KR20090089323A - 인돌 유도체，이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

인돌 유도체，이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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KR20090089323A
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파스칼 마르크핸드
빈센트 바본네우
실비에 피사드
뮤리엘 듀플로스
쟝 알베르트 보우틴
발레리 아우디노트
필리페 드라그란지
다니엘-헨리 가이그나르드
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르 라보레또레 쎄르비에르
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 약제에 관한 것이다:
Figure 112009029597915-PCT00012
상기 식에서, R1은 알킬기, 시클로알킬기 또는 시클로알킬알킬기이고, R2는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고, n은 1 내지 6이다.

Description

인돌 유도체，이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물{NOVEL INDOLE DERIVATIVES，PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 신규한 인돌 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 화합물은 신규하고 멜라토닌성 수용체와 관련하여 매우 관심있는 약리적 특성을 지닌다.
최근 10년간, 수많은 연구들이 다수의 생리병리학적 현상 및 일주기 리듬의 조절에서 멜라토닌 (N-아세틸-5-메톡시트립타민)이 담당하는 주요 역할을 입증해 왔으나, 멜라토닌은 신속하게 대사되기 때문에 다소 짧은 반감기를 지닌다. 따라서, 임상의로 하여금 대사적으로 보다 안정하고 효능적 또는 길항적 특성을 지니며 이의 치료 효과가 호르몬 자체에 의한 것보다 우세할 것으로 예상될 수 있는 멜라토닌 유사체를 이용할 수 있게 할 가능성에 큰 관심이 있다.
일주기 리듬 장애 (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) 및 수면 장애 (Psychopharmacology, 1990, 100, pp. 222-226)와 관련된 이들의 이로운 작용 이외에, 멜라토닌성 시스템의 리간드는 중추신경계와 관련된 가치있는 약리적 특성, 특 히 항불안 및 항정신병 특성 (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272) 및 진통 특성 (Pharmacopsychiat., 1987, 28, pp. 222-223), 및 파킨슨병 (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) 및 알츠하이머병 (Brain Research, 1990, 528, pp. 170-174)의 치료에 가치있는 약리적 특성을 지닌다. 이 화합물은 또한 특정 암 (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165), 배란 (Science 1987, 227, pp. 714-720), 당뇨병 (Clinical Endocrinology, 1986, 24, pp. 359-364), 및 비만 (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20(4), pp. 443-446)의 치료에서 활성이 입증되었다.
이러한 다양한 효과는 특정 멜라토닌 수용체의 매개작용을 통해 발휘된다. 분자 생물학 연구는 그 호르몬에 결합될 수 있는 수많은 수용체 아형의 존재를 입증하였다 (Trends Phrmacol. Sci., 1995, 16, p. 50; WO 97.04094). 이러한 수용체의 일부가 포유동물을 포함하는 다양한 종에 대해 정위되고 특성규명될 수 있었다. 상기 수용체의 생리적 작용을 더 잘 이해할 수 있도록, 이용가능한 선택적인 리간드를 갖는 것이 매우 유리하다. 더욱이, 이러한 화합물은 이들 수용체 중 하나 또는 다른 하나와 선택적으로 상호작용함에 의해 그 중 일부가 상기 언급되어 있는 멜라토닌성 시스템과 관련된 질병을 치료하는데 있어서 임상의에 의해 양호한 약제가 될 수 있다.
본 발명의 화합물은 신규하며, 멜라토닌 수용체에 대하여 매우 강력한 친화력을 나타낸다.
본 발명은 보다 구체적으로 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
Figure 112009029597915-PCT00001
상기 식에서, R1은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C3-C8)시클로알킬기 또는 (C3-C8)시클로알킬-(C1-C6)알킬기 (여기서 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있다)이고,
R2는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
약제학적으로 허용되는 산 중에서, 염산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 메탄설폰산, 캄포르산, 옥살산 등이 언급될 수 있으나, 이로 제한되지 않는다.
약제학적으로 허용되는 염기 중에서, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 언급될 수 있으나, 이로 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 n이 2인 화합물이다.
R1은 알킬기, 예컨대 메틸 또는 프로필기이고, 보다 특히 메틸기인 것이 바람직하다.
바람직한 R2 기는 메틸, 에틸 및 프로필이다.
