KR20080003263A - 나프탈렌 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는약제 조성물 - Google Patents

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사드 유스
바실리 페레스
아메드 사바오우니
파스칼 베델로
미하엘 스페딩
필리페 델라그랑쥬
다니엘-헨리 카이그나르트
매튜 데스로제스
쟝-알버트 보우틴
발레리 아우디노트
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르 라보레또레 쎄르비에르
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제로서의 용도에 관한 것이다:
Figure 112007047152325-PAT00001
상기 식에서,
◆ R1은 기 R4 또는 NHR4이고, 여기서 R4는 본원의 상세한 설명에 정의된 바와 같고;
◆ R2는 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고;
◆ R3는 수소 또는 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알케닐기이다.

Description

나프탈렌 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 {NEW NAPHTHALENE COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 신규한 나프탈렌 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 신규하며, 멜라토닌성 수용체와 관련된 매우 가치있는 약리학적 특성을 지닌다.
지난 10년 동안의 다양한 연구는 다양한 생리병리학적 현상 및 하루주기 리듬의 조절에서의 멜라토닌 (N-아세틸-5-메톡시트립타민)의 중요한 역할을 입증하였다. 그러나, 이는 신속하게 물질대사되므로 이의 반감기는 매우 짧다. 따라서, 임상의로 하여금 물질대사적으로 보다 안정하고, 효능 또는 길항 특성을 지니고, 호르몬 자체의 효과 보다 우수한 치료 효과를 지니는 것으로 예상될 수 있는 멜라토닌 유사체의 제공 여부에 대한 커다란 흥미를 갖게 한다.
하루주기 리듬 장애 (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) 및 수면 장애 (Psychopharmacology, 1990, 100, pp. 222-226)에서의 이로운 작용 이외에, 멜라토닌성 시스템의 리간드는 중추신경계와 관련된 가치있는 약리학적 특성, 특히 불안 완화 및 항정신병성 특성 (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272) 및 진통 특성 (Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp. 222-223) 뿐만 아니라 파킨슨 병 (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) 및 알츠하이머병 (Brain Research, 1990, 528, pp. 170-174)에 대한 가치있는 약리학적 특성을 지닌다. 이들 화합물은 또한 특정 암 (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165), 배란 (Science 1987, 227, pp. 714-720), 당뇨병 (Clinical Endocrinology, 1986, 24, pp. 359-364)과 관련된 활성 및 비만 (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), pp. 443-446) 치료에서의 활성이 입증되었다. 이러한 다양한 효과는 특정 멜라토닌 수용체의 매개를 통해 발휘된다. 분자생물학 연구는 호르몬에 결합할 수 있는 다수의 수용체 서브타입의 존재를 입증하였다 (Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16, p. 50; WO 97.04094). 포유동물을 포함하는 다양한 종에 대해, 상기 수용체중 일부의 위치를 정하고 특성규명하는 것이 가능해졌다. 이들 수용체의 생리학적 기능을 보다 잘 이해할 수 있도록 하기 위해, 이용가능한 선택적 리간드를 지니는 것이 매우 유리하다. 더욱이, 하나 또는 기타의 상기 수용체와 선택적으로 상호작용함으로서 이러한 화합물은 멜라토닌성 시스템과 관련된 질병의 치료에서 우수한 약제가 될 수 있고, 이들중 일부는 상기 언급되어 있다.
신규하다는 것 이외에, 본 발명의 화합물은 멜라토닌 수용체에 대한 매우 강한 친화성 및/또는 하나 또는 기타의 멜라토닌성 결합 부위에 대한 선택성을 나타낸다.
더욱이, 이들은 5-HT2C 수용체에 대한 매우 강한 친화성을 지니고, 특히 우울증의 분야에서 멜라토닌성 수용체의 경우에서 관찰되는 특성을 강화하는 효과를 지닌다.
더욱 특히, 본 발명은 하기 화학식 (Ｉ)의 화합물, 및 이의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
Figure 112007047152325-PAT00002
상기 식에서,
◆ R1은 기 R4 또는 NHR4 (여기서, R4는 선형 또는 분지형 (C1-C6)-알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)-할로알킬기, 선형 또는 분지형 (Cl-C6)폴리할로알킬기, (C3-C8)시클로알킬기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 (C3-C8)시클로알킬-(C1-C6)알킬기, 아릴기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴-(C1-C6)알킬기, 헤테로아릴기 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지 형일 수 있는 헤테로아릴-(C1-C6)알킬기임)이고,
◆ R2는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, OH, OSO2Me, N3, NRR', NHCOR" 또는 NHSO2R"에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 (여기서, 동일하거나 상이할 수 있는 R 및 R'은 각각 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, (C3-C8)시클로알킬기, 아릴기, 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴(C1-C6)알킬기이거나, R 및 R'는 이들을 지니는 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 또 다른 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5원 또는 6원 고리를 형성하고, R"는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, (C3-C8)시클로알킬기, 아릴기 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴(C1-C6)알킬기임)이고,
◆ R3는 수소 또는 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알케닐기이고,
여기서,
- R1이 메틸기이고, R2가 히드록시메틸기인 경우, R3는 수소 원자가 아니고,
- "아릴"은 페닐, 나프틸 또는 비페닐기이고,
- "헤테로아릴"은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 임의의 방향족 모노-시클릭기 또는 비-시클릭기이고,
아릴 및 헤테로아릴기는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 히드록시, 카르복시, 포르밀, 니트로, 시아노, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 할로알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 알킬옥시카르보닐 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환될 수 있다.
약학적으로 허용되는 산 중에서, 비제한적인 예로서 염산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 캄포르산 등이 언급될 수 있다.
약학적으로 허용되는 염기 중에서, 비제한적인 예로서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 언급될 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R1이 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 예를들어 메틸 또는 에틸기인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다.
유리하게는, R2는 OH 또는 알콕시기에 의해 치환된 알킬기이다.
유리하게는, R3는 수소 원자이다.
더욱 특히, 본 발명은 N-[3-메톡시-2-(7-메톡시-1-나프틸)프로필]아세트아미드, N-[4-히드록시-2-(7-메톡시-1-나프틸)부틸]프로판아미드 및 N-[4-히드록시-2-(7-메톡시-1-나프틸)부틸]아세트아미드인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 및 약 학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염이 본 발명의 일부를 구성한다.
