CN101186578A - 盐酸萘替芬的制备方法 - Google Patents

盐酸萘替芬的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101186578A
CN101186578A CNA2007100603102A CN200710060310A CN101186578A CN 101186578 A CN101186578 A CN 101186578A CN A2007100603102 A CNA2007100603102 A CN A2007100603102A CN 200710060310 A CN200710060310 A CN 200710060310A CN 101186578 A CN101186578 A CN 101186578A
Authority
CN
China
Prior art keywords
naftifine hydrochloride
preparation
isophthalic acid
methyl isophthalic
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2007100603102A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101186578B (zh
Inventor
宋洪海
邹阳
裴江
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tianjin Weijie Pharmaceutical Co., Ltd.
Original Assignee
TIANJIN WEIJIEKAIHUA TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by TIANJIN WEIJIEKAIHUA TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical TIANJIN WEIJIEKAIHUA TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN2007100603102A priority Critical patent/CN101186578B/zh
Publication of CN101186578A publication Critical patent/CN101186578A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101186578B publication Critical patent/CN101186578B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种盐酸萘替芬的制备方法。该制备方法是以N－甲基－1－萘甲胺盐酸盐为原料，未经碱化游离提纯，直接参与反应，以有机醚类溶剂作为反应溶剂，在碱金属碳酸盐与催化剂作用下，在适宜的温度下发生缩合反应而生成萘替芬粗品，再通入氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液生成盐酸盐，经过重结晶，得到纯度较高的盐酸萘替芬产品。本制备方法将碱化游离、缩合反应合成一锅完成，因而操作过程简便、收率高、杂质含量低、成本低，优于以往的合成工艺，并且易于实现工业化生产。

