CN101522617A - 新的吲哚衍生物、其制备方法以及含有它们的药用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，在式(I)中，R1为烷基、环烷基或环烷基烷基；R2为直链或支链(C1－C6)烷基，且n为1－6；本发明还涉及其在治疗褪黑激素能系统疾病中的用途，所述疾病例如为睡眠疾病、紧张、焦虑、心血管病等。

Description

新的吲哚衍生物、其制备方法以及含有它们的药用组合物
本发明涉及新的吲哚衍生物、其制备方法以及含有它们的药用组合物。
本发明的化合物为新化合物，具有非常有意义的与褪黑激素能受体相关的药理学特性。
最近十几年来，许多研究已经证实了褪黑激素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)在大量的病理生理学现象和昼夜节律控制中的重要作用，然而，由于其代谢速度较快，褪黑激素半衰期太短。因此，最关注的事情是如何使得代谢上更稳定并且具有激动或拮抗活性的褪黑激素临床类似物的使用成为可能，并且使其治疗效果高于激素本身。
除了对昼夜节律疾病(J.Neurosurg.1985，63，第321-341页)和睡眠(Psychopharmacology，1990，100，第222-226页)的有益作用，褪黑激素能系统的配体对中枢神经系统具有有价值的药理学特性，特别是抗焦虑和抗精神病特性(Neuropharmacology of Pineal Secretions，1990，8(3-4)，第264-272页)以及镇痛特性(Pharmacopsychiat，1987，20，第222-223页)，也可以用于治疗帕金森病(J.Neurosurg.1985，63，第321-341页)和阿尔茨海默病(Brain Research，1990，528，第170-174页)。这些化合物也被证明了在某些癌症(褪黑激素-临床前景，Oxford University Press，1988，第164-165页)、排卵(Science 1987，227，第714-720页)、糖尿病(Clinical Endocrinology，1986，24，第359-364页)中的活性，也可以用于治疗肥胖(InternationalJouranl of Eating Disorders，1996，20(4)，第443-446页)。
这些不同的作用通过特定的褪黑激素受体的参与而发挥作用。分子生物学研究证实了能够与该激素结合的多种受体亚型的存在(TrendsPharmacol.Sci.，1995，16，第50页；WO 97.04094)。在不同种属(包括哺乳动物)中可以被发现并鉴定这些受体中的某些。为了更好地理解这些受体的生理学功能，最好采用可用的选择性配体。而且，通过选择性地与这些受体中的一种或另一种结合，此类化合物可以是临床医师用于治疗与褪黑激素能系统有关的疾病的极佳的药物，其中某些疾病如上所述。
除了是新化合物外，本发明化合物对褪黑激素受体具有极强的亲和性。
更具体而言，本发明涉及式(I)化合物：
Figure A200780036361D00061
其中：
R1代表线性或支链(C1-C6)烷基、线性或支链(C3-C8)环烷基或其中烷基为线性或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，
R2代表线性或支链(C1-C6)烷基，
且n代表1、2、3、4、5或6，
还涉及其对映异构体和非对映异构体，也涉及其与可药用酸或碱形成的加成盐。
可以提及的可药用酸非限定性地包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸、草酸等。
可以提及的可药用碱非限定性地包括氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁基胺等。
优选的本发明化合物是那些n代表2的化合物。
R1最好代表烷基，例如甲基或丙基，更特别是甲基。
优选的R2为甲基、乙基和丙基。
本发明更特别涉及下列化合物：1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺、1-[2-(乙酰基氨基)-乙基]-N-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺和1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-6-甲氧基-N-丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺。
本发明的优选化合物的对映异构体、非对映异构体及其可药用的酸或碱的加成盐构成了本发明一个完整的部分。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，该方法的特征在于使用式(II)化合物作为原料：
Figure A200780036361D00071
在碱性介质中将其与氯代乙腈缩合，获得式(III)化合物：
