CN101522616A - 吲哚衍生物、其制备方法以及含有它们的药用组合物 - Google Patents

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V·奥迪诺
P·德拉格朗热
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Abstract

本发明公开式(I)化合物，在式(I)中，R1代表烷基、环烷基或环烷基烷基，R2和R3与携带它们的氮原子一起形成具有5－8个环成员的杂环，并且n代表2－6。本发明还公开药物。

Description

吲哚衍生物、其制备方法以及含有它们的药用组合物
本发明涉及新的吲哚化合物、其制备方法以及含有它们的药用组合物。
本发明的化合物为新化合物，具有非常有意义的与褪黑激素能受体相关的药理学特性。
最近十几年来，许多研究已经证实了褪黑激素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)在大量的病理生理学现象和昼夜节律控制中的重要作用，然而，由于其代谢速度较快，褪黑激素半衰期太短。因此，最关注的事情是如何使得代谢上更稳定并且具有激动或拮抗活性的褪黑激素临床类似物的使用成为可能，并且使其治疗效果高于激素本身。
除了对昼夜节律疾病(J.Neurosurg.1985，63，第321-341页)和睡眠疾病(Psychopharmacology，1990，100，第222-226页)的有益作用，褪黑激素能系统的配体对中枢神经系统具有有价值的药理学特性，特别是抗焦虑和抗精神病特性(Neuropharmacology of Pineal Secretions，1990，8(3-4)，第264-272页)以及镇痛特性(Pharmacopsychiat，1987，20，第222-223页)，也可以用于治疗帕金森病(J.Neurosurg.1985，63，第321-341页)和阿尔茨海默病(Brain Research，1990，528，第170-174页)。这些化合物也被证明了在某些癌症(褪黑激素-临床前景，Oxford University Press，1988，第164-165页)、排卵(Science 1987，227，第714-720页)、糖尿病(Clinical Endocrinology，1986，24，第359-364页)中的活性，也可以用于治疗肥胖(InternationalJouranl of Eating Disorders，1996，20(4)，第443-446页)。
这些不同的作用通过特定的褪黑激素受体的参与而发挥作用。分子生物学研究证实了能够与该激素结合的多种受体亚型的存在(TrendsPharmacol.Sci.，1995，16，第50页；WO 97.04094)。在不同种属(包括哺乳动物)中可以发现并定性这些受体中的某些。为了更好地理解这些受体的生理学功能，最好采用可用的选择性配体。而且，通过选择性地与这些受体中的一种或另一种结合，此类化合物可以是临床医师用于治疗与褪黑激素能系统有关的疾病的极佳的药物，其中某些疾病如上所述。
除了是新化合物外，本发明化合物对褪黑激素受体具有极强的亲和性。
更具体而言，本发明涉及式(I)化合物：
Figure A200780037231D00071
其中：
R1代表线性或支链(C1-C6)烷基、线性或支链(C3-C8)环烷基或其中烷基为线性或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，
R2和R3与携带它们的氮原子一起形成具有5-8个环成员的杂环，
且n代表2、3、4、5或6，
其中所定义的具有5-8个环成员的杂环不含其它杂原子，并且可以任选被1-3个相同或不同的下列基团取代：线性或支链(C1-C6)烷基、线性或支链(C1-C6)烷氧基、OH、羧基、氨基(任选被1或2个线性或支链(C1-C6)烷基取代)或卤素原子，
还涉及其对映异构体和非对映异构体，也涉及其与可药用酸或碱形成的加成盐。
可以提及的可药用酸非限定性地包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸、草酸等。
可以提及的可药用碱非限定性地包括氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁基胺等。
优选的本发明化合物是那些其中n代表2或3的化合物，更优选n代表2。
R1最好代表烷基，例如甲基、乙基或丙基。
优选的R2和R3为那些与携带它们的氮原子一起形成哌啶基的基团。
本发明更特别涉及下列化合物：N-(2-{5-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基}乙基)乙酰胺、N-(2-{5-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基}乙基)丙酰胺、N-(2-{5-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基}乙基)丁酰胺和N-(2-{5-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}乙基)丁酰胺。
本发明的优选化合物的对映异构体、非对映异构体及其可药用的酸或碱的加成盐构成了本发明一个完整的部分。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，该方法的特征在于使用式(II)化合物作为原料：
Figure A200780037231D00081
将其与式R1COCI的酰氯(其中R1如式(I)所定义)或相应的对称酸酐缩合，获得式(III)化合物：
