JP2008528495A - イオンチャンネル開口薬としての新規なクマリン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は新規なクマリン誘導体、これらを含有させた製薬学的組成物、そしてそれらをイオンチャンネル、例えばカリウムチャンネルなどに関係した疾患の治療で用いることに向けたものである。

Description

関連出願に対する相互参照
本出願は、２００５年１月２１日付けで出願した米国仮出願６０／６４５，７０２（これは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）の利点を請求するものである。

本発明は、新規なクマリン誘導体、それらを含有させた製薬学的組成物そしてそれらをイオンチャンネル、例えばカリウムチャンネルなどに関係した疾患の治療で用いることに向けたものである。従って、本発明の化合物はいろいろな疾患の治療で用いるに有用である。それには、これらに限定するものでないが、尿失禁、過活動膀胱、高血圧、勃起不全、女性の性的障害、月経困難症、過敏性腸症候群、気道過敏性、てんかん、発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、心筋障害、冠動脈疾患ばかりでなく脱毛およびはげ頭症が含まれる。

イオンチャンネルは、イオンの膜貫通移動を調節することを通して細胞機能の恒常性に関して基本的な役割を果たしている。細胞の活動はイオンチャンネルの活動が変わると影響を受け得る。それによって膜電位差の変化がもたらされる。カリウムチャンネルは多様で遍在する群のイオンチャンネルである。それらは原則として細胞の静止膜電位を調節しかつ細胞の興奮度を減衰させる。機能的Ｋ_ＡＴＰチャンネルは、４種類の内向整流性カリウムチャンネルサブユニット（Ｋｉｒ６．２）と４種類のスルホニル尿素受容体（ＳＵＲ）サブユニットで組み立てられたヘテロ８量体である。２種類のＳＵＲ遺伝子、即ちＳＵＲ１およびＳＵＲ２が存在する。ＳＵＲ１／Ｋｉｒ６．２チャンネルは膵臓および脳に存在する。ＳＵＲ２遺伝子から２種類の主要なスプライス変異体、即ちＳＵＲ２ＡおよびＳＵＲ２Ｂが生じるが、これらの相違点はＣ末端の４２個のアミノ酸の相違のみである。ＳＵＲ２Ａ／Ｋｉｒ６．２チャンネルは心臓および骨格組織に存在する一方、ＳＵＲ２Ｂ／Ｋｉｒ６．２チャンネルは膀胱を包含するいろいろな組織の平滑筋に存在する（非特許文献１）。カリウムチャンネル開口薬を用いていろいろな病気または状態を治療することができる。それには過活動膀胱、尿失禁、男性の勃起不全、女性の性的障害、早産、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、月経困難症、神経変性、発作、痛み、冠動脈疾患、狭心症、虚血、摂食障害、過敏性腸症候群および脱毛症が含まれる。

尿失禁（ＵＩ）は患者の生活の質の全体に影響を与え得る疾患である。過活動膀胱（ＯＡＢ）はＵＩの最も一般的な形態であり、報告された罹患率はＵＩと診断されたケース全体の４０から７０％である（非特許文献２）。ＯＡＢは頻尿、尿意切迫および失禁の症状で特徴づけられる。ＯＡＢの主要な原因は、膀胱が過敏で収縮を予想外かつ不随意に起こすことにある。理想的な薬剤は正常な排尿時収縮をそのままにしながら不随意に起こる収縮を抑制すべきである。ＡＴＰ感受性カリウムチャンネル開口薬（ＫＣＯ）はそのような薬剤として働く可能性がある。ＡＴＰ感受性カリウムチャンネル（Ｋ_ＡＴＰ）は膀胱の平滑筋ないで発現してそれらの細胞の静止膜電位の鍵となる調節因子として機能する。前記チャンネルの開口を選択的にもたらす化合物は前記細胞を過分極させかつ細胞の興奮を静め、その結果として、正常な排尿回路をそのままにしながら不随意に起こる膀胱収縮を抑制する。
Ａｇｕｉｌａｒ−Ｂｒｙａｎ，１９９８ Ｗｅｉｎ，２０００

発明の要約
本発明は、式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ_３および−Ｏ−ＳＯ_２−ＣＦ_３から成る群から選択され、
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ_３および−Ｏ−ＳＯ_２−ＣＦ_３から成る群から選択されるが、但し
Ｒ^１およびＲ^２の各々が水素であることはないことを条件とし、
ａは、０から１の整数であり、
Ｌ^１は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^Ａ（ここで、Ｒ^Ａは水素またはＣ_１−４アルキルから選択される）から成る群から選択され、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２アルケニル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、シアノ、ニトロまたはＣＦ_３から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）から成る群から選択されるか、別法として、
−Ｌ^１−Ｒ^３は、−ＭＯＭまたは−ＳＥＭから選択されるが、但し
ａが０である（Ｌ^１が存在しない）時にはＲ^３が水素でもＣ_１−４アルキルでもないことを条件とし、
ａが１でありそしてＬ^１が−ＣＨ（ＯＨ）−の時にはＲ^３が水素以外であることをさらなる条件とし、
Ｒ^４は、水素、アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、６員のヘテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）−（６員のヘテロアリール）（ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基は、単独または置換基の一部であるかに拘わらず、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、シアノ、ニトロまたはＣＦ_３から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）から成る群から選択されるが、但し
Ｒ^１が水素またはハロゲンであり、Ｒ^２が水素であり、ａが０であり（Ｌ^１が存在せず）そしてＲ^３が４−ヒドロキシ−フェニルの時にはＲ^４が４−クロロフェニル以外であることを条件とし、
Ｒ^１がハロゲンであり、Ｒ^２が水素であり、ａが１であり、Ｌ^１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−でありそしてＲ^３がフェニルの時にはＲ^４が水素以外であることをさらなる条件とする］
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩に向けたものである。

本発明は、更に、３−（４−クロロ−ベンゾイル）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボニトリルおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩にも向けたものである。

本発明の実例は、製薬学的に受け入れられる担体とこの上に記述した化合物のいずれかを含んで成る製薬学的組成物である。本発明の実例は、この上に記述した化合物のいずれかと製薬学的に受け入れられる担体を混合することで作られた製薬学的組成物である。本発明の実例は、この上に記述した化合物のいずれかと製薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る製薬学的組成物製造方法である。

本発明の実例は、イオンチャンネル、好適にはカリウムイオンチャンネル、より好適にはＡＴＰ感受性カリウムイオンチャンネルに関係した疾患の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であり、この方法は、前記被験体にこの上に記述した化合物または製薬学的組成物のいずれかを治療的に有効な量で投与することを含んで成る。

本発明の一例は、尿失禁、過活動膀胱、高血圧、勃起不全、女性の性的障害、月経困難症、過敏性腸症候群、気道過敏性、てんかん、発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、心筋障害、冠動脈疾患、脱毛およびはげ頭症から成る群から選択される疾患の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であり、この方法は、前記被験体にこの上に記述した化合物または製薬学的組成物のいずれかを有効な量で投与することを含んで成る。

本発明の別の例は、本明細書に記述する化合物のいずれかを（ａ）尿失禁、（ｂ）過活動膀胱、（ｃ）高血圧、（ｄ）勃起不全、（ｅ）女性の性的障害、（ｆ）月経困難症、（ｇ）過敏性腸症候群、（ｈ）気道過敏性、（ｉ）てんかん、（ｊ）発作、（ｋ）アルツハイマー病、（ｌ）パーキンソン病、（ｍ）心筋障害、（ｎ）冠動脈疾患、（ｏ）脱毛または（ｐ）はげ頭症の治療を必要としている被験体におけるそれを治療するための薬剤を製造する時に用いる例である。
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物

