CN104496841B - 一种米拉贝隆中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种米拉贝隆中间体的合成方法，其具体步骤容下：1)水解反应：以化合物(R)‑2‑((4‑硝基苯乙基)氨基)‑2‑氧代‑1‑苯乙基酯类为起始原料，经水解得中间产物R)‑2‑羟基‑N‑(4‑硝基苯乙基)‑2‑苯基乙酰胺；2)还原反应：中间产物经还原得米拉贝隆中间体(R)‑2‑((4‑硝基苯乙基)氨基)‑1‑苯基乙醇盐。本发明的米拉贝隆中间体的合成方法成本低，产品收率高，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐的制备方法。
背景技术
米拉贝隆(Myrbetriq、Mirabegron)，是美国食品药品管理局(FDA)于2012年6月28日批准并用于治疗拌急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过度活动症(OAB)的药物。
米拉贝隆的合成方法已有文献报道：高须俊行等(CN100406011C)报道以(R)-扁桃酸为原料，与对硝基苯乙胺缩合得酰胺，再经硼烷还原得米拉贝隆中间体(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐。该路线用甲硼烷四氢呋喃溶液还原酰胺，要在无水且氮气保护下进行，操作复杂，且甲硼烷价格昂贵，成本较高，不适合大规模工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，为了克服现有制备米拉贝隆中间(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐体方法操作复杂，成本较高，反应条件苛刻，不适合大规模工业化生产的缺陷，而提供了一种新的米拉贝隆中间体的制备方法。本发明制备方法操作简便，成本较低，反应条件温和，适合于工业化生产。
本发明的技术方案为：一种米拉贝隆中间体的合成方法，其具体步骤如下：
水解反应：以化合物A，(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基酯类为起始原料，溶于溶剂中，加碱调节体系pH值，水解反应，待反应完全后经后处理得米拉贝隆中间产物B，(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺；其中化合物A的结构式为：
其中R1为各类低级烷基、芳基或各类卤代烷基、卤代芳基。
还原反应：米拉贝隆中间产物B，溶于溶剂中，低温加入还原剂，然后升温还原反应，淬灭，后处理加酸调节pH至酸性得米拉贝隆中间体Ⅰ。
本发明的合成方法的化学反应式如下：
优选步骤a中所述的碱是碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种；优选步骤a中加碱调节体系pH为8～12；优选步骤a水解反应的温度为0℃～40℃，水解反应的时间为3h～6h；优选后处理为重结晶或柱层析得米拉贝隆中间产物B。步骤a中所述的溶剂为四氢呋喃、1、4-二氧六环、甲醇、乙醇、叔丁醇、正丙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、1，2-二甲氧基乙烷、正己烷或二氯甲烷的一种或多种；溶剂的加入量为溶解反应物即可。
优选步骤b中所述的溶剂为环己烷、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、四氢呋喃、1、4-二氧六环、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、1，2-二甲氧基乙烷、正己烷、二氯甲烷或水中的一种或多种；溶剂的加入量为溶解反应物即可。优选步骤b中所述的还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、四氢铝锂、三氯化铝、四异丙基钛、氯化亚锡、三氟化硼或碘中的一种或多种。
优选步骤b中低温加入还原剂的温度控制在-10℃～5℃之间；升温还原反应的温度控制在20～110℃之间，反应时间为6～12h。在步骤b中，后处理采用本领域常规淬灭操作，降温，加路易斯酸淬灭。
优选步骤b所述的酸为盐酸、硫酸、或磷酸中的一种或多种；加酸调节pH的范围在1～4。优选化合物B与还原剂的摩尔比为1:(1～10)。
有益效果：
1、本发明的合成方法以廉价易得的化合物A为原料未使用昂贵的EDCI等缩合剂，也未使用具有危险性的甲硼烷-四氢呋喃，不仅降低了成本，还实现了安全清洁生产，具有很强的市场竞争力。
2、本发明的合成方法反应后处理简单易行，生产工序简捷，便于大规模工业化生产，且副反应少，收率高。
附图说明
图1为实施案例1合成的(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐[Ⅰ]的1H-NMR图；
图2为实施案例1合成的(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐[Ⅰ]的IR图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之内。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
步骤①(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺[B]的制备
将(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯[A](10g，0.03mol)溶于100ml乙醇中，用5M氢氧化钠溶液调节pH至12，于30℃下反应3h。TLC监测反应结束后，减压浓缩溶液，得到黄色固体，烘干后用乙酸乙酯重结晶得淡黄色固体纯品化合物B。干燥后称重8.51g，产率97％。
步骤②(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐[Ⅰ]的制备
将得到化合物B(8.51g，0.028mol)溶于80ml的四氢呋喃中，降温至-10℃，加入硼氢化钠(4.29g，0.113mol)，搅拌十分钟后，加入碘单质(9.89g，0.039mol)。搅拌反应0.5h后，升温到68℃回流8h。TLC监测反应完全后，降温，淬灭，减压浓缩部分溶剂，乙酸乙酯萃取，2M氢氧化钠洗涤有机层。有机相加入浓盐酸调节pH至1，剧烈搅拌成盐。反应结束后抽滤，得到白色固体(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐[Ⅰ]，烘干称重，得到I纯品8.68g，产率为95％。合成的(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐[Ⅰ]的1H-NMR图如图1所示；实施案例1合成的(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐[Ⅰ]的IR图如图2所示。
