CN103087019A

CN103087019A - 一种他司美琼的制备方法

Info

Publication number: CN103087019A
Application number: CN2013100510230A
Authority: CN
Inventors: 刘永志; 张宏川; 刘瑾
Original assignee: JINAN ZHIHE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: JINAN ZHIHE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2013-02-06
Filing date: 2013-02-06
Publication date: 2013-05-08
Anticipated expiration: 2033-02-06
Also published as: CN103087019B

Abstract

本发明涉及一种他司美琼的制备方法，该方法采用(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰胺、还原剂和丙酸通过一步法制备他司美琼。通过所述方法制备的他司美琼纯度高，并且由于本发明的制备方法为一步法，经济高效，有利于大规模工业化生产。

Description

一种他司美琼的制备方法

技术领域

本发明涉及一种化学制药领域，具体而言，涉及一种他司美琼的制备方法，该方法采用(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰胺、还原剂和丙酸通过一步法制备他司美琼。

背景技术

由以下式1表示的他司美琼是一种新型口服褪黑激素受体激动剂，由美国马里兰州万达制药公司研制，可同时改善突然提前睡眠时间者睡眠潜伏期和睡眠保持情况，有潜力治疗日夜节律睡眠障碍患者短暂性失眠。

式1

现有技术中合成他司美琼的一般方法通常采取式2表示的(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺作为中间体进一步与丙酰氯反应合成他司美琼。因此在现有技术中的各种合成他司美琼的方法的改进往往都局限于对合成(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺的改进方面。

式2

例如美国专利US5856529中给出了一种合成(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺的方法，其采用(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲醇作为起始反应物反应得到(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺。美国专利US6214869给出了一种合成顺式2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺的方法。另外本申请发明人曾经提交的中国专利申请CN102675268A中也请求保护一种制备(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺的方法，其以(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酸作为起始反应物。

上述方法的目的在于合成他司美琼的重要中间体(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺，然后由该中间体可以进一步制备他司美琼。

通过上述方法制备的中间体必须与丙酰氯进一步反应才能制备他司美琼，因此反应步骤长而复杂，经济性降低。

发明内容

针对以上现有技术存在的问题，本发明的发明人提出了一种改进的制备他司美琼的方法，该方法没有采用现有技术中常规的(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺作为他司美琼最后步骤的起始反应物，而是采用式3表示的(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰胺作为起始反应物直接合成他司美琼。

式3

具体而言，本发明的制备他司美琼的方法可以由以下反应式1表示：

反应式1

将溶剂、还原剂和起始反应物式3表示的(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰胺加入反应器中，搅拌下加热至回流状态，然后向反应液中缓慢滴加丙酸，滴加完毕，保持反应温度为恒定继续反应一定时间后，降温至室温停止反应，将所得混合物倒入冰水中，调节pH值至酸性，静置分层，有机相经洗涤、干燥、过滤、脱溶，即可得到他司美琼粗品。

所得的他司美琼粗品经常规后处理后得到高纯度的他司美琼。所述常规后处理包括，但不限于：将粗品用甲基叔丁基醚/正己烷混合溶剂进行重结晶或经过层析硅胶色谱柱以甲基叔丁基醚/正己烷混合溶液淋洗，取淋洗液中段，脱溶剂得到高纯度的他司美琼。

其中，起始反应物式3表示的(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰胺与还原剂的摩尔比为1:2~1:9，优选为1:3~1:7，更优选为1:4.5~1:6.5。

还原剂与丙酸的摩尔比为1:1.8~1:5，优选为1:3~1:4.5，更优选为1:3~1:3.5。

丙酸滴加完毕后的反应温度控制在室温至100℃，反应时间为2~12小时；优选反应温度为35至85℃，反应时间为3~10小时；更优选反应温度为44至75℃，反应时间为4~7小时。

起始反应物(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰胺可以按照中国专利申请CN102675268A中公开的方法制备，并且中国专利申请CN102675268A中公开的内容在此作为参考，全部并入本申请中。

所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼烷中的一种或多种，优选为硼氢化钠或硼氢化钾。

所述溶剂为选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二氧六环和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或多种，优选为二氯甲烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚。

有益效果

本发明的方法采用一步法制备他司美琼，减少了反应步骤，工艺简单，提高了起始反应物的利用率，有效降低了成本，可以实现大规模工业化生产。

具体实施方式

在本发明采用一步法由(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰胺制备他司美琼的方法中，丙酸的滴加速度要严格控制，因为如果滴加速度过快，则产生大量气泡，有冲料危险；如果滴加速度过慢，则反应时间过长，不够经济。根据以上丙酸的滴加原则，可以将滴加时间控制在4小时至24小时内，优选为8小时至16小时内。然而对于本领域技术人员而言，可以理解在扩大规模的试验或生产中，丙酸的滴加速度可以根据实际情况实时调节。

起始反应物式3表示的(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰胺与还原剂的摩尔比为1:2~1:9，如果该摩尔比小于1:2，则起始反应物反应不完全，最终产物中会残留(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰胺，这不仅浪费(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰胺，而且对最终反应产物的纯化不利；如果该摩尔比大于1:9，则还原剂过量导致必须加大丙酸的用量，不够经济。因此(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰胺与还原剂的摩尔比优选为1:3~1:7，更优选为1:4.5~1:6.5。

所述还原剂与丙酸的摩尔比为1:1.8~1:5，如果该摩尔比小于1:1.8，则还原剂反应不够完全，反应不彻底；如果该摩尔比大于1:5，则丙酸过量太多不够经济。因此还原剂与丙酸的摩尔比优选为1:3~1:4.5，更优选为1:3~1:3.5。

