CN101801918A - 作为食欲肽受体拮抗剂的单酰胺衍生物 - Google Patents

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M·内特科文
E·皮那德
O·罗切
M·罗格斯-艾温斯
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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物：
Figure 200880107204.8_AB_0
其中Ar是芳基或杂芳基；R1是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、SO2-低级烷基或羟基；R2是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、S-低级烷基、SO2-低级烷基、NO2或羟基；R3是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、-(CH2)m-O-低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、3-羟基-氧杂环丁烷-3-基、氰基或SO2-低级烷基；或者如果o是2，则R3可以与它们所连接的碳原子一起在3和4位形成一个另外的具有基团-O-CH2-O-、-O-CF2-CF2-O-、-N＝CH-S-、-O-CF2-O-、-(CH2)4-、-NH-C(O)-NH-、-O-(CH2)2-或-(CH2)2-O-的环；R4/R5彼此独立地是氢、-(CR”2)mOH、低级烷基、低级烷氧基、-NRR’，或者是-(CH2)0，1-杂环烷基，其任选被羟基取代，或者R4和R5一起是＝O或＝N-OH；R/R’彼此独立地是氢、低级烷基、C(O)H、-(CR”2)m-OH、-(CR”2)m-NR”2、-(CR”2)m-NR”-C(O)-低级烷基、-(CR”2)m-O-低级烷基、-(CR”2)m-O-低级链烯基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-CR”2-NH-C(O)O-低级烷基、-C(O)-CR”2-NR”2，或者是-(CH2)0，1-杂环烷基或-(CH2)0，1-呋喃-2-基；R”彼此独立地是氢、低级烷氧基、苯基或低级烷基；n是1、2、3或4；o是1、2或3；p是1、2或3；m是1、2或3；或其可药用的酸加成盐、光学纯对映体、外消旋物或非对映体混合物。式(I)的化合物可以用于例如治疗睡眠障碍，所述睡眠障碍是睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、时差综合征、昼夜节律障碍或与神经病学疾病有关的睡眠障碍。

Description

作为食欲肽受体拮抗剂的单酰胺衍生物
本发明涉及式I的化合物，
Figure GPA00001052452800011
其中
Ar是芳基或杂芳基；
R1是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、SO2-低级烷基或羟基；
R2是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、S-低级烷基、SO2-低级烷基、NO2或羟基；
R3是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、-(CH2)m-O-低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、3-羟基-氧杂环丁烷-3-基、氰基或SO2-低级烷基；
或者如果o是2，则R3可以与它们所连接的碳原子一起在3和4位形成一个另外的具有基团-O-CH2-O-、-O-CF2-CF2-O-、-N＝CH-S-、-O-CF2-O-、-(CH2)4-、-NH-C(O)-NH-、-O-(CH2)2-或-(CH2)2-O-的环；
R4/R5彼此独立地是氢、-(CR”2)mOH、低级烷基、低级烷氧基、-NRR’，或者是-(CH2)0，1-杂环烷基，其任选被羟基取代，或者R4和R5一起是＝O或＝N-OH；
R/R’彼此独立地是氢、低级烷基、C(O)H、-(CR”2)m-OH、-(CR”2)m-NR”2、-(CR”2)m-NR”-C(O)-低级烷基、-(CR”2)m-O-低
级烷基、-(CR”2)m-O-低级链烯基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-CR”2-NH-C(O)O-低级烷基、-C(O)-CR”2-NR”2，或者是-(CH2)0，1-杂环烷基或-(CH2)0，1-呋喃-2-基；
R”彼此独立地是氢、低级烷氧基、苯基或低级烷基；
n是1、2、3或4；
o是1、2或3；
p是1、2或3；
m是1、2或3；
或其可药用的酸加成盐、光学纯对映体、外消旋物或非对映体混合物，以下化合物除外：
N-(4-氟苯基)-3-羟基-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯乙酰胺(CAS＝295319-21-0)，
N-(4-氟苯基)-4-羟基-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-3-甲基苯乙酰胺(CAS295319-92-5)，
4-溴-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-N-苯基-苯乙酰胺(CAS 295318-80-8)和N-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯乙酰胺(CAS 436857-25-9)。
前三个化合物作为用于合成雌激素受体调控剂的中间体被公开在Signal Pharmaceuticals提交的US 6593322、WO0224653和WO0055137中。第四个化合物作为用于合成选择性雌激素受体配体的中间体已经在Astra Zeneca的WO0246164中被描述。
已经发现式I的化合物是食欲肽受体拮抗剂，相关化合物可用于治疗其中涉及食欲肽途径的障碍，如睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、时差综合征、昼夜节律障碍、多动腿综合征、精神病学、神经病学和神经变性障碍，包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经机能病(affective neurosis)、抑郁性神经症、焦虑性神经机能病、心境障碍、谵妄、惊恐发作障碍、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓、运动障碍如亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的嗜欲、发作性障碍(seizure disorder)、癫痫、代谢疾病如肥胖、糖尿病、进食障碍，包括食欲缺乏和食欲过盛、哮喘、偏头痛、疼痛、神经性疼痛、与精神病学、神经病学和神经变性障碍、神经性疼痛有关的睡眠障碍、对疼痛的敏感性增加或过大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性疼痛、烧灼伤疼痛(burn pain)、背痛、复杂性区域疼痛综合征(complex regional painsyndrome)I和II、关节炎疼痛、中风后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化学治疗后疼痛、肠易激惹综合征和其它与全身性食欲肽系统功能障碍有关的疾病。
食欲肽(下丘泌素)是一族下丘脑神经肽，在调控摄食行为、能量内稳态和睡眠-清醒周期中发挥重要作用(Siegel，Annu.Rev.Psychol.，55，125-148，2004)。食欲肽-A/下丘泌素1(OX-A，33个氨基酸)和食欲肽-B/下丘泌素2(OX-B，28个氨基酸)通过对130个氨基酸的前原食欲肽进行蛋白酶解加工而衍生自该相同前体(de Lecea等人，Proc NatlAcadSci USA，95，322-327，1998；Sakurai T.等人，Cell，92，573-585，1998)。食欲肽水平表现出昼间变化，在活性周期期间最高。已经鉴定了两种受体亚型，称为食欲肽-1受体(OX1R)和食欲肽-2受体(OX2R)。在结合和功能测定法中对这两种受体的定性证明OX2R对OX-A和-B而言均是非选择性受体，而OX1R对OX-A而言是选择性的，反言之，OX-A是一种非选择性神经肽，以相似的亲和性与OX1R和OX2R结合，而OX-B是选择性的，对OX2R具有更高的亲和性(Sakurai T.等人，Cell，92，573-585，1998)。这两种受体均属于A类G-蛋白偶联受体(GPCR)家族，其经由Gq/11偶联，活化磷脂酶C，从而导致磷酸肌醇(PI)水解和细胞内Ca2+水平升高。然而，已经证明，OX2R也能经由Gi/o偶联，以影响cAMP途径(Sakurai，Regulatory Peptides，126，3-10，2005)。成年大鼠组织的RNA印迹分析表明，前原食欲肽mRNA仅在脑中被检测到(除了在睾丸中检测到少量以外)，并且OX1R和OX2R转录物也仅在脑中被检测到(Sakurai T.等人，Cell，92，573-585，1998)。使用人多组织RNA印迹也获得了相似的结果。使用原位杂交和免疫组织化学进行的在大鼠脑中的分布研究已经证明，仅在下丘脑外侧区发现了食欲肽神经元，它们投射至整个CNS(Peyron等人，J Neurosci，18，9996-10015，1998；Nambu等人，Brain Res.，827，243-60，1999)。另外，OX1和OX2受体均存在于对调节睡眠/清醒而言非常重要的脑区域中。
表明食欲肽系统的破坏是发作性睡眠的原因，其证据思路如下：(a)敲除前原食欲肽的小鼠具有特征与发作性睡眠非常相似的表型(Chemelli等人，Cell，98，437-451，1999)，(b)发现破坏编码OX2R的基因的突变(canarc-1)是造成犬科动物发作性睡眠的原因(Lin等人，Cell，98，365-376，1999)，(c)观察到在发作性睡眠人类患者中缺乏OX-A和OX-B(Nishino等人，Lancet，355，39-40，2000；Peyron等人，Nature Medicine，6，991-997，2000)，(d)已经证明，莫达非尼(一种作用机理不明的抗发作性睡眠药物)活化食欲肽神经元(Mignot等人，Sleep，11，1012-1020，1997；Chemelli等人，Cell，98，437-451，1999)。脑室内(icv)施用OX-A剂量-依赖性地增加大鼠的清醒并且还使总REM睡眠减少84％(Piper等人，Eur.J.Neuroscience，12，726-730，2000)。结合在一起，这些观察结果一致表明了食欲肽系统在调控睡眠/清醒周期中的关键作用。
食欲肽通过在下丘脑中与促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)系统相互作用在应激和焦虑中发挥重要作用(Sakamoto等人，Regul Pept.，118，183-91，2004)。icv注射OX-A诱发理毛行为(应激-反应)，该理毛行为被CRF拮抗剂部分阻断(Ida等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.，270，318-323，2000)。OX2R在肾上腺髓质中高表达，而OX1R在肾上腺皮质中高表达。OX-A和OX-B均刺激皮质酮在血浆中的释放并在下丘脑的室旁核(PVN)中诱导c-Fos(Kuru等人，Neuroreport，11，1977-1980，2000)。此外，投射在CRF神经元上的食欲肽神经元主要表达OX2R(Winsky-Sommerer等人，J.Neuroscience，24，11439-11448，2004)。因此，OX2R刺激活化丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴。有趣的是，在该领域中，已经报道食欲肽A-诱导的血浆ACTH增加被OX-2R的选择性拮抗剂(N-{(1S)-1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基}-2，2-二甲基丙基)-N-{4-吡啶基甲基}胺所弱化(Chang等人，Neurosci Res.，21 Dec 2006)。最近的临床前报告(Suzuki等人，Brain Research，1044，116-121，2005)已经表明了OX-A的致焦虑作用。Icv注射OX-A在小鼠中导致焦虑样行为。其作用类似于作为对照同时测试的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)。最近的研究还已经证明了功能性OX1和OX2A受体在人脂肪组织中的存在以及它们在脂肪组织代谢和脂肪形成中的作用(Digby等人，J.Endocrinol.，191，129-36，2006)。
总之，考虑到食欲肽系统在觉醒、睡眠/清醒、食欲调节中所发挥的非常多样化的功能和它们在焦虑和应激反应中的作用等，预计靶向于食欲肽系统的药物(或化合物)将对治疗疾病具有有益的治疗作用，所述疾病例如睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、时差综合征、昼夜节律障碍、多动腿综合征、精神病学、神经病学和神经变性障碍，包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经机能病、抑郁性神经症、焦虑性神经机能病、心境障碍、谵妄、惊恐发作障碍、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓、运动障碍如亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的嗜欲、发作性障碍、癫痫、代谢疾病如肥胖、糖尿病、进食障碍，包括食欲缺乏和食欲过盛、哮喘、偏头痛、疼痛、神经性疼痛、与精神病学、神经病学和神经变性障碍、神经性疼痛有关的睡眠障碍、对疼痛的敏感性增加或过大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性疼痛、烧灼伤疼痛、背痛、复杂性区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、中风后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化学治疗后疼痛、肠易激惹综合征和其它与全身性食欲肽系统功能障碍有关的疾病。
许多文献描述了关于食欲肽途径的现有知识，例如下列文献：
-Expert Opin.Ther.Patents(2006)，16(5)，631-646
-Current Opinion in Drug Discovery & Development，2006，9(5)，551-559
-J.Neurosci(2000)，20(20)，7760-7765
-Neurosei Lett，(2003)，341(3)，256-258
式I的化合物是新的。
本说明书中所用的通用术语的下列定义在所述术语单独出现和组合出现时均适用。
本文所用的术语“低级烷基”表示含有1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异-丁基、叔-丁基等。术语“烷基”表示含有1-7个碳原子的直链或支链烷基。
术语“低级烷氧基”表示其中的烷基如上文所定义并且经由氧原子连接的基团。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“芳基”意指由一个环或多个稠环组成的、其中至少一个环在性质上是芳族环的单价环状芳族烃基。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、联苯基、茚满基、蒽二酚基(anthraquinolyl)等。
“杂芳基”意指具有一个或多个环的、在环内具有1、2或3个杂原子(选自氮、氧或硫)的单价芳族碳环基团。杂芳基的实例包括但不限于咪唑基、咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基、噁唑基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、异噁唑基、噻唑基、噻吩-2或3-基、呋喃基、吡啶-2、3或4-基、吡嗪基、苯并咪唑-1或2-基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、吲唑-1-基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤-7或9-基、萘啶基(naphtyridinyl)等。
术语“杂环烷基”意指其中一个或多个环碳原子被N、O或S代替的上文针对“环烷基”所述的碳环。这类杂环烷基的实例有例如吡咯烷-1-基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶-1-基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基、哌嗪基、二氧戊环-2-基、四氢呋喃-2-基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环庚烷基等。
本文所用的术语“被卤素取代的低级烷基”表示其中至少一个氢原子被卤素代替的上文所定义的烷基，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2CF2CF3等。
术语“可药用的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
优选的式I化合物是其中Ar是苯基的那些。
该组的优选化合物是其中R4/R5中的一个是羟基的那些，例如下列化合物
N-(3，4-二甲氧基苯基)-2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)-N-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺
(2S)-N-(3，4-二甲氧基苯基)-2-羟基-2-苯基-N-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺
N-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-2-羟基-N-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺
N-(3，4-二甲氧基苯基)-2-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-N-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺
2-(4-氯苯基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)-2-羟基-N-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺
N-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-氟苯基)-2-羟基-N-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺或
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺。
该组的优选化合物还有其中R4/R5二者均是氢的那些，例如下列化合物
N-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-N-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺。
该组的优选化合物是其中R4/R5中的一个是NH2的那些，例如下列化合物
2-氨基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-2-(2-甲氧基-苯基)-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(2-氨基-N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(2-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(2-氨基-N-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-N-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-2-(2-甲氧基-苯基)-N-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-N-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-2-(3-氯-苯基)-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-N-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-N-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-N-(3，4-二乙氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-2-苯基-N-对甲苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-2-苯基-N-间甲苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-N-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-2-苯基-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺
2-氨基-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
2-氨基-N-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺
2-氨基-N-[3-(3-羟基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-N-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-N-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-N-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-2-苯基-N-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二乙氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
(S)-2-氨基-2-苯基-N-对甲苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-氨基-2-苯基-N-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3-氯-4-二氟甲氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3-氯-4-乙氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺盐酸盐
(R)-2-氨基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-间甲苯基-乙基)-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-邻甲苯基-乙基)-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-[2-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-苯乙基-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(2，3，6-三氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-[2-(2，5-二氯-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-[2-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(3-羟基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-[2-(3-氯-5-氟-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-[2-(4-氰基-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺或
(S)-2-氨基-N-(4-乙基-苯基)-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺。
该组的优选化合物是其中R4/R5中的一个是NRR’且R/R’不是氢的那些，例如下列化合物
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基氨基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基氨基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(S)-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(S)-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基氨基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(2-羟基-丙基氨基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(2-羟基-1-甲基-乙基氨基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(1-羟基甲基-2-甲基-丙基氨基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(1-甲氧基甲基-丙基氨基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
2-(2-乙酰基氨基-乙基氨基)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
2-(2，2-二甲氧基-乙基氨基)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(2-羟基-丁基氨基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-[([1，3]二氧戊环-2-基甲基)-氨基]-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-2-{[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-氨基}-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-2-(2-乙烯基氧基-乙基氨基)-乙酰胺
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(2-乙氧基-乙基氨基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基氨基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(R，S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-乙氧基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-(2-氨基-乙酰基氨基)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
(S)-2-((S)-2-氨基-2-苯基-乙酰基氨基)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺或
(S)-2-氨基-N-{(S)-[(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基}-丙酰胺。
该组的优选化合物是其中R4和R5一起是＝O或＝N-OH的那些，例如下列化合物
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-[羟基亚氨基]-2-苯基-N-[2-(2，3，6-三氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺或
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺。
优选的式I化合物是其中Ar是杂芳基的那些，例如下列化合物
2-氨基-2-(5-氯-噻吩-2-基)-N-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-乙酰胺盐酸盐
2-氨基-N-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-噻吩-3-基-乙酰胺盐酸盐或
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺。
本发明的另一个目的是式IA的化合物，
Figure GPA00001052452800151
其中
Ar是芳基或杂芳基；
R1是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、SO2-低级烷基、环烷基或杂环烷基；
R2是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、S-低级烷基、SO2-低级烷基、环烷基、杂环烷基、NO2或羟基；
R3是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、-(CH2)m-O-低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、SO2-低级烷基、环烷基或杂环烷基；
R4/R5彼此独立地是氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-NRR’或者R4和R5一起是＝O；
R/R’彼此独立地是氢、低级烷基、环烷基、羟基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低级烷基或杂环烷基，或者可以与它们所连接的N原子一起形成杂环烷基环，除了该N原子外其还任选含有另外的选自N、S或O的杂原子，
n是1、2或3；
o是1、2或3；
p是1、2或3；
m是1、2或3；
其中针对R1、R2、R3所定义的所有环烷基或杂环烷基可以是未被取代的或者被一个或多个选自羟基、卤素、低级烷基或低级烷氧基的取代基取代；以下化合物除外：
N-(4-氟苯基)-3-羟基-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯乙酰胺(CAS＝295319-21-0)，
N-(4-氟苯基)-4-羟基-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-3-甲基苯乙酰胺(CAS295319-92-5)，
4-溴-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-N-苯基-苯乙酰胺(CAS 295318-80-8)和N-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯乙酰胺(CAS 436857-25-9)。
本发明的式I化合物和它们的可药用的盐能通过本领域已知的方法制备，例如通过下述方法制备，该方法包括
a)使式II的化合物
Figure GPA00001052452800161
与式III的化合物反应，
Figure GPA00001052452800162
生成式I的化合物，
Figure GPA00001052452800163
其中取代基如上文所述，或者
b)使式VIII的化合物
与式R’I的化合物反应，
生成式I-1的化合物，
Figure GPA00001052452800171
其中取代基如上文所述，和
如果需要，将获得的化合物转化成可药用的酸加成盐。
本发明的式I化合物的制备可以以连续式的或会聚式的合成路线来进行。本发明的化合物的合成如下面的流程图中所示。进行反应和纯化所得产物所需的技能是本领域技术人员已知的。在下面的方法描述中所用的取代基和符号具有上文给出的含义，明确说明具有不同含义者除外。
更详细地，式I化合物能通过下面给出的方法、通过实施例中给出的方法或通过类似的方法制备。用于各反应步骤的适宜反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于流程图1中所给出的反应顺序，然而，根据原料和它们各自的反应性，能随意改变反应步骤的顺序。原料是可商购获得的或者能通过下面给出的方法、通过本说明书中所引用的参考文献中或实施例中所述的方法或通过本领域已知的方法制备。
流程图1
Figure GPA00001052452800172
苯基胺衍生物IV和苄基乙酸衍生物V是可商购获得的或者能通过文献中所述的方法获得。苯基胺衍生物IV与苄基乙酸衍生物V的反应能通过文献中所述的多种方法来实现(关于文献中所述的影响这类反应的反应条件，参见例如：Comprehensive Organic Transformations：A Guide toFunctional Group Preparations，第2版，Richard C.Larock.John Wiley&Sons，纽约，NY.1999)。然而，便利的是使苯基胺衍生物IV与苄基乙酸衍生物V在偶联试剂、碱和溶剂的存在下反应。例如，能同样良好地使用偶联试剂如N，N’-羰基二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(TBTU)等来影响这类转化。我们发现在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中和在碱存在下进行该反应是便利的。对所用的溶剂的性质没有特别限制，条件是其对该反应和所涉及的反应物没有不良影响并且能至少在一定程度上溶解反应物。合适的溶剂的实例包括：DMF、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、THF等。对该阶段中所用的碱的性质没有特别限制，该类型的反应中常用的任何碱均可以同样应用于此。这类碱的实例包括三乙胺和二异丙基乙基胺等。该反应能在宽范围的温度下进行，精确的反应温度对本发明而言不是关键。我们发现在从环境温度至回流的加热下进行该反应是便利的。该反应所需的时间也可以在宽范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和反应物的性质。然而，从0.5小时至数天的时间通常将足以产生酰胺衍生物VI。