［式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ａおよびＬ^１は、本明細書で定義する通りである］
に向けたものである。本発明の化合物は、イオンチャンネル開口薬、より具体的にはカリウムチャンネル開口薬である。従って、本化合物はいろいろな疾患の治療で用いるに有用であり、そのような疾患には、これらに限定するものでないが、尿失禁、過活動膀胱、高血圧、勃起不全、女性の性的障害、月経困難症、過敏性腸症候群、気道過敏性、てんかん、発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、心筋障害、冠動脈疾患、脱毛およびはげ頭症が含まれる。本発明の化合物は好適には尿失禁または過活動膀胱の治療で用いるに有用である。

本発明の１つの態様では、Ｒ^１を水素、ハロゲン、シアノ、ＣＦ_３および−ＳＯ_２−ＣＦ_３から成る群から選択する。本発明の別の態様では、Ｒ^１をハロゲン、シアノおよび−ＳＯ_２−ＣＦ_３から成る群から選択する。好適には、Ｒ^１をフルオロ、シアノおよび−ＳＯ_２−ＣＦ_３から成る群から選択する。

本発明の１つの態様では、Ｒ^２を水素、ハロゲン、シアノ、ＣＦ_３および−ＳＯ_２−ＣＦ_３から成る群から選択する。本発明の別の態様では、Ｒ^２を水素、シアノおよび−ＳＯ_２−ＣＦ_３から成る群から選択する。好適には、Ｒ^２を水素、ハロゲン、シアノおよび−ＳＯ_２−ＣＦ_３から成る群から選択する。

本発明の１つの態様におけるａは０である。本発明の別の態様におけるａは１である。

本発明の１つの態様では、Ｌ^１を−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^Ａ（ここで、Ｒ^Ａは水素またはＣ_１−４アルキルから選択される）から成る群から選択する。本発明の別の態様では、Ｌ^１を−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^Ａ（ここで、Ｒ^Ａは水素、メチルまたはエチルから選択される）から成る群から選択する。好適には、Ｌ^１を−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から成る群から選択する。

本発明の１つの態様では、Ｒ^３を水素、Ｃ_１−４アルキルおよびアリール（ここで、前記アリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、シアノ、ニトロまたはＣＦ_３から独立して選択される１個以上で置換されていてもよい）から成る群から選択する。本発明の別の態様では、Ｒ^３を水素、Ｃ_１−４アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ−およびアリール（ここで、前記アリールは場合によりハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）から成る群から選択する。好適には、Ｒ^３を水素、メチル、−ＣＨ＝ＣＨ−、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２−フルオロフェニルおよび２，４−ジフルオロフェニルから成る群から選択する。

本発明の１つの態様において、Ｒ^３は水素以外である。本発明の別の態様におけるＲ^３はヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、シアノ、ニトロまたはＣＦ_３から独立して選択される１個以上で置換されていてもよい）である。

本発明の１つの態様におけるＬ^１−Ｒ^３はＭＯＭまたはＳＥＭである。好適には、Ｌ^１−Ｒ^３はＭＯＭである。

本発明の１つの態様では、Ｒ^４を水素、−ＣＨ＝ＣＨ−、アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−アリール（ここで、前記アリールは、単独または置換基の一部であるかに拘わらず、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、シアノ、ニトロまたはＣＦ_３から独立して選択される１個以上で置換されていてもよい）から成る群から選択する。本発明の別の態様では、Ｒ^４を水素、アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−アリール（ここで、前記アリールは、場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルコキシまたはシアノから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から選択する。好適には、Ｒ^４を水素、２，４−ジヒドロキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−４−シアノ−フェニルおよび４−クロロフェニル−カルボニル−から成る群から選択する。

本発明の別の態様では、Ｒ^４を６員のヘテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）−（６員のヘテロアリール）（ここで、前記６員のヘテロアリール基は、単独または置換基の一部であるかに拘わらず、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、シアノ、ニトロまたはＣＦ_３から独立して選択される１個以上で置換されていてもよい）から成る群から選択する。

本発明の別の態様における化合物は、３−（４−クロロ−ベンゾイル）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボニトリルおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択した化合物である。

本発明の別の態様における化合物は、以下の表１に挙げる代表的化合物から選択した単一の化合物またはサブセットの化合物のいずれかである。

本発明の追加的態様は、本明細書で定義した変項の中の１つ以上に関して選択した置換基（即ち、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ａおよびＬ^１）が独立して本明細書に定義した如き完全なリストから選択される個々の置換基のいずれかまたは置換基のサブセットのいずれかであるようにそれらを選択した化合物が含まれる。

本発明の代表的な化合物は、以下の表１に挙げる如き化合物である。

本明細書で用いる如き「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。

本明細書で用いる如き用語「アルキル」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘らず、直鎖および分枝鎖を包含する。例えば、アルキル基にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどが含まれる。同様に、用語「Ｃ_１−４アルキル」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘らず、炭素原子を１−４個含有する直鎖および分枝鎖を包含する。例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチル。

本明細書で用いる如き「アルコキシ」は、特に明記しない限り、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘らず、上述した直鎖もしくは分枝鎖アルキル基の酸素エーテル基を表す。例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。同様に、用語「Ｃ_１−４アルコキシ」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘らず、上述した直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−４アルキル基の酸素エーテル基を表す。例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなど。

本明細書で用いる如き「アリール」は、特に明記しない限り、置換されていない炭素環式芳香基、例えばフェニル、ナフチルなどを指す。

本明細書で用いる如き「ヘテロアリール」は、特に明記しない限り、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有しかつ場合によりＯ、ＮおよびＳから成る群から独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から３個含有していてもよい５員または６員の単環式芳香環構造、またはＯ、ＮおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有しかつ場合によりＯ、ＮおよびＳから成る群から独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から４個含有していてもよい９員もしくは１０員の二環式芳香環構造のいずれかを表す。このヘテロアリール基は結果として生じる構造が安定な構造であるように環のヘテロ原子もしくは炭素原子のいずれかの所で結合し得る。

適切なヘテロアリール基の例には、これらに限定するものでないが、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、プラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニルなどが含まれる。好適なヘテロアリール基にはピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピラジニルなどが含まれる。

本明細書で用いる如き記号「＊」は立体中心の存在を表す。

個々の基（例えばアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール）が「置換されている」場合、そのような基は置換基のリストから独立して選択される置換基を１つ以上、好適には置換基を１から５個、より好適には置換基を１から３個、最も好適には置換基を１から２個持っていてもよい。

置換基の言及に関して、用語「独立して」は、そのような置換基が２個以上可能な場合にそのような置換基が互いに同じまたは異なってもよいことを意味する。

説明をより簡潔にする目的で、本明細書に示す量的表現のいくつかには用語「約」による制限を受けさせていない。用語「約」を明確に用いるか否かに拘わらず、本明細書に示す量は全てが所定の実際の値を指すことを意味しかつまた前記所定値の近似値（本分野の通常の技術を基にして妥当であると推測される）［実験および／または測定条件による前記所定値の近似値を包含］も指すことを意味すると理解する。

本明細書で用いる如き用語「脱離基」は、特に明記しない限り、置換または置き換え反応中に脱離する帯電もしくは非帯電原子もしくは基を意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシレート、トシレートなどが含まれる。