Description

盐酸萘替芬的制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，特别是涉及一种盐酸萘替芬的制备方法。
背景技术
盐酸萘替芬(英文名通用名：Naftifine Hydrochloride；化学名称：(E)-N-Cinnamyl-N-methyl(1-naphthylmethyl)amine hydrochloride)为一种烯丙胺类外用抗真菌药，其对诸如毛癣菌、小孢子菌和表皮癣菌等敏感皮肤真菌具有杀菌作用，而对念珠菌和酵母菌则具有抑菌作用。该药的作用机理可能是通过抑制角鲨烯单氧化酶来干扰真菌固醇的生物合成，从而导致细胞内固醇数量减少以及角鲨烯(酶底物)的堆积，结果使真菌的脂质代谢发生紊乱起作用。其化学结构式如下图所示：
Figure S2007100603102D00011
目前共有四种盐酸萘替芬的制备方法见诸文献报道。其中US428225l以及1999年由陈芬儿主编的《有机药物合成法(第一卷)》报道了以下三种制备方法：
制备方法1
Figure S2007100603102D00012
制备方法2
上述制备方法1两次使用了昂贵的化工原料NaBH4，而且同时释放出大量的氢气，并且成本高，不适于工业化生产；制备方法2中也使用了NaBH4，同时反应体积大，同样不具有工业应用价值；制备方法3中需使用过量且昂贵的氢化二异丁基铝，而且原料不易得，也不适于工业化。
2001年中国专利CN1324790A报道了一种合成周期短、原料廉价、易得，反应条件温和、安全、收率高，并且适于工业化生产的盐酸萘替芬的制备方法。该制备方法是以廉价、易得的萘作为原料合成1-氯甲基萘粗品后直接与甲胺反应，然后成盐，之后将反应未完全的萘与N-甲基-1-氯萘甲胺分离，后者再经碱化、蒸馏而制得纯的N-甲基-1-萘甲胺；最后采用30％NaOH溶液作为缚酸剂，在甲苯中将肉桂基氯与N-甲基-1-萘甲胺进行缩合而合成出盐酸萘替芬。2002年徐宝峰、赵爱华报导了一种用乙腈作为溶剂，碳酸钾作为缚酸剂，PEG-600作为催化剂的盐酸萘替芬制备方法，该制备方法原料的成本低，反应时间短，收率提高[《化学世界》，7，374-377(2002)]。其制备方法如下所示：
制备方法4
Figure S2007100603102D00031
该法主要缺点是产品质量差，提纯困难。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种操作过程简便、易提纯、产品的纯度和收率高、原料成本低的盐酸萘替芬的制备方法。
为了达到上述目的，本发明提供的盐酸萘替芬的制备方法包括按顺序进行的下列步骤：
(1)将作为原料的N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐和作为反应溶剂的有机醚类溶剂按比例进行混合；
(2)在上述混合液中加入碱金属碳酸盐和催化剂PEG-600，在30℃-100℃的温度下反应1-4h，将N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐游离为N-甲基-1-萘甲胺；
(3)在上述反应液中滴加肉桂基氯，滴加时间为1-10h，进行缩合反应，然后继续反应4-10h至反应完全，制成萘替芬溶液；
(4)将上述萘替芬溶液进行过滤，然后在滤液中滴加氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液而获得盐酸萘替芬粗品；
(5)将上述盐酸萘替芬粗品采用乙酸乙酯和甲醇混合溶剂进行重结晶即可制成所述的盐酸萘替芬。
所述的步骤(1)中的有机醚类溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、甲基异丁基醚、异丙醚、苯甲醚、三丁甲基乙醚、四氢呋喃、二氧六环中的一种，N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐和有机醚类溶剂的用量比为1g∶5-50ml。
所述的步骤(2)中碱金属碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾中的一种，用量为N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐的1.5-3当量。
所述的步骤(2)中PEG-600的用量为N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐的0.05-0.5当量。
所述的步骤(3)中肉桂基氯的用量为N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐的1.0-2.0当量。
所述的步骤(4)中乙酸乙酯饱和溶液中氯化氢的用量为N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐的1-1.5当量。
所述的步骤(5)中乙酸乙酯和甲醇的体积比为1∶0.5-2.0。
上述反应步骤如下：
Figure S2007100603102D00051
本发明提供的盐酸萘替芬的制备方法具有以下优点：
1.原料N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐不经游离纯化，在催化剂的作用下与碱金属碳酸盐进行反应，碱化游离，并直接参与进一步的缩合反应，简化了操作过程；
2.有机醚类溶剂代替文献报导的甲苯、乙腈等作为反应溶剂，试验结果表明，反应完全，杂质较少，而且所生成的杂质在后处理过程中容易去除，因而有利于获得高质量的产品；
3.反应结束后，后处理操作过程简单，过滤后直接滴加氯化氢的有机溶剂饱和溶液，获得收率高、质量较好的盐酸萘替芬粗品；
4.采用重结晶方法将盐酸萘替芬粗品进行纯化可以获得高收率、高质量的盐酸萘替芬产品，重结晶收率可达到80％以上，产品含量可以达到98％以上(HPLC归一法)；
5.本制备方法操作过程简单、收率高、成本低、且易于实现工业化。
具体实施方式
实施例1：
在装有温度计、机械搅拌的2L四口瓶中加入1.2L甲基叔丁基醚，搅拌下加入74.2g(0.36mol)N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐、123.7g(0.90mol)无水碳酸钾和60g(0.1mol)PEG-600，液温加热至回流，搅拌反应1h，然后开始滴加60g(0.39mol)的肉桂基氯，在4-6h内滴加完毕，继续在回流条件下搅拌反应8h，TLC跟踪反应，至N-甲基-1-萘甲胺消失，反应结束，此步骤可以有效地控制反应中杂质的产生。降温至液温小于20℃，过滤，将滤饼用50ml甲基叔丁基醚进行洗涤，合并滤液，搅拌下滴加200ml氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液(质量含量约为8％)，搅拌片刻，至有白色固体析出，约0.5h滴加完毕。然后冰水浴冷却，保持液温小于5℃，搅拌1h，过滤，滤饼用50ml乙酸乙酯洗涤，得白色固体状盐酸萘替芬粗品，湿重约100g。用200ml混合溶剂重结晶(乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1(V∶V))，干燥，得白色粉末状盐酸萘替芬产品86.2g，熔点：180.1℃-180.3℃，收率：74.0％，含量≥98％(HPLC归一法)，此步骤可以有效地去除杂质，并且重结晶收率高，因而获得的盐酸萘替芬产品质量好。
实施例2：
按照实施例1的方法，以乙醚作为反应溶剂，进行合成，重结晶后得到盐酸萘替芬产品97.9g，收率：84.1％，含量≥98％(HPLC归一法)。
下面给出的两个对比例是使用文献报导的反应溶剂，采用本发明提供的制备方法生产盐酸萘替芬，目的在于证明本发明提供的制备方法与以前文献报导的制备方法的区别与优势。
对比例1：
在装有温度计的100ml四口瓶中，电磁搅拌下加入40mL甲苯，搅拌下加入4.0g(0.023mol)N-甲基-1-萘甲基胺盐酸盐、4.77g(0.035mol)无水碳酸钾和4.2g(0.007mol)PEG-600，液温加热至回流，搅拌反应1h后，开始滴加3.85g(0.025mol)肉桂基氯，在4-6h内滴加完毕，继续在回流条件下搅拌反应8h，TLC跟踪反应，至N-甲基-1-萘甲基胺消失，反应结束，降温至液温小于20℃，过滤，将滤饼用50ml甲基叔丁基醚洗涤。合并滤液，搅拌下，滴加12ml乙酸乙酯的饱和氯化氢溶液(质量含量约为8％)，搅拌片刻，有白色固体析出，约0.5h滴加完毕。然后冰水浴冷却，保持液温小于5℃，搅拌1h，过滤，滤饼用50ml乙酸乙酯洗涤，得白色固体，用13ml混合溶剂重结晶(乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1(V∶V))，干燥，得白色粉末产品4.5g，收率：60.1％，含量≥98％(HPLC归一法)，其中含有一个难以去除的杂质，影响产品质量。
对比例2：
在装有温度计的250ml四口瓶中，电磁搅拌下加入100mL乙腈，搅拌下加入8.46g(0.049mol)N-甲基-1-萘甲基胺盐酸盐、6.77g(0.049mol)无水碳酸钾和3g(0.005mol)PEG-600，液温加热至回流，搅拌反应1h后，开始滴加7.52g(0.05mol)肉桂基氯，肉桂基氯在4-6h滴加完毕，继续在回流条件下搅拌反应8h，可以观察到，反应溶液呈现红褐色，按照如上实施例1以及实施例2所述后处理方法进行后处理，滴加氯化氢的饱和溶液后，未见固体析出，呈现油状物，原因是由于反应过程中产生的副产物太多所致。