Figure A200780037231D00082
其中R1如上所定义，
在碱性介质中将其与甲苯磺酰氯反应，获得式(IV)化合物：
Figure A200780037231D00083
其中R1如上所定义，
将其置于去甲基化条件下获得式(V)化合物：
其中R1如上所定义，
将其与式(VI)化合物缩合：
Figure A200780037231D00092
其中R2、R3和n如式(I)所定义，
获得式(VII)化合物：
Figure A200780037231D00093
其中R1、R2、R3和n如上所定义，
将其与镁反应获得式(I)化合物，
然后根据常规分离技术将其纯化，如果需要，可以将其转化为可药用酸或碱的加成盐，其对映异构体可以根据常规分离技术在手性柱上分离。
本发明化合物的药理学研究证明它们是无毒的，对褪黑激素受体具有高选择性的亲和性，对中枢神经系统具有良好的活性，特别是对睡眠疾病显示治疗特性，显示抗抑郁特性、抗焦虑特性、抗精神病特性、镇痛特性以及与微循环相关的特性，因而本发明的产物可以用于治疗紧张、睡眠疾病、焦虑症、季节性情感障碍或重度抑郁、心血管病、消化系统病、由时差导致的失眠和疲劳、精神分裂症、恐慌症、忧郁症、食欲障碍、肥胖、失眠、精神病、癫痫、糖尿病、帕金森病、老年痴呆、与正常或病理性衰老相关的各种疾病、偏头痛、记忆缺失、阿尔茨海默病以及脑循环疾病。在活性的其它方面，本发明的产物可以用于治疗性功能障碍，它们具有排卵抑制特性和免疫调节特性，它们还适宜用于治疗癌症。
所述化合物优选用于治疗重度抑郁、季节性情感障碍、睡眠疾病、心血管病、消化系统病、由时差导致的失眠和疲劳、食欲障碍和肥胖。
例如，所述化合物用于治疗重度抑郁、季节性情感障碍和睡眠疾病。
本发明也涉及药用组合物，它含有至少一种式(I)化合物自身或者还含有一或多种可药用赋形剂。
在本发明的药用组合物中，需要特别提及的是它们适用于口服、胃肠外、鼻腔、经或透皮、直肠、经舌、眼部或呼吸道给药，特别是片剂或糖锭剂、舌下含片、散剂、paquets、胶囊、舌下或直肠给药剂型、锭剂、栓剂、霜剂、软膏、皮肤凝胶以及可饮用安瓿和可注射安瓿。
剂量取决于患者的性别、年龄和体重、给药途径、治疗适应症或任何相关的治疗的特性，每24小时的剂量范围为0.01mg-1g，可以一次或多次给药。
以下实施例用来说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
实施例1：N-(2-{5-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基}乙基)乙酰胺
步骤A：5-甲氧基-3-[2-硝基乙烯基]-1H-吲哚
在氩气环境下，将3.59g5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛和3.95g乙酸铵溶于150ml硝基甲烷中，于80℃加热2小时30分钟。将其冷却至室温，将反应混合物溶于乙酸乙酯。有机相采用饱和的碳酸钠水溶液洗涤，然后采用饱和的氯化钠水溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥。过滤并蒸发后，获得为橙色固体的目标化合物。
熔点：151-152℃
步骤B：2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3基)乙胺
在氩气环境下，将4.48g获自步骤A的化合物的100ml四氢呋喃溶液滴加至7.80g氢化铝锂的100ml四氢呋喃溶液中。于室温下将其搅拌20小时。冷却至0℃，用水水解。经硅藻土过滤反应混合物，用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥。过滤并蒸发。分离获得的化合物，为褐色固体。
熔点：101-102℃。
步骤C：N-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3基)乙基]乙酰胺
在氩气环境下，将3.13g获自步骤B的化合物溶于含有2.30ml三乙胺的100ml四氢呋喃溶液中。于0℃滴加2.17ml乙酸酐，于室温下将反应物搅拌21小时。蒸发除去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯。有机相采用饱和的碳酸钠水溶液洗涤，然后采用饱和的氯化钠水溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发后。化合物经硅胶柱色谱纯化，采用乙酸乙酯作为流动相。获得为白色固体的目标化合物。
熔点：110-111℃
步骤D：N-(2-{5-甲氧基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-3-基}乙基)乙酰胺
在氮气环境下，将0.81g获自步骤C的化合物溶于10ml二甲基甲酰胺中。于0℃以小份量加入0.21g氢化钠，将反应物于0℃搅拌30分钟。于0℃加入1g甲苯磺酰氯，将反应物于室温下搅拌24小时。加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相采用饱和的碳酸钠水溶液洗涤，然后采用饱和的氯化钠水溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。化合物经硅胶柱色谱纯化，采用19/1的二氯甲烷/乙醇混合物为流动相。蒸发并在二异丙基醚中重结晶后，获得为白色固体的目标化合物。
熔点：132-133℃。
步骤E：N-(2-{5-羟基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-3-基}乙基)乙酰胺