本明細書で用いる如き用語「窒素保護基」は、特に明記しない限り、窒素原子が反応に参与しないようにそれを保護する目的で前記窒素原子と結合させることができそして反応後に容易に除去することができる基を意味する。適切な窒素保護基には、これらに限定するものでないが、カルバメート、即ち式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ［式中、Ｒは、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ_２＝ＣＨ−ＣＨ_２−などである］で表される基など、アミド、即ち式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’［式中、Ｒ’は、例えばメチル、フェニル、トリフルオロメチルなどである］で表される基など、Ｎ−スルホニル誘導体、即ち式−ＳＯ_２−Ｒ”［式中、Ｒ”は、例えばトリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル−、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンなどである］で表される基などが含まれる。他の適切な窒素保護基を教科書、例えばＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１などに見ることができる。

本開示の全体に渡って用いる標準的命名法の下では、表示する側鎖の末端部分を最初に記述し、その後、それに隣接する官能性を結合点に向かって記述する。従って、例えば「フェニル−アルキル−アミノ−カルボニル−アルキル」置換基は、式

で表される基を指す。

本明細書、特にスキームおよび実施例で用いる省略形は下記の通りである：
ＤＩＰＥＡ＝ジエチルイソプロピルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＨＥＰＥＳ＝４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンエタンスルホン酸
ＨＰＬＣ＝高圧液クロ
ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラジナミド
ＭＯＭ＝メトキシメチル
ＭＯＭ−Ｂｒ＝メトキシメチルブロマイド
ＭＯＭ−Ｃｌ＝メトキシメチルクロライド
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４＝パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）
ＳＥＭ＝２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＳＥＭ−Ｃｌ＝塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＴＥＡまたはＥｔ_３Ｎ＝トリエチルアミン
Ｔｆ＝トリフレート（即ち−ＳＯ_２−ＣＦ_３）
Ｔｆ_２Ｏ＝無水トリフルオロメタンスルホン酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。

本明細書で用いる如き用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物または人に生物学的もしくは医薬的反応（治療を受けさせる病気または障害の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。

本明細書で用いる如き用語「組成物」は、これに、指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。

本発明に従う化合物がキラル中心を少なくとも１つ有する場合、それらはそれに応じて鏡像異性体として存在し得る。本化合物がキラル中心を２つ以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとしても存在し得る。そのような異性体およびこれらの混合物の全部を本発明の範囲内に包含させると理解されるべきである。その上、本化合物が示す結晶形態のいくつかは多形として存在する可能性があり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水と一緒に溶媒和物（即ち水化物）または一般的有機溶媒と一緒に溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。

本分野の技術者は、本発明の反応段階をいろいろな溶媒もしくは溶媒系中で実施することができることを認識するであろうが、前記反応段階をまた適切な溶媒もしくは溶媒系の混合物中で実施することも可能である。

本発明に従う化合物を生じさせる過程で立体異性体の混合物がもたらされる場合には、通常の技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどを用いてそのような異性体を分離することができる。このような化合物はラセミ形態で調製可能であるか、或は鏡像特異的合成または分割のいずれかを用いて個々の鏡像異性体を生じさせることも可能である。標準的技術、例えば光活性酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などを用いて塩を生じさせた後に分別結晶化を行いそして遊離塩基を再生させてジアステレオマー対を生じさせることなどで、そのような化合物を例えばそれらの成分である鏡像異性体に分割することも可能である。また、ジアステレオマーであるエステルまたはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーによる分離を行いそしてキラル補助剤を除去することで、そのような化合物の分割を行うことも可能である。別法として、キラルＨＰＬＣカラムを用いてそのような化合物の分割を行うことも可能である。

本発明の化合物を調製する過程のいずれかを実施する時、関係する分子のいずれかが有する敏感もしくは反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３、そしてＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１などに記述されている如きそれらを用いて達成可能である。そのような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。

本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは、一般に、生体内で必要な化合物に容易に変化し得る前記化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、具体的に開示した化合物を用いるか或は具体的には開示することができなかったが患者に投与した後に生体内で指定化合物に変化する化合物を用いて記述したいろいろな障害を治療することを包含させる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ編集の「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（１９８５）などに記述されている。

本発明の化合物の塩を薬剤で用いる場合、これは無毒の「製薬学的に受け入れられる塩」を指す。しかしながら、本発明に従う化合物またはこれらの製薬学的に受け入れられる塩を調製する時に他の塩を用いることも有用である。本化合物の適切な製薬学的に受け入れられる塩には酸付加塩が含まれ、これらは、例えば本化合物の溶液を製薬学的に受け入れられる酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、こはく酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸または燐酸などの溶液と一緒に混合することで調製可能である。更に、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、これらの適切な製薬学的に受け入れられる塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩など、そして適切な有機配位子と一緒にした時に生じる塩、例えば第四級アンモニウム塩などが含まれ得る。このように、代表的な製薬学的に受け入れられる塩には下記が含まれる：
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、こはく酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）および吉草酸塩。

製薬学的に受け入れられる塩を調製する時に使用可能な代表的酸および塩基には下記が含まれる：
酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−樟脳−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、ヒプリックアシッド（ｈｉｐｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、しゅう酸、パルミチン酸、パモ酸、燐酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、こはく酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸を包含する酸、および
アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛を包含する塩基。

式（Ｉ）で表される化合物の調製は、スキーム１に概略を示す方法に従って実施可能である。より詳細には、スキーム１に、−（Ｌ^１）_ａ−Ｒ^３および／またはＲ^４基を結合させる方法の概略を示す。

従って、式（Ｘ）で表される適切に置換されている化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）とＥ^１として表示する適切に置換されている親電子剤、例えばＲ^３−ＣＨＯ、Ｒ^４−ＣＨＯ、Ｒ^３−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ、Ｒ^４−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ、Ｒ^３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、ＭＯＭ−Ｃｌ、ＭＯＭ−Ｂｒ、ＳＥＭ−Ｃｌなどを反応させることでＥ^２が相当する置換基である式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）で表される化合物の混合物を生じさせる。

例えば、以下の表に、この上に挙げたＥ^１親電子剤と式（Ｘ）で表される化合物を反応させた時に式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）で表される化合物に組み込まれる置換基Ｅ^２を挙げる。

本分野の技術者は、親電子剤Ｅ^１の選択に応じて式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）および／または（ＸＩＩＩ）で表される化合物が式（Ｉ）で表される化合物に相当し得ることを認識するであろう。

式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）で表される化合物の混合物の分離を好適には公知方法に従って、例えばカラムクロマトグラフィーなどを用いることなどで実施する。

本分野の技術者は、更に、−（Ｌ^１）_ａ−Ｒ^３および／またはＲ^４基が異なる式（Ｉ）で表される化合物の調製はスキーム１に概略を示した方法を必要に応じて繰り返しかつ前記式（Ｘ）で表される化合物およびＥ^１反応体の代わりに適切に置換されている出発材料を適宜選択かつ用いて前記方法に従って実施可能であることも認識するであろう。

本分野の技術者は、更に、Ｌ^１が存在していて−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^Ａ−（ここで、Ｒ^Ａは水素以外である）である式（Ｉ）で表される化合物の調製はＲ^Ａが水素である相当する式（Ｉ）で表される化合物と適切に選択したアルキル化剤を公知方法に従って反応させることで実施可能であることも認識するであろう。