a)将酰胺衍生物VI还原为相应的胺衍生物II能通过文献中所述的多种方法来实现。然而，便利的是使酰胺衍生物VI与还原剂在溶剂的存在下反应。例如，氢化铝锂(LiAlH4)或硼烷(BH3)等能同样良好地被用于影响这类转化。我们发现在溶剂如四氢呋喃(THF)中进行该反应是便利的。对所用的溶剂的性质没有特别限制，条件是其对该反应或所涉及的反应物没有不良影响并且能至少在一定程度上溶解反应物。该反应能在宽范围的温度下进行，精确的反应温度对本发明而言不是关键。我们发现在从环境温度至回流的加热下进行该反应是便利的。该反应所需的时间也可以在宽范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和反应物的性质。然而，从0.5小时至数天的时间通常将足以产生胺衍生物II。
b)胺衍生物II能在各种条件下与芳基-乙酸衍生物III反应，从而形成酰胺衍生物I。关于文献中所述的影响这类反应或相似反应的反应条件，参见例如：Comprehensive Organic Transformations：A Guide toFunctional Group Preparations，第2版，Richard C.Larock.John Wiley &Sons，纽约，NY.1999)。芳基-乙酸衍生物是可商购获得的或者能由可商购获得的原料制备。便利的是使胺衍生物II与通过转化被预活化为酰氯的芳基-乙酸衍生物III反应，或者通过在反应过程中利用偶联试剂来反应。这能在溶剂中在碱的存在下进行。例如，能同样良好地利用偶联试剂如N，N’-羰基二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(TBTU)等来影响这类转化。我们发现在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷(DCM)中和在碱存在下进行该反应是便利的。对所用的溶剂的性质没有特别限制，条件是其对该反应或所涉及的反应物没有不良影响并且能至少在一定程度上溶解反应物。其它合适的溶剂的实例包括：二噁烷、THF等。对该阶段中所用的碱的性质没有特别限制，该类型的反应中常用的任何碱均可以同样应用于此。这类碱的实例包括三乙胺和二异丙基乙基胺等。该反应能在宽范围的温度下进行，精确的反应温度对本发明而言不是关键。我们发现在从环境温度至回流的加热下进行该反应是便利的。该反应所需的时间也可以在宽范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和反应物的性质。然而，从0.5小时至数天的时间通常将足以产生酰胺衍生物I。
流程图2
Figure GPA00001052452800201
式VII的化合物可以例如如下制备：
将被取代的芳基-氨基-乙酸、焦碳酸二叔丁酯和N，N-二异丙基乙胺在DCM中的混合物在室温下搅拌约15小时。在减压下除去所有挥发性物质，将残余物用EtOAc和柠檬酸吸收。将有机相干燥并蒸发至干。
然后将II、式VII的化合物、HATU和NEt3在DMF中的混合物在80℃下搅拌约15小时。在减压下除去所有挥发性物质，将残余物用EtOAc和NaHCO3吸收。将有机相干燥并蒸发至干。
然后将式VIII的化合物、氢化钠和R’I的混合物在室温下搅拌约15小时。在减压下除去所有挥发性物质，将残余物用DCM和三氟乙酸吸收。将混合物在室温下搅拌约5小时。在减压下除去所有挥发性物质，将残余物用EtOAc和NaHCO3吸收。将有机相干燥并蒸发至干，得到式I-1的化合物。
按照下文给出的试验对化合物进行了研究。
细胞内Ca 2+ 动员(mobilization)测定法
将稳定表达人食欲肽-1(hOX1)或人食欲肽-2(hOX2)受体的中国仓鼠卵巢(dHFr-)突变细胞系供养在具有GlutaMaxTM1、4500mg/L D-葡萄糖和丙酮酸钠(目录号31966-021，Invitrogen，Carlsbad，CA)、5％经透析的胎牛血清(目录号26400-044)、100μg/ml青霉素和100μg/ml链霉素的Dulbecco’s Modified Eagle Medium(1X)中。将细胞以5×104个细胞/孔接种在聚-D-赖氨酸处理的黑色/透明底96-孔板(目录号BD356640，BDBiosciences，Palo Alto，CA)中。24小时后，于37℃给细胞荷载4μM在FLIPR缓冲液(1×HBSS，20mM HEPES，2.5mM Probenecid)中的Flou-4乙酰氧基甲基酯(目录号F-14202，Molecular Probes，Eugene，OR)达1小时。Hanks平衡盐溶液(HBSS)(10X)(目录号14065-049)和HEPES(1M)(目录号15630-056)购自Invitrogen，Carlsbad，CA。丙磺舒(250mM)(目录号P8761)来自Sigma，Buchs，瑞士。将细胞用FLIPR缓冲液洗涤五次以除去过量的染料，如以前描述的那样(Malherbe等人，Mol.Pharmacol.，64，823-832，2003)用荧光成像板读取器(FLIPR-96，Molecular Devices，MenloPark，CA)测量细胞内钙动员[Ca2+]i。用食欲肽A(目录号1455，TorisCookson Ltd，Bristol，UK)作为激动剂。将食欲肽A(50mM在DMSO中的储备液)稀释在FLIPR缓冲液+0.1％BSA中。在CHO(dHFr-)-OX1R和-OX2R细胞系中利用标准激动剂浓度-响应曲线每天测量食欲肽-A的EC50和EC80值。所有化合物均溶解在100％DMSO中。通过加入11种浓度(0.0001-10μM)的抑制性化合物和使用作为激动剂的食欲肽-A的EC80值(产生80％最大激动剂响应的浓度，每天测定)测定抑制曲线。应用拮抗剂25分钟(于37℃孵育)，然后应用激动剂。测量响应，表示为荧光峰值增加减去基底，将其标化为食欲肽-A或食欲肽-B的EC80值所诱导的最大刺激作用。使用Excel-fit 4软件(Microsoft)根据Hill方程拟合抑制曲线：y＝100/(1+(x/IC50)nH)，其中nH＝斜率因子。
按照下列方程计算Kb值：Kb＝IC50/(1+[A]/EC50)，其中A是所加入的激动剂的浓度，其非常接近激动剂的EC80值，IC50和EC50值分别来自拮抗剂抑制作用和食欲肽-A或B激动剂曲线。
优选化合物在人中对食欲肽受体表现出＜0.1的Kb值(μM)，如下表所示。
  实施例   Kb(μM)OX2R(人)   实施例   Kb(μM)OX2R(人)   实施例   Kb(μM)OX2R(人)
  14   0.0342   105   0.0414   182   0.0283
  17   0.0165   106   0.0071   183   0.0496
  23   0.0226   107   0.0509   184   0.0249
  26   0.0592   110   0.0335   185   0.0305
  27   0.0737   120   0.0446   186   0.0156
  30   0.0757   121   0.0109   187   0.0327
  31   0.0336   122   0.0225   188   0.0269
  34   0.027   123   0.0727   189   0.0071
  35   0.0088   125   0.0267   190   0.0091
  38   0.0577   126   0.0086   191   0.0215
  41   0.0505   127   0.0222   192   0.0148
  42   0.0559   129   0.0173   193   0.016
  43   0.0162   130   0.0416   194   0.0052
  44   0.0069   131   0.022   195   0.0176
  45   0.0018   132   0.0642   196   0.0171
  53   0.0305   133   0.007   197   0.0067
  58   0.0275   134   0.0161   199   0.0489
  59   0.0143   135   0.0379   200   0.0143
  60   0.0231   136   0.0201   201   0.247
  61   0.0025   137   0.0364   202   0.0015
  62   0.0751   138   0.0364   203   0.0996
  实施例   Kb(μM)OX2R(人)   实施例   Kb(μM)OX2R(人)   实施例   Kb(μM)OX2R(人)
  63   0.0664   140   0.0127   204   0.0178
  64   0.0383   144   0.0174   205   0.0829
  65   0.0285   146   0.0335   206   0.0469
  66   0.013   148   0.0217   208   0.0231
  68   0.0117   150   0.0682   209   0.0486
  69   0.0828   151   0.0112   210   0.0077
  70   0.0579   154   0.051   211   0.0222
  72   0.0023   157   0.03218   212   0.0343
  75   0.0523   159   0.0542   214   0.0966
  78   0.0444   160   0.0291   216   0.0302
  83   0.0698   161   0.0908   218   0.0555
  84   0.0666   162   0.0151   221   0.0834
  85   0.0074   163   0.0778   236   0.076
  88   0.0819   165   0.0673   239   0.025
  89   0.0241   173   0.0011   243   0.0604
  93   0.0888   174   0.046   244   0.049
  95   0.0834   175   0.0219   248   0.0353
  101   0.0133   176   0.0505   249   0.082
  103   0.0053   180   0.036   251   0.0102
  104   0.022   181   0.0708
式I化合物和式I化合物的可药用的盐能用作药剂，例如以药物制剂的形式用作药剂。药物制剂能口服施用，例如以片剂、包衣片、糖锭剂(dragée)、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式口服施用。但是也能直肠施用，例如以栓剂的形式直肠施用，或胃肠外施用，例如以注射溶液的形式胃肠外施用。
能将式I化合物与药学上惰性的无机或有机载体一起加工以制备药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸类或其盐等能用作例如片剂、包衣片、糖锭剂和硬明胶胶囊的这类载体。用于软明胶胶囊的合适载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。但是，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的合适载体是例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适载体是例如天然或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂还能含有防腐剂、助溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还能含有其它治疗上有价值的物质。
含有式I化合物或其可药用的盐以及治疗上惰性的载体的药剂也是本发明的一个目的，制备它们的方法也是本发明的一个目的，所述方法包括将一种或多种式I化合物和/或其可药用的酸加成盐以及如果需要的话一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起制成盖伦施用形式。
本发明最优选的适应症是包括以下疾病的那些：睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、时差综合征、昼夜节律障碍、多动腿综合征、精神病学、神经病学和神经变性障碍，包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经机能病、抑郁性神经症、焦虑性神经机能病、心境障碍、谵妄、惊恐发作障碍、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓、运动障碍如亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的嗜欲、发作性障碍、癫痫、代谢疾病如肥胖、糖尿病、进食障碍，包括食欲缺乏和食欲过盛、哮喘、偏头痛、疼痛、神经性疼痛、与精神病学、神经病学和神经变性障碍、神经性疼痛有关的睡眠障碍、对疼痛的敏感性增加或过大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性疼痛、烧灼伤疼痛、背痛、复杂性区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、中风后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化学治疗后疼痛、肠易激惹综合征和其它与全身性食欲肽系统功能障碍有关的疾病。
剂量能在宽范围内变化，并且当然在每种特定情况下必须根据个体需要进行调整。在口服施用的情况下，用于成人的剂量可以是约0.01mg至约1000mg通式I化合物/天或相应量的其可药用的盐。日剂量可以以单剂量的形式或以多个分剂量的形式施用，此外，当发现适合时，也能超出所述上限。
片剂制剂(湿法制粒)
制备操作
1.将项目1、2、3和4混合并用纯化水制粒。
2.将颗粒在50℃下干燥。
3.使颗粒通过合适的粉碎装置。
4.加入项目5并混合3分钟；在合适的压片机上压制。
胶囊制剂
制备操作
1.将项目1、2和3在合适的混合器中混合30分钟。
2.加入项目4和5并混合3分钟。
3.填充入合适的胶囊中。
实施例1
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800262
a)步骤1：
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
Figure GPA00001052452800271
将4.00g(26mmol)3，4-二甲氧基-苯基胺(可商购获得)、5.88g(29mmol)(4-三氟-苯基)-乙酸(可商购获得)、10.00g(31mmol)TBTU和5.28g(52mmol)NEt3在15mL DMF中的混合物在室温下搅拌30分钟。在减压下除去所有挥发性物质，将残余物用DCM和1M HCl水溶液吸收。将有机相用MgSO4干燥并蒸发至干。将残余物用DCM和乙酸乙酯研磨，干燥后得到7.88g(89％)标题化合物。MS(m/e)：340.3(MH+)。
b)步骤2：
(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺
Figure GPA00001052452800272
将3.00g(8.8mmol)N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺和1.00g(26.3mmol)LiAlH4在100mL THF中的混合物在室温下搅拌1小时。加入水和HCl水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机相用水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发至干。用闪式硅胶柱色谱法纯化残余物，用由乙酸乙酯和庚烷形成的梯度洗脱。合并含有产物的级分并蒸发至干，得到0.70g(24％)标题化合物。MS(m/e)：326.1(MH+)。
c)步骤3：
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800281
将32.5mg(0.1mmol)(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺、23.2mg(0.15mmol)苯基乙酰氯和30.3mg(0.3mmol)NEt3在2mLDCM中的混合物在室温下搅拌16小时。浓缩混合物，重新溶解在甲醇/乙酸中，用制备型反相HPLC进行纯化，用由乙腈、水、乙酸形成的梯度洗脱。蒸发含有产物的级分，得到17.6mg(40％)标题化合物。MS(m/e)：444.1(MH+)。
类似于针对实施例1的合成所述的操作，已经由表1中提及的它们各自的原料合成了另外的酰胺衍生物。所述实施例如表1中所示，包括实施例2-实施例33：
表1：
Figure GPA00001052452800282
Figure GPA00001052452800291
Figure GPA00001052452800301
Figure GPA00001052452800311
Figure GPA00001052452800321
Figure GPA00001052452800331
Figure GPA00001052452800351
Figure GPA00001052452800361
实施例34
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基氨基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800371
步骤1：
叔丁氧基羰基氨基-(2-甲氧基-苯基)-乙酸
Figure GPA00001052452800372
将500mg(2.8mmol)氨基-(2-甲氧基-苯基)-乙酸、602mg(2.8mmol)焦碳酸二叔丁酯和357mg(2.8mmol)N，N-二异丙基乙胺在25mL DCM中的混合物在室温下搅拌15小时。在减压下除去所有挥发性物质，将残余物用EtOAc和10％柠檬酸水溶液吸收。将有机相用MgSO4干燥并蒸发至干。将残余物干燥后得到731mg(94％)标题化合物。MS(m/e)：280.1(M-H+)，将其以粗品形式用于下一步骤。
步骤2：
[{3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-(2-甲氧基苯 基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure GPA00001052452800373
将90mg(0.32mmol)叔丁氧基羰基氨基-(2-甲氧基-苯基)-乙酸、109mg(0.33mmol)(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺、128mg(0.33mmol)HATU和43mg(0.33mmol)NEt3在3mL DMF中的混合物在80℃下搅拌15小时。在减压下除去所有挥发性物质，将残余物用EtOAc和1N NaHCO3吸收。将有机相用MgSO4干燥并蒸发至干。用闪式硅胶柱色谱法纯化残余物，用由乙酸乙酯和庚烷形成的梯度洗脱，干燥后得到60mg(32％)标题化合物。MS(m/e)：589.3(MH+)。
步骤3：
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基氨基-N-[2-(4-三氟甲基-苯 基)-乙基]-乙酰胺
将30mg(0.05mmol)[{(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-(2-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯、3mg(0.055mmol)氢化钠、8mg(0.055mmol)MeI在1mL DMF中的混合物在室温下搅拌15小时。在减压下除去所有挥发性物质，将残余物用DCM和58mg(0.55mmol)三氟乙酸吸收。将残余物在室温下搅拌5小时，在减压下除去所有挥发性物质，将残余物用EtOAc和1M NaHCO3水溶液吸收。将有机相用MgSO4干燥并蒸发至干。用制备型HPLC纯化残余物，干燥后得到15mg(59％)标题化合物。MS(m/e)：503.1(MH+)。
实施例35
2-氨基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800382
将20mg(0.034mmol)[{(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-(2-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(本文制备的)的混合物溶解在DCM和39mg(0.34mmol)三氟乙酸中。将该混合物在室温下搅拌5小时，在减压下除去所有挥发性物质，将残余物用EtOAc和1MNaHCO3水溶液吸收。将有机相用MgSO4干燥并蒸发至干。用制备型HPLC纯化残余物，干燥后得到5mg(30％)标题化合物。MS(m/e)：489.3(MH+)。
实施例36
2-(2-甲氧基-苯基)-N-间甲苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800391
a)步骤1：
间甲苯基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺
Figure GPA00001052452800392
在室温下，向间-甲苯胺(0.434g，4.1mmol)和(4-三氟甲基)-苯基乙酸(0.5g，0.25mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中加入TBTU(0.865g，2.6mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.348g，2.6mmol)。将所得反应混合物在该温度下在氩气下搅拌12小时，然后加入硼烷-四氢呋喃复合物的溶液(1M在THF中的溶液，3.67ml，4mmol)，将反应混合物在50℃下加热48小时，然后通过加入HCl水溶液(1M，1mL)淬灭。冷却至环境温度后，将其用水(2mL)稀释并用碳酸钠碱化。用乙醚萃取，然后用NaHCO3水溶液(饱和的)和盐水洗涤。用硫酸钠干燥，得到标题化合物(0.517g，76％)，为无色油状物。MS m/e：280.1[M+H]+。
b)步骤2：
2-(2-甲氧基-苯基)-N-间甲苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
在室温下，向间甲苯基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(0.517g，1.9mmol)和2-甲氧基苯基乙酸(0.308g，1.85mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中加入TBTU(0.654g，2.0mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.35mL，0.2mmol)。搅拌4天后，将反应混合物用HCl水溶液(1M，3×10mL)、碳酸钠水溶液(半饱和的，3×10ml)和H2O(3×10mL)洗涤。用二氯甲烷(20mL)洗涤水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥。浓缩并用色谱法(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到标题化合物(0.053g，7％)，为淡黄色油状物。
MS m/e：428.3[M+H]+。
实施例37
2(S)-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-羟基-2-(2-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800401
a)步骤1：
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
Figure GPA00001052452800402
向0℃的7.1g(34mmol)4-(三氟甲基)苯基乙酸在150ml二氯甲烷中的溶液中依次加入5g(32mmol)3，4-二甲氧基苯胺和6.6g(34mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将溶液用饱和NaHCO3溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。用闪式硅胶柱色谱法纯化粗品固体，用由庚烷和乙酸乙酯形成的梯度洗脱，得到8.7g(80％)标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)：340.4[M+H]+。
b)步骤2：
(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺
Figure GPA00001052452800411
向在室温下、在氩气下的8.7g(26mmol)N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺在175ml THF中的溶液中滴加51.3ml(51.3mmol)1M硼烷-四氢呋喃溶液。将该溶液回流3小时，冷却至0℃并用120ml 20％NH4Cl溶液淬灭。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层一次。将合并的萃取物真空浓缩。将残余物溶解在100ml甲醇中。将溶液用HCl 5N酸化并在室温下搅拌1.5小时。将溶液用饱和NaHCO3溶液碱化并浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用乙酸乙酯萃取水相3次。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。用闪式硅胶柱色谱法纯化粗品油状物，用由庚烷和乙酸乙酯形成的梯度洗脱，得到7.1g(85％)标题化合物，为无色油状物。MS(m/e)：326.4[M+H]+。
c)步骤3：
2(S)-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-羟基-2-(2-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基- 苯基)-乙基]-乙酰胺
在室温下，向(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(0.414g，1.3mmol)和羟基-(2-甲氧基-苯基)-乙酸(0.232g，1.27mmol)在干燥DMF(10mL)中的溶液中加入HATU(0.484g，1.3mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.22mL，1.3mmol)。搅拌15小时后，浓缩反应混合物，重新溶解在EtOAc(15ml)中并用碳酸钠水溶液(半饱和的，3×10mL)和H2O(3×10mL)洗涤。将水层用EtOAc(5mL)洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥。浓缩并用色谱法(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到外消旋物，将其用手性HPLC纯化，得到标题化合物(0.042g，7％)，为无色油状物。MS m/e：490.3[M+H]+。
实施例38
2-氨基-2-(2-甲氧基-苯基)-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800421
a)步骤1：
N-(3-甲氧基-苯基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
Figure GPA00001052452800422
向0℃的1.82g(8.93mmol)4-(三氟甲基)苯基乙酸在40ml二氯甲烷中的溶液中依次加入1.0g(8.12mmol)3-甲氧基苯胺和1.71g(8.93mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将溶液用饱和NaHCO3溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到2.6g(＞100％)标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)：310.1[M+H]+，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
b)步骤2：
(3-甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺
Figure GPA00001052452800431
向在氩气下、在室温下的0.928g(3.0mmol)N-(3-甲氧基-苯基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺在15ml THF中的溶液滴加5.9ml(5.9mmol)1M硼烷-四氢呋喃溶液。将该溶液回流3小时，冷却至0℃并用10ml 20％NH4Cl溶液淬灭。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层一次。将合并的萃取物真空浓缩。将残余物溶解在10ml甲醇中。将溶液用HCl 5N酸化并在室温下搅拌1.5小时。将溶液用饱和NaHCO3溶液碱化并浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，将水相用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到1.05g(＞100％)标题化合物，为浅黄色油状物。MS(m/e)：296.0[M+H]+，将其不经进一步纯化即用在下一步骤中。
c)步骤3：
2-氨基-2-(2-甲氧基-苯基)-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800432
向在氩气下的0℃的0.050g(0.17mmol)(3-甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺和0.050g(0.18mmol)叔丁氧基羰基氨基-(2-甲氧基-苯基)-乙酸在1.0ml二氯甲烷中的溶液中加入0.18mmol 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。将该混合物在室温下搅拌4小时。将溶液用1ml 4M HCl的二噁烷溶液处理。将该混合物在室温下搅拌18小时，然后用CH2Cl2(5ml)稀释，用5ml饱和NaHCO3溶液洗涤一次，真空除去溶剂，加入DMSO，用制备型HPLC纯化混合物，得到标题化合物，为游离碱，MS(m/e)：459.2[M+H]+
实施例39
2-氨基-N-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800441
a)步骤1：
(4-氯-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺
Figure GPA00001052452800442
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由4-(三氟甲基)苯基乙酸和4-氯-苯胺制备了标题化合物。MS(m/e)：300.0[M+H]+。
b)步骤2：
2-氨基-N-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙 酰胺
类似于针对实施例38(步骤3)的合成所述的操作，由(4-氯-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺和叔丁氧基羰基氨基-(2-甲氧基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：463.1[M+H]+。
实施例40
2-氨基-2-(2-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-N-(2，4，6-三甲基-苯基)-乙酰胺
Figure GPA00001052452800451
a)步骤1：
[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺
Figure GPA00001052452800452
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由4-(三氟甲基)苯基乙酸和2，4，6-三氯-苯胺制备了标题化合物。MS(m/e)：308.1[M+H]+。
b)步骤2：
2-氨基-2-(2-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-N-(2，4，6-三甲基- 苯基)-乙酰胺
类似于针对实施例38(步骤3)的合成所述的操作，由[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺和叔丁氧基羰基氨基-(2-甲氧基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：471.2[M+H]+。
实施例41
(2-氨基-N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(2-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800461
a)步骤1：