본 발명은 더욱 특히 하기 화합물에 관한 것이다: 1-[2-(아세틸아미노)에틸]-6-메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드, 1-[2-(아세틸아미노)에틸]-N-에틸-6-메톡시-1H-인돌-2-카르복스아미드 및 1-[2-(아세틸아미노)에틸]-6-메톡시-N-프로필-1H-인돌-2-카르복스아미드.
본 발명의 바람직한 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 또한 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염이 본 발명의 필수 부분을 형성한다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 하기 화학식 (II)의 화합물을 출발 물질로서 이용하여, 이를 염기성 매질에서 클로로아세토니트릴과 축합시켜 하기 화학식 (III)의 화합물을 수득하고, 이를, 환원 후에, 화학식 R1COCl (여기서, R1은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다)의 산 클로라이드, 또는 상응하는 대칭(symmetrical) 무수물의 작용으로 처리하여 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하고, 이를 가수분해시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 수득하고, 이를 화학식 HNR2R3의 화합물과 축합시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하며, 화학식 (I)의 화합물은 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있고, 요망되는 경우 약제학적으로 허용되는 염기와의 부가염으로 전환되며, 이의 거울상이성질체는 통상적인 분리 기술에 따라 키랄 컬럼상에서 분리될 수 있는 것을 특징으로 한다:
Figure 112009029597915-PCT00002
Figure 112009029597915-PCT00003
Figure 112009029597915-PCT00004
Figure 112009029597915-PCT00005
상기 식에서, R1은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 약리적 연구는, 이들이 무독성이고, 멜라토닌 수용체애 대해 높은 선택적 친화력을 지니며, 중추신경계와 관련하여 실질적인 활성을 지님을 입증하였고, 특히 이들이 수면 장애와 관련된 치료 특성, 항우울 특성, 항불안 특성, 항정신병 특성, 진통 특성 및 미세순환과 관련된 특성을 나타내어 본 발명의 생성물이 스트레스, 수면 장애, 불안, 계절성 정동 장애 또는 주요 우울증, 심혈관 질환, 소화계 질병, 시차로 인한 불면증 및 피로, 정신분열병, 공황 발작, 우울병(melancholia), 식욕 장애, 비만, 불면증, 정신증 장애, 간질, 당뇨병, 파킨슨병, 노인성 치매, 정상적이거나 병리학적 노화와 관련된 다양한 질병, 편두통, 기억 상실, 알츠하이머병 및 뇌 순환 질병의 치료에 있어서 유용한 것임을 확립할 수 있다. 또 다른 분야의 활성에 있어서, 본 발명의 생성물은 성기능 장애의 치료에 이용될 수 있고, 배란-억제 및 면역조절 특성을 지니며, 암 치료에 사용되기에 적합한 것으로 보인다.
본 화합물은 주요 우울증, 계절성 정동 장애, 수면 장애, 심혈관 질환, 소화계 질병, 시차로 인한 불면증 및 피로, 식욕 장애 및 비만의 치료에 이용되는 것이 바람직할 것이다.
예를 들어, 본 화합물은 주요 우울증, 계절성 정동 장애 및 수면 장애의 치료에 이용될 것이다.
본 발명은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 중에서, 보다 구체적으로 경구, 비경구, 코, 경피(per- 또는 trans-cutaneous), 직장, 혀를 통해, 눈 또는 호흡 투여에 적합한 것들이 언급될 수 있고, 특히 정제 또는 드라제, 설하 정제, 사쉐(sachet), 파켓(paquet), 캡슐, 글로세트, 로젠지, 좌제, 크림, 연고, 진피용 겔 및 음용가능하거나 주사가능한 앰플이 있다.
투여량은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 치료 징후의 특성 또는 임의의 관련 치료에 따라 다양하며, 24시간에 대하여 1회 이상의 투여로 0.01 mg 내지 1 g의 범위이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하며 어떠한 방식으로든 제한하지 않는다.