Ｒ^４がアリールまたは６員のヘテロアリール基から選択される式（Ｉ）で表される化合物の調製を前記式（Ｘ）で表される化合物の代わりに式（ＸＩＶ）

で表される適切に置換されている化合物を用いて前記スキーム１に概略を示した方法に従って同様に実施する。

Ｒ^１および／またはＲ^２が−Ｏ−ＳＯ_２−ＣＦ_３またはＣＮから選択される式（Ｘ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物の調製は、相当するＲ^１および／またはＲ^２基がＯＨである相当する式（Ｘ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物を用いてスキーム２に概略を示すようにして実施可能である。説明の目的で、スキーム２を式（Ｉａ）で表される代表的な化合物に適用可能な方法として示す。

従って、式（Ｉａ）で表される適切に置換されている化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）と無水トリフレート（公知化合物）を第三級アミン塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなど、好適にはピリジンの存在下で有機溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムなど中で反応させることで相当する式（Ｉｂ）で表される化合物を生じさせる。

前記式（Ｉｂ）で表される化合物とＺｎ（ＣＮ）_２、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどを有機溶媒、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエンなど中で約６０℃から約１５０℃の範囲内の高温で反応させることで相当する式（Ｉｃ）で表される化合物を生じさせる。

−Ｌ^１−Ｒ^３がアリルである式（Ｉ）で表される化合物の調製はスキーム３に概略を示す方法に従って実施可能である。

より具体的には、式（ＸＶ）で表される適切に置換されている化合物（公知化合物または公知方法に従って反応させることで調製可能な化合物）を公知方法に従って反応（例えば熱にさらすことなどで）させることで相当する式（Ｉｄ）で表される化合物を生じさせる。

本発明は、更に、１種以上の式（Ｉ）で表される化合物を製薬学的に受け入れられる担体と一緒に含有する製薬学的組成物も包含する。本明細書に記述する本発明の１種以上の化合物を有効成分として含有する製薬学的組成物の調製は、本化合物１種または２種以上を通常の薬剤配合技術に従って製薬学的担体と一緒に密に混合することで実施可能である。そのような担体は所望の投与経路（例えば経口、非経口）に応じて幅広く多様な形態を取り得る。このように、液状の経口用製剤、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液などの場合の適切な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などが含まれ、固体状の経口用製剤、例えば粉末、カプセルおよび錠剤などの場合に適切な担体および添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、顆粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。固体状の経口用製剤にまた糖などの如き物質による被覆または腸溶性被膜による被覆を受けさせることで主要な吸収部位を調節することも可能である。非経口投与の場合の担体を一般に無菌水で構成させるが、溶解性または防腐性を向上させる他の材料を添加することも可能である。また、注射可能な懸濁液または溶液を調製することも可能であり、この場合には水性担体を適切な添加剤と一緒に用いてもよい。

本発明の製薬学的組成物を調製する時、有効成分として選択した本発明の１種以上の化合物と製薬学的担体を通常の薬剤配合技術に従って密に混合するが、そのような担体は投与で望まれる製剤の形態、例えば経口または非経口、例えば筋肉内投与などに応じて幅広く多様な形態を取り得る。本組成物を経口投薬形態で調製する時、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能である。このように、液状の経口用製剤、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液などの場合の適切な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などが含まれ、固体状の経口用製剤、例えば粉末、カプセル、カプレット、ゲルカップおよび錠剤などの場合に適切な担体および添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、顆粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。投与が容易なことが理由で錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。望まれるならば、錠剤に糖による被覆または腸溶性被膜による被覆を標準的な技術で受けさせてもよい。非経口投与の場合の担体は一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助するか或は防腐の目的などで他の材料を含有させることも可能である。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。本明細書に示す製薬学的組成物では、投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、茶サジ１杯など当たりの有効成分含有量を、それをこの上に記述した如き有効量で送達するに必要な量にする。本明細書に示す製薬学的組成物では、単位投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、座薬、茶サジ１杯など当たりの含有量を約５０−１００ｍｇにして、それを約０．５−５．０ｍｇ／ｋｇ／日、好適には約１．０−３．０ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で投与してもよい。しかしながら、このような投薬量は当該患者の要求、治療すべき病気のひどさおよび用いる化合物に応じて変わり得る。毎日の投与またはポストペリオディックドーシング（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｄｏｓｉｎｇ）のいずれの使用も利用可能である。

本組成物を好適には単位投薬形態にし、例えば経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与または吸入もしくは吹送による投与に適した錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、無菌の非経口用溶液もしくは懸濁液、定量エーロゾルもしくは液体スプレー、滴、アンプル、自動注入デバイスまたは座薬などの形態にする。別法として、本組成物を週に１回または月に１回投与するに適した形態で提供することも可能であり、例えば本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などは筋肉内注射用持続性薬剤製剤を生じさせるに適合し得る。固体状組成物、例えば錠剤などを調製する場合、本主要有効成分を製薬学的担体、例えば通常の錠剤用材料、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウムまたはゴムなどおよび他の製薬学的希釈剤、例えば水などと混合して本発明の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物を生じさせる。このような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、この組成物を等しく有効な投薬形態物、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能なように有効成分が組成物全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、このような固体状の予備調合組成物を細分して本発明の有効成分を０．１から約５００ｍｇ含有する前記種類の単位投薬形態物にする。作用が長期に渡ると言った利点を与える投薬形態が得られるように本新規組成物の錠剤またはピルに被覆を受けさせてもよいか或は他の様式で配合してもよい。例えば、そのような錠剤またはピルに内部の投薬成分と外側の投薬成分を含めて、その後者が前者の上を覆う形態にしてもよい。この２成分を腸溶性層［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗して前記内部成分が無傷のまま十二指腸の中に運ばれるようにするか或は放出が遅れるようにする働きをする］で分離しておいてもよい。そのような腸溶性層または被膜ではいろいろな材料が使用可能であり、そのような材料には数多くの高分子量酸に加えてシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの如き材料が含まれる。

本発明の新規な組成物を経口または注射で投与する目的で添加することができる液体形態には、水溶液、適切な風味のシロップ、水性または油懸濁液、そして食用油、例えば綿実油、ゴマ油、椰子油または落花生油などが用いられている風味付き乳液ばかりでなく、エリキシルおよび同様な製薬学的媒体が含まれる。水性懸濁液用の適切な分散もしくは懸濁剤には、合成および天然のゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンなどが含まれる。

本発明に記述するイオンチャンネル、例えばカリウムイオンチャンネルに関係する疾患を治療する方法は、また、本明細書で定義した如き化合物のいずれかと製薬学的に受け入れられる担体を含んで成る製薬学的組成物を用いることでも実施可能である。この製薬学的組成物の本化合物含有量は約０．０１ｍｇから１０００ｍｇ、好適には約１から５００ｍｇ、より好適には１０から１００ｍｇの範囲であってもよく、そしてこれを選択した投与様式に適した如何なる形態に構築してもよい。担体には、必要かつ不活性な製薬学的賦形剤が含まれ、これには、これらに限定するものでないが、結合剤、懸濁剤、滑剤、風味剤、甘味剤、防腐剤、染料およびコーティングが含まれる。経口投与に適した組成物には、固体形態物、例えばピル、錠剤、カプレット、カプセル［各々に瞬時放出、好機放出および徐放製剤が含まれる］、顆粒および粉末など、そして液状形態物、例えば溶液、シロップ、エリキシル、乳液および懸濁液などが含まれる。非経口投与で用いるに有用な形態物には無菌の溶液、乳液および懸濁液が含まれる。

本発明の化合物は有利に１日１回の投与で投与可能であるか、或は１日当たりの投薬量全体を１日当たり２回、３回または４回に分割した用量で投与することも可能である。更に、本発明の化合物を適切な鼻内媒体を局所的に用いることによる鼻内形態で投与するか或は本分野の通常の技術者に良く知られた経皮皮膚パッチを用いて投与することも可能である。投与を経皮送達系の形態で行う時には、勿論、そのような投与は断続的ではなくむしろ投薬療法全体に渡って連続的であろう。

