初の進入後に、照明された箱内でマウスが過ごした時間、およびトンネルを通過した回数を記録した。
試験開始の３０分前に化合物を投与した後、本発明の化合物は、照明されたケージ内で過ごした時間、およびトンネル通過の回数を有意に増加させたが、これは、本発明の化合物の不安緩解活性を立証するものである。
例Ｇ：薬学的組成物：錠剤
それぞれ、Ｎ−［３−メトキシ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル］アセトアミド（例６）５mgを含有する錠剤、１，０００錠
活性成分．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．５g
コムギ澱粉．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２０g
トウモロコシ澱粉．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２０g
乳糖．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．３０g
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２g
シリカ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１g
ヒドロキシプロピルセルロース．．．．．．．．．．．．．．．．．．２g

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2008013556
    ［式中、Ｒ1は、基Ｒ4またはＮＨＲ4を表して、Ｒ4は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルケニル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6ポリハロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、アルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であってもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、アルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であってもよいアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ヘテロアリール基、またはアルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であってもよいヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表し、
    Ｒ2は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基（これは、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、ＯＨ、ＯＳＯ2Ｍｅ、Ｎ3、ＮＲＲ’、ＮＨＣＯＲ”、またはＮＨＳＯ2Ｒ”で置換されている）を表して、ＲおよびＲ’は、同じであるかまたは異なってもよく、それぞれ、水素原子、あるいは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、アリール基、またはアルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であってもよいアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表すか、あるいはＲおよびＲ’は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選ばれるもう一つのヘテロ原子を含んでもよい五または六員環を形成し、Ｒ”は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、アリール基、またはアルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であってもよいアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表し、
    Ｒ3は、水素もしくはハロゲン原子、あるいは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルケニル基を表して、
    ここで、
    −Ｒ1がメチル基を表し、Ｒ2がヒドロキシメチル基を表すときは、Ｒ3は、水素原子を表すことはできず、
    −「アリール」は、フェニル、ナフチルまたはビフェニル基を意味し、
    −「ヘテロアリール」は、酸素、硫黄および窒素から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む、芳香族のいかなる単環または二環の基も意味するものとし、
    そのように定義されたアリールおよびヘテロアリール基は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、ホルミル、ニトロ、シアノ、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6ポリハロアルキル、アルキルオキシカルボニル、およびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の基で置換されていることができる］
    で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
  2. Ｒ1がアルキル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
  3. Ｒ2が、ヒドロキシル基で置換されたアルキル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
  4. Ｒ2が、アルコキシ基で置換されたアルキル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
  5. Ｒ3が水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
  6. Ｎ−［３−メトキシ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピル］アセトアミドである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
  7. Ｎ−［４−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）ブチル］アセトアミドである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
  8. Ｎ−［４−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）ブチル］プロパンアミドである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
  9. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（II）：
    Figure 2008013556
    ［式中、Ｒ3は、請求項１に定義されたとおりである］
    で示される化合物を出発材料として用いて、これを塩基性媒体中で炭酸ジメチルの作用に付して、式（III）：
    Figure 2008013556
    ［式中、Ｒ3は、上記に定義されたとおりである］
    で示される化合物を得て、場合により、これと、式Ｈａｌ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＭｅ［式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、ｎは１〜６である］で示される化合物とを縮合させて、式（IV）：
    Figure 2008013556
    ［式中、Ｒ3およびｎは、上記に定義されたとおりである］
    で示される化合物を得て、これを、臭化リチウムの作用に付して、式（Ｖ）：
    Figure 2008013556
    ［式中、Ｒ3およびｎは、上記に定義されたとおりである］
    で示される化合物を得て、
    式（III）および（Ｖ）の化合物の全体が式（VI）：
    Figure 2008013556
    ［式中、Ｒ3は、上記に定義されたとおりであり、ｍは０、１、２、３、４、５または６である］
    で示される化合物を形成し、これを、水素化物の存在下で還元に付して、式（VII）：
    Figure 2008013556
    ［式中、Ｒ3およびｍは、上記に定義されたとおりである］
    で示される化合物を得て、これと、式Ｒ1Ｃ（Ｏ）Ｃｌで示される化合物とを縮合させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａ）：
    Figure 2008013556
    ［式中、Ｒ3、ｍおよびＲ1は、上記に定義されたとおりである］
    で示される化合物を得て、
    場合により、これを、
    −塩基性媒体中でハロゲン化アルキルの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｂ）：
    Figure 2008013556
    ［式中、Ｒ3、ｍおよびＲ1は、上記に定義されたとおりであり、Ｒ”2は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基を表す］
    で示される化合物を得るか、
    −あるいは塩基性媒体中で塩化メシラートと縮合させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｃ）：
    Figure 2008013556
    ［式中、Ｒ3、ｍおよびＲ1は、上記に定義されたとおりである］
    で示される化合物を得て、場合により、これと、
    ・式ＨＮＲＲ’［式中、ＲおよびＲ’は、請求項１に定義されたとおりである］で示されるアミンとを縮合させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｄ）：
    Figure 2008013556
    ［式中、Ｒ3、ｍ、Ｒ、Ｒ’およびＲ1は、上記に定義されたとおりである］
    で示される化合物を得るか、
    ・またはアジ化物と縮合させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｅ）：
    Figure 2008013556
    ［式中、Ｒ3、ｍおよびＲ1は、上記に定義されたとおりである］
    で示される化合物を得て、場合により、これを、炭素担持パラジウムの存在下で還元に付し、場合により、次いで、式Ｒ−Ｈａｌ［式中、Ｒは、請求項１に定義されたとおりである］で示される化合物とのモノもしくはビス縮合に付して、ＲおよびＲ’が、それらを担持する窒素原子と一緒になって環状の基を形成することのない、上記に定義されたとおりの式（Ｉ／ｄ）の化合物を得て、
    ＲおよびＲ’が同時に水素原子を表すときは、場合により、式（Ｉ／ｄ）の化合物を、式Ｒ”Ｃ（Ｏ）ＣｌまたはＲ”ＳＯ2Ｃｌ［式中、Ｒ”は、上記に定義されたとおりである］で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｆ）：
    Figure 2008013556
    ［式中、Ｒ3、ｍおよびＲ1は、上記に定義されたとおりであり、Ｇは、Ｒ”が上記に定義されたとおりである基ＮＨＣＯＲ”またはＮＨＳＯ2Ｒ”を表す］
    で示される化合物を得て、
    式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｆ）の化合物が式（Ｉ）の化合物の全体を形成して、これらを、慣用の分離手法に従って精製してもよく、望みであれば、薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩へと転換し、適切な場合は、慣用の分割手法に従ってそれらの異性体へと分割することを特徴とする方法。
  10. 請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物、または薬学的に許容され得る酸もしくは塩基とのその付加塩を、薬学的に許容され得る一つまたはそれ以上の賦形剤と併せて含む薬学的組成物。
  11. メラトニン作動系の障害の処置用医薬の製造に用いるための、請求項１０記載の薬学的組成物。
  12. 睡眠障害、ストレス、不安、大うつ病もしくは季節性情動障害、心血管系病変、消化器系病変、時差ぼけによる不眠症および疲労、統合失調症、パニック発作、憂うつ症、食欲障害、肥満症、不眠症、精神異常、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老人性痴呆、正常もしくは病的な加齢に付随する様々な障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病、脳循環障害、または性機能不全の処置のためのか、排卵抑制剤または免疫調整物質としてのか、あるいは癌の処置のための医薬の製造に用いるための、請求項１０記載の薬学的組成物。
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