실시예 1 : 1-[2-( 아세틸아미노 )에틸]-6- 메톡시 -N- 메틸 -1H-인돌-2- 카르복스아미드
단계 A : 에틸 1-( 시아노메틸 )-6- 메톡시 -1H-인돌-2- 카르복실레이트
아르곤 하에, 2.15 g의 에틸 6-메톡시-1H-인돌-2-카르복실레이트를 10 ml의 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 0.59 g의 수소화나트륨을 조금씩 0℃에서 첨가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 0.93 ml의 아세토니트릴 클로라이드를 0℃에서 첨가하고 반응물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화된 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 화합물을 실리카 겔 상에서 용리액으로서 디클로로메탄을 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
용융점: 145-146℃
단계 B : 에틸 1-[2-( 아세틸아미노 )에틸]-6- 메톡시 -1H-인돌-2- 카르복실레이트
0.34 g의 단계 A에서 수득된 화합물을 10 ml의 테트라히드로푸란에 용해시키고 촉매량의 레이니 니켈을 첨가하고 반응물을 (10 바아) 주위 온도에서 24시간 동안 수소화시켰다. 셀라이트 상에서 여과한 다음 증발시켰다. 잔류물을 0.16 ml의 트리에틸아민의 존재하에 10 ml의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 0℃에서 아르곤 하에, 0.15 ml의 무수 아세트산을 적가하였다. 반응물을 주위 온도에서 22시간 동안 교반하였다. 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기상을 포화된 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 다음 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과시키고 진공에서 증발시킨 다음, 화합물을 실리카 겔 상에서 용리액으로서 에틸 아세테이트를 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고형물의 형태로 분리시켰다.
용융점: 159-160℃
단계 C : 1-[2-( 아세틸아미노 )에틸]-6- 메톡시 -1H-인돌-2- 카르복실산
0.69 g의 단계 B에서 수득된 화합물을 10 ml의 순수 에탄올에 용해시키고 2.5 ml의 수산화나트륨 용액 (1M)을 첨가하고 16시간 동안 환류시켰다. 냉각하고 20 ml의 물을 첨가하고 반응 혼합물을 염산 (5M)으로 산성화시켰다. 침전물을 여과하여 분리하고 이것을 물로 세척하였다. 표제 생성물을 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
용융점: 210-211℃
단계 D : 1-[2-( 아세틸아미노 )에틸]-6- 메톡시 -N- 메틸 -1H-인돌-2- 카르복스아미 드
질소 하에, 디클로로메탄 중 0.12 g의 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드, 0.32 ml의 트리에틸아민 및 0.04 ml의 메틸아민 히드로클로라이드를 20 ml의 디클로로메탄 중 0.13 g의 단계 C에서 수득된 화합물의 용액에 첨가한 다음 환류에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하고 증발시켰다. 화합물을 실리카 겔 상에서 용리액으로서 19/1 디클로로메탄/에탄올 혼합물을 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르에서 분쇄한 후, 표제 화합물을 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
용융점: 177-178℃
실시예 2 : 1-[2-( 아세틸아미노 )에틸]-N-에틸-6- 메톡시 -1H-인돌-2- 카르복스아미드
질소 하에, 디클로로메탄 중 0.18 g의 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드, 0.25 ml의 트리에틸아민 및 0.04 ml의 에틸아민을 20 ml의 디클로로메탄 중 0.20 g의 실시예 1의 단계 C에서 수득된 화합물의 용액에 첨가한 다음 환류에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하고 증발시켰다. 화합물을 실리카 겔 상에서 용리액으로서 19/1 디클로로메탄/에탄올 혼합물을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르에서 분쇄한 후, 표제 화합물을 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
용융점: 135-136℃
실시예 3 : 1-[2-( 아세틸아미노 )에틸]-6- 메톡시 -N-프로필-1H-인돌-2- 카르복스아미드
질소 하에, 디클로로메탄 중 0.18 g의 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드, 0.25 ml의 트리에틸아민 및 0.06 ml의 프로필아민을 20 ml의 디클로로메탄 중 0.20 g의 실시예 1의 단계 C에서 수득된 화합물의 용액에 첨가한 다음 환류에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하고 증발시켰다. 화합물을 실리카 겔 상에서 용리액으로서 19/1 디클로로메탄/에탄올 혼합물을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르에서 분쇄한 후, 표제 화합물을 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
용융점: 127-128℃
약리학적 연구
실시예 A: 급성 독성 연구
8마리의 마우스 (26 ± 2 g)를 포함하는 그룹에 경구 투여한 후 급성 독성을 평가하였다. 첫째 날 내내 규칙적인 간격으로 동물을 관찰하고, 치료 후 2주 동안 매일 관찰하였다. LD50 (동물의 50% 치사를 야기하는 용량)을 측정하여 본 발명의 화합물의 낮은 독성을 입증하였다.