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由4-(三氟甲基)苯基乙酸和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基胺制备了标题化合物。MS(m/e)：310.0[M+H]+。
b)步骤2：
(2-氨基-N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(2-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟 甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
类似于针对实施例38(步骤3)的合成所述的操作，由苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺和叔丁氧基羰基氨基-(2-甲氧基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：473.2[M+H]+。
实施例42
(2-氨基-N-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800463
a)步骤1：
(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺
Figure GPA00001052452800471
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由4-(三氟甲基)苯基乙酸和3-氟-4-甲氧基-苯基胺制备了标题化合物。MS(m/e)：314.0[M+H]+。
b)步骤2：
2-氨基-N-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)- 乙基]-乙酰胺
类似于针对实施例38(步骤3)的合成所述的操作，由(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺和叔丁氧基羰基氨基-(2-甲氧基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：477.2[M+H]+。
实施例43
2-氨基-N-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800472
a)步骤1：
(3-氯-4-甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺
Figure GPA00001052452800481
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由4-(三氟甲基)苯基乙酸和3-氯-4-甲氧基-苯基胺制备了标题化合物。MS(m/e)：330.0[M+H]+。
b)步骤2：
2-氨基-N-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)- 乙基]-乙酰胺
类似于针对实施例38(步骤3)的合成所述的操作，由(3-氯-4-甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺和叔丁氧基羰基氨基-(2-甲氧基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：493.2[M+H]+。
实施例44
2-氨基-2-(2-甲氧基-苯基)-N-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800482
a)步骤1：
(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]- 胺
Figure GPA00001052452800491
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由4-(三氟甲基)苯基乙酸和2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基胺制备了标题化合物。MS(m/e)：395.1[M+H]+。
b)步骤2：
2-氨基-2-(2-甲氧基-苯基)-N-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6- 基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
类似于针对实施例38(步骤3)的合成所述的操作，由(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺和叔丁氧基羰基氨基-(2-甲氧基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：558.3[M+H]+。
实施例45
2-氨基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
类似于针对实施例38(步骤3)的合成所述的操作，由(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(如针对实施例37，步骤2所述的那样制备)和叔丁氧基羰基氨基-(2-甲氧基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：459.2[M+H]+。
实施例46
2-(2-甲氧基-苯基)-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800501
类似于针对实施例36(步骤2)的合成所述的操作，由(3-甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(如针对实施例38，步骤2所述的那样制备)和2-甲氧基苯基乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：444.3[M+H]+。
实施例47
2N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(2-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800502
类似于针对实施例36(步骤2)的合成所述的操作，由苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(如针对实施例41，步骤1所述的那样制备)和2-甲氧基苯基乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：458.3[M+H]+。
实施例48
N-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800511
类似于针对实施例36(步骤2)的合成所述的操作，由(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(如针对实施例42，步骤1所述的那样制备)和2-甲氧基苯基乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：462.2[M+H]+。
实施例49
N-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800512
类似于针对实施例36(步骤2)的合成所述的操作，由(3-氯-4-甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(如针对实施例43，步骤1所述的那样制备)和2-甲氧基苯基乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：478.2[M+H]+。
实施例50
N-(3，4-二乙氧基-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
a)步骤1：
(3，4-二乙氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺
Figure GPA00001052452800521
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由4-(三氟甲基)苯基乙酸和3，4-二乙氧基-苯基胺制备了标题化合物。将该物质直接用于下一步骤。
b)步骤2：
N-(3，4-二乙氧基-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙 酰胺
类似于针对实施例36(步骤2)的合成所述的操作，由(3，4-二乙氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺和2-甲氧基苯基乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：502.2[M+H]+。
实施例51
N-苯并噻唑-6-基-2-(2-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800522
a)步骤1：
苯并噻唑-6-基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由4-(三氟甲基)苯基乙酸和苯并噻唑-6-基胺制备了标题化合物。将该物质直接用于下一步骤。
b)步骤2：
N-苯并噻唑-6-基-2-(2-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
类似于针对实施例36(步骤2)的合成所述的操作，由苯并噻唑-6-基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺和2-甲氧基苯基乙酸制备了标题化合物。
MS(m/e)：471.0[M+H]+。
实施例52
N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800532
a)步骤1：
(4-氯-3-甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由4-(三氟甲基)苯基乙酸和4-氯-3-甲氧基-苯基胺制备了标题化合物。MS(m/e)：330.0[M+H]+。
b)步骤2：
N-(3，4-二乙氧基-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-乙 酰胺
类似于针对实施例36(步骤2)的合成所述的操作，由(4-氯-3-甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺和2-甲氧基苯基乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：478.2[M+H]+。
实施例53
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基氨基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800541
a)步骤1：
({(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-苯基-甲基)- 氨基甲酸叔丁酯
Figure GPA00001052452800542
向在氩气下的0℃的1.50g(0.46mmol)(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺和(0.46mmol)叔丁氧基羰基氨基-(2-甲氧基-苯基)-乙酸在5.0ml二氯乙烷中的溶液中加入4.83mmol HATU和4.83mmolEt3N。将该混合物在80°下搅拌24小时，冷却至室温，然后用5ml H2O洗涤一次，浓缩有机层并用制备型HPLC纯化，得到标题化合物。MS(m/e)：559.3[M+H]+。
b)步骤2：
({(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-苯基-甲基)- 甲基-氨基甲酸叔丁酯
Figure GPA00001052452800551
向0℃的0.50g(0.90mmol)2-氨基-2-(2-甲氧基-苯基)-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺在5.0ml DMF中的溶液中加入1.1eq MeI和1.1eq NaH，将该混合物在室温下搅拌1小时。冷却至0°后，将混合物用5ml H2O处理，然后用(3×5ml)EtOAc萃取，浓缩有机层并用制备型HPLC纯化，得到标题化合物。MS(m/e)：573.4[M+H]+。
c)步骤3：
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基氨基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]- 乙酰胺
向100mg(0.18mmol)({(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-苯基-甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯在1mL CH2Cl2中的溶液中加入10eq TFA。1小时后，将混合物用CH2Cl2(5ml)稀释，用5ml饱和NaHCO3溶液洗涤一次，真空除去溶剂，加入DMSO，将混合物用制备型HPLC纯化，得到游离碱形式的标题化合物。MS(m/e)：473.3[M+H]+。
实施例54
2-(2-甲氧基-苯基)-N-对甲苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800561
a)步骤1：
对甲苯基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺
Figure GPA00001052452800562
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由4-(三氟甲基)苯基乙酸和对甲苯基胺制备了标题化合物。MS(m/e)：280.1[M+H]+。
b)步骤2：
2-(2-甲氧基-苯基)-N-对甲苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
类似于针对实施例36(步骤2)的合成所述的操作，由对甲苯基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺和2-甲氧基苯基乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：428.3[M+H]+。
实施例55
2-氨基-N-(4-氯-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800563
向在室温下的(0.18mmol)叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸、2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(1.05eq)、N-甲基吗啉(1.5eq)在(2.0ml)EtOAc中的溶液中加入(0.17mmol)(4-氯-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(如针对实施例39，步骤1所述的那样制备)，将混合物搅拌16小时。过滤白色沉淀物，浓缩并重新溶解在(1ml)CH2Cl2中，然后用(10eq)TFA处理。将混合物在室温下搅拌18小时，然后用CH2Cl2(5ml)稀释，用5ml饱和NaHCO3溶液洗涤一次并真空除去溶剂，加入DMSO，将混合物用制备型HPLC纯化，得到游离碱形式的标题化合物。MS(m/e)：433.2[M+H]+。
实施例56
2-氨基-N-(3-氯-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]乙酰胺
a)步骤1：
(3-氯-4-甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺
Figure GPA00001052452800572
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由4-(三氟甲基)苯基乙酸和3-氯-苯基胺制备了标题化合物。MS(m/e)：300.0[M+H]+。
b)步骤2：
2-氨基-N-(3-氯-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]乙酰胺
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(3-氯-4-甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：433.2[M+H]+。
实施例57
2-氨基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-N-(2，4，6-三甲基-苯基)-乙酰胺
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(在实施例40，步骤1中制备)和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：441.3[M+H]+。
实施例58
2-氨基-N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800582
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(在实施例41，步骤1中制备)和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：443.3[M+H]+。
实施例59
2-氨基-N-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800591
a)步骤1：
(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺
Figure GPA00001052452800592
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由4-(三氟甲基)苯基乙酸和5-甲氧基-2-甲基-苯基胺制备了标题化合物。MS(m/e)：310.0[M+H]+。
b)步骤2：
2-氨基-N-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙 酰胺
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：443.3[M+H]+。
实施例60
2-氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800601
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(3-甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(在实施例38，步骤1&2中制备)和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：429.3[M+H]+。
实施例61
2-氨基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800602
类似于针对实施例55(步骤3)的合成所述的操作，由(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(在实施例37，步骤1&2中制备)和氨基-(4-氟-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：477.3[M+H]+。
实施例62
2-氨基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800603
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(在实施例37，步骤1&2中制备)和氨基-(4-氯-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：493.3[M+H]+。
实施例63
2-氨基-2-(3-氯-苯基)-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800611
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(在实施例37，步骤1&2中制备)和氨基-(3-氯-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：493.3[M+H]+。
实施例64
2-氨基-N-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(在实施例42，步骤1中制备)和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：447.3[M+H]+。
实施例65
2-氨基-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800621
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(4-氯-3-甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(在实施例52，步骤1中制备)和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：463.2[M+H]+。
实施例66
2-氨基-N-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800622
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(3-氯-4-甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(在实施例43，步骤1中制备)和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：463.2[M+H]+。
实施例67
2-氨基-N-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800631
a)步骤1：
(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺
Figure GPA00001052452800632
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由4-(三氟甲基)苯基乙酸和2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基胺制备了标题化合物。MS(m/e)：387.1[M+H：CH3CN加合物]+。
b)步骤2：
2-氨基-N-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲 基-苯基)-乙基]-乙酰胺
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：479.2[M+H]+。
实施例68
2-氨基-N-(3，4-二乙氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800641
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(3，4-二乙氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(在实施例50，步骤1中制备)和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：487.3[M+H]+。
实施例69
2-氨基-2-苯基-N-对甲苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800642
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由对甲苯基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(在实施例54，步骤1中制备)和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：413.3[M+H]+。
实施例70
2-氨基-2-苯基-N-间甲苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800643
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由间甲苯基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(在实施例36，步骤1中制备)和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：413.3[M+H]+。
实施例71
2-氨基-2-苯基-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800651
a)步骤1：
(4-三氟甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺
Figure GPA00001052452800652
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由4-(三氟甲基)苯基乙酸和4-三氟甲氧基-苯基胺制备了标题化合物。MS(m/e)：391.1[M+H]+。
b)步骤2：
2-氨基-2-苯基-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰 胺
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(4-三氟甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：483.3[M+H]+。
实施例72
(S)-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800661
向80mg(0.174mmol)(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺(实施例173)在1，2-二氯乙烷(0.6ml)中的溶液中加入12ul(0.174mmol) 3-氧杂环丁烷酮、55mg(0.244mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，最后加入10ul(0.174mmol)乙酸。将该混合物在室温下搅拌22小时。将混合物用1N NaOH溶液淬灭并用二氯甲烷萃取3次。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。用闪式硅胶柱色谱法纯化粗固体，用由庚烷和乙酸乙酯形成的梯度洗脱，得到20mg(22％)标题化合物，为淡黄色油状物。MS(m/e)：515.4[M+H]+。
实施例73
2-氨基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
a)步骤1：
(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-胺
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由(4-甲磺酰基-苯基)-乙酸和3，4-二甲氧基-苯基胺制备了标题化合物。MS(m/e)：336.0[M+H]+。
b)步骤2：
2-氨基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰 胺
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(4-三氟甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：469.3[M+H]+。
实施例74
2-氨基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
a)步骤1：
(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-胺
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酸和3，4-二甲氧基-苯基胺制备了标题化合物。MS(m/e)：318.0[M+H]+。
b)步骤2：
2-氨基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰 胺
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-胺和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：451.3[M+H]+。
实施例75
2-氨基-N-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800682
a)步骤1：
(4-甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺
Figure GPA00001052452800683
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由4-甲氧基-苯基胺和(4-三氟甲基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：296.0[M+H]+。
b)步骤2：
2-氨基-N-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(4-甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：429.3[M+H]+。
实施例76
2-氨基-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙酰胺
Figure GPA00001052452800691
a)步骤1：
(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-胺
Figure GPA00001052452800692
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酸和4-甲氧基-苯基胺制备了标题化合物。MS(m/e)：288.1[M+H]+。
b)步骤2：
2-氨基-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙酰胺
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-胺和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：421.3[M+H]+。
实施例77
2-氨基-N-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-2-苯基-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺
Figure GPA00001052452800701
a)步骤1：
[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺
Figure GPA00001052452800702
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由(4-甲磺酰基-苯基)-乙酸和4-三氟甲氧基-苯基胺制备了标题化合物.MS(m/e)：401.1[M+H+CH3CN]+。
b)步骤2：
2-氨基-N-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-2-苯基-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰 胺
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：493.2[M+H]+。
实施例78
2-氨基-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-2-苯基-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺
Figure GPA00001052452800711
a)步骤1：
[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺
Figure GPA00001052452800712
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由4-三氟甲氧基-苯基胺和4-三氟甲氧基-苯基胺制备了标题化合物。MS(m/e)：342.1[M+H]+。
b)步骤2：
2-氨基-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-2-苯基-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙 酰胺
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：475.2[M+H]+。
实施例79
2-氨基-N-(2，4-二氟-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800713
a)步骤1：
(2，4-二氟-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由2，4-二氟-苯基胺和(4-三氟甲基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：302.0[M+H]+。
b)步骤2：
2-氨基-N-(2，4-二氟-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(2，4-二氟-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：435.3[M+H]+。
实施例80
2-氨基-N-(2，4-二氟-苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
Figure GPA00001052452800722
a)步骤1：
(2，4-二氟-苯基)-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-胺
Figure GPA00001052452800723
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由2，4-二氟-苯基胺和(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：294.0[M+H]+。
b)步骤2：
2-氨基-N-(2，4-二氟-苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(2，4-二氟-苯基)-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-胺和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：427.3[M+H]+。
实施例81
2-氨基-2-苯基-N-(3-三氟甲基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800731
a)步骤1：
(3-三氟甲基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由3-三氟甲基-苯基胺和(4-三氟甲基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。将该物质直接用于下一步骤。
b)步骤2：
2-氨基-2-苯基-N-(3-三氟甲基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(3-三氟甲基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：467.3[M+H]+。
实施例82
2-氨基-N-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800741
a)步骤1：
(4-氯-3-甲基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺
Figure GPA00001052452800742
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由4-氯-3-甲基-苯基胺和(4-三氟甲基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：314.3[M+H]+。
b)步骤2：
2-氨基-N-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(4-氯-3-甲基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：447.3[M+H]+。
实施例83
2-氨基-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800751
a)步骤1：
(4-氟-3-甲基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺
Figure GPA00001052452800752
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由4-氟-3-甲基-苯基胺和(4-三氟甲基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：298.4[M+H]+。
b)步骤2：
2-氨基-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(4-氟-3-甲基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：431.3[M+H]+。
实施例84
2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
a)步骤1：
(3，4-二甲基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺
Figure GPA00001052452800761
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由(3，4-二甲基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺和(4-三氟甲基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：294.2[M+H]+。
b)步骤2：
2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(3，4-二甲基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：427.3[M+H]+。
实施例85
2-氨基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800762
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(在实施例37，步骤1&2中制备)和叔丁氧基羰基氨基-(3-氟-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：477.3[M+H]+。
实施例86
2-氨基-N-(3-氯-4-甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800771
a)步骤1：
(3-氯-4-甲基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由3-氯-4-甲基-苯基胺和(4-三氟甲基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。将该物质直接用于下一步骤。
b)步骤2：
2-氨基-N-(3-氯-4-甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(3-氯-4-甲基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：447.2[M+H]+。
实施例87
2-氨基-N-(3-氯-苯基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
Figure GPA00001052452800773
a)步骤1：
(3-氯-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-胺
Figure GPA00001052452800781
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由3-氯-苯基胺和(4-三氟甲基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。将该物质直接用于下一步骤。
b)步骤2：
2-氨基-N-(3-氯-苯基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(3-氯-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-胺和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：379.2[M+H]+。
实施例88
2-氨基-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
Figure GPA00001052452800782
a)步骤1：
(4-氟-3-甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-胺
Figure GPA00001052452800783
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由4-氟-3-甲基-苯基胺和对甲苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：244.2[M+H]+。
b)步骤2：
2-氨基-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(4-氟-3-甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-胺和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：377.3[M+H]+。
实施例89
2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
Figure GPA00001052452800791
a)步骤1：
(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-胺
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由3，4-二甲基-苯基胺和对甲苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：240.4[M+H]+。
b)步骤2：
2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-胺和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：373.3[M+H]+。
实施例90
2-氨基-N-(3-氯-苯基)-N-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
Figure GPA00001052452800801
a)步骤1：
(3-氯-苯基)-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-胺
Figure GPA00001052452800802
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由(4-氯-苯基)-乙酸和3-氯-苯基胺制备了标题化合物。MS(m/e)：(没有数据)[M+H]+。
b)步骤2：
2-氨基-N-(3-氯-苯基)-N-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(3-氯-苯基)-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-胺和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：399.1[M+H]+。
实施例91
2-氨基-N-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-2-苯基-N-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺
Figure GPA00001052452800803
a)步骤1：
[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(3-三氟甲氧基-苯基)-胺
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由3-三氟甲氧基-苯基胺和(4-氯-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：(没有数据)[M+H]+。
b)步骤2：
2-氨基-N-(3-氯-苯基)-N-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(3-三氟甲氧基-苯基)-胺和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：449.1[M+H]+。
实施例92
2-氨基-N-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺
Figure GPA00001052452800812
a)步骤1：
[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(4-氟-3-甲基-苯基)-胺
Figure GPA00001052452800813
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由4-氟-3-甲基-苯基胺和(4-氯-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：(没有数据)[M+H]+。
b)步骤2：
2-氨基-N-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(4-氟-3-甲基-苯基)-胺和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：397.2[M+H]+。
实施例93
2-氨基-N-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺
a)步骤1：
[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(3，4-二甲基-苯基)-胺
Figure GPA00001052452800822
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由3，4-二甲基-苯基胺和(4-氯-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：(没有数据)[M+H]+。
b)步骤2：
2-氨基-N-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(3，4-二甲基-苯基)-胺和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：393.2[M+H]+。
实施例94
2-氨基-N-(3，4-二氟-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800831
a)步骤1：
(3，4-二氟-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺
Figure GPA00001052452800832
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由3，4-二氟-苯基胺和(4-三氟甲基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：(302.1)[M+H]+。
b)步骤2：
2-氨基-N-(3，4-二氟-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(3，4-二氟-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：435.2[M+H]+。
实施例95
2-氨基-N-[3-(3-羟基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800841
a)步骤1：
[3-(3-羟基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure GPA00001052452800842
向在-78°下的(4.53g，17mmol)(3-溴-苯基)-氨基甲酸叔丁酯在65ml干燥THF中的溶液中滴加(21.7ml)n-BuLi(1.6M在己烷中的溶液)，将溶液在该温度下搅拌1.5小时。然后向溶液中加入(1.0g，14mmol)纯净的氧杂环丁烷-3-酮，将所得溶液搅拌并历经30分钟温热至室温，然后通过加入0°的饱和NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取水相，干燥，浓缩，用硅胶色谱法纯化，用环己烷/EtOAc(1∶1)洗脱，得到固体，将其用Et2O/正己烷(66％)结晶，m.p.121-123°，MS(m/e)：(264.1)[M+H]+，为白色固体。
b)步骤2：
3-(3-氨基-苯基)-氧杂环丁烷-3-醇
向在室温下的(0.155g，0.58mmol)[3-(3-羟基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯在1.0ml CH2Cl2中的溶液中滴加0.10ml H3PO4，将该混合物剧烈搅拌12小时，用H2O稀释，然后冷却，用(7.5eq)4N NaOH处理。然后将混合物倒在饱和NaHCO3水溶液上，用CH2Cl2萃取，用盐水洗涤，然后干燥，浓缩，在硅胶上进行色谱处理(用环己烷/EtOAc(1∶1)洗脱)，得到产物(41％)，为黄色油状物。(m/e)：166.1[M+H]+。
c)步骤3：
3-{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-苯基}-氧杂环丁烷-3-醇
Figure GPA00001052452800851
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由3-(3-氨基-苯基)-氧杂环丁烷-3-醇和(4-三氟甲基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：(338.5)[M+H]+。
d)步骤4：
2-氨基-N-[3-(3-羟基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯 基)-乙基]-乙酰胺
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由3-{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-苯基}-氧杂环丁烷-3-醇和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：471.3[M+H]+。
实施例96
2-氨基-N-[4-(3-羟基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800852
a)步骤1：
[4-(3-羟基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure GPA00001052452800861
类似于针对实施例95(步骤1)的合成所述的操作，由氧杂环丁烷-3-酮和(4-溴-苯基)-氨基甲酸叔丁酯制备了标题化合物。(264.1)[M+H]+。
b)步骤2：
3-(4-氨基-苯基)-氧杂环丁烷-3-醇
类似于针对实施例95(步骤2)的合成所述的操作，由制备了标题化合物。(m/e)：166.1[M+H]+。
c)步骤3：
3-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-苯基}-氧杂环丁烷-3-醇
Figure GPA00001052452800863
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由3-(4-氨基-苯基)-氧杂环丁烷-3-醇和(4-三氟甲基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：(338.5)[M+H]+。
d)步骤4：
2-氨基-N-[4-(3-羟基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯 基)-乙基]-乙酰胺
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由3-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-苯基}-氧杂环丁烷-3-醇和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：471.3[M+H]+。
实施例97
2-氨基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800871
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(在实施例37，步骤1&2中制备)和叔丁氧基羰基氨基-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：543.3[M+H]+。
实施例98
2-氨基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800872
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(在实施例37，步骤1&2中制备)和叔丁氧基羰基氨基-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：543.3[M+H]+。
实施例99
2-氨基-2-苯基-N-(3-三氟甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800881
a)步骤1：
(3-三氟甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺
Figure GPA00001052452800882
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由3-三氟甲氧基-苯基胺和(4-三氟甲基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：(350.1)[M+H]+。
b)步骤2：
2-氨基-2-苯基-N-(3-三氟甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰 胺
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(3-三氟甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：483.2[M+H]+。
实施例100
(R)-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基氨基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺盐酸盐
Figure GPA00001052452800891
a)步骤1：
[{(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-(2-甲氧基-苯 基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure GPA00001052452800892
类似于针对实施例55(步骤3)的合成所述的操作，由(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(在实施例37，步骤1&2中制备)和叔丁氧基羰基氨基-(2-甲氧基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：589.3[M+H]+。
b)步骤2：
({(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-苯基-甲基)- 甲基-氨基甲酸叔丁酯
Figure GPA00001052452800893
类似于针对实施例53的合成所述的操作，由[{(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-(2-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯和MeI制备了标题化合物。MS(m/e)：573.4[M+H]+。
c)步骤3：
(R)-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基氨基-N-[2-(4-三氟甲 基-苯基)-乙基]-乙酰胺盐酸盐
类似于针对实施例53(步骤3)的合成所述的操作，由({(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-苯基-甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯制备了标题化合物。将混合物用制备型HPLC纯化(极性最小的异构体，为R)，得到游离碱形式的标题化合物，之后用HCl和Et2O处理，然后蒸发，得到标题化合物。MS(m/e)：503.3[M+H]+(-HCl)。
实施例101
(S)-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基氨基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺盐酸盐
a)步骤1：
[{(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-(2-甲氢基-苯 基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure GPA00001052452800902
类似于针对实施例55(步骤3)的合成所述的操作，由(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(在实施例37，步骤1&2中制备)和叔丁氧基羰基氨基-(2-甲氧基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：589.3[M+H]+。
b)步骤2：
({(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-苯基-甲基)- 甲基-氨基甲酸叔丁酯
类似于针对实施例53(步骤2)的合成所述的操作，由[{(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-(2-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯和MeI制备了标题化合物。MS(m/e)：573.4[M+H]+。
c)步骤3：
(S)-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基氨基-N-[2-(4-三氟甲 基-苯基)-乙基]-乙酰胺盐酸盐
类似于针对实施例53(步骤3)的合成所述的操作，由({(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-苯基-甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯制备了标题化合物。用手性HPLC纯化(+ve旋光)，得到游离碱形式的标题化合物，之后用HCl和Et2O处理，然后蒸发，得到标题化合物。MS(m/e)：503.3[M+H]+(-HCl)。
实施例102
(R)-2-氨基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺盐酸盐
Figure GPA00001052452800912
类似于针对实施例100(步骤3)的合成所述的操作，由[{(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-(2-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(在实施例100，步骤1中制备)制备了标题化合物(-ve旋光)。MS(m/e)：489.3[M+H]+(-HCI)。
实施例103
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺盐酸盐
Figure GPA00001052452800921
类似于针对实施例100(步骤3)的合成所述的操作，由[{(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-(2-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(在实施例100，步骤1中制备)制备了标题化合物(+ve旋光)。MS(m/e)：489.3[M+H]+(-HCl)。
实施例104
2-氨基-N-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
a)步骤1：
(4-氟-3-甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]胺
Figure GPA00001052452800931
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由4-氟-3-甲氧基-苯基胺和(4-三氟甲基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：(314.2)[M+H]+。
b)步骤2：
2-氨基-2-苯基-N-(3-三氟甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰 胺
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(3-三氟甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：447.3[M+H]+。
实施例105
2-氨基-N-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800932
a)步骤1：
(4-二氟甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺
Figure GPA00001052452800941
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由4-二氟甲氧基-苯基胺和(4-三氟甲基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：(332.1)[M+H]+。
b)步骤2：
2-氨基-N-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰 胺
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(4-二氟甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：465.0[M+H]+。
实施例106
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
Figure GPA00001052452800942
a)步骤1：
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
Figure GPA00001052452800943
类似于针对实施例37(步骤3)的合成所述的操作，由(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-胺(在实施例89，步骤1中制备)和氧代-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：372.2[M+H]+。
b)步骤2：
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙 酰胺
将50mg(4-二氟甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺在1.0ml甲苯中的溶液用9mg乙醇胺和32mg Ti(OEt)4处理并在100°下搅拌2小时。之后在室温下引入H2(2.3bar)、20mg 10％Pd/C和20uL AcOH，将密封的混合物在室温下搅拌14小时。蒸发，重新溶解在EtOAc中，依次用NaHCO3水溶液和H2O洗涤，然后浓缩有机层，用制备型HPLC纯化，得到产物，为无色油状物。MS(m/e)：417.3[M+H]+。
实施例107
2-氨基-N-(3-二氟甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800951
a)步骤1：
(3-二氟甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺
Figure GPA00001052452800952
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由(3-二氟甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺和(4-三氟甲基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：(332.2)[M+H]+。
b)步骤2：
2-氨基-N-(3-二氟甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰 胺
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(3-二氟甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：465.2[M+H]+。
实施例108
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-二甲基氨基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800961
向在室温下的30mg N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基氨基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺在1.0ml MeOH中的溶液中加入6mg甲醛和4mg NaCNBH3，将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入4mgAcOH，再搅拌12小时。蒸发并用制备型HPLC纯化，得到标题产物，为浅黄色油状物。MS(m/e)：487.3[M+H]+。
实施例109
N-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-羟基亚氨基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800971
a)步骤1：
(5-氯-2-甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺
Figure GPA00001052452800972
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由5-氯-2-甲氧基-苯基胺和(4-三氟甲基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：(330.1)[M+H]+。
b)步骤2：
N-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰 胺
类似于针对实施例37(步骤3)的合成所述的操作，由(5-氯-2-甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺和氧代-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：462.2[M+H]+。
c)步骤3：
N-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-羟基亚氨基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-乙酰胺
将384mg N-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺在6.0ml EtOH中的溶液用116mg HONH2.HCl和267mg 2，6-二甲基吡啶处理，在53°下搅拌2天。蒸发，重新溶解在EtOAc中，依次用10％柠檬酸洗涤，然后浓缩有机层，用制备型HPLC纯化，得到产物，为白色固体。MS(m/e)：477.0[M+H]+。
实施例110
2-氨基-N-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800981
a)步骤1：
(2-氯-5-甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺
Figure GPA00001052452800982
类似于针对实施例38(步骤1和2)的合成所述的操作，由2-氯-5-甲氧基-苯基胺和(4-三氟甲基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：330.0[M+H]+。
b)步骤2：
2-氨基-N-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰 胺
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(2-氯-5-甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺和叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：463.0[M+H]+。
实施例111
2-氨基-N-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800991
将100mg N-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-羟基亚氨基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺(在实施例109，步骤3中制备)在2ml MeOH中的溶液用5mg 10％Pd/C和2eq TFA处理，将混合物在室温下在2巴压力下氢化11小时。过滤，蒸发并重新溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3洗涤并浓缩，然后用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(8％)，为无色油状物(以及实施例113中所述的脱-Cl类似物)。MS(m/e)：463.0[M+H]+。
实施例112
N-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-2-[(Z)-羟基亚氨基]-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452800992
a)步骤1：
N-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-2-氧代-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰 胺
类似于针对实施例109(步骤2)的合成所述的操作，由(2-氯-5-甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(在实施例110，步骤1中制备)和氧代-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：462.2[M+H]+。
b)步骤2：
2N-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-2-[(Z)-羟基亚氨基]-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯 基)-乙基]-乙酰胺
类似于针对实施例109(步骤3)的合成所述的操作，由N-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-2-氧代-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺和HONH2.HCl制备了标题化合物。MS(m/e)：477.2[M+H]+。
实施例113
2-氨基-N-(2-甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801002
将在2ml MeOH中的100mg N-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-羟基亚氨基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺(在实施例109，步骤3中制备)用5mg 10％Pd/C和2eq TFA处理，将混合物在室温下在2巴压力下氢化11小时。过滤，蒸发，重新溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3洗涤，浓缩，然后用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(12％)，为无色油状物。MS(m/e)：429.1[M+H]+。
实施例114
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
Figure GPA00001052452801011
a)步骤1：
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-羟基-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
Figure GPA00001052452801012
将在0°下的800mg N-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺(在实施例106，步骤1中制备)在10ml MeOH中的溶液用122mg NaBH4处理，15分钟后在室温下温热并搅拌14小时。用0.5ml H2O淬灭后，蒸发并重新溶解在EtOAc中，用10％柠檬酸水溶液洗涤，过滤并蒸发，得到标题化合物，为无色油状物。MS(m/e)：374.2[M+H]+。
b)步骤2：
甲磺酸[(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基酯
Figure GPA00001052452801013
将在室温下的640mg N-(3，4-二甲基-苯基)-2-羟基-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺在10ml干燥CH2Cl2中的溶液用206mg MsCl和208mgEt3N处理并搅拌2小时。用饱和NaHCO3水溶液洗涤并蒸发，得到标题化合物，为浅黄色油状物。MS(m/e)：452.2[M+H]+。
c)步骤3：
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙 基)-乙酰胺
将50mg甲磺酸[(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基酯的溶液用3eq(S)-吡咯烷-3-醇、1.5eq Et3N和0.2eq Bu4NI在1.0ml干燥DMF中处理并在80°下搅拌4小时，冷却并用制备型HPLC纯化，得到标题化合物。MS(m/e)：443.3[M+H]+。
实施例115
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
Figure GPA00001052452801021
类似于针对实施例114，步骤2的合成所述的操作，由甲磺酸[(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基酯(在实施例114，步骤3中制备)和哌啶-4-醇制备了标题化合物。MS(m/e)：457.4[M+H]+。
实施例116
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
Figure GPA00001052452801022
类似于针对实施例114的合成所述的操作，由甲磺酸[(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基酯(在实施例114，步骤2中制备)和2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷(如Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.提交或接受的M.Rogers-Evans等人“Spirocyclic oxetanees：Synthesis andProperties”所述制备)制备了标题化合物。MS(m/e)：455.4[M+H]+。
实施例117
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
类似于针对实施例114的合成所述的操作，由甲磺酸[(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基酯(在实施例114，步骤2中制备)和氮杂环丁烷-3-醇制备了标题化合物。MS(m/e)：429.4[M+H]+。
实施例118
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
Figure GPA00001052452801032
类似于针对实施例114的合成所述的操作，由甲磺酸[(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基酯(在实施例114，步骤2中制备)和(R)-吡咯烷-3-醇制备了标题化合物。MS(m/e)：443.4[M+H]+。
实施例119
({(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-苯基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure GPA00001052452801041
类似于针对实施例38，步骤3的合成所述的操作，由(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(如针对实施例37，步骤2所述的那样制备)和叔丁氧基羰基氨基-(2-甲氧基-苯基)-乙酸制备了标题化合物，不同的是在加入4M HCl之前，将混合物进行后处理，从而在制备型HPLC纯化之后得到标题化合物。MS(m/e)：559.3[M+H]+。
实施例120
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
Figure GPA00001052452801042
类似于针对实施例114的合成所述的操作，由甲磺酸[(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基酯(在实施例114，步骤2中制备)和2-甲氧基-1-甲基-乙胺制备了标题化合物。MS(m/e)：445.3[M+H]+。
实施例121
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(2-羟基-丙基氨基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
Figure GPA00001052452801051
类似于针对实施例114的合成所述的操作，由甲磺酸[(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基酯(在实施例114，步骤2中制备)和1-氨基-丙烷-2-醇制备了标题化合物。MS(m/e)：431.3[M+H]+。
实施例122
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(2-羟基-1-甲基-乙基氨基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
Figure GPA00001052452801052
类似于针对实施例114的合成所述的操作，由甲磺酸[(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基酯(在实施例114，步骤2中制备)和2-氨基-丙烷-1-醇制备了标题化合物。MS(m/e)：431.3[M+H]+。
实施例123
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(1-羟基甲基-2-甲基-丙基氨基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
Figure GPA00001052452801053
类似于针对实施例114的合成所述的操作，由甲磺酸[(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基酯(在实施例114，步骤2中制备)和2-氨基-3-甲基-丁烷-1-醇制备了标题化合物。MS(m/e)：459.4[M+H]+。
实施例124
2-(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基氨基)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
Figure GPA00001052452801061
类似于针对实施例114的合成所述的操作，由甲磺酸[(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基酯(在实施例114，步骤2中制备)和N，N’-二甲基-丙烷-1，2-二胺制备了标题化合物。MS(m/e)：458.4[M+H]+。
实施例125
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(1-甲氧基甲基-丙基氨基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
Figure GPA00001052452801062
类似于针对实施例114的合成所述的操作，由甲磺酸[(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基酯(在实施例114，步骤2中制备)和1-甲氧基甲基-丙胺制备了标题化合物。MS(m/e)：459.4[M+H]+。
实施例126
2-(2-乙酰基氨基-乙基氨基)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
Figure GPA00001052452801071
类似于针对实施例114的合成所述的操作，由甲磺酸[(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基酯(在实施例114，步骤2中制备)和N-(2-氨基-乙基)-乙酰胺制备了标题化合物。MS(m/e)：458.4[M+H]+。
实施例127
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
Figure GPA00001052452801072
类似于针对实施例114的合成所述的操作，由甲磺酸[(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基酯(在实施例114，步骤2中制备)和(四氢-呋喃-2-基)-甲胺制备了标题化合物。MS(m/e)：457.4[M+H]+。
实施例128
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-异丙基氨基-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
Figure GPA00001052452801073
类似于针对实施例114的合成所述的操作，由甲磺酸[(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基酯(在实施例114，步骤2中制备)和异丙胺制备了标题化合物。MS(m/e)：415.3[M+H]+。
实施例129
2-(2，2-二甲氧基-乙基氨基)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
Figure GPA00001052452801081
类似于针对实施例114的合成所述的操作，由甲磺酸[(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基酯(在实施例114，步骤2中制备)和2，2-二甲氧基-乙胺制备了标题化合物。MS(m/e)：461.4[M+H]+。
实施例130
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
类似于针对实施例114的合成所述的操作，由甲磺酸[(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基酯(在实施例114，步骤2中制备)和呋喃-2-基-甲胺制备了标题化合物。MS(m/e)：453.3[M+H]+。
实施例131
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(2-羟基-丁基氨基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
Figure GPA00001052452801091
类似于针对实施例114的合成所述的操作，由甲磺酸[(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基酯(在实施例114，步骤2中制备)和1-氨基-丁烷-2-醇制备了标题化合物。MS(m/e)：445.4[M+H]+。
实施例132
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
Figure GPA00001052452801092
类似于针对实施例114的合成所述的操作，由甲磺酸[(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基酯(在实施例114，步骤2中制备)和2-氨基-2-甲基-丙烷-1-醇制备了标题化合物。MS(m/e)：445.4[M+H]+。
实施例133
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-[([1，3]二氧戊环-2-基甲基)-氨基]-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
Figure GPA00001052452801093
类似于针对实施例114的合成所述的操作，由甲磺酸[(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基酯(在实施例114，步骤2中制备)和[1，3]二氧戊环-2-基-甲胺制备了标题化合物。MS(m/e)：459.3[M+H]+。
实施例134
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-2-{[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-氨基}-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
类似于针对实施例114的合成所述的操作，由甲磺酸[(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基酯(在实施例114，步骤2中制备)和[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)]-甲胺制备了标题化合物。MS(m/e)：457.4[M+H]+。
实施例135
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-2-(2-乙烯基氧基-乙基氨基)-乙酰胺
Figure GPA00001052452801102
类似于针对实施例114的合成所述的操作，由甲磺酸[(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基酯(在实施例114，步骤2中制备)和2-乙烯基氧基-乙胺制备了标题化合物。MS(m/e)：443.4[M+H]+。
实施例136
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(2-乙氧基-乙基氨基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
Figure GPA00001052452801111
类似于针对实施例114的合成所述的操作，由甲磺酸[(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基酯(在实施例114，步骤2中制备)和2-乙氧基-乙胺制备了标题化合物。MS(m/e)：445.4[M+H]+。
实施例137
2-氨基-2-苯基-N-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801112
a)步骤1：
(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺
Figure GPA00001052452801113
类似于针对实施例36，步骤1的合成所述的操作，由5，6，7，8-四氢-萘-2-基胺和(4-三氟甲基)-苯基乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：320.2[M+H]+。
b)步骤2：
2-氨基-2-苯基-N-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰 胺
类似于针对实施例38，步骤3的合成所述的操作，由(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺和叔丁氧基羰基氨基-(2-甲氧基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：453.3[M+H]+。
实施例138
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801121
用手性色谱法分离得自实施例84的产物外消旋物，得到标题化合物(+ve旋光)。MS(m/e)：427.3[M+H]+。
实施例139
(R)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801122
用手性色谱法分离得自实施例84的产物外消旋物，得到标题化合物(-ve旋光)。MS(m/e)：427.3[M+H]+。
实施例140
(S)-2-氨基-N-(3，4-二乙氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801131
用手性色谱法分离得自实施例68的产物外消旋物，得到标题化合物(+ve旋光)。MS(m/e)：487.3[M+H]+。
实施例141
(R)-2-氨基-N-(3，4-二乙氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
用手性色谱法分离得自实施例68的产物外消旋物，得到标题化合物(-ve旋光)。MS(m/e)：487.3[M+H]+。
实施例142
(R)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-羟基-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
Figure GPA00001052452801133
用手性色谱法分离得自实施例114，步骤1的产物外消旋物，得到标题化合物(-ve旋光)。MS(m/e)：374.2[M+H]+。
实施例143
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-羟基-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
Figure GPA00001052452801141
用手性色谱法分离实施例114，步骤1的产物外消旋物，得到标题化合物(+ve旋光)。MS(m/e)：374.2[M+H]+。
实施例144
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
Figure GPA00001052452801142
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-胺(在实施例89，步骤1中制备)和叔丁氧基羰基氨基-(4-氟-苯基)-乙酸制备了标题化合物外消旋物，将其用手性色谱法进行分离，得到标题化合物(+ve旋光)。MS(m/e)：391.3[M+H]+
实施例145
(R)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
Figure GPA00001052452801151
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-胺(在实施例89，步骤1中制备)和叔丁氧基羰基氨基-(4-氟-苯基)-乙酸制备了标题化合物外消旋物，将其用手性色谱法进行分离，得到标题化合物(-ve旋光)。MS(m/e)：391.3[M+H]+。
实施例146
(S)-2-氨基-2-苯基-N-对甲苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801152
用手性色谱法分离得自实施例69的产物外消旋物，得到标题化合物(+ve旋光)。MS(m/e)：413.3[M+H]+。
实施例147
(R)-2-氨基-2-苯基-N-对甲苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801153
用手性色谱法分离实施例69的产物外消旋物，得到标题化合物(-ve旋光)。MS(m/e)：413.3[M+H]+。
实施例148
(S)-2-氨基-N-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801161
用手性色谱法分离得自实施例105的产物外消旋物，得到标题化合物(+ve旋光)。MS(m/e)：465.3[M+H]+。
实施例149
(R)-2-氨基-N-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801162
用手性色谱法分离得自实施例105的产物外消旋物，得到标题化合物(-ve旋光)。MS(m/e)：465.3[M+H]+。
实施例150
(S)-2-氨基-2-苯基-N-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801171
用手性色谱法分离得自实施例137的产物外消旋物，得到标题化合物(+ve旋光)。MS(m/e)：453.3[M+H]+。
实施例151
(S)-2-氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801172
用手性色谱法分离得自实施例60的产物外消旋物，得到标题化合物(+ve旋光)。MS(m/e)：429.3[M+H]+。
实施例152
(S)-2-氨基-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801173
a)步骤1：
5-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
Figure GPA00001052452801181
将3.0mmol(4-三氟甲基-苯基)-乙腈和2.0mmol 5-氨基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮在MeOH(10ml)中的溶液用NH4OAc(12.00mmol)和10％Pd/C(200mg)处理并在室温下搅拌72小时。过滤，浓缩并用色谱法(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5至60∶40)纯化，得到标题化合物(73％)，将其直接用于下一步骤。
b)步骤2：
类似于针对实施例38(步骤3)的合成所述的操作，由5-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮和(S)-叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物，MS(m/e)：455.1[M+H]+。
实施例153
(R)-2-氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801182
用手性色谱法分离得自实施例60的产物外消旋物，得到标题化合物(-ve旋光)。MS(m/e)：429.3[M+H]+。
实施例154
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801191
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(3，4-二甲基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(在实施例84，步骤1中制备)和叔丁氧基羰基氨基-(4-氟-苯基)-乙酸制备了标题化合物外消旋物，将其用手性色谱法进行分离，得到标题化合物(+ve旋光)。MS(m/e)：445.3[M+H]+。
实施例155
(R)-2-氨基-N-(3，4--二甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801192
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(3，4-二甲基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(在实施例84，步骤1中制备)和叔丁氧基羰基氨基-(4-氟-苯基)-乙酸制备了标题化合物外消旋物，将其用手性色谱法进行分离，得到标题化合物(-ve旋光)。MS(m/e)：445.3[M+H]+。
实施例156
(R)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基氨基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801201
a)步骤1：
[{(3，4-二甲基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-(2-甲氧基-苯 基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure GPA00001052452801202
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(3，4-二甲基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(在实施例84，步骤1中制备)和叔丁氧基羰基氨基-(2-甲氧基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：557.4[M+H]+。
b)步骤2：
(R)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基氨基-N-[2-(4-三氟甲基- 苯基)-乙基]-乙酰胺
类似于针对实施例53(步骤2&3)的合成所述的操作，由[{(3，4-二甲基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-(2-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯制备了标题化合物，将其用手性色谱法进行分离，得到标题化合物(-ve旋光)。MS(m/e)：471.3[M+H]+。
实施例157
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基氨基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801211
用手性色谱法分离得自实施例156，步骤2的外消旋物，得到标题化合物(+ve旋光)。MS(m/e)：471.3[M+H]+。
实施例158
(R)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801212
类似于实施例114，步骤2，将得自实施例218的N-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺还原，用手性色谱法进行分离，得到标题化合物(-ve旋光)。MS(m/e)：428.3[M+H]+。