Claims (7)

1.一种盐酸萘替芬的制备方法，其特征在于：所述的盐酸萘替芬的制备方法包括按顺序进行的下列步骤：
(1)将作为原料的N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐和作为反应溶剂的有机醚类溶剂按比例进行混合；
(2)在上述混合液中加入碱金属碳酸盐和催化剂PEG-600，在30℃-100℃的温度下反应1-4h，将N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐游离为N-甲基-1-萘甲胺；
(3)在上述反应液中滴加肉桂基氯，滴加时间为1-10h，进行缩合反应，然后继续反应4-10h至反应完全，制成萘替芬溶液；
(4)将上述萘替芬溶液进行过滤，然后在滤液中滴加氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液而获得盐酸萘替芬粗品；
(5)将上述盐酸萘替芬粗品采用乙酸乙酯和甲醇混合溶剂进行重结晶即可制成所述的盐酸萘替芬。
2.根据权利要求1所述的盐酸萘替芬的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)中的有机醚类溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、甲基异丁基醚、异丙醚、苯甲醚、三丁甲基乙醚、四氢呋喃、二氧六环中的-种，N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐和有机醚类溶剂的用量比为1g∶5-50ml。
3.根据权利要求1所述的盐酸萘替芬的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)中碱金属碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾中的一种，用量为N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐的1.5-3当量。
4.根据权利要求1所述的盐酸萘替芬的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)中PEG-600的用量为N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐的0.05-0.5当量。
5.根据权利要求1所述的盐酸萘替芬的制备方法，其特征在于：所述的步骤(3)中肉桂基氯的用量为N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐的1.0-2.0当量。
6.根据权利要求1所述的盐酸萘替芬的制备方法，其特征在于：所述的步骤(4)中乙酸乙酯饱和溶液中氯化氢的用量为N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐的1-1.5当量。
7.根据权利要求1所述的盐酸萘替芬的制备方法，其特征在于：所述的步骤(5)中乙酸乙酯和甲醇的体积比为1∶0.5-2.0。
CN2007100603102A 2007-12-18 2007-12-18 盐酸萘替芬的制备方法 Active CN101186578B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2007100603102A CN101186578B (zh) 2007-12-18 2007-12-18 盐酸萘替芬的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2007100603102A CN101186578B (zh) 2007-12-18 2007-12-18 盐酸萘替芬的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101186578A true CN101186578A (zh) 2008-05-28
CN101186578B CN101186578B (zh) 2011-05-11