본 발명은 또한 출발 물질로서 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 사용하여, 이를 염기성 매질에서 디메틸 카르보네이트로 처리하여 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 생성시키고, 임의로 이를 화학식 Hal-(CH2)n-COOMe (여기서, Hal은 할로겐 원자임)의 화합물과 축합시켜 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 생성시키고, 이를 리튬 브로마이드로 처리하여 하기 화학식 (Ⅴ)의 화합물을 생성시키고, 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 화학식 (Ⅴ)의 화합물 전체를 나타내는 하기 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 히드라이드의 존재하에서 환원시켜 하기 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 생성시키고, 이를 화학식 R1C(O)Cl의 화합물과 축합시켜 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/a)의 화합물을 생성시키고, 임의로 이를 염기성 매질에서 알킬 할라이드로 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/b)의 화합물을 생성시키거나, 염기성 매질에서 메실레이트 클로라이드와 축합시켜 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/c)의 화합물을 생성시키고, 임의로 이를 화학식 HNRR'의 아민과 축합시켜 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/d)의 화합물을 생성시키거나, 아지드와 축합시켜 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/e)의 화합물을 생성시키고, 임의로 이를 탄소상 팔라듐의 존재하에서 환원시킨 후, 임의로 화학식 R-Hal의 화합물과 단일-축합시키거나 이중-축합시켜 R 및 R'이 이를 지니는 질소 원자와 함께 시클릭기를 형성하지 않는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (Ⅰ/d)의 화합물을 생성시키고, R 및 R'이 동시에 수소 원자인 화학식 (Ⅰ/d)의 화합물을 임의로 화학식 R"C(O)Cl 또는 R"SO2Cl (여기서, R"는 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 정의된 바와 같음)의 화합물로 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/f)의 화합물을 생성시키는데, 화학식 (Ⅰ)의 화합물로 대표되는 화학식 (Ⅰ/a) 내지 화학식 (Ⅰ/f)의 화합물은 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있고, 요망시 이는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환되고, 적절한 경우 통상적인 분리 기술에 따라 이들의 이성질체로 분리되는, 제 1항에 따른 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112007047152325-PAT00003
Figure 112007047152325-PAT00004
Figure 112007047152325-PAT00005
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Figure 112007047152325-PAT00013
Figure 112007047152325-PAT00014
상기 식에서,
R, R1, R3 및 R'은 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 정의된 바와 같고,
R"2는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이고,
n은 1 내지 6이고,
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
G는 기 NHCOR" 또는 NHSO2R"이다.
화학식 (Ⅱ)의 화합물은 시판되거나 문헌에 기술된 통상적인 화학 반응을 이용하여 당업자에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물의 약리학적 연구는 이들이 무독성이고, 멜라토닌 수용체에 대한 강력한 선택적 친화성을 지니고, 중추신경계와 관련된 현저한 활성을 지니는 것으로 나타났고, 특히 수면 장애, 항우울증, 불안 완화, 항정신병 및 진통 특성과 관련된 치료 특성 및 미세순환과 관련된 특성이 발견되어, 본 발명의 화합물이 스트레스, 수면장애, 불안, 계절성 정동장애 또는 주요 우울증, 심혈관 질병, 소화계 질병, 비행시차에 기인한 불면증 및 피로, 정신분열병, 공황발작, 우울증, 식욕 장애, 비만, 불면증, 정신증적 장애, 간질, 당뇨병, 파킨슨병, 노인 치매, 정상 또는 병리적 노화와 관련된 다양한 장애, 편두통, 기억 상실, 알츠하이머병, 대뇌순환 장애의 치료에 유용한 것을 확립케 한다. 또 다른 분야의 활성인 치료에서, 본 발명의 화합물은 배란 억제 및 면역조절 특성을 지니므로 성기능장애에 사용될 수 있고, 잠재적으로 암의 치료에 사용될 수 있는 것으로 보인다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 주요 우울증, 계절성 정동장애, 수면 장애, 심혈관 질병, 소화계 질병, 비행시차에 기인한 불면증 및 피로, 식욕 장애 및 비만의 치료에 사용될 것이다.
예를들어, 본 발명의 화합물은 주요 우울증, 계절성 정동장애 및 수면 장애의 치료에 사용될 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 단독 또는 이와 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제 조성물에서, 경구, 비경구, 비내, 피부경유 또는 경피, 직장, 설하, 안구 또는 호흡 투여에 적합한 것, 특히 정제 또는 당의정, 설하 정제, 샤세(sachet), 패킷(paquet), 캡슐, 글로셋(glossette), 로젠지, 좌약, 크림, 연고, 피부용 젤, 및 음용성 또는 주사용 앰풀이 특히 언급될 수 있다.
투여량은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 치료 적응증 또는 임의의 관련 치료제의 특성에 따라 다양하고, 24시간당 0.01 mg 내지 1 g의 범위로 1회 이상 투여된다.
하기 실시예는 본 발명을 비제한적인 방식으로 예시한다.
실시예 1 : N-[3-히드록시-2-(7-메톡시-1-나프틸)프로필]시클로프로판카르복사미드
단계 A : 메틸 시아노(7-메톡시-1-나프틸)아세테이트
(7-메톡시-나프트-1-일)아세토니트릴 (20 g)을 150 ml의 무수 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 소듐 히드라이드 (202.8 mmol)을 주위 온도에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 디메틸 카르보네이트 (12 ml)를 주의하면서 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 혼합물을 얼음 냉수에 붓고, 수성상을 21 ml의 37% 염산 용액으로 산성화시킨 후, 100 ml의 에테르로 2회 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 탈색시키고, 증발시켰다. 수득된 오일을 에테르로부터 침전시키고, 형성된 침전물을 흡인하에서 여과시킨 후, 재결정화시켜 백색 고형물의 형태로 표제 화합물을 생성시켰다.
용융점: 80-82℃
단계 B : 3-아미노-2-(7-메톡시-1-나프틸)-1-프로판올 히드로클로라이드
200 ml의 무수 에테르에 용해된 알루미늄 클로라이드 (80 mmol)를 0℃ 에서 300 ml의 무수 에테르 중의 리튬 알루미늄 히드라이드의 현탁액에 첨가하였다. 10 분 동안 교반시킨 후, 200 ml의 무수 에테르에 용해된 단계 A 에서 수득된 화합물 (20 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 수산화나트륨 용액 (10 g; 40 ml)을 이용하여 저온 상태에서 주의하면서 가수분해시켰다. 형성된 침전물을 여과시킨후, 다량의 에테르로 세척하였다. 증발후 수득된 잔류물을 물에 용해시키고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출시켰다. 이후, 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 탈색시킨 후, 기체의 염화수소로 처리하고, 증발시켰다. 수득된 오일을 에틸 아세테이트로부터 침전시키고, 형성된 침전물을 흡인하에서 여과시킨 후, 재결정화시켜 백색 고형물의 형태로 표제 화합물을 형성시켰다.
용융점: 164-166℃
단계 C : N-[3-히드록시-2-(7-메톡시-1-나프틸)프로필]시클로프로판카르복사미드
단계 B에서 수득된 화합물 (3.73 mmol)을 100 ml의 물/에틸 아세테이트 (50/50) 혼합물에 용해시켰다. 탄산칼륨 (11.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 얼음 수조를 이용하여 0℃로 냉각시켰다. 시클로프로파노일 클로라이드 (4.4 mmol)을 적가하고, 혼합물을 저온 상태로 15분 동안 교반시켰다. 반응 완료시, 유기상을 염산 용액 (1M)으로 세척하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 수득된 고형물을 톨루엔으로부터 재결정화시켜 백색 고형물의 형태로 표제 화합물을 생성시켰다.
용융점: 153-154℃
원소 미량분석:
% C H N
계산치: 72.22 7.07 4.68
실측치: 72.38 7.28 4.53
실시예 2 : N-[3-히드록시-2-(7-메톡시-1-나프틸)프로필]아크릴아미드
시클로프로파노일 클로라이드를 아크릴로일 클로라이드로 대체하여, 본 실시예를 실시예 1의 단계C와 같이 수행하였다.
용융점: 150-152℃
원소 미량분석:
% C H N
계산치: 71.56 6.71 4.91
실측치: 71.37 6.81 4.82
실시예 3 : N-[3-히드록시-2-(7-메톡시-1-나프틸)프로필]-3-부텐아미드
비닐아세트산 (5 mmol)을 40 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. EDCI (6 mmol)를 소량 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반시켰다. 염기의 형태이고 20 ml의 디클로로메탄에 용해된, 실시예 1의 단계 B에서 수득된 화합물을 혼합물에 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물에 부었다. 유기상을 염산 용액 (1M)으로 세척한 후, 탄산수소나트륨 (1M)으로 세척하고, 물로 세척하였다. 이후, 유기상을 건조시키고, 증발시켰다. 수득된 오일을 에테르로부터 침전시키고, 수득된 고형물을 흡인하에서 여과시킨 후, 톨루엔으로부터 재결정화시켜, 백색 고형물의 형태로 표제 화합물을 생성시켰 다.
용융점: 86-88℃
실시예 4 : 2,2,2-트리플루오로-N-[3-히드록시-2-(7-메톡시-1-나프틸)프로필]아세트아미드
실시예 1의 단계 B에서 수득된 화합물 (5.6 mmol)을 트리에틸아민 (11.2 mmol)의 존재하에서 40 ml의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 (5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 주위 온도에서 교반시키고, 감압하에서 농축시킨후, 물에 부었다. 수성상을 60 ml의 에테르로 2회 추출하고, 유기상을 염산 용액 (1M)으로 세척한 후, 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 수득된 오일을 에테르/석유 에테르 (50/50)의 혼합물로부터 침전시키고, 형성된 침전물을 흡인하에서 여과시킨 후, 재결정화시켜, 백색 고형물의 형태로 표제 화합물을 생성시켰다.
용융점: 138-140℃
실시예 5 : 4-클로로-N-[3-히드록시-2-(7-메톡시-1-나프틸)프로필]부탄아미드
시클로프로파노일 클로라이드를 4-클로로부타노일 클로라이드로 대체하여, 본 실시예를 실시예 1의 단계 C와 같이 수행하였다.
백색 오일
실시예 6 : N-[3-메톡시-2-(7-메톡시-1-나프틸)프로필]아세트아미드
단계 A : 3-메톡시-2-(7-메톡시-1-나프틸)-1-프로판아민 히드로클로라이드
실시예 1의 단계 B에서 수득된 화합물을 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였 다.
단계 B : N-[3-메톡시-2-(7-메톡시-1-나프틸)프로필]아세트아미드
단계 A에서 수득된 화합물로부터 출발하고, 시클로프로파노일 클로라이드를 아세틸 클로라이드로 대체하여, 본 실시예를 실시예 1의 단계 C와 같이 수행하였다.
용융점: 82-84℃
원소 미량분석:
% C H N
계산치: 71.05 7.36 4.87
실측치: 70.77 7.57 4.78
실시예 7 : N-[4-히드록시-2-(7-메톡시-1-나프틸)부틸]아세트아미드
단계 A : 디메틸 2-시아노-2-(7-메톡시-1-나프틸)숙시네이트
실시예 1의 단계 A에서 수득된 화합물 (19.6 mmol)을 테트라부틸암모늄 브로마이드 (200 mg) 및 탄산칼륨 (58.8 mmol)의 존재하에서 80 ml의 아세톤에 용해시켰다. 혼합물을 20분 동안 환류시키고, 메틸 브로모아세테이트 (23.5 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 환류시키고, 반응 완료시에 여과시켰다. 탄산칼륨을 아세톤으로 세척하고, 여과물을 증발시켰다. 수득된 고형물을 흡인하에서 에테르로부터 여과시킨 후, 톨루엔/시클로헥산 (3/2)의 혼합물로부터 재결정화시켜, 베이지 색의 고형물의 형태로 표제 화합물을 생성시켰다.