实施例159
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801213
类似于实施例114，步骤2，将得自实施例218的N-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺还原，用手性色谱法进行分离，得到标题化合物(+ve旋光)。MS(m/e)：428.3[M+H]+。
实施例160
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801221
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(3-甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(在实施例38，步骤2中制备)和叔丁氧基羰基氨基-(4-氟-苯基)-乙酸制备了标题化合物外消旋物，将其用手性色谱法进行分离，得到标题化合物(+ve旋光)。MS(m/e)：447.2[M+H]+。
实施例161
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801222
a)步骤1：
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-氧代-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]- 乙酰胺
类似于实施例106，步骤1，将(3，4-二甲基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(在实施例84，步骤1中制备)偶联到(4-氟-苯基)-氧代-乙酸上，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤。
b)步骤2：
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-乙酰胺
类似于实施例114，步骤1，将N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-氧代-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺还原并用手性色谱法进行分离，得到标题化合物(+ve旋光)。MS(m/e)：446.2[M+H]+。
实施例162
(S)-2-氨基-N-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801232
类似于针对实施例38(步骤1，2&3)的合成所述的操作，由3-甲氧基-4-甲基-苯基胺、(4-三氟甲基-苯基)-乙酸和(S)-叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：443.1[M+H]+。
实施例163
(S)-2-氨基-N-(3-氯-4-二氟甲氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801241
a)步骤1：
(3-氯-4-二氟甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺
Figure GPA00001052452801242
类似于针对实施例37(步骤1和2)的合成所述的操作，由3-氯-4-二氟甲氧基-苯基胺(4-三氟甲基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：378.1[M+H]+。
b)步骤2：
(S)-2-氨基-N-(3-氯-4-二氟甲氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯 基)-乙基]-乙酰胺
类似于针对实施例55(步骤3)的合成所述的操作，由(3-氯-4-二氟甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺和叔丁氧基羰基氨基-(4-氟-苯基)-乙酸制备了标题化合物外消旋物，将其用手性色谱法进行分离，得到标题化合物(+ve旋光)。MS(m/e)：517.2[M+H]+。
实施例164
(R)-2-氨基-N-(3-氯-4-二氟甲氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801251
用手性色谱法分离得自实施例163，步骤2的外消旋物产物，得到标题化合物(-ve旋光)。MS(m/e)：517.2[M+H]+。
实施例165
(S)-2-氨基-N-(3-氯-4-乙氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801252
a)步骤1：
(3-氯-4-乙氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺
Figure GPA00001052452801253
类似于针对实施例37(步骤1和2)的合成所述的操作，由3-氯-4-乙氧基-苯基胺和(4-三氟甲基-苯基)-乙酸制备了标题化合物，将其直接用于下一步骤。
b)步骤2：
(S)-2-氨基-N-(3-氯-4-乙氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)- 乙基]-乙酰胺
类似于针对实施例55的合成所述的操作，由(3-氯-4-二氟甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺和叔丁氧基羰基氨基-(4-氟-苯基)-乙酸制备了标题化合物外消旋物，将其用手性色谱法进行分离，得到标题化合物(+ve旋光)。MS(m/e)：495.2[M+H]+。
实施例166
(R)-2-氨基-N-(3-氯-4-乙氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801261
用手性色谱法分离得自实施例165的产物外消旋物，得到标题化合物(-ve旋光)。MS(m/e)：495.2[M+H]+。
实施例167
(S)-2-乙酰基氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
向在室温下的448mg 2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺(89，步骤2)在10ml CH2Cl2中的溶液中加入3eq.Et3N，然后加入1.05eq.Ac2O并搅拌2小时。将该混合物用2N NaHCO3、H2O洗涤，干燥并蒸发，然后在硅胶上进行色谱处理(EtOAc/庚烷梯度洗脱)，得到浅黄色油状物，将其用手性色谱法进行分离，得到标题化合物(+ve旋光)。MS(m/e)：415.2[M+H]+。
实施例168
([({[(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基}-氨甲酰基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure GPA00001052452801271
向0℃的0.25g叔丁氧基羰基氨基-乙酸在10ml二氯甲烷中的溶液中依次加入1.05eq 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1eq 2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺(得自实施例89，步骤2)。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将溶液用饱和NaHCO3溶液并用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗固体用闪式硅胶柱色谱法纯化，用由庚烷和乙酸乙酯形成的梯度洗脱，得到标题化合物。MS(m/e)：530.3[M+H]+。
实施例169
N-{[(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基}-丙酰胺
Figure GPA00001052452801272
类似于针对实施例168的合成所述的操作，由2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺(得自实施例89，步骤2)和丙酸制备了标题化合物，得到标题化合物。MS(m/e)：429.2[M+H]+。
实施例170
N-{[(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基}-丙酰胺
Figure GPA00001052452801281
类似于针对实施例168的合成所述的操作，由2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺(89，步骤2)和异-丁酸制备了标题化合物，得到标题化合物。MS(m/e)：443.3[M+H]+。
实施例171
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲酰基氨基-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
类似于针对实施例168的合成所述的操作，由2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺(得自实施例89，步骤2)和甲酸制备了标题化合物，得到标题化合物。MS(m/e)：401.2[M+H]+。
实施例172
[(S)-1-({[(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基}-氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure GPA00001052452801291
类似于针对实施例168的合成所述的操作，由2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺(得自实施例89，步骤2)和t-Boc-丙氨酸制备了标题化合物，得到标题化合物。MS(m/e)：544.2[M+H]+。
实施例173
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺盐酸盐
Figure GPA00001052452801292
a)步骤1：
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
Figure GPA00001052452801293
向0℃的7.1g(34mmol)4-(三氟甲基)苯基乙酸在150ml二氯甲烷中的溶液中依次加入5g(32mmol)3，4-二甲氧基苯胺和6.6g(34mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将溶液用饱和NaHCO3溶液并用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗固体用闪式硅胶柱色谱法纯化，用由庚烷和乙酸乙酯形成的梯度洗脱，得到8.7g(80％)标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)：340.4[M+H]+。
b)步骤2：
(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺
Figure GPA00001052452801301
向在室温、氩气下的8.7g(26mmol)N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺在175ml THF中的溶液中滴加51.3ml(51.3mmol)1M硼烷-四氢呋喃复合物。将该溶液回流3小时，冷却至0℃，用120ml 20％NH4Cl溶液淬灭。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层一次。将合并的萃取物真空浓缩。将残余物溶解在100ml甲醇中。将溶液用HCl 5N酸化，在室温下搅拌1.5小时。将溶液用饱和NaHCO3溶液碱化并浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用乙酸乙酯萃取水相3次。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗品油状物用闪式硅胶柱色谱法纯化，用由庚烷和乙酸乙酯形成的梯度洗脱，得到7.1g(85％)标题化合物，为无色油状物。MS(m/e)：326.4[M+H]+。
c)步骤3：
((S)-{(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-苯基-甲 基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure GPA00001052452801302
向在氩气下的0℃的3.25g(10mmol)(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺和2.8g(11mmol)Boc-L-α-苯基甘氨酸在50ml二氯甲烷中的溶液中加入2.1g(11mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。将该混合物在0℃下搅拌4小时。将溶液用50ml饱和NaHCO3溶液洗涤一次，用50ml水洗涤一次。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗品油状物用闪式硅胶柱色谱法纯化，用由庚烷和乙酸乙酯形成的梯度洗脱，得到5.6g(100％)标题化合物，为黄色胶状物。MS(m/e)：558.8[M+H]+。
d)步骤4：
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙 酰胺盐酸盐
向5.6g(10mmol)((S)-{(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-苯基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯在22.6mL二噁烷中的溶液中加入25ml(100mmol)4M HCl的二噁烷溶液。将该混合物在室温下搅拌18小时。真空除去溶剂。加入乙酸乙酯，在环境温度下缓慢搅拌混合物。过滤固体，用乙醚清洗并真空干燥，得到4.6g(92％)标题化合物，为淡黄色固体MS(m/e)：459.3[M+H]+。
实施例174
(R)-2-氨基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801311
a)步骤1：
({(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-苯基-甲基)- 氨基甲酸叔丁酯
Figure GPA00001052452801321
类似于针对实施例173，步骤3的合成所述的操作，由(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(实施例173，步骤2)和Boc-α-苯基甘氨酸制备了标题化合物。MS(m/e)：559.4[M+H]+。
b)步骤2：
2-氨基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰 胺
Figure GPA00001052452801322
类似于针对实施例173，步骤4的合成所述的操作，由({(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-苯基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯制备了标题化合物。MS(m/e)：459.5[M+H]+。
c)步骤3：
(R)-2-氨基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]- 乙酰胺
在chiralpak AD柱上分离2-氨基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺(外消旋混合物)的对映体，得到标题化合物，为淡黄色油状物(先洗脱的立体异构体)。MS(m/e)：459.3[M+H]+。
实施例175
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
Figure GPA00001052452801331
类似于针对实施例173，步骤1-4的合成所述的操作，由3，4-二甲基苯胺和4-氟苯基乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：377.4[M+H]+。
实施例176
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801332
类似于针对实施例173，步骤1-4的合成所述的操作，由3，4-2甲基苯胺和(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：377.4[M+H]+。
实施例177
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-羟基-2-苯基-乙酰胺
Figure GPA00001052452801333
a)步骤1：
乙酸(S)-{(3，4-二甲基-苯基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-苯基-甲基酯
Figure GPA00001052452801341
类似于针对实施例173，步骤3的合成所述的操作，由(3，4-二甲基-苯基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-胺和(S)-(+)-O-乙酰基-L-扁桃酸制备了标题化合物。MS(m/e)：420.2[M+H]+。
b)步骤2：
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-羟基-2-苯基-乙酰胺
向0.44g(1.05mmol)乙酸(S)-{(3，4-二甲基-苯基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-苯基-甲基酯在4.4ml四氢呋喃中的溶液中加入2.2ml水和0.048g(1.1mmol)氢氧化锂单水合物。将该混合物在室温下搅拌70小时，然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗品油状物用闪式硅胶柱色谱法纯化，用由庚烷和乙酸乙酯形成的梯度洗脱，得到0.31g(78％)标题化合物，为无色油状物。MS(m/e)：378.3[M+H]+。
实施例178
(R)-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-羟基-2-苯基-乙酰胺
类似于针对实施例177，步骤1-2的合成所述的操作，由(3，4-二甲基-苯基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-胺和(R)-(+)-O-乙酰基-L-扁桃酸制备了标题化合物。MS(m/e)：378.3[M+H]+。
实施例179
(S)-2-氨基-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
类似于针对实施例173，步骤1-4的合成所述的操作，由3，4-二甲基苯胺和(2-氯-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：393.1[M-HCl+H]+.
实施例180
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
Figure GPA00001052452801352
类似于针对实施例173，步骤1-4的合成所述的操作，由3，4-二甲基苯胺和(2-氟-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：377.4[M+H]+。
实施例181
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-间甲苯基-乙基)-乙酰胺盐酸盐
Figure GPA00001052452801353
类似于针对实施例173，步骤1-4的合成所述的操作，由3，4-二甲基苯胺和(3-甲基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：373.3[M+H]+。
实施例182
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
类似于针对实施例173，步骤1-4的合成所述的操作，由3，4-二甲基苯胺和(3-氟-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：377.4[M+H]+。
实施例183
(S)-2-氨基-N-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
Figure GPA00001052452801362
类似于针对实施例173，步骤1-4的合成所述的操作，由3，4-二甲基苯胺和(3-氯-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：393.1[M+H]+。
实施例184
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺盐酸盐
Figure GPA00001052452801363
类似于针对实施例173，步骤1-4的合成所述的操作，由3，4-二甲基苯胺和(3-三氟甲基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：427.4[M+H]+。
实施例185
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-邻甲苯基-乙基)-乙酰胺盐酸盐
类似于针对实施例173，步骤1-4的合成所述的操作，由3，4-二甲基苯胺和(2-甲基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：373.1[M+H]+。
实施例186
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
类似于针对实施例173，步骤1-4的合成所述的操作，由3，4-二甲基苯胺和(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：445.2[M+H]+。
实施例187
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
Figure GPA00001052452801373
类似于针对实施例173，步骤1-4的合成所述的操作，由3，4-二甲基苯胺和(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：445.2[M+H]+。
实施例188
(S)-2-氨基-N-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
Figure GPA00001052452801381
类似于针对实施例173，步骤1-4的合成所述的操作，由3，4-二甲基苯胺和(2，4-二氟-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：395.2[M+H]+。
实施例189
(S)-2-氨基-N-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
Figure GPA00001052452801382
类似于针对实施例173，步骤1-4的合成所述的操作，由3，4-二甲基苯胺和(3，4-二氟-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：395.2[M+H]+。
实施例190
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
Figure GPA00001052452801391
类似于针对实施例173，步骤1-4的合成所述的操作，由3，4-二甲基苯胺和(3-氟-4-甲基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：391.3[M+H]+。
实施例191
(S)-2-氨基-N-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
Figure GPA00001052452801392
类似于针对实施例173，步骤1-4的合成所述的操作，由3，4-二甲基苯胺和(2，3-二氟-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：395.2[M+H]+。
实施例192
(S)-2-氨基-N-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺；盐酸盐
Figure GPA00001052452801393
类似于针对实施例173，步骤1-4的合成所述的操作，由3，4-二甲基苯胺和(4-氯-2-氟-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：411.2[M+H]+。
实施例193
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺；盐酸盐
类似于针对实施例173，步骤1-4的合成所述的操作，由3，4-二甲基苯胺和(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：445.2[M+H]+。
实施例194
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
Figure GPA00001052452801402
类似于针对实施例173，步骤1-4的合成所述的操作，由3，4-二甲基苯胺和(2-甲氧基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：389.1[M+H]+。
实施例195
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
Figure GPA00001052452801403
类似于针对实施例173，步骤1-4的合成所述的操作，由3，4-二甲基苯胺和(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：445.3[M+H]+。
实施例196
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
Figure GPA00001052452801411
类似于针对实施例173，步骤1-4的合成所述的操作，由3，4-二甲基苯胺和(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：445.1[M+H]+。
实施例197
(S)-2-氨基-N-[2-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
类似于针对实施例173，步骤1-4的合成所述的操作，由3，4-二甲基苯胺和(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：463.3[M+H]+。
实施例198
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺盐酸盐
类似于针对实施例173，步骤1-4的合成所述的操作，由3，4-二甲基苯胺和(2-三氟甲氧基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：443.3[M+H]+。
实施例199
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-苯乙基-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
Figure GPA00001052452801422
a)步骤1：
(3，4-二甲基-苯基)-苯乙基-胺
Figure GPA00001052452801423
在氩气下，向一个干燥的烧瓶中装入21mg(0.11mmol)CuI和1.4g(4.3mmol)碳酸铯。依次加入0.40ml(3.2mmol)苯乙胺、0.5g(2.1mmol)4-碘-邻-二甲苯在1ml干燥的DMF中的溶液，最后加入0.058ml(0.43mmol)2-乙酰基环己酮。将该混合物在室温下搅拌24小时。用水稀释该混合物。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗品油状物用闪式硅胶柱色谱法纯化，用由庚烷和乙酸乙酯形成的梯度洗脱，得到0.10g(22％)标题化合物，为黄色油状物。MS(m/e)：226.2(MH+)。
b)步骤2：
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-苯乙基-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
类似于针对实施例173，步骤3-4的合成所述的操作，由(3，4-二甲基-苯基)-苯乙基-胺制备了标题化合物。MS(m/e)：359.3[M+H]+。
实施例200
(S)-2-氨基-N-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
Figure GPA00001052452801431
类似于针对实施例173，步骤1-4的合成所述的操作，由3，4-二甲基苯胺和(4-氯-3-氟-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：411.2[M+H]+。
实施例201
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
Figure GPA00001052452801432
类似于针对实施例173，步骤1-4的合成所述的操作，由3，4-二甲基苯胺和(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：445.3[M+H]+。
实施例202
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(2，3，6-三氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺盐酸盐
Figure GPA00001052452801441
类似于针对实施例173，步骤1-4的合成所述的操作，由3，4-二甲基苯胺和(2，3，6-三氟-4-三氟甲基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：481.3[M+H]+。
实施例203
(S)-2-氨基-N-[2-(2，5-二氯-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
Figure GPA00001052452801442
类似于针对实施例199，步骤1-2的合成所述的操作，由4-碘-邻-二甲苯和2-(2，5-二氯-苯基)-乙胺制备了标题化合物。MS(m/e)：427.1[M+H]+。
实施例204
(S)-2-氨基-N-[2-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
Figure GPA00001052452801443
类似于针对实施例199，步骤1-2的合成所述的操作，由4-碘-邻-二甲苯和2-(3-氯-2-氟-苯基)-乙胺制备了标题化合物。MS(m/e)：411.2[M+H]+。
实施例205
(S)-2-氨基-N-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
Figure GPA00001052452801451
类似于针对实施例199，步骤1-2的合成所述的操作，由4-碘-邻-二甲苯和2-(2，4-二氯-苯基)-乙胺制备了标题化合物。MS(m/e)：427.1[M+H]+。
实施例206
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(3-羟基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
类似于针对实施例199，步骤1-2的合成所述的操作，由4-碘-邻-二甲苯和3-(2-氨基-乙基)-苯酚制备了标题化合物。MS(m/e)：375.2[M+H]+。
实施例207
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-2-苯基-N-[2-(2，3，6-三氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801453
类似于针对实施例173，步骤3的合成所述的操作，由(3，4-二甲基-苯基)-[2-(2，3，6-三氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(实施例202的中间体)和苯甲酰基甲酸制备了标题化合物。MS(m/e)：480.1[M+H]+。
实施例208
(S)-2-氨基-N-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
Figure GPA00001052452801461
类似于针对实施例199，步骤1-2的合成所述的操作，由4-碘-邻-二甲苯和2-(3，5-二氟-苯基)-乙胺制备了标题化合物。MS(m/e)：395.1[M+H]+。
实施例209
(S)-2-氨基-N-[2-(3-氯-5-氟-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
Figure GPA00001052452801462
类似于针对实施例199，步骤1-2的合成所述的操作，由4-碘-邻-二甲苯和2-(3-氯-5-氟-苯基)-乙胺制备了标题化合物。MS(m/e)：411.2[M+H]+。
实施例210
(S)-2-氨基-N-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
Figure GPA00001052452801471
类似于针对实施例199，步骤1-2的合成所述的操作，由4-碘-邻-二甲苯和2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙胺制备了标题化合物。MS(m/e)：425.4[M+H]+。