Family

ID=39479235

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2007100603102A Active CN101186578B (zh) 2007-12-18 2007-12-18 盐酸萘替芬的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN101186578B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103664631A (zh) * 2013-12-20 2014-03-26 西北师范大学 一种盐酸萘替芬的制备方法
CN104055756A (zh) * 2014-05-07 2014-09-24 中国科学院上海药物研究所 盐酸萘替芬的衍生物、制备方法及用途
CN104151265A (zh) * 2013-05-13 2014-11-19 上海医药工业研究院 醋酸巴多昔芬中间体的制备方法
RU2539654C1 (ru) * 2013-11-06 2015-01-20 Ринат Нажибуллович Шахмаев Способ получения нафтифина
CN107857705A (zh) * 2017-12-27 2018-03-30 福建金山准点制药有限公司 盐酸萘替芬晶型及其制备方法

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104151265A (zh) * 2013-05-13 2014-11-19 上海医药工业研究院 醋酸巴多昔芬中间体的制备方法
CN104151265B (zh) * 2013-05-13 2016-10-05 上海医药工业研究院 醋酸巴多昔芬中间体的制备方法
RU2539654C1 (ru) * 2013-11-06 2015-01-20 Ринат Нажибуллович Шахмаев Способ получения нафтифина
CN103664631A (zh) * 2013-12-20 2014-03-26 西北师范大学 一种盐酸萘替芬的制备方法
CN104055756A (zh) * 2014-05-07 2014-09-24 中国科学院上海药物研究所 盐酸萘替芬的衍生物、制备方法及用途
CN104055756B (zh) * 2014-05-07 2016-10-05 中国科学院上海药物研究所 盐酸萘替芬的衍生物、制备方法及用途
CN107857705A (zh) * 2017-12-27 2018-03-30 福建金山准点制药有限公司 盐酸萘替芬晶型及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN101186578B (zh) 2011-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106748950B (zh) 一种布瓦西坦及其中间体的制备方法
CN101186578B (zh) 盐酸萘替芬的制备方法
CN102101838B (zh) 一种米格列奈钙的制备方法
CN101955457A (zh) 光学活性3-氨基吡咯烷、3-氨基哌啶烷及其衍生物的一种通用制备方法
CN101735023B (zh) 一种3-溴-5-氯苯酚的制备方法
CN103204801A (zh) N-Boc-3-哌啶酮的合成方法
CN103087019A (zh) 一种他司美琼的制备方法
CN101239934A (zh) 重酒石酸卡巴拉汀的生产工艺
CN100398513C (zh) 加巴喷丁的制备方法
CN101624362A (zh) 一种左乙拉西坦的制备方法
CN116514704B (zh) 一种雷芬那辛中间体及其制备方法
CN102010353B (zh) 一种甲磺酸雷沙吉兰的制备方法
CN110950795A (zh) N-乙基吡啶甲胺甲磺酸盐晶体、制备工艺及其在制备托品酰胺中的应用
CN103450027A (zh) 盐酸西那卡塞的制备方法
CN102351726B (zh) 一种盐酸巴氯芬的合成方法
CN105399793A (zh) 一种胆烷酸的制备方法
CN102050748B (zh) 一种制备祛痰药物氨溴索关键中间体反式-4-[(2-氨基苄基)氨基]-环己醇方法
CN102180812B (zh) 工业化生产（2s,3s,5s）-2-氨基-3-羟基-5-叔丁氧羰基氨基-1,6-二苯基己烷的方法
CN101723871B (zh) 一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法
CN1451660A (zh) 一种制备格拉司琼及其盐的方法
CN114181117B (zh) 一种帕拉米韦中间体的制备方法
CN109053585B (zh) 一种三氯苯达唑的合成方法
CN102363598B (zh) 高纯度加巴喷丁的制备方法
CN101613349B (zh) S-3-氨基奎宁二盐酸盐的制备方法
CN102010386B (zh) 一种制备盐酸曲美他嗪的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Assignee: Tianjin Weijie Pharmaceutical Co., Ltd.