용융점: 119-121℃
단계 B : 메틸 3-시아노-3-(7-메톡시-1-나프틸)프로파노에이트
단계 A에서 수득된 화합물 (16 mmol)을 15 ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 리튬 브로마이드 (16 mmol) 및 물 (16 mmol)을 용액에 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시키고, 반응 완료시 30 ml의 물에 부었다. 형성된 침전물을 건조시킨 후, 톨루엔/시클로헥산 (1/3)의 혼합물로부터 재결정화시켜, 베이지 색의 고형물의 형태로 표제 화합물을 생성시켰다.
용융점: 113-114℃
단계 C : 메틸 4-(아세틸아미노)-3-(7-메톡시-1-나프틸)부타노에이트
단계 B에서 수득된 화합물 (18.5 mmol)을 200 ml의 아세트산 무수물에 용해시키고, 레이니 니켈 (2 g)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 바의 수소 압력하에 두고, 3시간 동안 60℃에서 가열한 후, 여과시키고, 증발시켜 건조시켰다. 수득된 잔류물을 100 ml의 물에 용해시키고, 수성상을 100 ml의 에테르로 2회 추출하였다. 유기상을 탄산수소나트륨 용액 (1M)으로 세척하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 수득된 오일을 에테르로부터 침전시키고, 형성된 침전물을 흡인하에서 여과시킨 후, 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜, 백색 고형물의 형태로 표제 화합물을 생성시켰다.
용융점: 94-95℃
단계 D : N-[4-히드록시-2-(7-메톡시-1-나프틸)부틸]아세트아미드
단계 C에서 수득된 화합물 (6.3 mmol)을 200 ml의 무수 에테르에 용해시키고, 리튬 알루미늄 히드라이드 (9.45 mmol)을 소량 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 주위 온도에서 교반시키고, 2 ml의 물을 이용하여 중화시켰다. 에테르 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 수득된 오일을 용리액으로서 아세톤/에틸 아세테이트 (40/60)의 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상에서 정제시켜, 백색 고형물의 형태로 표제 화합물을 생성시켰다.
용융점: 143-145℃
실시예 8 : 3-(아세틸아미노)-2-(7-메톡시-1-나프틸)프로필 메탄설포네이트
단계 A : 3-아미노-2-(7-메톡시-1-나프틸)프로필 메탄설포네이트 히드로클로라이드
실시예 1의 단계 B에서 수득된 화합물을 메실화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B : 3-(아세틸아미노)-2-(7-메톡시-1-나프틸)프로필 메탄설포네이트
단계 A에서 수득된 화합물로부터 출발하고, 시클로프로파노일 클로라이드를 아세틸 클로라이드로 대체하여, 본 실시예를 실시예 1의 단계 C와 같이 수행하였다. 표제 화합물을 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
용융점: 104-106℃
실시예 9 : 2-(7-메톡시-1-나프틸)-3-(프로피오닐아미노)프로필 메탄설포네이트
단계 B의 아세틸 클로라이드를 프로파노일 클로라이드로 대체하여, 본 실시예를 실시예 8과 같이 수행하였다. 표제 화합물을 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
용융점: 118-120℃
실시예 10 : N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)-3-(4-모르폴리닐)프로필]프로판아미드 히드로클로라이드
실시예 8에서 수득된 화합물 (4.26 mmol) 및 모르폴린 (42.3 mmol)을 40 ml의 무수 테트라히드로푸란에 용해시키고, 반응 혼합물을 24시간 동안 아르곤의 흐름하에서 환류시켰다. 반응 완료시, 혼합물을 진공하에서 농축시킨 후, 물에 부었다. 수성상을 50 ml의 에테르로 2회 추출하고, 유기상을 물로 세척한 후, 염산 용액 (1M)으로 세척하였다. 이후, 수성상을 15% 수산화나트륨 용액을 이용하여 알칼리성으로 만든후, 50 ml의 에테르로 2회 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 탈색시킨 후, HCl로 포화된 에테르로 처리하였다. 형성된 침전물을 흡인하에서 여과시킨 후, 아세토니트릴로부터 재결정화시켜, 백색 고형물의 형태로 표제 화합물을 생성시켰다.
용융점: 125-126℃
원소 미량분석:
% C H N
계산치: 63.40 7.18 7.39
실측치: 63.38 7.22 7.37
실시예 11 : N-[3-아지도-2-(7-메톡시-1-나프틸)프로필]아세트아미드
소듐 아지드 (25.6 mmol)을 10 ml의 디메틸포름아미드에 현탁시키고; 테트라부틸암모늄 브로마이드 (압설자 팁)를 첨가하고, 혼합물을 70 ℃로 가열하였다. 20 ml의 디메틸포름아미드에 용해된 실시예 8에서 수득된 화합물 (8.53 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 2시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 완료시, 40 ml의 물을 첨가하고, 수성상을 60 ml의 에테르로 3회 추출하였다. 이후, 유기상을 염산 용액 (2M)으로 세척하고, 물로 세척하였다. 건조시킨 후, 유기상을 증발시켜, 오렌지 색의 오일의 형태로 표제 화합물을 생성시켰다.
오렌지 색의 오일
실시예 12 : N-[3-아지도-2-(7-메톡시-1-나프틸)프로필]프로판아미드
실시예 9에서 수득된 화합물로부터 출발하여, 본 실시예를 실시예 11과 같이 수행하였다.
백색 오일
실시예 13 : N-[3-아미노-2-(7-메톡시-1-나프틸)프로필]아세트아미드 히드로클로라이드
실시예 11에서 수득된 화합물 (6.48 mmol)을 50 ml의 메탄올에 용해시키고, 탄소상 팔라듐 (200 mg)을 용액에 첨가하였다. 이후, 혼합물을 대기압에서 수소하에 두고, 2시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 반응 완료시, 촉매를 여과시키고, 메탄올을 증발시켰다. 수득된 잔류물을 에테르에 용해시키고, 생성된 불용성 물질을 여과시켰다. 이후, 여과물을 HCl로 포화된 에테르로 처리하고, 형성된 히드로클로라이드를 흡인하에서 여과시킨 후, 아세토니트릴/메탄올 (8/2)의 혼합물로부터 재결정화시켜, 백색 고형물의 형태로 표제 화합물을 생성시켰다.