실시예 B: 강제된 수영 시험
본 발명의 화합물을 거동 모델인 강제된 수영 시험으로 평가하였다.
장치는 물이 충전된 플렉시글라스 실린더로 이루어진다. 동물을 6분의 기간 동안 개별적으로 시험하였다. 각 시험을 시작할 때, 동물을 실린더의 중앙에 두었다. 움직이지 않는 시간을 기록하였다. 동물이 허우적거림을 멈추고 머리를 물 위에 내어 놓기 위해서만 움직이면서 수면에서 움직임 없이 있을 때, 각 동물이 움직이지 않는 것으로 판단하였다.
시험을 개시하기 40분 전에 본 발명의 화합물을 투여함으로써 움직이지 않는 시간을 현저하게 감소시켰고, 이것은 이들의 항-우울 활성을 나타낸다.
실시예 C: 멜라토닌 MT 1 및 MT 2 수용체 결합 연구
2-[125I]-요오도멜라토닌을 대조 방사성리간드로서 이용하여 MT1 또는 MT2 수용체 결합 실험을 수행하였다. 보유된 방사성을 액체 섬광 계수기를 이용하여 결정하였다.
이후 다양한 시험 화합물을 이용하여 경쟁적인 결합 실험을 삼중으로 수행하였다. 각 화합물에 대해 상이한 농도 범위를 시험하였다. 본 결과는 시험된 화합물의 결합 친화력(Ki)을 결정할 수 있게 한다.
본 발명의 화합물은 1 μM 미만의 Ki 값을 지닌다. 예로서, 실시예 1의 화합물의 Ki (MT1)는 18 nM이고 Ki (MT2)는 1 nM이다.
실시예 D: 랫트의 운동 활성의 일주기 리듬에 대한 본 발명의 화합물의 작용
생리적, 생화학적 및 거동적 일주기 리듬의 대부분에 있어서 낮/밤 바뀜에 의한 결과로서의 멜라토닌의 관련성은 이것이 멜라토닌성 리간드에 대한 연구에 사용되는 약리학적 모델을 수립할 수 있게 하였다.
본 화합물의 효과를 다수의 파라메터에 대해 시험하였고, 특히 내인성 일주기 시계 활성의 신뢰할 만한 지시자인 운동 활성의 일주기 리듬에 대해 시험하였다.
본 연구에서, 특정 실험 모델, 즉 일시적 고립 (영구 암흑)에 놓인 랫트에 대한 상기 화합물의 효과를 평가하였다.
실험 프로토콜
1개월령 수컷 랫트를 이들이 실험실에 도착하자마자 24시간 당 12시간 광 (LD 12:12)의 광 주기에 두었다.
2 내지 3주 적응시킨 후, 이들을, 운동 활성의 위상을 탐지하여 주야(LD) 또는 일주기(DD) 리듬을 모니터링하기 위한 기록 시스템에 연결된 쳇바퀴가 구비된 우리에 두었다.
기록된 리듬이 광 주기 LD 12:12에 의한 안정한 동조(entrainment)를 보이자마자, 랫트를 영구 암흑(DD)에 두었다.
2 내지 3주 후, 무-동조(free-running) 리듬 (내인성 시계를 반영하는 리듬)이 명확하게 수립되면, 랫트에게 시험 화합물을 매일 투여하였다.
활성 리듬의 가시화에 의해 관찰하였다:
- 광 리듬에 의한 활성 리듬의 동조,
- 영구 암흑에서 리듬 동조의 소실,
- 화합물의 매일 투여에 의한 동조; 일시적이거나 항구적인 효과.
소프트웨어 패키지로:
- 활성의 지속기간 및 세기, 무-동조 상태 및 치료 중에 있는 동물의 리듬 기간을 측정하고,
- 스펙트럼 분석에 의해, 존재하는 경우, 일주기 및 비-일주기 (예를 들어, 하루 이내) 성분들의 존재를 입증할 수 있었다.
결과
명백하게 본 발명의 화합물이 멜라토닌성 시스템을 통해 일주기 리듬에 강력한 작용력을 지니는 것으로 나타났다.
실시예 E: 명/암 우리 시험
본 발명의 화합물을 거동 모델인 명/암 우리 시험으로 평가하였고, 이로써 본 화합물의 항불안 활성을 입증할 수 있었다.