Figure A200780036361D00072
还原后，将其与式R1COCl的酰氯(其中R1如式(I)所定义)或相应的对称酸酐反应，获得式(IV)化合物：
Figure A200780036361D00073
其中R1如上所定义，
将其水解获得式(V)化合物：
Figure A200780036361D00074
其中R1如上所定义，
将其与式HNR2R3化合物缩合，获得式(I)化合物，
然后根据常规分离技术将其纯化，如果需要，可以将其转化为可药用碱的加成盐，其对映异构体可以根据常规分离技术在手性柱上分离。
本发明化合物的药理学研究显示它们是无毒的，对褪黑激素受体具有高选择性的亲和性，对中枢神经系统具有良好的活性，特别是对睡眠疾病显示治疗特性，显示抗抑郁特性、抗焦虑特性、抗精神病特性、镇痛特性以及与微循环相关的特性，因而本发明的产物可以用于治疗紧张、睡眠疾病、焦虑症、季节性情感障碍或重度抑郁、心血管病理、消化系统病理、由时差导致的失眠和疲劳、精神分裂症、恐慌症、忧郁症、食欲障碍、肥胖、失眠、精神病、癫痫、糖尿病、帕金森病、老年痴呆、与正常或病理性衰老相关的各种疾病、偏头痛、记忆缺失、阿尔茨海默病以及脑循环疾病。在活性的其它方面，本发明的产物似乎可以用于治疗性功能障碍，它们具有排卵抑制特性和免疫调节特性，它们还适宜用于治疗癌症。
所述化合物优选用于治疗重度抑郁、季节性情感障碍、睡眠疾病、心血管病理、消化系统病理、由时差导致的失眠和疲劳、食欲障碍和肥胖。
例如，所述化合物用于治疗重度抑郁、季节性情感障碍和睡眠疾病。
本发明也涉及药用组合物，它含有至少一种式(I)化合物自身或者还含有一或多种可药用赋形剂。
在本发明的药用组合物中，需要特别提及的是它们适用于口服、胃肠外、鼻腔、经或透皮、直肠、经舌、眼部或呼吸道给药，特别是片剂或糖锭剂、舌下含片、散剂、paquets、胶囊、舌下或直肠给药剂型、锭剂、栓剂、霜剂、软膏、皮肤凝胶以及可饮用安瓿和可注射安瓿。
剂量取决于患者的性别、年龄和体重、给药途径、待治疗适应症或任何相关的治疗的特性，每24小时的剂量范围为0.01mg-1g，可以一次或多次给药。
以下实施例用来说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
实施例1：1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
步骤A：1-(氰基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在氮气环境下，将2.15g 6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯溶于10ml二甲基甲酰胺中。于0℃以小份量加入0.59g氢化钠，于0℃将反应物搅拌30分钟。于0℃加入0.93ml乙腈氯化物，将反应物于室温下搅拌24小时。加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相采用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。化合物采用硅胶柱色谱纯化，采用二氯甲烷为流动相。获得为白色粉末的目标化合物。
熔点：145-146℃
步骤B：1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
将0.34g获自步骤A的化合物溶于10ml四氢呋喃中，加入催化量的Raney镍，于室温下将反应物氢化(10bars)24小时。硅藻土过滤，然后蒸发。将残留物溶于含有0.16ml三乙胺的10ml四氢呋喃中，于0℃、氩气环境下，滴加0.15ml乙酸酐。于室温下将反应物搅拌22小时。蒸发，然后将残留物溶于乙酸乙酯。有机相采用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，然后采用饱和的氯化钠水溶液洗涤，随后经硫酸钠干燥。过滤并真空蒸发，化合物采用硅胶柱色谱纯化，采用乙酸乙酯为流动相。分离目标化合物，为白色固体。
熔点：159-160℃。
步骤C：1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸
将0.69g获自步骤B的化合物溶于10ml无水乙醇，加入2.5ml氢氧化钠溶液(1M)，回流16小时。冷却，加入20ml水，采用盐酸(5M)酸化反应混合物。过滤沉淀物并用水洗涤。获得为白色固体的目标化合物。
熔点：210-211℃
步骤D：1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
在氮气环境下，向0.13g获自步骤C的化合物的20ml二氯甲烷溶液中加入0.12g 2-氯-1-甲基吡啶碘化物、0.32ml三乙胺和0.04ml盐酸甲胺的二氯甲烷溶液，然后于回流下加热14小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和的氯化钠水溶液洗涤。萃取，有机相经硫酸钠干燥，然后过滤并蒸发。化合物经硅胶柱色谱纯化，采用19/1的二氯甲烷/乙醇混合物为流动相。在二异丙基醚中研磨后，获得为白色固体的目标化合物。