용융점: 230-231℃
실시예 14 : N-[3-아미노-2-(7-메톡시-1-나프틸)프로필]프로판아미드 히드로클로라이드
실시예 12에서 수득된 화합물로부터 출발하여, 본 실시예를 실시예 13과 같이 수행하였다.
용융점: 198-200℃
실시예 15 : N-[3-(아세틸아미노)-2-(7-메톡시-1-나프틸)프로필]아세트아미드
실시예 13에서 수득된 화합물로부터 출발하고, 시클로프로파노일 클로라이드를 아세틸 클로라이드로 대체하여, 본 실시예를 실시예 1의 단계 C와 같이 수행하였다. 아세토니트릴로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 백색 고형물의 형태로 생성시켰다.
용융점: 199-200℃
원소 미량분석:
% C H N
계산치: 68.77 7.05 8.91
실측치: 68.67 7.15 8.89
실시예 16 : N-[3-(아세틸아미노)-2-(7-메톡시-1-나프틸)프로필]프로판아미드
실시예 13에서 수득된 화합물로부터 출발하고, 아세틸 클로라이드를 프로파노일 클로라이드로 대체하여, 본 실시예를 실시예 15와 같이 수행하였다. 아세토니트릴로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
용융점: 148-150℃
원소 미량분석:
% C H N
계산치: 69.49 7.37 8.53
실측치: 69.74 7.46 8.42
실시예 17 : N-[3-(아세틸아미노)-2-(7-메톡시-1-나프틸)프로필]부탄아미드
실시예 13에서 수득된 화합물로부터 출발하고, 아세틸 클로라이드를 부타노일 클로라이드로 대체하여, 본 실시예를 실시예 15와 같이 수행하였다. 아세토니트릴로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
용융점: 150-152℃
원소 미량분석:
% C H N
계산치: 70.15 7.65 8.18
실측치: 70.22 7.33 8.25
실시예 18 : N-[3-(아세틸아미노)-2-(7-메톡시-1-나프틸)프로필]시클로프로판카르복사미드
실시예 13에서 수득된 화합물로부터 출발하여, 본 실시예를 실시예 1의 단계 C와 같이 수행하였다. 아세토니트릴로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
용융점: 175-176℃
원소 미량분석:
% C H N
계산치: 70.57 7.11 8.23
실측치: 70.48 7.32 8.51
실시예 19 : N-[3-[벤질(메틸)아미노]-2-(7-메톡시-1-나프틸)프로필]아세트아미드
실시예 8에서 수득된 화합물 (10 mmol) 및 N-메틸벤질아민 (30 mmol)을 60 ml의 무수 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 반응 혼합물을 아르곤의 흐름하에 두고, 24시간 동안 환류시켰다. 반응 완료시, 혼합물을 진공하에서 농축시킨 후, 물에 부었다. 수성상을 50 ml의 에테르로 2회 추출하고, 유기상을 염산 용액 (2M)으로 세척하였다. 이후, 수성상을 수산화나트륨 (2M)을 이용하여 알칼리성으로 만든후, 50 ml의 에테르로 2회 추출하였다. 에테르 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 수득된 오일을 용리액으로 아세톤/시클로헥산 (50/50)의 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상에서 정제시켰다. 순수한 분획의 증발 후 수득된 고형물을 흡인하에서 에테르/석유 에테르의 혼합물로부터 여과시킨 후, 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켰다.
용융점: 100-102℃
실시예 20 : N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)-3-(메틸아미노)프로필]아세트아미드
실시예 19에서 수득된 화합물 (2.6 mmol)을 40 ml의 메탄올에 용해시키고, 탄소상 팔라듐 (압설자 팁)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 주위 온도에서 대기압에서 수소하에서 교반시켰다. 반응 완료시, 혼합물을 여과시킨 후, 감압하에서 농축시키고, 물에 부었다. 이후, 수성상을 40 ml의 에테르로 2회 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, 건조시킨 후, HCl로 포화된 에테르를 처리하였다. 형성된 침전물을 흡인하에서 에테르로부터 여과시키고, 아세톤으로부터 재결정화시켜, 백색 고형물의 형태로 표제 화합물을 생성시켰다.
용융점: 126-128℃
실시예 21 : N-{2-(7-메톡시-1-나프틸)-3-[(메틸설포닐)아미노]프로필}프로판아미드
실시예 14에서 수득된 화합물로부터 출발하고, 시클로프로파노일 클로라이드를 메실 클로라이드로 대체하여, 본 실시예를 실시예 1의 단계 C와 같이 수행하였다. 아세토니트릴로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
용융점: 140-142℃
원소 미량분석:
% C H N
계산치: 59.32 6.64 7.69
실측치: 59.20 6.80 7.85
실시예 22 : N-에틸-N'-[3-히드록시-2-(7-메톡시-1-나프틸)프로필]우레아
실시예 1의 단계 B에서 수득된 화합물 (5.6 mmol)을 트리에틸아민 (1.56 mmol)의 존재하에서 40 ml의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 에틸 이소시아네이트 (2.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 주위 온도에서 교반시키고, 감압하 에서 농축시키고, 물에 부었다. 수성상을 60 ml의 에테르로 2회 추출하고; 유기상을 염산 용액 (1M)으로 세척한 후, 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 수득된 오일을 에테르/석유 에테르 (50/50)의 혼합물로부터 침전시키고; 형성된 침전물을 흡인하에서 여과시킨 후, 아세토니트릴로부터 재결정화시켜, 백색 고형물의 형태로 표제 화합물을 생성시켰다.