Assignor: Tianjin Weijiekaihua Technology Co., Ltd.

Contract record no.: 2011120000272

Denomination of invention: Method for preparing naftifine hydrochloride

Granted publication date: 20110511

License type: Exclusive License

Open date: 20080528

Record date: 20111115

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: TIANJIN WEIJIE PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: TIANJIN WEIJIEKAIHUA TECHNOLOGY CO., LTD.

Effective date: 20141105

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 300192 NANKAI, TIANJIN TO: 300480 HANGU, TIANJIN

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20141105

Address after: 300480 No. 28, Qixia Road, Hangu modern industrial district, Tianjin economic and Technological Development Zone

Patentee after: Tianjin Weijie Pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: 300192, No. 3, building 2, Biomedical Engineering Research Institute, No. 236 Bai Causeway Road, Tianjin, Nankai District

Patentee before: Tianjin Weijiekaihua Technology Co., Ltd.

EC01 Cancellation of recordation of patent licensing contract

Assignee: Tianjin Weijie Pharmaceutical Co., Ltd.

Assignor: Tianjin Weijiekaihua Technology Co., Ltd.

Contract record no.: 2011120000272

Date of cancellation: 20141020

LICC Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: Method for preparing naftifine hydrochloride

Effective date of registration: 20151021

Granted publication date: 20110511

Pledgee: Bank of Tianjin, Limited by Share Ltd, Tianma subbranch

Pledgor: Tianjin Wei Jie Technology Co., Ltd.|Tianjin Wei Czech Pharmaceutical Co., Ltd.

Registration number: 2015990000906

PLDC Enforcement, change and cancellation of contracts on pledge of patent right or utility model
PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right

Date of cancellation: 20161017

Granted publication date: 20110511

Pledgee: Bank of Tianjin, Limited by Share Ltd, Tianma subbranch

Pledgor: Tianjin Wei Jie Technology Co., Ltd.|Tianjin Wei Czech Pharmaceutical Co., Ltd.

Registration number: 2015990000906

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: Method for preparing naftifine hydrochloride

Effective date of registration: 20161017

Granted publication date: 20110511

Pledgee: Bank of Tianjin, Limited by Share Ltd, Tianma subbranch

Pledgor: Tianjin Wei Jie Technology Co., Ltd.|Tianjin Wei Czech Pharmaceutical Co., Ltd.

Registration number: 2016990000880

PLDC Enforcement, change and cancellation of contracts on pledge of patent right or utility model
PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right
PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right

Date of cancellation: 20171018

Granted publication date: 20110511

Pledgee: Bank of Tianjin, Limited by Share Ltd, Tianma subbranch

Pledgor: Tianjin Weijie Technology Co., Ltd.|Tianjin Weijie Pharmaceutical Co., Ltd.

Registration number: 2016990000880

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: Method for preparing naftifine hydrochloride

Effective date of registration: 20171018

Granted publication date: 20110511

Pledgee: Bank of Tianjin, Limited by Share Ltd, Tianma subbranch

Pledgor: Tianjin Weijie Technology Co., Ltd.|Tianjin Weijie Pharmaceutical Co., Ltd.

Registration number: 2017990000966

PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right
PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right

Date of cancellation: 20181018

Granted publication date: 20110511

Pledgee: Bank of Tianjin, Limited by Share Ltd, Tianma subbranch

Pledgor: Tianjin Weijie Technology Co., Ltd.|Tianjin Weijie Pharmaceutical Co., Ltd.

Registration number: 2017990000966

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: Method for preparing naftifine hydrochloride

Effective date of registration: 20181018

Granted publication date: 20110511

Pledgee: Bank of Tianjin, Limited by Share Ltd, Tianma subbranch

Pledgor: Tianjin Weijie Technology Co., Ltd.|Tianjin Weijie Pharmaceutical Co., Ltd.

Registration number: 2018990000977

PM01 Change of the registration of the contract for pledge of patent right

Change date: 20210930

Registration number: 2018990000977

Pledgee after: Bank of Tianjin Co.,Ltd. second center sub branch

Pledgee before: Bank of Tianjin Limited by Share Ltd. Tianma subbranch

PM01 Change of the registration of the contract for pledge of patent right