例えば錠剤またはカプセル形態の経口投与の場合には、本活性薬剤成分を無毒で製薬学的に受け入れられる不活性な経口用担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと一緒にしてもよい。その上、望まれるか或は必要な場合には、また、適切な結合剤、滑剤、崩壊剤および着色剤をそのような混合物に添加することも可能である。適切な結合剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースなど、コーン甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントなど、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。

液状形態には適切な風味の懸濁もしくは分散剤、例えば合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロースなどを含有させてもよい。非経口投与の場合には無菌の懸濁液および溶液が望まれる。静脈内投与が望まれる場合には一般に適切な防腐剤が入っている等浸透圧性製剤を用いる。

また、本発明の化合物をリポソーム送達系、例えば小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクルおよび多層ベシクルなどの形態で投与することも可能である。いろいろな燐脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどを用いてリポソームを生じさせることができる。

また、本化合物の分子を結合させたモノクローナル抗体を個々の担体として用いて本発明の化合物を送達することも可能である。また、本発明の化合物を標的可能薬剤担体としての可溶重合体と結合させおくことも可能である。そのような重合体には、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキサイドポリリジンが含まれ得る。更に、本発明の化合物を薬剤の徐放の達成で用いるに有用な種類の生分解性重合体、例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、そしてヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体などに結合させておくことも可能である。

本発明の化合物はこの上に示した組成物のいずれかの状態でイオンチャンネル、例えばカリウムイオンチャンネルなどに関係した疾患の治療が必要とされている時にはいつでも本技術分野で確立された投薬療法に従って投与可能である。

本製品の１日当たりの投薬量は成人１人当たり０．０１から１，０００ｍｇ／日に及んで幅広い範囲に渡って多様であり得る。経口投与の場合には、本組成物を、好適には、治療を受けさせるべき患者の症状に応じて投薬量を調整して、本有効成分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０、５００および１０００ミリグラム含有する錠剤の形態で提供する。通常は、有効量の本薬剤を体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ／日から体重１ｋｇ当たり約３００ｍｇ／日の投薬レベルで供給する。この範囲は好適には体重１ｋｇ当たり約０．５から約５．０ｍｇ／日、最も好適には体重１ｋｇ当たり約１．０から約３．０ｍｇ／日である。本化合物を１日当たり１から４回の計画で投与してもよい。

本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができ、これは使用する個々の化合物、投薬様式、製剤の濃度、投与様式および病気の状態の進行に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせる個々の患者に関連した要因の結果として投薬量を調整する必要もあり、そのような要因には、患者の年齢、体重、食事および投与時期が含まれる。

以下に示す実施例は本発明の理解の補助で示すものであり、決して本明細書に示す請求の範囲に挙げる発明を限定することを意図するものでなく、そのように解釈されるべきでない。

トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルエステル（化合物＃２）

３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−エチル）−クロメン−２−オン（１．８ｇ、５．２ミリモル）とピリジン（３０ｍＬ）を室温のＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）に溶解させ、その反応混合物を０℃に冷却した後、Ｔｆ_２Ｏ（１．３ｍＬ）で処理した。１時間後の反応混合物に酢酸エチル（２００ｍＬ）を注ぎ込んだ後、その反応混合物を分液漏斗に移した。次に、その反応混合物を５％の重炭酸ナトリウム（２ｘ２５０ｍｌ）、水（２５０ｍｌ）に続いて食塩水で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮した。シリカゲル使用フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いてヘキサン中２０−５０％の酢酸エチルで溶離させることで表題の化合物を黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋Ｈ^＋）

４−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボニトリル（化合物＃４）および
３−（４−クロロ−ベンゾイル）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボニトリル（化合物＃３）

４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボニトリル（１７０ｍｇ、０．９１８ミリモル）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液にＴＨＦ中１．０ＭのＬｉＨＭＤＳ溶液（１ｍＬ）を滴下した。３０分後に塩化４−クロロ−ベンゾイル（１６０μＬ）をゆっくり加えた後、その反応混合物を１時間撹拌した。次に、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を用いて反応混合物の反応を消滅させた後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、そしてシリカゲルを用いてヘキサン中３０％の酢酸エチルで溶離させることで精製して表題の化合物をそれぞれ白色の発泡体および白色の固体として得た。
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボニトリル
ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ^＋）
３−（４−クロロ−ベンゾイル）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボニトリル
ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ^＋）
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）７．８（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．３（ｄｄ、^１Ｊ＝８．４Ｈｚ、^２Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）。

３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボニトリル（化合物＃６）

トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルエステル（８６２ｍｇ、１．７６６ミリモル）とＺｎ（ＣＮ）_２（３１０ｍｇ）とＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２０４ｍｇ）を密封型管の中で室温のＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解させた。１０分後の反応混合物を１５０℃に４時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。次に、その反応混合物を分液漏斗に注ぎ込んだ後、水（２ｘ１００ｍｌ）そして食塩水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮した。生成物をシリカゲルの上に置いてヘキサン中３０−５０％の酢酸エチルで溶離させることで精製して３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボニトリルを若干黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋Ｈ^＋）
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）７．８５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）。

トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルエステル（化合物＃７）

トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルエステル（４５０ｍｇ、０．９２モル）を２００ｍｌの丸底フラスコの中で室温のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解させた。次に、その反応混合物を−３０℃に冷却し、ＢＢｒ_３（１．８ｍｌ）を加えた後、その反応混合物を室温で４時間撹拌した。その反応混合物を０℃に冷却した後、水（４０ｍｌ）に続いて酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。次に、その反応混合物を分液漏斗に注ぎ込んだ。その有機層を分離した後、水（１ｘ４０ｍｌ）そして食塩水（１ｘ３０ｍｌ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮した。生成物をシリカゲルの上に置いてヘキサン中５０％−１００％の酢酸エチルで溶離させることで精製してトリフルオロ−メタンスルホン酸３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルエステルを明黄色の発泡体として得た。
ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋Ｈ^＋）、４６９（Ｍ＋Ｎａ）
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）７．９１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．３５（ｍ、３Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４−６．５（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、２．９５−３．２（ｍ、５Ｈ、３ＨはＤ_２Ｏと交換可能）。

３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボニトリル（化合物＃８）および
３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−４−ビニル−２Ｈ−クロメン−７−カルボニトリル（化合物＃９）

３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボニトリル（３８０ｍｇ、１．０４ミリモル）を２００ｍｌの丸底フラスコの中で室温のＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍＬ）に溶解させた。次に、その反応混合物を−３０℃に冷却し、ＢＢｒ_３（１．８ｍｌ）を加えた後、その反応混合物を室温で４時間撹拌した。その反応混合物を０℃に冷却した後、水（４０ｍｌ）に続いて酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。次に、その反応混合物を分液漏斗に注ぎ込んだ。その有機層を分離した後、水（１ｘ４０ｍｌ）そして食塩水（１ｘ３０ｍｌ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮した。生成物をシリカゲルの上に置いてヘキサン中５０％−１００％の酢酸エチルで溶離させることで精製して表題の化合物をそれぞれ発泡体および黄色の固体として得た。
３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−４−ビニル−２Ｈ−クロメン−７−カルボニトリル
ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋Ｈ^＋）
３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボニトリル
ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ^＋）

８−フルオロ−５−オキソ−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２−カルボニトリルおよび
４４−（７−フルオロ−２−オキソ−４−ビニル−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（化合物＃１１）