熔点：177-178℃。
实施例2：1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-N-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺
在氮气环境下，向0.20g获自实施例1步骤C的化合物的20ml二氯甲烷溶液中加入0.18g 2-氯-1-甲基吡啶碘化物、0.25ml三乙胺和0.04ml乙胺的二氯甲烷溶液，然后于回流下加热14小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和的氯化钠水溶液洗涤。萃取，有机相经硫酸钠干燥，然后过滤并蒸发。化合物经硅胶柱色谱纯化，采用19/1的二氯甲烷/乙醇混合物为流动相。在二异丙基醚中研磨后，获得为白色固体的目标化合物。
熔点：135-136℃。
实施例3：1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-6-甲氧基-N-丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺
在氮气环境下，向0.20g获自实施例1步骤C的化合物的20ml二氯甲烷溶液中加入0.18g 2-氯-1-甲基吡啶碘化物、0.25ml三乙胺和0.06ml丙胺的二氯甲烷溶液，然后于回流下加热14小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和的氯化钠水溶液洗涤。萃取，有机相经硫酸钠干燥，然后过滤并蒸发。化合物经硅胶柱色谱纯化，采用19/1的二氯甲烷/乙醇混合物为流动相。在二异丙基醚中研磨后，获得为白色固体的目标化合物。
熔点：127-128℃
药理学研究
实施例A：急性毒性研究
对各包括8只小鼠(26±2g)的动物组口服给药后评价急性毒性。在第一天中按常规时间间隔观察动物，处理后每天观察2周。对LD50(造成50％的动物死亡的剂量)进行评价，证明本发明化合物的低毒性。
实施例B：强迫游泳实验
在行为模型强迫游泳实验中，对本发明化合物进行实验。
仪器装置包括充满水的Plexiglas圆筒。对各个动物进行为期6分钟的实验。在每次实验开始，将动物置于圆筒的中央。记录静止时间。当每一只动物停止挣扎并在水面保持不动时，可以认为它是静止的，仅有的移动是使其头部保持在水面上面的移动。
给药40分钟后实验开始前，本发明化合物显著降低了静止时间，这表明了它们的抗抑郁活性。
实施例C：褪黑激素MT1和MT2受体结合实验
采用2-[125I]-碘褪黑激素作为放射性配体进行褪黑激素MT1和MT2受体结合实验。采用液体闪烁计数仪测定保留的放射性。
然后采用各种实验化合物一式三份进行竞争性结合实验。对于每一个化合物的不同浓度范围进行实验。结果使得实验化合物的结合亲和力(Ki)能够测定。
本发明化合物的Ki值小于1μm。例如，实施例1化合物的Ki(MT1)为18nM，其Ki(MT2)为1nM。
实施例D：本发明化合物对大鼠运动活性的昼夜节律的作用
褪黑激素参与了大多数生理学、生物化学和行为学的昼夜节律的日/夜交替的驱动，这使其能够建立用于褪黑激素能配体研究的药理学模型。
对化合物对多种参数的作用进行了实验，特别是运动活性的昼夜节律，它是体内生物钟活性的可靠指标。
在本研究中，评价了此类化合物对特定实验模型(也称为暂时隔离(永久黑暗)大鼠)的作用。
实验方案
当一月龄的雄性大鼠到达实验室时，将其置于每24小时12小时光照循环中(LD 12:12)。
适应2-3周后，将其置于笼子中，笼子配备有连接记录系统的轮子，可以测定运动活性的情况，从而监测昼(LD)或夜(DD)节律。
一旦记录的节律显示光照循环LD12:12产生了稳定的驱动，则将大鼠置于永久黑暗(DD)。
2-3周后，当自由跑动节律(代表体内生物钟的节律)明显地建立后，每天给予大鼠实验化合物。
采用活动节律目测方法进行观察：
-光照节律下活动节律的驱动，
-在永久黑暗中节律的驱动的消失，
-每天给予化合物的驱动；短暂或持久作用。
软件包使其成为可能：
-测定所述活动的持续时间和强度，在自由跑动阶段和治疗期间动物的节律周期，
-通过光谱分析方法测定昼夜节律和非昼夜节律(例如次昼夜节律)(如果存在的话)因素的存在。
结果
结果清楚地显示：本发明化合物通过褪黑激素能系统对昼夜节律具有强大的作用。
实施例E：光/黑笼实验
在行为模型光/黑笼实验中对本发明化合物进行实验，它能够测定化合物的抗焦虑活性。
仪器装置由两个覆盖有Plexiglas的聚乙烯盒子组成。其中一个盒子为黑的。另一个盒子上有一盏灯，在盒子的中央产生约4000lux的光强度。一个不透明的玻璃隧道将光盒与黑盒分开。将各个动物进行为期5分钟的实验。在每一次实验开始时将各个笼子的地板清理干净。每一次实验开始时，将小鼠置于隧道中面向黑盒。第一次进入黑盒后，记录小鼠在光照盒中渡过的时间以及通过隧道的次数。