所述溶剂并无特殊限制，只要所述溶剂能够溶解本发明的方法中涉及的反应物同时不会参与反应即可，但可以为选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二氧六环和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或多种，优选为二氯甲烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚。

以下实施例仅是作为本发明的实施方案的例子列举，并不对本发明构成任何限制，本领域技术人员可以理解在不偏离本发明的实质和构思的范围内的修改均落入本发明的保护范围。

实施例1

将2.0g的(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰胺、1.9g的硼氢化钠加入40ml无水四氢呋喃中，加热回流，其中(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰胺与硼氢化钠的摩尔比约为1:5，缓慢滴加12.5g丙酸与20ml无水四氢呋喃的混合溶液（硼氢化钠与丙酸的摩尔比约为1:3.3），12小时加完，然后70℃下继续反应约6小时，降至室温，将物料缓慢倒入100ml冰水中，搅拌下滴加质量浓度10%的盐酸约20g，调pH值为2左右。将得到的产物经过减压蒸馏脱去溶剂四氢呋喃，然后加二氯甲烷60ml萃取，水相再用二氯甲烷30ml萃取一次，合并有机相，得到的有机相经过饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸蒸发脱去溶剂得油状物2.5g。将得到的油状物经过色谱柱分离，其中以1:1的甲基叔丁基醚/正己烷混合溶液淋洗，取淋洗液中段，然后脱去溶剂，得白色针状晶体他司美琼2.2g，纯度99.9%，产率92%。所得白色针状晶体的核磁数据如下，证明得到的产物为他司美琼。

m.p.71-72℃，[α]²⁵ _D=-17.3°，核磁1HNMR(CDCl3)δ0.93（m，2H），1.18（t，3H），1.30（m，1H），1.73（m，1H），2.22（q，2H），3.23（t，2H），3.30（q，2H），4.58（t，2H），5.73（s，1H），6.33（d，1H），6.60（d，1H），7.01（t，1H）。

实施例2

除了加入0.78g硼氢化钠，2.8g丙酸以外，即(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰胺与硼氢化钠的摩尔比约为1:2，硼氢化钠与丙酸的摩尔比约为1:1.8，按照实施例1相同的工艺制备他司美琼，得白色针状晶体他司美琼1.79g，纯度98.7%，产率85%。

实施例3

除了加入3.51g硼氢化钠，35.1g丙酸以外，即(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰胺与硼氢化钠的摩尔比约为1:9，硼氢化钠与丙酸的摩尔比约为1:5，按照实施例1相同的工艺制备他司美琼，得白色针状晶体他司美琼2.3g，纯度99.9%，产率94%。

实施例4

除了加入2.33g硼氢化钠，17.8g丙酸以外，即(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰胺与硼氢化钠的摩尔比约为1:6，硼氢化钠与丙酸的摩尔比约为1:3.8，按照实施例1相同的工艺制备他司美琼，得白色针状晶体他司美琼2.2g，纯度99.8%，产率93%。

实施例5

除了加入3.38g硼氢化钾代替硼氢化钠以外，按照实施例4相同的工艺制备他司美琼，得白色针状晶体他司美琼2.3g，纯度99.7%，产率95%。

通过以上实施例可以看出通过本发明的制备他司美琼的方法可以制备出他司美琼晶体，产率高、纯度好。相对于现有技术而言，减少了反应步骤，可以有效地降低成本，简化工艺流程。

Claims

1.一种制备他司美琼的方法，所述方法包括：

将溶剂、还原剂和起始反应物(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰胺加入反应器中，搅拌下加热至回流状态，然后向反应液中缓慢滴加丙酸，滴加完毕，保持反应温度为恒定继续反应一定时间后，降温至室温停止反应。

2.根据权利要求1所述的制备他司美琼的方法，其特征在于，反应停止后，将所得混合物倒入冰水中，调节pH值至酸性，静置分层，有机相经洗涤、干燥、过滤、脱溶，即可得到他司美琼粗品。

3.根据权利要求1所述的制备他司美琼的方法，其特征在于，所得的他司美琼粗品可选择性地经过或不经过常规后处理后得到高纯度的他司美琼；

所述常规后处理包括，但不限于：将粗品用甲基叔丁基醚/正己烷混合溶剂进行重结晶或经过层析硅胶色谱柱以甲基叔丁基醚/正己烷混合溶液淋洗，取淋洗液中段，脱溶剂得到高纯度的他司美琼。

4.根据权利要求1所述的制备他司美琼的方法，其特征在于，起始反应物式3表示的(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰胺与还原剂的摩尔比为1:2~1:9，优选为1:3~1:7，更优选为1:4.5~1:6.5。

5.根据权利要求1所述的制备他司美琼的方法，其特征在于，所述还原剂与丙酸的摩尔比为1:1.8~1:5，优选为1:3~1:4.5，更优选为1:3~1:3.5。

6.根据权利要求1所述的制备他司美琼的方法，其特征在于，丙酸滴加完毕后的反应温度控制在35℃至100℃，反应时间为2~12小时；优选反应温度为35至85℃，反应时间为3~10小时；更优选反应温度为44至75℃，反应时间为4~7小时。

7.根据权利要求1所述的制备他司美琼的方法，其特征在于，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼烷中的一种或多种，优选为硼氢化钠或硼氢化钾。

8.根据权利要求1所述的制备他司美琼的方法，其特征在于，所述溶剂为选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二氧六环和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或多种，优选为二氯甲烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚。

9.根据权利要求1所述的制备他司美琼的方法，其特征在于，所述丙酸的滴加速度一般可以控制在4小时至24小时内，优选为8小时至16小时内。