实施例2
步骤①(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺[B]的制备
将(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基苯乙酸酯[A](10g，0.024mol)溶于100ml乙腈中，用5M氢氧化钾溶液调节pH至11，于30℃下反应4h。TLC监测反应结束后，减压浓缩溶液，得到黄色固体，烘干后用乙酸乙酯重结晶得淡黄色固体纯品化合物B。干燥后称重6.74g，产率95％。
步骤②(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐[Ⅰ]的制备
将得到化合物B(6.74g，0.022mol)溶于80ml四氢呋喃溶液中，降温至-5℃，加入硼氢化钠(1.70g，0.045mol)，搅拌十分钟后，加入三氟化硼(1.42g，0.021mol)。搅拌反应0.5h后，升温到68℃回流11h。TLC监测反应完全后，降温，淬灭，减压浓缩部分溶剂，乙酸乙酯萃取，2M氢氧化钠洗涤有机层。有机相加入浓盐酸调节pH至2，剧烈搅拌成盐。反应结束后抽滤，得到白色固体(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐[Ⅰ]，烘干称重，得到I纯品5.92g，产率为92％。
实施案例3
步骤①(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺[B]的制备
将(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯[A](10g，0.03mol)溶于100ml乙醇中，用5M氢氧化钠溶液调节pH至11，于35℃下反应3h。TLC监测反应结束后，减压浓缩溶液，得到黄色固体，烘干后用乙酸乙酯重结晶得淡黄色固体纯品化合物B。干燥后称重8.5g，产率97％。
步骤②(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐[Ⅰ]的制备
将得到化合物B(8.5g，0.028mol)溶于80ml四氢呋喃溶液中，降温至0℃，加入硼氢化钠(4.28g，0.113mol)，搅拌十分钟后，加入三氟化硼(3.72g，0.055mol)。搅拌反应0.5h后，升温到68℃回流10h。TLC监测反应完全后，降温，淬灭，减压浓缩部分溶剂，乙酸乙酯萃取，2M氢氧化钠洗涤有机层。有机相加入浓盐酸调节pH至2，剧烈搅拌成盐。反应结束后抽滤，得到白色固体(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐[Ⅰ]，烘干称重，得到I纯品6.05g，产率为94％。
实施案例4
步骤①(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺[B]的制备
将(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基对氯苄乙酸酯[A](10g，0.02mol)溶于100ml异丙醇中，用饱和碳酸钠溶液调节体系pH到8，于20℃下反应8h。TLC监测反应结束后，减压浓缩溶液，得到黄色固体，烘干后用乙醇正己烷重结晶得淡黄色固体纯品化合物B。干燥后称重5.8g，产率90％。
步骤②(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐[Ⅰ]的制备
将得到化合物B(5.8g，0.019mol)溶于80ml乙腈中，降温至-5℃，加入硼氢化钠(4.28g，0.113mol)，搅拌十分钟后，加入三氟化硼(2.63g，0.039mol)。搅拌反应0.5h后，升温到80℃回流8h。TLC监测反应完全后，降温，淬灭，减压浓缩部分溶剂，乙酸乙酯萃取，2M氢氧化钠洗涤有机层。有机相加入浓盐酸调节pH至1，剧烈搅拌成盐。反应结束后抽滤，得到白色固体(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐[Ⅰ]，烘干称重，得到I纯品5.92g，产率为95％。
实施案例5
步骤①(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺[B]的制备
将(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基苯乙酸酯[A](10g，0.024mol)溶于100ml乙醇中，用5M氢氧化钠溶液调节pH至11，于10℃下反应6h。TLC监测反应结束后，减压浓缩溶液，得到黄色固体，烘干后用乙酸乙酯重结晶得淡黄色固体纯品化合物B。干燥后称重6.75g，产率95％。
步骤②(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐[Ⅰ]的制备
将得到化合物B(6.75g，0.022mol)溶于80ml二氯甲烷中，降温至0℃，加入硼氢化钠(4.28g，0.113mol)，搅拌十分钟后，加入碘单质(9.89g，0.039mol)。搅拌反应0.5h后，升温到35℃回流8h。TLC监测反应完全后，降温，淬灭，减压浓缩部分溶剂，乙酸乙酯萃取，2M氢氧化钠洗涤有机层。有机相加入浓盐酸调节pH至4，剧烈搅拌成盐。反应结束后抽滤，得到白色固体(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐[Ⅰ]，烘干称重，得到I纯品5.92g，产率为95％。
实施案例6
步骤①(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺[B]的制备
将(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯[A](10g，0.03mol)溶于100ml甲醇中，用10M氢氧化钠溶液调节pH至12，于40℃下反应3h。TLC监测反应结束后，减压浓缩溶液，得到黄色固体，烘干后用乙酸乙酯重结晶得淡黄色固体纯品化合物B。干燥后称重8.51g，产率97％。
步骤②(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐[Ⅰ]的制备