在氮气环境下，将0.40g获自步骤D的化合物溶于10ml二氯甲烷中，于0℃滴加3.1ml三溴化硼的二氯甲烷溶液(1M)。将反应物于室温下搅拌4小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释。有机相采用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，然后采用饱和的氯化钠水溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。分离获得目标产物，为白色固体。
熔点：173-174℃
步骤F：N-(2-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基}乙基)乙酰胺
将0.36g获自步骤E的化合物溶于10ml二甲基甲酰胺中，加入0.40g碳酸氢钾和0.20g1-(2-氯甲基)哌啶盐酸盐，将反应物于80℃搅拌48小时。加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，然后采用饱和的氯化钠水溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。获得为褐色固体的目标化合物。
熔点：65-66℃
步骤G：N-(2-{5-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基}乙基)乙酰胺
将0.66g获自步骤F的化合物溶于15ml甲醇中，加入0.51g镁，将反应物于室温下搅拌20小时。采用水水解，用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。化合物经硅胶柱色谱纯化，采用19/1的二氯甲烷/乙醇混合物为流动相。分离获得为白色膏状物的目标化合物。
MS，m/z＝331(M+1)
实施例2：N-(2-{5-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基}乙基)丙酰胺方法如实施例1所述，但是在步骤C中采用丙酸酐代替乙酸酐。
获得为褐色膏状物的目标产物。
MS，m/z＝345(M+1)
实施例3：N-(2-{5-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基}乙基)丁酰胺方法如实施例1所述，但是在步骤C中采用丁酸酐代替乙酸酐。
获得为褐色膏状物的目标产物，然后将其重结晶。
熔点：113-114℃
MS，m/z＝359(M+1)
实施例4：N-(2-{5-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}乙基)丁酰胺
方法如实施例1所述，但是在步骤C中采用丁酸酐代替乙酸酐，在步骤F中采用1-(3-氯丙基)哌啶代替1-(2-氯乙基)哌啶。
获得为褐色膏状物的目标产物。
药理学研究
实施例A：急性毒性研究
对各包括8只小鼠(26±2g)的动物组口服给药后评价急性毒性。在第一天中按常规时间间隔观察动物，处理后每天观察2周。对LD50(造成50％的动物死亡的剂量)进行评价，证明本发明化合物的低毒性。
实施例B：强迫游泳实验
在行为模型强迫游泳实验中，对本发明化合物进行实验。
仪器装置包括充满水的Plexiglas圆筒。对各个动物进行为期6分钟的实验。在每次实验开始，将动物置于圆筒的中央。记录静止时间。当每一只动物停止挣扎并在水面保持不动时，可以认为它是静止的，仅有的移动是使其头部保持在水面上面的移动。
实验开始前40分钟给药，本发明化合物显著降低了静止时间，这表明了它们的抗抑郁活性。
实施例C：褪黑激素MT1和MT2受体结合实验
采用2-[125I]-碘褪黑激素作为参照放射性配体进行褪黑激素MT1和MT2受体结合实验。采用液体闪烁计数仪测定保留的放射性。
然后采用各种实验化合物一式三份进行竞争性结合实验。对于每一个化合物的不同浓度范围进行实验。结果使得实验化合物的结合亲和力(Ki)能够测定。
本发明化合物的Ki值小于1μm。例如，实施例3化合物的Ki(MT1)为11nM，其Ki(MT2)为19nM。
实施例D：本发明化合物对大鼠运动活性的昼夜节律的作用
褪黑激素参与了大多数生理学、生物化学和行为学的昼夜节律的日/夜交替的驱动，这使其能够建立用于褪黑激素能配体研究的药理学模型。
对化合物对多种参数的作用进行了实验，特别是运动活性的昼夜节律，它是体内生物钟活性的可靠指标。
在本研究中，评价了此类化合物对特定实验模型(也称为暂时隔离(永久黑暗)大鼠)的作用。
实验方案
当一月龄的雄性大鼠到达实验室时，将其置于每24小时12小时光照循环中(LD 12:12)。
适应2-3周后，将其置于笼子中，笼子配备有连接记录系统的轮子，可以测定运动活性的情况，从而监测昼(LD)或夜(DD)节律。
一旦记录的节律显示光照循环LD12:12产生了稳定的驱动，则将大鼠置于永久黑暗(DD)。
2-3周后，当自由跑动节律(代表体内生物钟的节律)明显地建立后，每天给予大鼠实验化合物。
采用活动节律目测方法进行观察：
-光照节律下活动节律的驱动，
-在永久黑暗中节律的驱动的消失，
-每天给予化合物的驱动；短暂或持久作用。
软件包使其成为可能：
-测定所述活动的持续时间和强度，在自由跑动阶段和治疗期间动物的节律周期，
-通过光谱分析方法测定昼夜节律和非昼夜节律(例如次昼夜节律)(如果存在的话)因素的存在。
结果
结果清楚地显示：本发明化合物通过褪黑激素能系统对昼夜节律具有强大的作用。
实施例E：光/黑笼实验
在行为模型光/黑笼实验中对本发明化合物进行实验，它能够测定化合物的抗焦虑活性。
仪器装置由两个覆盖有Plexiglas的聚乙烯盒子组成。其中一个盒子为黑的。另一个盒子上有一盏灯，在盒子的中央产生约4000lux的光强度。一个不透明的塑料隧道将光盒与黑盒分开。将各个动物进行为期5分钟的实验。在每一次实验开始时将各个盒子的地板清理干净。每一次实验开始时，将小鼠置于隧道中面向黑盒。第一次进入黑盒后，记录小鼠在光照笼中渡过的时间以及通过隧道的次数。