トリフルオロ−メタンスルホン酸８−フルオロ−５−オキソ−４ｂ，１０ｂ，１１，１２−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２−イルエステル（４５０ｍｇ、１．０４６ミリモル）とＺｎ（ＣＮ）_２（１８３ｍｇ）とＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１２０ｍｇ）を密封型管の中で室温のＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解させた。１０分後の反応混合物を１５０℃に４時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。次に、その反応混合物を分液漏斗に注ぎ込んだ後、水（２ｘ１００ｍｌ）そして食塩水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮した。生成物をシリカゲルの上に置いてヘキサン中３０−５０％の酢酸エチルで溶離させることで精製して表題の化合物をそれぞれ濃密な黄色油および褐色の半固体として得た。
８−フルオロ−５−オキソ−４ｂ，１０ｂ，１１，１２−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２−カルボニトリル
ｍ／ｚ＝３１０（Ｍ＋Ｈ^＋）
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）７．８５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．５５（ｍ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１−７．２２（ｍ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、４．７５（ｔ、２Ｈ）、３．０５（ｔ、３Ｈ）。
４−（７−フルオロ−２−オキソ−４−ビニル−クロマン−３−イル）−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル
ｍ／ｚ＝３１０（Ｍ＋Ｈ^＋）
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．１−７．３（ｍ、４Ｈ）、６．５（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｂｓ、１Ｈ）、５．６（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）。

トリフルオロ−メタンスルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルエステル（化合物＃１２）

トリフルオロ−メタンスルホン酸４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルエステル（３４０ｍｇ、１．１ミリモル）を無水ＴＨＦ（８ｍＬ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液にＴＨＦ中１．０ＭのＬｉＨＭＤＳ溶液（１．２ｍＬ）を滴下した。３０分後の反応混合物に２，４−ジクロロ−ベンズアルデヒド（１３０μＬ）をゆっくり加えた後、その反応混合物を１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を用いて反応混合物の反応を消滅させた後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、そしてシリカゲルを用いてヘキサン中３０％の酢酸エチルで溶離させることで精製してトリフルオロ−メタンスルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルエステルを明黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋Ｈ^＋）
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）７．９（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１−７．４（ｍ、４Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、５．４５（ｍ、１Ｈ）、２．９５−３．１（ｍ、２Ｈ）。

４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボニトリル（化合物＃１４）

４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボニトリル（７６ｍｇ、０．４２７ミリモル）を無水ＴＨＦ（４ｍＬ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液にＴＨＦ中１．０ＭのＬｉＨＭＤＳ溶液（０．５２ｍＬ）を滴下した。３０分後の反応混合物に２，４−ジクロロ−ベンズアルデヒド（６０μＬ）をゆっくり加えた後、１時間撹拌した。次に、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を用いて反応混合物の反応を消滅させた後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、そしてシリカゲルを用いてヘキサン中３０％の酢酸エチルで溶離させることで精製して４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボニトリルを黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ ３８２（Ｍ＋Ｎａ＋）
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）７．８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３−７．７Ｈｚ（ｍ、５Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、５．４２（ｍ、１Ｈ）、２．８５−３．１（ｍ、２Ｈ）。

２−（７−シアノ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アセトアミド（化合物＃１５）

４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボニトリル（６７１ｍｇ、３．６２ミリモル）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液にＴＨＦ中１．０ＭのＬｉＨＭＤＳ溶液（５．４ｍＬ）を滴下した。３０分後の反応混合物に２，４−ジフルオロ−１−イソシアナト−ベンゼン（２２４ｍｇ）を加えた後、その反応混合物を１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）を用いて反応混合物の反応を消滅させた後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、そしてシリカゲルを用いてヘキサン中３０％−１００％の酢酸エチルで溶離させることで精製して２−（７−シアノ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アセトアミドを黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ＋）３６３（Ｍ＋Ｎａ＋）
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）１０．６（ｂｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、６．８−７．２５（ｍ、３Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、３．７２（ｂｓ２Ｈ）。

２−（７−シアノ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（化合物＃１６）

４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボニトリル（６７０ｍｇ、３．６ミリモル）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液にＴＨＦ中１．０ＭのＬｉＨＭＤＳ溶液（５．４ｍＬ）を滴下した。３０分後の反応混合物に２−フルオロ−１−イソシアナト−ベンゼン（１８９ｍｇ）を加えた後、その反応混合物を１時間撹拌した。次に、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）を用いて反応混合物の反応を消滅させた後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、そしてシリカゲルを用いてヘキサン中３０％−１００％の酢酸エチルで溶離させることで精製して２−（７−シアノ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−アセトアミドを固体として得た。
Ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋Ｈ＋）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）１１．２（ｂｓ、１Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、７．５−７．１（ｍ、５Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｂｓ、２Ｈ）。

Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−２−（７−シアノ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−アセトアミド（化合物＃１８）

４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボニトリル（６７３ｍｇ、３．６ミリモル）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液にＴＨＦ中１．０ＭのＬｉＨＭＤＳ溶液（５．４ｍＬ）を滴下した。３０分後の反応混合物に３−クロロ−１−イソシアナト−ベンゼン（２２２．３ｍｇ）を加えた後、その反応混合物を１時間撹拌した。次に、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）を用いて反応混合物の反応を消滅させた後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、そしてシリカゲルを用いてヘキサン中３０％−１００％の酢酸エチルで溶離させることで精製して２−（７−シアノ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−アセトアミドを黄色の固体として得た。
Ｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋Ｈ^＋）３６１（Ｍ＋Ｎａ^＋）

Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−２−（７−シアノ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−アセトアミド（化合物＃１７）

４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボニトリル（６７０ｍｇ、３．６ミリモル）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液にＴＨＦ中１．０ＭのＬｉＨＭＤＳ溶液（５．４ｍＬ）を滴下した。３０分後の反応混合物に２−クロロ−１−イソシアナト−ベンゼン（２２１ｍｇ）を加えた後、その反応混合物を１時間撹拌した。次に、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）を用いて反応混合物の反応を消滅させた後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、そしてシリカゲルを用いてヘキサン中３０％−１００％の酢酸エチルで溶離させることで精製して２−（７−シアノ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−アセトアミドを発泡体として得た。
Ｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋Ｈ^＋）３６１（Ｍ＋Ｎａ^＋）

２−（７−シアノ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−（２，３−ジクロロ−フェニル）−アセトアミド（化合物＃１９）

４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボニトリル（６７３ｍｇ、３．６ミリモル）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液にＴＨＦ中１．０ＭのＬｉＨＭＤＳ溶液（５．４ｍＬ）を滴下した。３０分後の反応混合物に２−クロロ−１−イソシアナト−ベンゼン（２７２ｍｇ）を加えた後、その反応混合物を１時間撹拌した。次に、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）を用いて反応混合物の反応を消滅させた後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、そしてシリカゲルを用いてヘキサン中３０％−１００％の酢酸エチルで溶離させることで精製して２−（７−シアノ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−（２，３−ジクロロ−フェニル）−アセトアミドを発泡体として得た。
Ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ^＋）３９５（Ｍ＋Ｎａ^＋）。