实验开始之前30分钟给予化合物，本发明化合物显著增加了在光照盒中渡过的时间和通过隧道的次数，这证明了本发明化合物的抗焦虑活性。
实施例F：药用组合物：片剂
1000片，每片含有剂量为5mg的1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(实施例1)
1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺    5g
小麦淀粉                                                   20g
玉米淀粉                                                   20g
乳糖                                                       30g
硬脂酸镁                                                   2g
二氧化硅                                                   1g
羟丙基纤维素                                               2g。

Claims (11)

1.式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体及其与可药用酸或碱形成的加成盐：
其中：
R1代表线性或支链(C1-C6)烷基、线性或支链(C3-C8)环烷基或其中烷基为线性或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，
R2代表线性或支链(C1-C6)烷基，
且n代表1、2、3、4、5或6。
2.权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体及其与可药用碱形成的加成盐，其中n代表2。
3.权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体及其与可药用碱形成的加成盐，其中R1代表甲基。
4.权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体及其与可药用碱形成的加成盐，其中R1代表甲基、乙基或丙基。
5.权利要求1的式(I)化合物及其与可药用酸或碱形成的加成盐，所述化合物为1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺。
6.权利要求1的式(I)化合物及其与可药用酸或碱形成的加成盐，所述化合物为1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-N-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺。
7.权利要求1的式(I)化合物及其与可药用酸或碱形成的加成盐，所述化合物为1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-6-甲氧基-N-丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺。
8.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，该方法的特征在于采用式(II)化合物作为原料：
Figure A200780036361C00031
在碱性介质中将其与氯代乙腈缩合，获得式(III)化合物：
还原后，将其与其中R1如式(I)所定义的式R1COCl的酰氯或相应的对称酸酐反应，获得式(IV)化合物：
Figure A200780036361C00033
其中R1如上所定义，
将其水解获得式(V)化合物：
Figure A200780036361C00034
其中R1如上所定义，
将其与式HNR2R3化合物缩合，获得式(I)化合物，
可以根据常规分离技术将其纯化，如果需要，可以将其转化为可药用碱的加成盐，其对映异构体可以根据常规分离技术在手性柱上进行分离。
9.药用组合物，该药用组合物含有至少一种权利要求1-7任一项中的式(I)化合物或其可药用酸或碱的加成盐以及一或多种可药用赋形剂。
10.权利要求9的药用组合物，用于生产治疗褪黑激素能系统疾病的药物。
11.权利要求9的药用组合物，用于生产治疗下列疾病的药物：睡眠疾病、紧张、焦虑症、重度抑郁或季节性情感障碍、心血管病、消化系统病、由时差导致的失眠和疲劳、精神分裂症、恐慌症、忧郁症、食欲障碍、肥胖、失眠、精神病、癫痫、糖尿病、帕金森病、老年痴呆、与正常或病理性衰老相关的各种疾病、偏头痛、记忆缺失、阿尔茨海默病、脑循环疾病以及性功能障碍，所述药用组合物还作为排卵抑制剂、免疫调节剂以及用于治疗癌症。
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