용융점: 120-122℃
원소 미량분석:
% C H N
계산치: 67.53 7.33 9.26
실측치: 67.47 7.21 9.17
실시예 23 : N-[2-(3-브로모-7-메톡시-1-나프틸)-3-히드록시프로필]아세트아미드
단계 A의 (7-메톡시-나프트-1-일)아세토니트릴을 (3-브로모-7-메톡시-나프트-1-일)아세토니트릴로 대체하고, 단계 C의 시클로프로파노일 클로라이드를 아세틸 클로라이드로 대체하여, 본 실시예를 실시예 1과 같이 수행하였다. 아세토니트릴로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
용융점: 129-131℃
실시예 24 : N-[2-(3-알릴-7-메톡시-1-나프틸)-3-히드록시프로필]아세트아미드
단계 A의 (7-메톡시-나프트-1-일)아세토니트릴)을 (3-알릴-7-메톡시-나프트- 1-일)아세토니트릴로 대체하여, 본 실시예를 실시예 23과 같이 수행하였다. 아세토니트릴로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
용융점: 142-144℃
실시예 25 : N-[2-(3-알릴-7-메톡시-1-나프틸)-3-히드록시프로필]아세트아미드
단계 A의 (7-메톡시-나프트-1-일)아세토니트릴을 (7-메톡시-3-비닐-나프트-1-일)아세토니트릴로 대체하여, 본 실시예를 실시예 23과 같이 수행하였다. 아세토니트릴로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
용융점: 109-111℃
실시예 26 : N-[4-히드록시-2-(7-메톡시-1-나프틸)부틸]시클로프로판카르복사미드
단계 A : 4-아미노-3-(7-메톡시-1-나프틸)-1-부탄올 히드로클로라이드
200 ml의 무수 에테르에 용해된 알루미늄 클로라이드 (80 mmol)를 0℃에서 300 ml의 무수 에테르 중의 리튬 알루미늄 히드라이드 (80 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 10분 동안 교반시킨 후, 200 ml의 무수 에테르에 용해된 실시예 7의 단계 B에서 수득된 화합물 (20 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 저온 상태로 주의하면서 수산화나트륨 용액 (250 mmol)을 이용하여 가수분해시켰다. 이후, 형성된 무기 침전물을 여과시키고, 다량의 에테르로 세척하였다. 증발 후에 수득된 잔류물을 물에 용해시키고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 이후, 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 탈색시킨 후, 기체 염화수소로 처리하고, 증발시켰다. 수득된 오일을 에틸 아세테이트로부터 침전시키고, 형성된 침전물을 흡인하에서 여과시킨 후, 재결정화시켜, 백색 고형물의 형태로 표제 화합물을 생성시켰다.
용융점: 164-166℃
단계 B : N-[4-히드록시-2-(7-메톡시-1-나프틸)부틸]시클로프로판카르복사미드
단계 A에서 수득된 화합물 (20 mmol)을 0℃로 냉각된 물/에틸 아세테이트 (25 ml/75 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 탄산칼륨 (60 mmol)을 첨가한 후, 시클로프로판카르복실산 클로라이드 (26 mmol)를 반응 혼합물에 적가하였다. 배치 (batch)를 30분 동안 주위 온도에서 강하게 교반시켰다. 두개의 상을 분리시키고, 유기상을 0.1M 염산 수용액으로 세척한 후, 물로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 유기상을 감압하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 재결정화시켜, 백색 고형물의 형태로 표제 화합물을 생성시켰다.
용융점: 158-160℃
실시예 27 : N-[4-히드록시-2-(7-메톡시-1-나프틸)부틸]프로판아미드
단계 B의 시클로프로판카르복실산 클로라이드를 프로피온산 클로라이드로 대체하여, 본 실시예를 실시예 26과 같이 수행하였다. 표제 화합물을 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
용융점: 123-125℃
실시예 28 : 2-플루오로-N-[4-히드록시-2-(7-메톡시-1-나프틸)부틸]아세트아미드
단계 B의 시클로프로판카르복실산 클로라이드를 플루오로아세트산 클로라이드로 대체하여, 본 실시예를 실시예 26과 같이 수행하였다.
용융점: 96-98℃
실시예 29 : N-[4-히드록시-2-(7-메톡시-1-나프틸)부틸]시클로부탄카르복사미드
단계 B의 시클로프로판카르복실산 클로라이드를 시클부탄카르복실산 클로라이드로 대체하여, 본 실시예를 실시예 26과 같이 수행하였다. 표제 화합물을 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
용융점: 113-115℃
약리학적 연구
실시예 A: 급성 독성 연구
각각 8마리의 마우스 (26 ± 2 g)로 구성된 그룹으로의 경구 투여후 급성 독성을 평가하였다. 첫날의 경과 동안 주기적으로 동물을 관찰하고, 처리 후 2주 동안 매일 관찰하였다. LD50 (50%의 동물이 사망하는 용량)을 평가하고, 본 발명의 화합물의 낮은 독성을 입증하였다.
실시예 B: 포스드 스위밍 테스트 (forced swimming test)
본 발명의 화합물을 행동 모델인 포스드 스위밍 테스트로 시험하였다.
상기 기구는 물로 채워진 플렉시글래스 (plexiglass)로 구성된다. 동물을 6분의 기간 동안 개별적으로 시험하였다. 각각의 시험의 시작시에, 동물을 실린더 의 중앙에 두었다. 움직이지 않는 소비 시간을 기록하였다. 동물은 움직이려고 노력하는 것을 중지하고 물의 표면 상에서 움직이지 않은 채로 있고, 머리를 물 위로 두려고 하는 행동만을 할 때 움직이지 않는 것으로 간주하였다.
시험 시작 40분 전의 투여 후, 본 발명의 화합물은 움직이지 않는 소비 시간이 현저하게 감소하였고, 이는 이는 본 발명의 화합물의 항우울 활성을 나타낸다.
실시예 C: 멜라토닌 MT 1 및 MT 2 수용체 결합 연구
MT1 및 MT2 수용체 결합 실험을 참조 방사능리간드로서 2-[125I]-요오도멜라토닌을 이용하여 수행하였다. 유지된 방사능활성을 액체 신틸레이션 계수기를 이용하여 결정하였다.
이후, 경쟁 결합 실험을 다양한 시험 화합물을 이용하여 3중으로 수행하였다. 다양한 상이한 농도로 각각의 화합물을 시험하였다. 이러한 결과는 시험된 화합물의 결합 친화성 (Ki)을 결정하는 것을 가능케 한다.
본 발명에 따른 화합물의 Ki 값은 하나 또는 기타의 멜라토닌성 결합 부위에 대한 결합을 입증하였고, 이의 값은 ≤ 10μM이었다.