トリフルオロ−メタンスルホン酸４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イルエステル

６−ヒドロキシ−４−メチル−クロメン−２−オン（２５ｍｇ、０．１４２ミリモル）とピリジン（３００ｍＬ）を室温のＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）に溶解させ、その反応混合物を０℃に冷却した後、Ｔｆ_２Ｏ（４０ｍＬ）で処理した。１時間後の反応混合物に酢酸エチル（９００ｍＬ）を注ぎ込んだ後、その反応混合物を分液漏斗に移した。次に、その反応混合物を５％の重炭酸ナトリウム（２ｘ４５０ｍｌ）、水（４５０ｍｌ）に続いて食塩水で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮した。シリカゲル使用フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いてヘキサン中２０−５０％の酢酸エチルで溶離させることで表題の化合物を発泡体として得た。
Ｍ／ｚ ３０９（Ｍ＋Ｈ^＋）
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）７．６（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、２．５（ｓ、３Ｈ）

４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−カルボニトリル

トリフルオロ−メタンスルホン酸４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イルエステル（１０．３８ｍｇ、３３．７ミリモル）とＺｎ（ＣＮ）_２（４．７ｇ）とＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３．８ｇ）を密封型管の中で室温のＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解させた。１０分後の反応混合物を１５０℃に４時間加熱した。次に、その反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチル（８００ｍＬ）を加えた。次に、その反応混合物を分液漏斗に移した後、水（２ｘ４００ｍｌ）そして食塩水（２ｘ６００ｍｌ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮した。生成物をシリカゲルの上に置いてヘキサン中３０−８０％の酢酸エチルで溶離させることで精製して４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−カルボニトリルを白色の粉末として得た。
Ｍ／ｚ １８６（Ｍ＋Ｈ^＋）
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６（ｄ、６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５（ｓ、１Ｈ）、２．６（ｓ、３Ｈ）

４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−カルボニトリル（化合物＃２０）

４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−カルボニトリル（５６ｍｇ、０．３２５ミリモル）を無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液にＴＨＦ中１．０ＭのＬｉＨＭＤＳ溶液（０．６ｍＬ）を滴下した。３０分後の反応混合物に２，４−ジクロロベンズアルデヒド（１０５ｍｇ）を加えた後、その反応混合物を１時間撹拌した。次に、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を用いて反応混合物の反応を消滅させた後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、そしてシリカゲルを用いてヘキサン中３０％−６０％の酢酸エチルで溶離させることで精製して４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−カルボニトリルを白色の粉末として得た。
Ｍ／ｚ＝３６０（Ｍ＋Ｈ^＋）３８２（Ｍ＋Ｎａ^＋）
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７（ｄ、６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、５．８（ｄ、１Ｈ）、５．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、２Ｈ）

４−［２−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−カルボニトリル（化合物＃２１）

４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−カルボニトリル（１８０ｍｇ、０．９２ミリモル）を無水ＴＨＦ（３３ｍＬ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液にＴＨＦ中１．０ＭのＬｉＨＭＤＳ溶液（１．６ｍＬ）を滴下した。３０分後の反応混合物に３−クロロベンゾイルクロライド（２００ｍｇ）を加えた後、その反応混合物を１時間撹拌した。次に、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）を用いて反応混合物の反応を消滅させた後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、そしてシリカゲルを用いてヘキサン中３０％−６０％の酢酸エチルで溶離させることで精製して４−［２−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−カルボニトリルを白色の固体として得た。
Ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ^＋）３４６（Ｍ＋Ｎａ^＋）。

トリフルオロ−メタンスルホン酸４−［２−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イルエステル（化合物＃２２）

４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−カルボニトリル（３３０ｍｇ、１．０７ミリモル）を無水ＴＨＦ（３３ｍＬ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液にＴＨＦ中１．０ＭのＬｉＨＭＤＳ溶液（１．６ｍＬ）を滴下した。３０分後の反応混合物に３−クロロベンゾイルクロライド（１１０ｍｇ）を加えた後、その反応混合物を１時間撹拌した。次に、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）を用いて反応混合物の反応を消滅させた後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、そしてシリカゲルを用いてヘキサン中３０％−６０％の酢酸エチルで溶離させることで精製してトリフルオロ−メタンスルホン酸４−［２−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−カルボニトリルを発泡体として得た。
Ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋Ｈ^＋）４６９（Ｍ＋Ｎａ^＋）
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２−７．５（ｍ、４Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、４．４（ｓ、２Ｈ）

トリフルオロ−メタンスルホン酸２−オキソ−４−［（２，４，６−トリクロロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２Ｈ−クロメン−７−イルエステル（化合物＃１３）

トリフルオロ−メタンスルホン酸４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルエステル（２８５ｍｇ、１．５４ミリモル）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液にＴＨＦ中１．０ＭのＬｉＨＭＤＳ溶液（２．１ｍＬ）を滴下した。３０分後の反応混合物に２，４，５−トリクロロフェニルイソシアネート（３４２ｍｇ）を加えた後、その反応混合物を１時間撹拌した。次に、飽和塩化アンモニウム水溶液（３２ｍＬ）を用いて反応混合物の反応を消滅させた後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、そしてシリカゲルを用いてヘキサン中３０％−８０％の酢酸エチルで溶離させることで精製して表題の化合物を黄色の発泡体として得た。
ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋Ｈ^＋）、５５１（Ｍ＋Ｎａ＋）
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）７．９（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、２Ｈ）、７．２−７．５（ｍ、３Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）

カリウムチャンネル検定
ＴＥ６７１ヒト髄芽腫細胞をＡＴＣＣから入手した後、ウシ胎仔血清を１０％とペニシリンを１００Ｕ／ｍｌとストレプトマイシンを１００Ｕ／ｍｌ補充しておいたダルベッコの修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で増殖させた。

試験前日に前記細胞を黒色の９６穴プレートに入れて５０Ｋ／穴になるように平板培養した。試験日にその増殖用培地を除去した後、各穴にＦＬＩＰＲ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１２０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ_２、１ｍＭのＭｇＣｌ_２、５ｍＭのグルコース）を１００μｌおよびＦＬＩＰＲ緩衝液に溶解させておいた膜電位検定用色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を１００μｌ加えた。前記細胞を室温で１５から３０分間インキュベートした。

試験化合物がＫＡＴＰチャンネルに対して示す効果を蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて室温で評価した。ベースライン期間後、ＦＬＩＰＲ緩衝液を用いて調製しておいた５Ｘの試験化合物原液を５０μｌ加え、そして蛍光の変化を３分間監視した。この読み取りを実施した後、試験化合物がＫＡＴＰチャンネル開口薬として示す特異性を検査する目的でＫＡＴＰチャンネル遮断薬であるグリブリドを最終濃度が５μＭになるように加えた。ＫＡＴＰチャンネル開口の結果としてもたらされる過分極を蛍光強度の低下として観察した。

本発明の代表的な化合物に試験をこの上に記述した手順に従って受けさせた結果は以下の表３に示す如くであった。

この上に示した明細に説明の目的で与えた実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。

Claims (15)