实验开始之前30分钟给予化合物，本发明化合物显著增加了在光照盒中渡过的时间和通过隧道的次数，这证明了本发明化合物的抗焦虑活性。
实施例F：药用组合物：片剂
1000片，每片含有剂量为5mg的N-(2-{5-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基}乙基)丁酰胺(实施例3)
N-(2-{5-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基}乙基)丁酰胺         5g
小麦淀粉                                                      20g
玉米淀粉                                                      20g
乳糖                                                          30g
硬脂酸镁                                                      2g
二氧化硅                                                      1g
羟丙基纤维素                                                  2g。

Claims (11)

1.式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体及其与可药用酸或碱形成的加成盐：
Figure A200780037231C00021
其中：
R1代表线性或支链(C1-C6)烷基、线性或支链(C3-C8)环烷基或其中烷基为线性或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，
R2和R3与携带它们的氮原子一起形成具有5-8个环成员的杂环，
且n代表2、3、4、5或6，
其中所定义的具有5-8个环成员的杂环不含其它杂原子，并可以任选被1-3个相同或不同的下列基团取代：线性或支链(C1-C6)烷基、线性或支链(C1-C6)烷氧基、OH、羧基、氨基(任选被1或2个线性或支链(C1-C6)烷基取代)或卤素原子。
2.权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体及其与可药用碱形成的加成盐，其中n代表2。
3.权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体及其与可药用碱形成的加成盐，其中R1代表烷基。
4.权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体及其与可药用碱形成的加成盐，其中R2和R3与携带它们的氮原子一起形成哌啶基基团。
5.权利要求1的式(I)化合物及其与可药用酸或碱形成的加成盐，所述化合物为N-(2-{5-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基}乙基)乙酰胺。
6.权利要求1的式(I)化合物及其与可药用酸或碱形成的加成盐，所述化合物为N-(2-{5-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基}乙基)丙酰胺。
7.权利要求1的式(I)化合物及其与可药用酸或碱形成的加成盐，所述化合物为N-(2-{5-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基}乙基)丁酰胺。
8.权利要求1的式(I)化合物的制备方法，该方法的特征在于采用式(II)化合物作为原料：
Figure A200780037231C00031
将其与其中R1如式(I)所定义的式R1COCl的酰氯或相应的对称酸酐缩合，获得式(III)化合物：
Figure A200780037231C00032
其中R1如上所定义，
在碱性介质中将其与甲苯磺酰氯反应，获得式(IV)化合物：
Figure A200780037231C00033
其中R1如上所定义，
将其置于去甲基化条件下获得式(V)化合物：
Figure A200780037231C00041
其中R1如上所定义，
将其与式(VI)化合物缩合：
Figure A200780037231C00042
其中R2、R3和n如式(I)所定义，
获得式(VII)化合物：
其中R1、R2、R3和n如上所定义，
将其与镁反应获得式(I)化合物，
然后根据常规分离技术将其纯化，如果需要，可以将其转化为可药用酸或碱的加成盐，其对映异构体可以根据常规分离技术在手性柱上分离。
9.药用组合物，该组合物含有至少一种权利要求1-7任一项中的式(I)化合物或其可药用酸或碱的加成盐以及一或多种可药用赋形剂。
10.权利要求9的药用组合物，用于生产治疗褪黑激素能系统疾病的药物。
11.权利要求9的药用组合物，用于生产治疗下列疾病的药物：睡眠疾病、紧张、焦虑症、重度抑郁或季节性情感障碍、心血管病、消化系统病、由时差导致的失眠和疲劳、精神分裂症、恐慌症、忧郁症、食欲障碍、肥胖、失眠、精神病、癫痫、糖尿病、帕金森病、老年痴呆、与正常或病理性衰老相关的各种疾病、偏头痛、记忆缺失、阿尔茨海默病、脑循环疾病以及性功能障碍，所述药用组合物还作为排卵抑制剂、免疫调节剂以及用于治疗癌症。
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