实施例211
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-[羟基亚氨基]-2-苯基-N-[2-(2，3，6-三氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801472
向在室温下的50mg(0.1mmol)N-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-2-苯基-N-[2-(2，3，6-三氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺(实施例207)在2ml乙醇中的溶液中加入11.7mg(0.17mmol)盐酸羟胺，然后加入27.14mg(0.42mmol)KOH。将反应混合物回流过夜，然后冷却至室温，加入水，然后加入HCl 1N。加入二氯甲烷，将水相用二氯甲烷萃取3次。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗品油状物用闪式硅胶柱色谱法纯化，用由庚烷和乙酸乙酯形成的梯度洗脱，得到10mg(37％)标题化合物，为淡红色油状物。MS(m/e)：495.2[M+H]+。
实施例212
(S)-2-氨基-N-[2-(4-氰基-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
Figure GPA00001052452801481
a)步骤1：
{(S)-[[2-(4-溴-苯基)-乙基]-(3，4-二甲基-苯基)-氨甲酰基]-苯基-甲 基}-氨基甲 酸叔丁酯
类似于针对实施例173，步骤1-3的合成所述的操作，由3，4-二甲基苯胺和(4-溴-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：537.2[M+H]+。
b)步骤2：
{(S)-[[2-(4-氰基-苯基)-乙基]-(3，4-二甲基-苯基)-氨甲酰基]-苯基-甲基}-氨基 甲酸叔丁酯
Figure GPA00001052452801483
将0.16g(0.3mmol){(S)-[[2-(4-溴-苯基)-乙基]-(3，4-二甲基-苯基)-氨甲酰基]-苯基-甲基}-氨基甲酸叔丁酯、0.11g(1.2mmol)氰化铜、0.016g(0.015mmol)Pd2dba3、0.048g(0.3mmol)氰化四乙铵和0.033g(0.06mmol)dppf在2ml二噁烷中的溶液在105℃下回流过夜。将该溶液用饱和NaHCO3溶液洗涤一次。用乙酸乙酯萃取水层四次。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗品油状物用闪式硅胶柱色谱法纯化，用由庚烷和乙酸乙酯形成的梯度洗脱，得到79mg(54％)标题化合物，为淡黄色胶状物。MS(m/e)：484.4[M+H]+。
c)步骤3：
(S)-2-氨基-N-[2-(4-氰基-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺盐 酸盐
类似于针对实施例173，步骤4的合成所述的操作，由{(S)-[[2-(4-氰基-苯基)-乙基]-(3，4-二甲基-苯基)-氨甲酰基]-苯基-甲基}-氨基甲酸叔丁酯制备了标题化合物。MS(m/e)：384.1[M+H]+。
实施例213
2，3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-[2-(2，3，6-三氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺盐酸盐(不被式I所涵盖)
Figure GPA00001052452801491
类似于针对实施例173，步骤3-4的合成所述的操作，由(3，4-二甲基-苯基)-[2-(2，3，6-三氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(实施例202的中间体)和Boc-1.3-二氢-2H-异吲哚甲酸制备了标题化合物。MS(m/e)：493.3[M+H]+。
实施例214
2-氨基-2-(5-氯-噻吩-2-基)-N-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-乙酰胺盐酸盐
Figure GPA00001052452801492
类似于针对实施例173，步骤3-4的合成所述的操作，由[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-(3，4-二甲基-苯基)-胺(实施例189的中间体)和叔丁氧基羰基氨基-(5-氯-噻吩-2-基)-乙酸(CAS：89379-87-3)制备了标题化合物。MS(m/e)：435.4[M+H]+。
实施例215
2-氨基-2-(6-氯-吡啶-3-基)-N-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-乙酰胺盐酸盐
Figure GPA00001052452801501
类似于针对实施例173，步骤3-4的合成所述的操作，由[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-(3，4-二甲基-苯基)-胺(实施例189的中间体)和叔丁氧基羰基氨基-(6-氯-吡啶-3-基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：430.4[M+H]+。
实施例216
2-氨基-N-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-噻吩-3-基-乙酰胺盐酸盐
Figure GPA00001052452801502
类似于针对实施例173，步骤3-4的合成所述的操作，由[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-(3，4-二甲基-苯基)-胺(实施例189的中间体)和叔丁氧基羰基氨基-噻吩-3-基-乙酸(CAS：40512-57-0)制备了标题化合物。MS(m/e)：401.2[M+H]+。
实施例217
2-氨基-2-(4-氰基-苯基)-N-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-乙酰胺盐酸盐
Figure GPA00001052452801511
类似于针对实施例173，步骤3-4的合成所述的操作，由[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-(3，4-二甲基-苯基)-胺(实施例189的中间体)和叔丁氧基羰基氨基-(4-氰基-苯基)-乙酸制备了标题化合物。MS(m/e)：420.3[M+H]+。
实施例218
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801512
a)步骤1：
(3，4-二甲基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺
Figure GPA00001052452801513
在0℃下，向3，4-二甲基苯胺(9.18g，76mmol)和(4-三氟甲基)-苯基乙酸(15.47g，76mmol)在二氯甲烷(500mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(15.98g，83mmol)、1-羟基苯并三唑(1.02g，8mmol)和N，N-二异丙基乙胺(19.46mL，114mmol)。将所得的反应混合物在该温度下搅拌20分钟，然后使其温热至环境温度。2.5小时后，将其用碳酸钠水溶液(半饱和的)、HCl水溶液(1M)和盐水洗涤。用硫酸钠干燥并浓缩，得到灰白色固体，将其溶解在THF(300mL)中，在环境温度下历经30分钟加入硼烷-四氢呋喃复合物(1M在THF中的溶液，113.3mL，113mmol)。将反应混合物在55℃下加热20小时，然后小心地加入HCl水溶液(1M，100mL)，再在80℃下加热30分钟。冷却至环境温度后，将其用水(200mL)稀释，用碳酸钠碱化。用乙醚萃取，然后用NaHCO3水溶液(饱和的)和盐水洗涤。用硫酸钠干燥，得到标题化合物(16.2g，73％)，为黄色油状物。MS m/e：294.1[M+H]+。
b)步骤2：
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
在0℃下，向(3，4-二甲基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(5.00g，17.0mmol)和苯甲酰基甲酸(2.61g，17.0mmol)在二氯甲烷(110mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.67g，18.8mmol)、1-羟基苯并三唑(235mg，1.70mmol)和N-乙基二异丙胺(4.5mL，25.6mmol)。在0℃下搅拌20分钟后，使反应混合物达到环境温度并继续搅拌23小时。将混合物用碳酸钠水溶液(半饱和的，100mL)、HCl水溶液(1M，100mL)和盐水(100mL)洗涤。用二氯甲烷(100mL)洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥。浓缩并用色谱法(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝80∶20)纯化，得到标题化合物(1.96g，27％)，为淡黄色油状物。MS m/e：426.1[M+H]+。
实施例219
(R，S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙酰胺
Figure GPA00001052452801521
在0℃下，向冷却的N-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺(425mg，1.0mmol)在乙醚(9.0mL)中的溶液中滴加甲基溴化镁溶液(3M在乙醚中的溶液，0.50mL，1.5mmol)。当加入完成时，除去冰浴，将反应混合物在环境温度下搅拌1.5小时。通过加入NH4Cl水溶液(20％，15mL)将其淬灭。分离有机层并用盐水(15mL)洗涤。将合并的水层用乙醚萃取(两次15mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥。浓缩并用色谱法(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至67∶33)纯化，得到标题化合物(394mg，89％)，为灰白色固体。MS m/e：442.2[M+H]+。
实施例220
(R，S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丁酰胺
类似于针对实施例219的合成所述的操作，由N-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺和乙基溴化镁溶液(3M在乙醚中的溶液)制备了标题化合物(MS m/e：456.3[M+H]+)。
实施例221
(R，S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-乙氧基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801532
在0℃下，向冷却的N-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺(213mg，0.5mmol)在乙醚(4.5mL)中的溶液中滴加乙基溴化镁溶液(3M在乙醚中的溶液，0.25mL，0.75mmol)。当加入完成时，除去冰浴，将反应混合物在环境温度下搅拌1.5小时。通过加入NH4Cl水溶液(20％，15mL)将其淬灭。分离有机层并用盐水(15mL)洗涤。将合并的水层用乙醚萃取(两次15mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥。浓缩并用色谱法(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至67∶33)纯化，得到标题化合物(87mg，38％)，为无色油状物。MS m/e：456.3[M+H]+。
实施例222
(R，S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-异丙氧基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801541
类似于针对实施例221的合成所述的操作，由N-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺和异丙基溴化镁溶液(1M在THF中的溶液)制备了标题化合物(MS m/e：470.2[M+H]+)。
实施例223
(R，S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙酰胺
a)步骤1：
N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-草氨酸乙酯
Figure GPA00001052452801551
向(3，4-二甲基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(实施例218，步骤1，3.00g，10.2mmol)在乙醚(15mL)中的溶液中加入三乙胺(1.57mL，11.2mmol)。将反应混合物冷却至0℃，在0℃下滴加草酰氯单乙酯(ethyl oxalylchloride)(1.53mL，13.3mmol)。在0℃下搅拌20分钟后，除去冰浴，将其在环境温度下搅拌24小时。将其用水(20mL)和盐水(15mL)洗涤。用另外的乙醚(20mL)萃取水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥。浓缩并用色谱法(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至67∶33)纯化，得到标题化合物(3.89g，97％)，为灰白色固体。MS m/e：394.1[M+H]+。
b)步骤2：
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙酰胺
Figure GPA00001052452801552
将N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-草氨酸乙酯(1.00g，2.54mmol)在乙醚(120mL)中的溶液冷却至-78℃。然后滴加甲基溴化镁溶液(3M在乙醚中的溶液，1.02mL，3.06mmol)，将反应混合物在-78℃下搅拌3小时。在-78℃下将其用NH4Cl水溶液(饱和的，40mL)淬灭，使其温热至环境温度并用乙醚萃取(两次100mL)。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤并用硫酸钠干燥。浓缩并用色谱法(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至67∶33)纯化，得到标题化合物(441mg，44％)，为无色油状物。MSm/e：364.3[M+H]+。
c)步骤3：
(R，S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-丙酰胺
在0℃下，向冷却的N-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙酰胺(182mg，0.5mmol)在乙醚(4.5mL)中的溶液中滴加4-氟苯基溴化镁溶液(2M在乙醚中的溶液，0.375mL，0.75mmol)。当加入完成时，除去冰浴，将反应混合物在环境温度下搅拌1.5小时。通过加入NH4Cl水溶液(20％，10mL)将其淬灭。分离有机层并用盐水(10mL)洗涤。用乙醚(两次10mL)萃取水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥。浓缩并用色谱法(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至67∶33)纯化，得到标题化合物(175mg，76％)，为无色油状物。MS m/e：460.3[M+H]+。
实施例224
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙酰胺
Figure GPA00001052452801561
在手性相HPLC(Chiralpak AD柱)上分离(R，S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙酰胺(实施例219)，得到标题化合物(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙酰胺(MS m/e：424.2[M+H]+)，为无色油状物。
实施例225
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-乙氧基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801571
在手性相HPLC(Chiralpak AD柱)上分离(R，S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-乙氧基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺(实施例221)，得到标题化合物(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-乙氧基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺(MS m/e：456.2[M+H]+)，为无色油状物。
实施例226
(R)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-乙氧基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
在手性相HPLC(Chiralpak AD柱)上分离(R，S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-乙氧基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺(实施例221)，得到标题化合物(R)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-乙氧基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺(MS m/e：456.2[M+H]+)，为无色油状物。
实施例227
(R，S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-羟基-2-吡啶-2-基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙酰胺
Figure GPA00001052452801573
在-40℃下，向2-碘吡啶(129mg，0.60mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中加入异丙基氯化镁溶液(2M在THF中的溶液，275μL，0.55mmol)。在-40℃下搅拌45分钟后，加入N-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙酰胺(实施例223，步骤2，182mg，0.50mmol)在THF(1.0mL)中的溶液，将反应混合物在-40℃下搅拌25小时，然后在0℃下搅拌1小时。使反应混合物升温至环境温度，然后用盐水(2.6mL)淬灭。用乙酸乙酯萃取(两次20mL)后，将有机层用盐水(10mL)洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥。浓缩并用色谱法(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5至50∶50)纯化，得到标题化合物(92mg，42％)，为无色油状物。MS m/e：443.2[M+H]+。
实施例228
(R，S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-羟基-2-吡啶-3-基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙酰胺
Figure GPA00001052452801581
类似于针对实施例227的合成所述的操作，由3-碘吡啶和N-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙酰胺(实施例223，步骤2)制备了标题化合物(MS m/e：443.2[M+H]+)。
实施例229
2-苯并咪唑-1-基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801591
a)步骤1：
2-溴-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801592
类似于针对实施例223(步骤1)的合成所述的操作，由(3，4-二甲基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(实施例218，步骤1)和溴乙酰氯制备了标题化合物(MS m/e：416.1[M+H]+)。
b)步骤2：
2-苯并咪唑-1-基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰 胺
将2-溴-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺(104mg，0.25mmol)、苯并咪唑(30mg，0.25mmol)和碳酸钾(69mg，0.5mmol)在乙腈(2.5mL)中的溶液在回流下搅拌4小时。将反应混合物在乙酸乙酯(两次15mL)和水(10mL)之间分开。将有机层用盐水(10mL)洗涤，合并并用硫酸钠干燥。浓缩并用色谱法(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝75∶25至25∶75)纯化，得到标题化合物(75mg，66％)，为淡黄色泡沫状物。MS m/e：452.1[M+H]+。
实施例230
(R，S)-2-苯并咪唑-1-基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙酰胺
Figure GPA00001052452801601
a)步骤1：
(R，S)-2-溴-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙酰胺
类似于针对实施例223(步骤1)的合成所述的操作，由(3，4-二甲基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(实施例218，步骤1)和(R，S)-2-溴丙酰氯制备了标题化合物(MS m/e：428.1/430.1[M+H]+)。
b)步骤2：
(R，S)-2-苯并咪唑-1-基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]- 丙酰胺
类似于针对实施例229(步骤2)的合成所述的操作，由(R，S)-2-溴-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙酰胺和苯并咪唑制备了标题化合物(MS m/e：466.3[M+H]+)。
实施例231
(R，S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-3-羟基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙酰胺
Figure GPA00001052452801603
a)步骤1：
(R，S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙酰胺酸 苄基酯
Figure GPA00001052452801611
向在0℃下的苯基丙二酸单苄基酯(1.08g，4.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中滴加1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺(635uL，4.80mmol)，将所得的澄清溶液在该温度下搅拌2小时。浓缩后，将残余物溶解在THF(10mL)中，在0℃下加入(3，4-二甲基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(实施例218，步骤1，880mg，3.0mmol)和乙基N，N-二异丙基胺(817uL，4.80mmol)。将所得的混悬液在环境温度下搅拌22小时。加入碳酸氢钠水溶液(半饱和的)，用乙酸乙酯萃取该混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。用色谱法(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至50∶50)纯化，得到标题化合物(1.44g，66％)，为黄色油状物。MS m/e：546.3[M+H]+。
b)步骤2：
(R，S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-3-羟基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙 酰胺
向在0℃下的(R，S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙酰胺酸苄基酯(1.36g，2.49mmol)在甲醇(8mL)中的溶液中加入氯化钙(277mg，2.49mmol)和硼氢化钠(188mg，4.98mmol)，将所得的淡黄色混悬液在该温度下搅拌1.5小时。温热至环境温度后，继续搅拌6小时。加入HCl水溶液(1N，10mL)后，将其用乙酸乙酯萃取，用Na2CO3水溶液(饱和的)洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩并用色谱法(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至50∶50)纯化，得到标题化合物(860g，78％)，为黄色油状物。MS m/e：442.3[M+H]+。
实施例232
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-吲唑-1-基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
在0℃下，向2-溴-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺(211mg，0.68mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入1H-吲唑-1-基乙酸(133mg，0.75mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(145mg，0.75mmol)。在0℃下搅拌3小时后，使其温热至环境温度，继续搅拌66小时。加入二氯甲烷(4mL)，将反应混合物用NaHCO3水溶液(3mL)和水(4mL)洗涤。用二氯甲烷(4mL)萃取水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。用色谱法(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至60∶40)纯化，得到标题化合物(193mg，59％)，为淡黄色油状物。MS m/e：452.1[M+H]+。
实施例233
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801622
类似于针对实施例229(步骤2)的合成所述的操作，由2-溴-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺和4-氮杂苯并咪唑制备了标题化合物(MS m/e：453.1[M+H]+)。
实施例234
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-嘌呤-9-基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801631
类似于针对实施例229(步骤2)的合成所述的操作，由2-溴-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺和嘌呤制备了标题化合物(MS m/e：454.1[M+H]+)。
实施例235
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-嘌呤-7-基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801632
类似于针对实施例229(步骤2)的合成所述的操作，由2-溴-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺和嘌呤制备了标题化合物(MS m/e：454.1[M+H]+)。
实施例236
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801633
类似于针对实施例229(步骤2)的合成所述的操作，由2-溴-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺和2-甲基苯并咪唑制备了标题化合物(MS m/e：466.2[M+H]+)。
实施例237
(R，S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-吡啶-3-基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺盐酸盐
Figure GPA00001052452801641
a)步骤1：
(R，S)-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基-乙酸
Figure GPA00001052452801642
向(R，S)-3-吡啶基-氨基乙酸盐酸盐(1.26g，6.70mmol)和焦碳酸二叔丁酯(1.61g，7.40mmol)的混合物中加入THF(15mL)和NaHCO3水溶液(1M，15mL)，将所得的反应混合物在环境温度下搅拌4天。加入柠檬酸水溶液(5％，25mL)，用乙酸乙酯萃取。用乙酸乙酯萃取水层，将合并的有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。浓缩，得到标题化合物(0.57g，34％)，为淡黄色固体，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
b)步骤2：
(R，S)-({3，4-二甲基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-吡啶-3- 基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure GPA00001052452801643
类似于针对实施例232的合成所述的操作，由(3，4-二甲基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺和(R，S)-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基-乙酸制备了标题化合物(MS m/e：528.0[M+H]+)。
c)步骤3：
(R，S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-吡啶-3-基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-乙酰胺盐酸盐
将(R，S)-({(3，4-二甲基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-吡啶-3-基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.32mmol)和HCl(4M在二噁烷中的溶液，969μL，3.87mmol)的反应混合物在环境温度下搅拌48小时。将所得的混悬液用庚烷稀释并过滤。真空干燥，得到标题化合物(116mg，66％)，为白色固体。MS m/e：428.2[M+H]+。
实施例238
(R，S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-噻吩-2-基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801651
a)步骤1：
(R，S)-叔丁氧基羰基氨基-噻吩-2-基-乙酸
Figure GPA00001052452801652
类似于针对实施例237(步骤1)的合成所述的操作，由DL-α-(2-噻吩基)甘氨酸和焦碳酸二叔丁酯制备了标题化合物。
b)步骤2：
(R，S)-({(3，4-二甲基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-噻吩-2- 基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure GPA00001052452801661
类似于针对实施例232的合成所述的操作，由(3，4-二甲基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺和(R，S)-叔丁氧基羰基氨基-噻吩-2-基-乙酸制备了标题化合物(MS m/e：533.2[M+H]+)。
c)步骤3：
(R，S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-噻吩-2-基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-乙酰胺盐酸盐
将(R，S)-({(3，4-二甲基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-噻吩-2-基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.32mmol)和HCl(4M在二噁烷中的溶液，969μL，3.87mmol)的反应混合物在环境温度下搅拌48小时。将其用TBME(2mL)稀释并用Na2CO3水溶液(4mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥。浓缩并用色谱法(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝33∶67至二氯甲烷∶甲醇∶氨＝95∶4.5∶0.5)纯化，得到标题化合物(107mg，97％)，为红色油状物。MS m/e：433.2[M+H]+。