장치는 플렉시글라스로 덮힌 2개의 폴리비닐 박스로 구성된다. 박스 중 하나는 암흑이다. 램프를 다른 박스의 위에 정위시켜, 박스의 중심에 약 4000 럭스의 빛 세기를 제공한다. 불투명한 플라스틱 터널로 명 박스를 암 박스와 분리한다. 동물을 5분의 기간 동안 개별적으로 시험하였다. 각 박스의 바닥을 각 기간 사이에 세정하였다. 각 시험을 시작할 때, 마우스를 암 박스를 향하게 터널에 둔다. 암 박스에 처음 들어간 후에 조명을 준 박스에서 마우스가 소비한 시간 및 터널을 통과한 횟수를 기록하였다.
시험을 시작하기 30분 전에 본 화합물을 투여함으로써 조명을 준 우리에서 소비한 시간 및 터널 통과 횟수를 현저하게 증가시켰는데, 이는 본 발명의 화합물의 항불안 활성을 입증하는 것이다.
실시예 F: 약제학적 조성물: 정제
5 mg 용량의 1-[2-(아세틸아미노)에틸]-6-메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드 (실시예 1)를 각각 함유하는 1000개의 정제
실시예 1의 화합물..................................................5 g
밀 전분...........................................................20 g
옥수수 전분.......................................................20 g
락토오스..........................................................30 g
마그네슘 스테아레이트..............................................2 g
실리카.............................................................1 g
히드록시프로필 셀룰로오스..........................................2 g

Claims (11)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure 112009029597915-PCT00006
    상기 식에서, R1은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C3-C8)시클로알킬기 또는 (C3-C8)시클로알킬-(C1-C6)알킬기 (여기서 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있다)이고,
    R2는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
    n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
  2. 제 1항에 있어서, n이 2인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 거울상이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염기와의 부가염.
  3. 제 1항에 있어서, R1이 메틸기인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 거울상이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염기와의 부가염.
  4. 제 1항에 있어서, R2가 메틸기, 에틸기 또는 프로필기인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 거울상이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염기와의 부가염.
  5. 제 1항에 있어서, 1-[2-(아세틸아미노)에틸]-6-메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  6. 제 1항에 있어서, 1-[2-(아세틸아미노)에틸]-N-에틸-6-메톡시-1H-인돌-2-카르복스아미드인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  7. 제 1항에 있어서, 1-[2-(아세틸아미노)에틸]-6-메톡시-N-프로필-1H-인돌-2-카르복스아미드인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  8. 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 하기 화학식 (II)의 화합물을 출발 물질로서 이용하여, 이를 염기성 매질에서 클로로아세토니트릴과 축합시켜 하기 화학식 (III)의 화합물을 수득하고, 이를, 환원 후에, 화학식 R1COCl (여기서, R1은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다)의 산 클로라이드, 또는 상응하는 대칭(symmetrical) 무수물의 작용으로 처리하여 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하고, 이를 가수분해시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 수득하고, 이를 화학식 HNR2R3의 화합물과 축합시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하며, 화학식 (I)의 화합물은 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있고, 요망되는 경우 약제학적으로 허용되는 염기와의 부가염으로 전환되며, 이의 거울상이성질체는 통상적인 분리 기술에 따라 키랄 컬럼상에서 분리될 수 있는 것을 특징으로 하는 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112009029597915-PCT00007
    Figure 112009029597915-PCT00008
    Figure 112009029597915-PCT00009
    Figure 112009029597915-PCT00010
    상기 식에서, R1, R2 및 n은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
  9. 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 멜라토닌성 시스템의 질병을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 사용되는 약제학적 조성물.
  11. 제 9항에 있어서, 수면 장애, 스트레스, 불안, 주요 우울증 또는 계절성 정동 장애, 심혈관 질환, 소화계 질병, 시차로 인한 불면증 및 피로, 정신분열병, 공황 발작, 우울병(melancholia), 식욕 장애, 비만, 불면증, 정신증 장애, 간질, 당 뇨병, 파킨슨병, 노인성 치매, 정상적이거나 병리학적 노화와 관련된 다양한 질병, 편두통, 기억 상실, 알츠하이머병, 뇌 순환 질병, 또는 성기능 장애를 치료하거나, 배란 억제제로서, 면역조절제로서 또는 암을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 사용되는 약제학적 조성물.
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