예를들어, 실시예 6의 화합물은 4.9 nM의 Ki (MT1) 및 8.9 nM의 Ki (MT2)를 나타내었다.
실시예 D: 세로토닌성 5-HT 2C 수용체 결합 연구
인간 5-HT2C 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화성을 수용체를 안정하게 발현하는 CHO 세포로부터의 막 제조물에서 평가하였다.
[3H]-메술러진(mesulergine) (1 nM) 및 25 fmol/ml의 수용체의 존재하에서 10 mM MgCl2 및 0.1% BSA를 함유하는 50 mM의 TRIS 완충용액 (pH 7.4) 중에서 인큐베이션을 수행하였다. 비특이적 결합을 10 μM의 미안세린 (mianserin)의 존재하에서 결정하였다.
50 mM의 TRIS 완충용액 (pH 7.4)을 첨가하여 반응을 중지시킨 후, 여과 단계를 수행하고, 3회 연속으로 헹구고: 필터 상에 잔류하는 막 (0.1 % PEI로 전처리된 GF/B)에 결합된 방사능활성을 액체 신틸레이션 계수기를 이용하여 결정하였다.
수득된 결과는 본 발명의 화합물이 <100 μM의 Ki 값으로 5-HT2C 수용체에 대한 친화성을 지님을 나타내었다.
예를들어, 실시예 6의 화합물은 26 μM의 Ki(5-HT2C)를 나타낸다.
실시예 E: 래트의 운동성 행동의 하루주기 리듬에 대한 본 발명의 화합물의 작용
밤/낮 전환에 의해 대부분의 생리학적, 생화학적 및 행동적 하루주기 리듬에 영향을 주는 멜라토닌의 관련성은 멜라토닌성 리간드의 연구에 사용하기 위한 약리학적 모델을 확립하는 것을 가능케 한다.
본 발명의 화합물의 효과를 다수의 파라미터, 특히 내인성의 하루주기 시계의 행동의 신뢰할 만한 지시자로 선정되는 운동성 행동의 하루주기 리듬에 대해 시험하였다.
본 연구에서, 특정 실험 모델, 즉 일시적으로 격리 (영구적 어둠)시켜 둔 래트에 대한 상기 화합물의 효과를 평가하였다.
실험 프로토콜
1개월된 수컷 래트를 실험실에 도착하자 마자 24시간당 12시간 주기의 빛에 적용시켰다 (LD12 : 12). 2 내지 3 주의 적응후, 운동성 행동의 단계를 측정하고 이에 따라 주야 리듬 (LD) 또는 하루주기 리듬 (DD)을 모니터하기 위해, 기록 시스템에 연결된 휠이 장착된 우리에 두었다.
기록된 리듬이 빛 주기 LD 12 :12 동안 안정된 패턴을 나타내지 마자, 래트를 영구적인 어둠 (DD)에 두었다.
2 내지 3주후, 자유 코스 (내인성 시계의 리듬을 반영하는 리듬)가 명백하게 확립된 경우, 시험 화합물을 래트에 매일 투여하였다.
관찰은 행동 리듬의 시각적 관찰에 의해 이루어졌다:
- 명/암 주기에 의한 행동 리듬의 영향,
- 영구적 어둠에서의 리듬에 대한 영향의 소실,
- 본 발명의 화합물의 매일 투여에 의한 행동에 대한 영향; 일시적 또는 지속적 영향.
소프트웨어 패키지가 하기를 가능케 하였다:
- 행동의 지속기간 및 강도, 자유 코스 및 처리 동안 동물의 리듬의 기간 측정,
- 하루주기 및 비-하루주기 (예를들어, 하루이내 주기) 성분의 존재의 스펙 트럼 분석에 의한 입증.
결과
본 발명의 화합물은 멜라토닌성 시스템을 통해 하루주기 리듬에 대한 강력한 작용을 명백하게 나타내었다.
실시예 F: 명/암 우리 시험
본 발명의 화합물을 화합물의 불안 완화 활성의 입증을 가능케하는 행동 모델인 명/암 우리 시험으로 시험하였다.
본 시험의 장치는 플렉시글래스로 덮여진 두개의 폴리비닐 박스로 구성된다. 이중 하나는 어두운 상태이다. 다른 박스에는 박스의 중앙에서 약 4000 룩스의 광 강도를 생성하도록 하는 램프가 놓여진다. 불투명한 플라스틱 터널은 어두운 박스로부터 밝은 박스를 분리시킨다. 동물은 5분의 기간 동안 개별적으로 시험하였다. 각각의 박스의 바닥은 각각의 기간 동안 청결하게 유지시켰다. 각각의 시험의 시작시에, 마우스를 어두운 박스를 마주하고 있는 터널에 두었다. 조명이 비추어진 박스 내의 마우스에 의해 소비된 시간 및 상기 터널을 통한 통과 수를 어두운 박스로의 첫번째 진입 후에 기록하였다.
시험 시작 30분 전의 화합물의 투여 후, 본 발명의 화합물은 조명이 비추어진 우리에서 소비된 시간 및 터널을 통한 통과 수를 현저하게 증가시켰고, 이는 본 발명의 화합물의 불안 완화 활성을 입증한다.