实施例239
(S)-2-氨基-N-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
Figure GPA00001052452801662
将((S)-{(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-苯基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例240，920mg，1.88mmol)溶解在盐酸(4M在二噁烷中的溶液，5.6mL，23mmol)中并在40℃下搅拌4小时。将该溶液真空浓缩并溶解在TBME(5mL)中。加入庚烷后，将该混合物在环境温度下搅拌18小时。将所得的混悬液过滤并用庚烷洗涤。干燥，得到标题化合物(556mg，69％)，为白色固体。MS m/e：391.1[M+H]+。
实施例240
((S)-{(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-苯基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯
a)步骤1：
(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-胺
Figure GPA00001052452801672
将4-氟苯乙基胺(700mg，5.03mmol)、5-溴-2，3-二氢-苯并呋喃(1.00g，5.03mmol)、碘化亚铜(I)(48mg，0.25mmol)和碳酸铯(3.28g，10.1mmol)、DMF(1.4mL)和2-乙酰基环己酮(133μl，1.01mmol)的混合物在氩气下在120℃下搅拌1小时。冷却至环境温度后，将其用TBME(15mL)稀释并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤两次。用TBME(15mL)萃取水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。用色谱法(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至70∶30)纯化，得到标题化合物(860mg，66％)，为淡棕色油状物。MS m/e：258.1[M+H]+。
b)步骤2：
((S)-{(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-苯基-甲 基)-氨基甲酸叔丁酯
类似于针对实施例232的合成所述的操作，由((2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-胺和N-α-BOC-L-苯基甘氨酸制备了标题化合物(MS m/e：491.3[M+H]+)。
实施例241
2-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801681
a)步骤1：
(3，4-二甲基-苯基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-胺
Figure GPA00001052452801682
类似于针对实施例240(步骤1)的合成所述的操作，由4-氟苯乙基胺和4-碘-邻-二甲苯制备了标题化合物(MS m/e：244.2[M+H]+)。
b)步骤2：
2-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-乙酰胺
类似于针对实施例232的合成所述的操作，由(3，4-二甲基-苯基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-胺和(1H-苯并咪唑-2-基)-乙酸制备了标题化合物(MS m/e：402.4[M+H]+)。
实施例242
2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺(不被式I所涵盖)
Figure GPA00001052452801691
类似于针对实施例232的合成所述的操作，由(3，4-二甲基-苯基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-胺和2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸制备了标题化合物(MS m/e：402.4[M+H]+)。
实施例243
(S)-2-氨基-N-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
Figure GPA00001052452801692
a)步骤1：
(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-胺
Figure GPA00001052452801693
类似于针对实施例240(步骤1)的合成所述的操作，由4-氟苯乙基胺和6-溴-2，3-二氢-苯并呋喃制备了标题化合物(MS m/e：258.1[M+H]+)。
b)步骤2：
((S)-{(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-苯基-甲 基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure GPA00001052452801701
类似于针对实施例232的合成所述的操作，由((2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-胺和N-α-BOC-L-苯基甘氨酸制备了标题化合物(MS m/e：491.3[M+H]+)。
c)步骤3：
(S)-2-氨基-N-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-苯基-乙 酰胺盐酸盐
将((S)-{(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-苯基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例240，135mg，0.275mmol)溶解在盐酸(4M在二噁烷中的溶液，825μL，3.3mmol)中并在环境温度下搅拌18小时。将该溶液真空浓缩，溶解在TBME(5mL)中。加入庚烷后，将混合物在环境温度下搅拌18小时。分离出上层，干燥剩余的残余物，得到标题化合物(112mg，95％)，为淡棕色泡沫状物。MS m/e：374.2[M+H]+。
实施例244
(S)-2-氨基-N-(4-乙基-苯基)-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
Figure GPA00001052452801702
a)步骤1：
(4-乙基-苯基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-胺
类似于针对实施例240(步骤1)的合成所述的操作，由4-氟苯乙基胺和1-乙基-4-碘苯制备了标题化合物(MS m/e：244.2[M+H]+)。
b)步骤2：
((S)-{(4-乙基-苯基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-苯基-甲基)-氨基甲酸 叔丁酯
Figure GPA00001052452801711
类似于针对实施例232的合成所述的操作，由(4-乙基-苯基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-胺和N-α-BOC-L-苯基甘氨酸制备了标题化合物(MS m/e：477.2[M+H]+)。
c)步骤3：
(S)-2-氨基-N-(4-乙基-苯基)-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
类似于针对实施例239的合成所述的操作，由((S)-{(4-乙基-苯基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-苯基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯制备了标题化合物(MS m/e：377.3[M+H]+)。
实施例245
N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-(2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基)-乙酰胺
Figure GPA00001052452801712
类似于针对实施例229(步骤2)的合成所述的操作，由2-溴-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺和2-三氟甲基-苯并咪唑制备了标题化合物(MS m/e：470.3[M+H]+)。
实施例246
N-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-乙酰胺
a)步骤1：
2-溴-N-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure GPA00001052452801722
类似于针对实施例223(步骤1)的合成所述的操作，由(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-胺(实施例243，步骤1)和溴乙酰氯制备了标题化合物(MS m/e：378.2[M+H]+)。
b)步骤2：
N-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-(2-甲基-苯并咪唑-1- 基)-乙酰胺
类似于针对实施例229(步骤2)的合成所述的操作，由2-溴-N-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-乙酰胺和2-甲基苯并咪唑制备了标题化合物(MS m/e：430.4[M+H]+)。
实施例247
(R)-2-(2-氨基-乙酰基氨基)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
Figure GPA00001052452801731
类似于针对实施例53(步骤3)的合成所述的操作，由([({[(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基}-氨甲酰基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(在实施例168中制备)制备了标题化合物(-ve旋光)。MS(m/e)：430.2[M+H]+。
实施例248
(S)-2-(2-氨基-乙酰基氨基)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
类似于针对实施例53(步骤3)的合成所述的操作，由([({[(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基}-氨甲酰基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(在实施例168中制备)制备了标题化合物(+ve旋光)。MS(m/e)：430.2[M+H]+。
实施例249
(S)-2-((S)-2-氨基-2-苯基-乙酰基氨基)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
Figure GPA00001052452801733
a)步骤1：
[(S)-({[(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基}-氨甲酰 基)-苯基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure GPA00001052452801741
类似于针对实施例168的合成所述的操作，由2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺(得自实施例89，步骤2)和t-Boc-苯基丙氨酸制备了标题化合物，得到标题化合物。MS(m/e)：606.2[M+H]+。
b)步骤2：
(S)-2-((S)-2-氨基-2-苯基-乙酰基氨基)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-对 甲苯基-乙基)-乙酰胺
类似于针对实施例53(步骤3)的合成所述的操作，由[(S)-({[(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基}-氨甲酰基)-苯基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(在步骤1中制备)制备了标题化合物(+ve旋光)。MS(m/e)：506.2[M+H]+。
实施例250
(S)-2-氨基-N-{(R)-[(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基}-丙酰胺
Figure GPA00001052452801742
类似于针对实施例53(步骤3)的合成所述的操作，由[(S)-1-({[(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基}-氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(在实施例172中制备)制备了标题化合物(-ve旋光)。MS(m/e)：444.2[M+H]+。
实施例251
(S)-2-氨基-N-{(S)-[(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基}-丙酰胺
Figure GPA00001052452801751
类似于针对实施例53(步骤3)的合成所述的操作，由[(S)-1-({[(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基}-氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(在实施例172中制备)制备了标题化合物(+ve旋光)。MS(m/e)：444.2[M+H]+。

Claims (21)

1.式I的化合物
Figure FPA00001052452700011
其中
Ar是芳基或杂芳基；
R1是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、SO2-低级烷基或羟基；
R2是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、S-低级烷基、SO2-低级烷基、NO2或羟基；
R3是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、-(CH2)m-O-低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、3-羟基-氧杂环丁烷-3-基、氰基或SO2-低级烷基；
或者如果o是2，则R3可以与它们所连接的碳原子一起在3和4位形成一个另外的具有基团-O-CH2-O-、-O-CF2-CF2-O-、-N＝CH-S-、-O-CF2-O-、-(CH2)4-、-NH-C(O)-NH-、-O-(CH2)2-或-(CH2)2-O-的环；
R4/R5彼此独立地是氢、-(CR”2)mOH、低级烷基、低级烷氧基、-NRR’，或者是-(CH2)0，1-杂环烷基，其任选被羟基取代，或者R4和R5一起是＝O或＝N-OH；
R/R’彼此独立地是氢、低级烷基、C(O)H、-(CR”2)m-OH、-(CR”2)m-NR”2、-(CR”2)m-NR”-C(O)-低级烷基、-(CR”2)m-O-低级烷基、-(CR”2)m-O-低级链烯基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-CR”2-NH-C(O)O-低级烷基、-C(O)-CR”2-NR”2，或者是
-(CH2)0，1-杂环烷基或-(CH2)0，1-呋喃-2-基；
R”彼此独立地是氢、低级烷氧基、苯基或低级烷基；
n是1、2、3或4；
o是1、2或3；
p是1、2或3；
m是1、2或3；
或其可药用的酸加成盐、光学纯对映体、外消旋物或非对映体混合物，
以下化合物除外：
N-(4-氟苯基)-3-羟基-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯乙酰胺(CAS＝295319-21-0)，
N-(4-氟苯基)-4-羟基-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-3-甲基苯乙酰胺(CAS295319-92-5)，
4-溴-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-N-苯基-苯乙酰胺(CAS 295318-80-8)和
N-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯乙酰胺(CAS 436857-25-9)。
2.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中Ar是苯基。
3.根据权利要求2所述的式I的化合物，其中R4/R5中的一个是羟基。
4.根据权利要求3所述的式I的化合物，其中所述化合物是
N-(3，4-二甲氧基苯基)-2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)-N-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺
(2S)-N-(3，4-二甲氧基苯基)-2-羟基-2-苯基-N-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺
N-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-2-羟基-N-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺
N-(3，4-二甲氧基苯基)-2-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-N-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺
2-(4-氯苯基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)-2-羟基-N-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺
N-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-氟苯基)-2-羟基-N-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺或
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺。
5.根据权利要求2所述的式I的化合物，其中R4/R5二者均是氢。
6.根据权利要求5所述的式I的化合物，其中所述化合物是
N-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-N-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺。
7.根据权利要求2所述的式I的化合物，其中R4/R5中的一个是NH2。
8.根据权利要求7所述的式I的化合物，其中所述化合物是
2-氨基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-2-(2-甲氧基-苯基)-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(2-氨基-N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(2-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(2-氨基-N-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-N-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-2-(2-甲氧基-苯基)-N-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-N-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-2-(3-氯-苯基)-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-N-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-N-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-N-(3，4-二乙氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-2-苯基-N-对甲苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-2-苯基-N-间甲苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-N-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-2-苯基-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺
2-氨基-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
2-氨基-N-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺
2-氨基-N-[3-(3-羟基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-N-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-N-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-N-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
2-氨基-2-苯基-N-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二乙氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
(S)-2-氨基-2-苯基-N-对甲苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-氨基-2-苯基-N-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3-氯-4-二氟甲氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3-氯-4-乙氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺盐酸盐
(R)-2-氨基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-间甲苯基-乙基)-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-邻甲苯基-乙基)-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-[2-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-苯乙基-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(2，3，6-三氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-[2-(2，5-二氯-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-[2-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(3-羟基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-[2-(3-氯-5-氟-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-[2-(4-氰基-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺或
(S)-2-氨基-N-(4-乙基-苯基)-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺。
8.根据权利要求2所述的式I的化合物，其中R4/R5中的一个是NRR’，且R/R’不是氢。
9.根据权利要求8所述的式I的化合物，其中所述化合物是
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基氨基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基氨基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(S)-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(S)-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基氨基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(2-羟基-丙基氨基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(2-羟基-1-甲基-乙基氨基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(1-羟基甲基-2-甲基-丙基氨基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(1-甲氧基甲基-丙基氨基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
2-(2-乙酰基氨基-乙基氨基)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
2-(2，2-二甲氧基-乙基氨基)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(2-羟基-丁基氨基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-[([1，3]二氧戊环-2-基甲基)-氨基]-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-2-{[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-氨基}-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-2-(2-乙烯基氧基-乙基氨基)-乙酰胺
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(2-乙氧基-乙基氨基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基氨基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(R，S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-乙氧基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-(2-氨基-乙酰基氨基)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
(S)-2-((S)-2-氨基-2-苯基-乙酰基氨基)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺或
(S)-2-氨基-N-{(S)-[(3，4-二甲基-苯基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基}-丙酰胺。
10.根据权利要求2所述的式I的化合物，其中R4和R5一起是＝O或＝N-OH。
11.根据权利要求10所述的式I的化合物，其中所述化合物是
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-[羟基亚氨基]-2-苯基-N-[2-(2，3，6-三氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺或
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺。
12.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中Ar是杂芳基。
13.根据权利要求12所述的式I的化合物，其中所述化合物是
2-氨基-2-(5-氯-噻吩-2-基)-N-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-乙酰胺盐酸盐
2-氨基-N-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-噻吩-3-基-乙酰胺盐酸盐或
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺。
14.制备式I的化合物的方法，该方法包括
a)使式II的化合物
与式III的化合物反应，
Figure FPA00001052452700102
生成式I的化合物，
Figure FPA00001052452700111
其中取代基如权利要求1中所述，或者
b)使式VIII的化合物
Figure FPA00001052452700112
与式R’I的化合物反应，
生成式I-1的化合物，
Figure FPA00001052452700113
其中取代基如上文所述，
和
如果需要，将获得的化合物转化成可药用的酸加成盐。
15.根据权利要求1所述的式I的化合物，其是用权利要求14所述的方法或其等价方法制备的。
16.一种药剂，其含有一种或多种式I的化合物和可药用的赋形剂。
17.根据权利要求16所述的药剂，其用于治疗睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、时差综合征、昼夜节律障碍、多动腿综合征、精神病学、神经病学和神经变性障碍，包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经机能病、抑郁性神经症、焦虑性神经机能病、心境障碍、谵妄、惊恐发作障碍、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓、运动障碍如亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的嗜欲、发作性障碍、癫痫、代谢疾病如肥胖、糖尿病、进食障碍，包括食欲缺乏和食欲过盛、哮喘、偏头痛、疼痛、神经性疼痛、与精神病学、神经病学和神经变性障碍、神经性疼痛有关的睡眠障碍、对疼痛的敏感性增加或过大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性疼痛、烧灼伤疼痛、背痛、复杂性区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、中风后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化学治疗后疼痛或肠易激惹综合征。
18.根据权利要求17所述的药剂，其用于治疗睡眠障碍，其中所述睡眠障碍是睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、时差综合征和与神经精神病学疾病有关的睡眠障碍。
19.权利要求1所述的式I的化合物在制备药剂中用途，所述药剂用于治疗睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、时差综合征、昼夜节律障碍、多动腿综合征、精神病学、神经病学和神经变性障碍，包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经机能病、抑郁性神经症、焦虑性神经机能病、心境障碍、谵妄、惊恐发作障碍、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓、运动障碍如亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的嗜欲、发作性障碍、癫痫、代谢疾病如肥胖、糖尿病、进食障碍，包括食欲缺乏和食欲过盛、哮喘、偏头痛、疼痛、神经性疼痛、与精神病学、神经病学和神经变性障碍、神经性疼痛有关的睡眠障碍、对疼痛的敏感性增加或过大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性疼痛、烧灼伤疼痛、背痛、复杂性区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、中风后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化学治疗后疼痛或肠易激惹综合征。
20.根据权利要求19所述的式I的化合物的用途，其中所述睡眠障碍是睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、时差综合征、昼夜节律障碍或与神经精神病学疾病有关的睡眠障碍。
21.上文所述的发明。
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