1. 式（Ｉ）
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ_３および−Ｏ−ＳＯ_２−ＣＦ_３から成る群から選択され、
   Ｒ^２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ_３および−Ｏ−ＳＯ_２−ＣＦ_３から成る群から選択されるが、但し
   Ｒ^１およびＲ^２の各々が水素であることはないことを条件とし、
   ａは、０から１の整数であり、
   Ｌ^１は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^Ａ（ここで、Ｒ^Ａは水素またはＣ_１−４アルキルから選択される）から成る群から選択され、
   Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２アルケニル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、シアノ、ニトロまたはＣＦ_３から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）から成る群から選択されるか、別法として、
   −Ｌ^１−Ｒ^３は、−ＭＯＭまたは−ＳＥＭから選択されるが、但し
   ａが０の時にはＲ^３が水素でもＣ_１−４アルキルでもないことを条件とし、
   ａが１でありそしてＬ^１が−ＣＨ（ＯＨ）−の時にはＲ^３が水素以外であることをさらなる条件とし、
   Ｒ^４は、水素、アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、６員のヘテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）−（６員のヘテロアリール）（ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基は、単独または置換基の一部であるかに拘わらず、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、シアノ、ニトロまたはＣＦ_３から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）から成る群から選択されるが、但し
   Ｒ^１が水素またはハロゲンであり、Ｒ^２が水素であり、ａが０でありそしてＲ^３が４−ヒドロキシ−フェニルの時にはＲ^４が４−クロロフェニル以外であることを条件とし、
   Ｒ^１がハロゲンであり、Ｒ^２が水素であり、ａが１であり、Ｌ^１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−でありそしてＲ^３がフェニルの時にはＲ^４が水素以外であることをさらなる条件とする］
   で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩。
2. Ｒ^１が水素、ハロゲン、シアノ、ＣＦ_３および−ＳＯ_２−ＣＦ_３から成る群から選択され、
   Ｒ^２が水素、ハロゲン、シアノ、ＣＦ_３および−ＳＯ_２−ＣＦ_３から成る群から選択されるが、但し
   Ｒ^１およびＲ^２の各々が水素であることはないことを条件とし、
   ａが０から１の整数であり、
   Ｌ^１が−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^Ａ（ここで、Ｒ^Ａは水素またはＣ_１−４アルキルから選択される）から成る群から選択され、
   Ｒ^３が水素、Ｃ_１−４アルキルおよびアリール（ここで、前記アリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、シアノ、ニトロまたはＣＦ_３から独立して選択される１個以上で置換されていてもよい）から成る群から選択されるか、別法として、
   Ｌ^１−Ｒ^３がＭＯＭまたはＳＥＭであるが、但し
   ａが０の時にはＲ^３が水素でもＣ_１−４アルキルでもないことを条件とし、
   ａが１でありそしてＬ^１が−ＣＨ（ＯＨ）−の時にはＲ^３が水素以外であることをさらなる条件とし、
   Ｒ^４が水素、−ＣＨ＝ＣＨ−、アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−アリール（ここで、前記アリールは、単独または置換基の一部であるかに拘わらず、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、シアノ、ニトロまたはＣＦ_３から独立して選択される１個以上で置換されていてもよい）から成る群から選択されるが、但し
   Ｒ^１が水素またはハロゲンであり、Ｒ^２が水素であり、ａが０でありそしてＲ^３が４−ヒドロキシ−フェニルの時にはＲ^４が４−クロロフェニル以外であることを条件とし、
   Ｒ^１がハロゲンであり、Ｒ^２が水素であり、ａが１であり、Ｌ^１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−でありそしてＲ^３がフェニルの時にはＲ^４が水素以外であることをさらなる条件とする、
   請求項１記載の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩。
3. Ｒ^１がハロゲン、シアノおよび−ＳＯ_２−ＣＦ_３から成る群から選択され、
   Ｒ^２が水素、シアノおよび−ＳＯ_２−ＣＦ_３から成る群から選択され、
   ａが０から１の整数であり、
   Ｌ^１が−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^Ａ（ここで、Ｒ^Ａは水素、メチルまたはエチルから選択される）から成る群から選択され、
   Ｒ^３が水素、Ｃ_１−４アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ−およびアリール（ここで、前記アリールは場合によりハロゲンから独立して選択される１個以上で置換されていてもよい）から成る群から選択されるか、別法として、
   Ｌ^１−Ｒ^３がＭＯＭであるが、但し
   ａが０の時にはＲ^３が水素でもＣ_１−４アルキルでもないことを条件とし、
   ａが１でありそしてＬ^１が−ＣＨ（ＯＨ）−の時にはＲ^３が水素以外であることをさらなる条件とし、
   Ｒ^４が水素、アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−アリール（ここで、前記アリールは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルコキシまたはシアノから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から選択されるが、但し
   Ｒ^１がハロゲンであり、Ｒ^２が水素であり、ａが１であり、Ｌ^１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−でありそしてＲ^３がフェニルの時にはＲ^４が水素以外であることを条件とする、
   請求項２記載の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩。
4. Ｒ^１がフルオロ、シアノおよび−ＳＯ_２−ＣＦ_３から成る群から選択され、
   Ｒ^２が水素、シアノおよび−ＳＯ_２−ＣＦ_３から成る群から選択され、
   ａが０から１の整数であり、
   Ｌ^１が−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から成る群から選択され、
   Ｒ^３が水素、メチル、−ＣＨ＝ＣＨ−、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２−フルオロフェニルおよび２，４−ジフルオロフェニルから成る群から選択されるか、別法として、
   Ｌ^１−Ｒ^３がＭＯＭであるが、但し
   ａが０の時にはＲ^３が水素でもメチルでもないことを条件とし、
   ａが１でありそしてＬ^１が−ＣＨ（ＯＨ）−の時にはＲ^３が水素以外であることをさらなる条件とし、
   Ｒ^４が水素、２，４−ジヒドロキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−４−シアノ−フェニルおよび４−クロロフェニル−カルボニル−から成る群から選択される、
   請求項３記載の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩。
5. トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルエステル；
   ３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−４−ビニル−２Ｈ−クロメン−７−カルボニトリル；
   トリフルオロ−メタンスルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルエステル；
   トリフルオロ−メタンスルホン酸２−オキソ−４−［（２，４，６−トリクロロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２Ｈ−クロメン−７−イルエステル；
   ２−（７−シアノ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−アセトアミド；
   Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−２−（７−シアノ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−アセトアミド；
   から成る群から選択される請求項４記載の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩。
6. 製薬学的に受け入れられる担体と請求項１記載の化合物を含んで成る製薬学的組成物。
7. 請求項１記載の化合物と製薬学的に受け入れられる担体を混合することで作られた製薬学的組成物。
8. 請求項１記載の化合物と製薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る製薬学的組成物製造方法。
9. イオンチャンネルに関係した疾患の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であって、前記被験体に請求項１記載の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
10. 前記イオンチャンネルがカリウムイオンチャンネルである請求項９記載の方法。
11. 前記イオンチャンネルがＡＴＰ感受性カルシウムイオンチャンネルである請求項９記載の方法。
12. 前記イオンチャンネルに関係した疾患が尿失禁、過活動膀胱、高血圧、勃起不全、女性の性的障害、月経困難症、過敏性腸症候群、気道過敏性、てんかん、発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、心筋障害、冠動脈疾患、脱毛およびはげ頭症から成る群から選択される請求項９記載の方法。
13. 前記イオンチャンネルに関係した疾患が尿失禁および過活動膀胱から成る群から選択される請求項１２記載の方法。
14. 尿失禁、過活動膀胱、高血圧、勃起不全、女性の性的障害、月経困難症、過敏性腸症候群、気道過敏性、てんかん、発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、心筋障害、冠動脈疾患、脱毛およびはげ頭症から成る群から選択される疾患の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であって、前記被験体に請求項６記載の組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
15. （ａ）尿失禁、（ｂ）過活動膀胱、（ｃ）高血圧、（ｄ）勃起不全、（ｅ）女性の性的障害、（ｆ）月経困難症、（ｇ）過敏性腸症候群、（ｈ）気道過敏性、（ｉ）てんかん、（ｊ）発作、（ｋ）アルツハイマー病、（ｌ）パーキンソン病、（ｍ）心筋障害、（ｎ）冠動脈疾患、（ｏ）脱毛または（ｐ）はげ頭症の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する薬剤を製造するための請求項１記載化合物の使用。