실시예 G: 약제 조성물: 정제
5 mg의 N-[3-메톡시-2-(7-메톡시-1-나프틸)프로필]아세트아미드 (실시예 6)을 각각 함유하는 1000개의 정제.........................................5 g
밀 전분.........................................................20 g
옥수수 전분.....................................................20 g
락토오스........................................................30 g
마그네슘 스테아레이트............................................2 g
실리카...........................................................1 g
히드록시프로필셀룰로오스.........................................2 g
본 발명의 화합물은 신규하며, 멜라토닌성 수용체와 관련된 매우 가치있는 약리학적 특성을 지닌다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 (Ｉ)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure 112007047152325-PAT00015
    상기 식에서,
    ◆ R1은 기 R4 또는 NHR4 (여기서, R4는 선형 또는 분지형 (C1-C6)-알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)-할로알킬기, 선형 또는 분지형 (Cl-C6)폴리할로알킬기, (C3-C8)시클로알킬기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 (C3-C8)시클로알킬-(C1-C6)알킬기, 아릴기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴-(C1-C6)알킬기, 헤테로아릴기 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 헤테로아릴-(C1-C6)알킬기임)이고,
    ◆ R2는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, OH, OSO2Me, N3, NRR', NHCOR" 또는 NHSO2R"에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 (여기서, 동일하거나 상이할 수 있는 R 및 R'은 각각 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, (C3-C8)시클로알킬기, 아릴기, 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴(C1-C6)알킬기이거나, R 및 R'는 이들을 지니는 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 또 다른 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5원 또는 6원 고리를 형성하고, R"는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, (C3-C8)시클로알킬기, 아릴기 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴(C1-C6)알킬기임)이고,
    ◆ R3는 수소 또는 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알케닐기이고,
    여기서,
    - R1이 메틸기이고, R2가 히드록시메틸기인 경우, R3는 수소 원자가 아니고,
    - "아릴"은 페닐, 나프틸 또는 비페닐기이고,
    - "헤테로아릴"은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 임의의 방향족 모노-시클릭기 또는 비-시클릭기이고,
    아릴 및 헤테로아릴기는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 히드록시, 카르복시, 포르밀, 니트로, 시아노, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 할로알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 알킬옥시카르보닐 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환될 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 알킬기임을 특징으로 하는 화학식 (Ｉ)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  3. 제 1항에 있어서, R2가 히드록시기에 의해 치환된 알킬기임을 특징으로 하는 화학식 (Ｉ)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  4. 제 1항에 있어서, R2가 알콕시기에 의해 치환된 알킬기임을 특징으로 하는 화학식 (Ｉ)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  5. 제 1항에 있어서, R3가 수소 원자임을 특징으로 하는 화학식 (Ｉ)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  6. 제 1항에 있어서, N-[3-메톡시-2-(7-메톡시-1-나프틸)프로필]아세트아미드임을 특징으로 하는 화학식 (Ｉ)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  7. 제 1항에 있어서, N-[4-히드록시-2-(7-메톡시-1-나프틸)부틸]아세트아미드임을 특징으로 하는 화학식 (Ｉ)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  8. 제 1항에 있어서, N-[4-히드록시-2-(7-메톡시-1-나프틸)부틸]프로판아미드임을 특징으로 하는 화학식 (Ｉ)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  9. 출발 물질로서 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 사용하여, 이를 염기성 매질에서 디메틸 카르보네이트로 처리하여 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 생성시키고, 임의로 이를 화학식 Hal-(CH2)n-COOMe (여기서, Hal은 할로겐 원자임)의 화합물과 축합시켜 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 생성시키고, 이를 리튬 브로마이드로 처리하여 하기 화학식 (Ⅴ)의 화합물을 생성시키고, 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 화학식 (Ⅴ)의 화합물 전체를 나타내는 하기 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 히드라이드의 존재하에서 환원시켜 하기 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 생성시키고, 이를 화학식 R1C(O)Cl의 화합물과 축합시켜 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/a)의 화합물을 생성시키고, 임의로 이를 염기성 매질에서 알킬 할라이드로 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/b)의 화합물을 생성시키거나, 염기성 매 질에서 메실레이트 클로라이드와 축합시켜 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/c)의 화합물을 생성시키고, 임의로 이를 화학식 HNRR'의 아민과 축합시켜 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/d)의 화합물을 생성시키거나, 아지드와 축합시켜 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/e)의 화합물을 생성시키고, 임의로 이를 탄소상 팔라듐의 존재하에서 환원시킨 후, 임의로 화학식 R-Hal의 화합물과 단일-축합시키거나 이중-축합시켜 R 및 R'이 이를 지니는 질소 원자와 함께 시클릭기를 형성하지 않는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (Ⅰ/d)의 화합물을 생성시키고, R 및 R'이 동시에 수소 원자인 화학식 (Ⅰ/d)의 화합물을 임의로 화학식 R"C(O)Cl 또는 R"SO2Cl (여기서, R"는 제 1항에 정의된 바와 같음)의 화합물로 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/f)의 화합물을 생성시키는데, 화학식 (Ⅰ)의 화합물로 대표되는 화학식 (Ⅰ/a) 내지 화학식 (Ⅰ/f)의 화합물은 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있고, 요망시 이는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환되고, 적절한 경우 통상적인 분리 기술에 따라 이들의 이성질체로 분리되는, 제 1항에 따른 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112007047152325-PAT00016
    Figure 112007047152325-PAT00017
    Figure 112007047152325-PAT00018
    Figure 112007047152325-PAT00019
    Figure 112007047152325-PAT00020
    Figure 112007047152325-PAT00021
    Figure 112007047152325-PAT00022
    Figure 112007047152325-PAT00023
    Figure 112007047152325-PAT00024
    Figure 112007047152325-PAT00025
    Figure 112007047152325-PAT00026
    Figure 112007047152325-PAT00027
    상기 식에서,
    R, R1, R3 및 R'은 제 1항에 정의된 바와 같고,
    R"2는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이고,
    n은 1 내지 6이고,
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    G는 기 NHCOR" 또는 NHSO2R" (여기서, R"는 제 1항에 정의된 바와 같음)이다.
  10. 하나 이상의 제 1항 내지 제 8항중 어느 한 항에 따른 화학식 (Ｉ)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염과 함께 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물.
  11. 제 10항에 있어서, 멜라토닌성 시스템의 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 것임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  12. 제 10항에 있어서, 수면 장애, 스트레스, 불안, 주요 우울증 또는 계절성 정동장애, 심혈관 질병, 소화계 질병, 비행시차에 기인한 불면증 및 피로, 정신분열병, 공황발작, 우울증, 식욕 장애, 비만, 불면증, 정신증적 장애, 간질, 당뇨병, 파킨슨병, 노인 치매, 정상 또는 병리적 노화와 관련된 다양한 장애, 편두통, 기억 상실, 알츠하이머병, 대뇌순환 장애 또는 성기능장애의 치료를 위해, 배란 억제제 또는 면역조절제로서, 또는 암의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 것임을 특징으로 하는 약제 조성물.
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