将得到化合物B(8.51g，0.028mol)溶于80ml的甲苯中，降温至-10℃，加入硼氢化钠(2.14g，0.057mol)，搅拌十分钟后，加入碘单质(9.89g，0.039mol)。搅拌反应0.5h后，升温到110℃回流11h。TLC监测反应完全后，降温，淬灭，减压浓缩部分溶剂，乙酸乙酯萃取，2M氢氧化钠洗涤有机层。有机相加入浓盐酸调节pH至1，剧烈搅拌成盐。反应结束后抽滤，得到白色固体(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐[Ⅰ]，烘干称重，得到I纯品8.31g，产率为91％。
实施案例7
步骤①(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺[B]的制备
将(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯[A](10g，0.03mol)溶于100ml乙腈中，用5M氢氧化钠溶液调节pH至9，于30℃下反应6h。TLC监测反应结束后，减压浓缩溶液，得到黄色固体，烘干后用乙酸乙酯重结晶得淡黄色固体纯品化合物B。干燥后称重8.07g，产率92％。
步骤②(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐[Ⅰ]的制备
将得到化合物B(8.07g，0.027mol)溶于80ml的四氢呋喃中，降温至5℃，加入氢化铝锂(1.026g，0.027mol)，搅拌反应0.5h后，升温到68℃回流12h。TLC监测反应完全后，降温，淬灭，减压浓缩部分溶剂，乙酸乙酯萃取，2M氢氧化钠洗涤有机层。有机相加入浓盐酸调节pH至1，剧烈搅拌成盐。反应结束后抽滤，得到白色固体(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐[Ⅰ]，烘干称重，得到I纯品7.80g，产率为90％。
实施案例8
步骤①(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺[B]的制备
将(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯[A](10g，0.03mol)溶于100ml丙酮中，用饱和碳酸钠溶液调节体系pH到9，于25℃下反应6h。TLC监测反应结束后，减压浓缩溶液，得到黄色固体，烘干后用乙酸乙酯重结晶得淡黄色固体纯品化合物B。干燥后称重8.4g，产率95.8％。
步骤②(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇硫酸盐[Ⅰ]的制备将得到化合物B(8.4g，0.028mol)溶于80ml的1、4-二氧六环中，降温至-10℃，加入硼氢化钠固体(2.12g，0.056mol)。搅拌反应0.5h后，升温到100℃，回流12h。TLC监测反应完全后，降温，淬灭，减压浓缩部分溶剂，乙酸乙酯萃取，2M氢氧化钠洗涤有机层。有机相加入60％硫酸调节pH至2，剧烈搅拌成盐。反应结束后抽滤，得到白色固体(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇硫酸盐[Ⅰ]，烘干称重，得到I纯品9.67g，产率为90％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.47(s,1H),9.00(s,1H),8.22(d,J＝8.6Hz,2H),7.57(d,J＝8.6Hz,2H),7.39(dd,J＝7.8,5.7Hz,4H),7.36–7.29(m,1H),6.24(s,1H),5.02(dd,J＝10.2,2.4Hz,1H),3.31–3.11(m,5H),3.10–2.98(m,1H)。
Claims (6)
1.一种米拉贝隆中间体的合成方法，其具体步骤如下：
a、水解反应：以化合物A(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基酯类为起始原料，溶于溶剂中，加碱调节体系pH值为8～12，水解反应，待反应完全后经后处理得米拉贝隆中间产物(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺；其中水解反应的温度为0℃～40℃，水解反应的时间为3h～6h；
b、还原反应：米拉贝隆中间产物，溶于溶剂中，低温加入还原剂，然后升温还原反应，淬灭，后处理加酸调节pH至酸性得米拉贝隆中间体(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐；其中低温加入还原剂的温度控制在-10℃～5℃之间；升温还原反应的温度控制在20～110℃之间，反应时间为6～12h；
其中所述的化合物A(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基酯类为(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯或(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基对氯苄乙酸酯；所述的还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠、四氢铝锂、三氟化硼或碘中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤a中所述的溶剂为四氢呋喃、1、4-二氧六环、甲醇、乙醇、叔丁醇、正丙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、1，2-二甲氧基乙烷、正己烷或二氯甲烷的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤a中所述的碱是碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤b中所述的溶剂为环己烷、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、四氢呋喃、1、4-二氧六环、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、1，2-二甲氧基乙烷、正己烷、二氯甲烷或水中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤b所述的酸为盐酸、硫酸、或磷酸中的一种或多种；加酸调节pH的范围在1～4。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于米拉贝隆中间产物(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺与还原剂的摩尔比为1:(1～10)。
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |