CN113387878A - 一种马来酸氯苯那敏中间体的合成和精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种马来酸氯苯那敏中间体的合成和精制方法。它是在四氢呋喃中，利用强碱使对氯苯乙腈和2‑溴吡啶发生反应，生成2‑(4‑氯苯基)‑2‑(吡啶‑2‑基)乙腈粗品，用2～10倍的混合溶剂搅洗，过滤得到2‑(4‑氯苯基)‑2‑(吡啶‑2‑基)乙腈精品。本发明所涉及的合成方法原料成本较低，简单易操作，收率高，产物通过简单的精制可以很大的提高产物纯度，为得到高纯度的氯苯那敏简化了步骤，提高了收率，为大规模的工业化生产马来酸氯苯那敏提供了强有力的支撑。
Description
技术领域
本发明涉及药物有机合成技术领域，尤其涉及一种生产马来酸氯苯那敏中间体的合成和纯化方法。
背景技术
马来酸氯苯那敏（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ ｍａｌｅａｔｅ，ＣＰＭ）化学名称为 Ｎ，Ｎ⁃二甲基⁃γ⁃（４⁃氯苯基）⁃２⁃吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，是第一代丙胺类 Ｈ １ 受体拮抗剂，主要用于治疗哮喘和其他呼吸道过敏等疾病，马来酸氯苯那敏也是治疗咳嗽和感冒症状的复方制剂的常用成分，其单方制剂主要有马来酸氯苯那敏片和马来酸氯苯那敏注射液，主要用于治疗过敏性鼻炎、皮肤黏膜的过敏、荨麻疹、血管舒张性鼻炎、枯草热、接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。 较新的抗组胺药物价格低廉，且抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，用量少，不良反应较小，适用于儿童，因此在临床上仍然被广泛使用，特别是目前广泛使用的一些复方制剂中都含有氯苯那敏成分，如：维 Ｃ 银翘片、金感胶囊、小儿氨酚黄那敏颗粒、复方银翘氨敏胶囊、氨麻美敏片、酚氨咖敏片、氨酚伪麻那敏分、扑麻滴鼻液等。目前氯苯那敏国内市场需求较大，导致该原料药售价不断升高，因此提供一种能快速，简便，高效的合成路线成为当务之急。
文献报道显示马来酸氯苯那敏的合成有多条路线，其中一条路线是，以对氯苯乙腈和2-溴吡啶为起始原料，在碱的作用下偶联得到中间体2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈，该中间体与二甲氨基氯乙烷进行加成反应，最后脱去氰基得到氯苯那敏。这条路线原料和试剂都比较常见，合成步骤比较简单，更易于实现工业化生产。但是由于常见的路线中，中间体2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈处理后直接用于下一步生产，导致得到的马来酸氯苯那敏颜色深，杂质含量高，收率低。经过本发明中的精制方法简单的搅洗一下可以得到很好类白色固体，同时的收率和纯度都比传统路线的高。为马来酸氯苯那敏工业化生产提供了很好的帮助。
发明内容
本发明提供了一种简单的马来酸氯苯那敏中间体的合成和纯化方法。本发明所涉及的合成方法原料成本较低，简单易操作，收率高，产物通过简单的精制可以很大的提高产物纯度，为得到高纯度的氯苯那敏简化了步骤，提高了收率，为大规模的工业化生产马来酸氯苯那敏提供了强有力的支撑。
为了实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
一种马来酸氯苯那敏中间体的合成和精制方法，其特征在于在四氢呋喃中，利用强碱使对氯苯乙腈和2-溴吡啶发生反应，生成2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈粗品，用2～10倍的混合溶剂搅洗，过滤得到2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈精品；
其中所述的强碱为,NaH,KH,CaH中的至少一中；所述的对氯苯乙腈：2-溴吡啶的摩尔比为1：1.1。
所述的混合溶剂种类为石油醚/乙酸乙酯，正己烷/乙酸乙酯，环己烷/乙酸乙酯中的一种。所述的产物2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈搅洗溶剂的比例为2：1～10：1。
本发明更加详细的描述如下：
（1）2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈的合成
在适合的溶剂中，利用强碱使对氯苯乙腈和2-卤吡啶发生反应，生成2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈粗品，用合适的混合溶剂搅洗，过滤得到2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈精品。
本发明以对氯苯乙腈和2-溴吡啶为起始原料，利用强碱来合成马来酸氯苯那敏中间体2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈粗品。提供了一种简便易操作的2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈的合成和纯化方法，相比于现有的合成路线，具有收率高，反应条件温和的优势；2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈的合成方法可以得到高收率高纯度的产物，同时经过简单的搅洗可以得到很好的固体，从而简化了后三步的纯化方法，提高了总体收率。本发明反应条件温和，原料廉价，适合工业化放大生产。
本发明所述的合成方法中，优选地，所述步骤（1）中碱为NaNH2,,NaH,KH,CaH中的至少一种，优选NaH。
本发明所述的合成方法中，优选地，所述步骤（1）中产物2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈利用混合溶剂进行搅洗可以得到白色固体，混合溶剂种类为石油醚/乙酸乙酯，正己烷/乙酸乙酯，环己烷/乙酸乙酯中的一种，优选为正己烷/乙酸乙酯。
本发明所述的合成方法中，优选地，所述步骤（1）中产物2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈搅洗溶剂量为2～10倍，优选为8倍。
本发明所述的合成方法中，优选地，所述步骤（1）中产物2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈搅洗溶剂比例为2：1～10：1，优选为7:1。
本发明公开的马来酸氯苯那敏中间体的合成和精制方法与现有技术相比所具有的积极效果在于：
本工艺路线以对氯苯乙腈为起始原料，利用强碱合成马来酸氯苯那敏中间体2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈，再用合适的混合溶剂进行搅洗得到高纯度的白色固体，与原工艺相比该合成工艺路线具有收率高、反应条件温和的优势；不仅如此，本发明的原料廉价，后处理简单，反应条件温和，适合工业放大生产。
具体实施方式
为了简单和清楚的目的，下文恰当的省略了公知技术的描述，以避免那些不必要的细节影响对本技术方案的描述。以下结合较佳实施例，对本发明一种马来酸氯苯那敏中间体的合成和纯化方法加以进一步的说明，特别加以说明化合物A，B可以通过从市场上买到；所用到的NaH,THF,甲苯均有市售。
实施例1
将60%的NaH（7.2g，0.18mol）投入到THF(100ml)中，降温至2℃，控温10℃以下滴加对氯苯乙腈(22.7g,0.15mol)的THF(20ml)溶液，滴加过程中缓慢升温。滴加结束后，室温搅拌1小时，计时结束后升温至40℃，撤去加热，缓慢滴加2-溴吡啶（15.8g, 0.1mol），滴加过程剧烈升温，滴加结束后待温度降至40℃左右，开始加热至回流，计时反应10小时左右（TLC检测原料消失），降至室温，用水淬灭反应，用甲苯萃取，有机相减压浓缩至无液体滴出得到粗品，粗品降至30℃以下后向粗品中加入 126.4g的正己烷/乙酸乙酯（7：1）的混合溶剂进行搅洗，在30℃以下搅洗1小时，过滤，滤饼用31.6g正己烷/乙酸乙酯（7：1）的混合溶剂淋洗，入烤箱干燥35℃，干燥6小时得到2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈（纯度99.1%，收率89.5%）。
实施例2
将95%的CaH（8.84g，0.2mol）投入到THF(100ml)中，降温至2℃，控温10℃以下滴加对氯苯乙腈(22.7g,0.15mol)的THF(20ml)溶液，滴加过程中缓慢升温。滴加结束后，室温搅拌1小时，计时结束后升温至40℃，撤去加热，缓慢滴加2-溴吡啶（15.8g, 0.1mol），滴加过程剧烈升温，滴加结束后待温度降至40℃左右，开始加热至回流，计时反应10小时左右（TLC检测原料消失），降至室温，用水淬灭反应，用甲苯萃取，有机相减压浓缩至无液体滴出得到粗品，粗品降至30℃以下后向粗品中加入 126.4g的正己烷/乙酸乙酯（7：1）的混合溶剂进行搅洗，在30℃以下搅洗1小时，过滤，滤饼用31.6g正己烷/乙酸乙酯（7：1）的混合溶剂淋洗，入烤箱干燥35℃，干燥6小时得到2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈（纯度98.5%，收率86.3%）。
实施例3
将60%的NaH（7.2g，0.18mol）投入到THF(100ml)中，降温至2℃，控温10℃以下滴加对氯苯乙腈(22.7g,0.15mol)的THF(20ml)溶液，滴加过程中缓慢升温。滴加结束后，室温搅拌1小时，计时结束后升温至40℃，撤去加热，缓慢滴加2-溴吡啶（15.8g, 0.1mol），滴加过程剧烈升温，滴加结束后待温度降至40℃左右，开始加热至回流，计时反应10小时左右（TLC检测原料消失），降至室温，用水淬灭反应，用甲苯萃取，有机相减压浓缩至无液体滴出得到粗品，粗品降至30℃以下后向粗品中加入 126.4g的石油醚/乙酸乙酯（7：1）的混合溶剂进行搅洗，在30℃以下搅洗1小时，过滤，滤饼用31.6g石油醚/乙酸乙酯（7：1）的混合溶剂淋洗，入烤箱干燥35℃，干燥6小时得到2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈（纯度97.6%，收率88.2%）。
实施例4
将60%的NaH（7.2g，0.18mol）投入到THF(100ml)中，降温至2℃，控温10℃以下滴加对氯苯乙腈(22.7g,0.15mol)的THF(20ml)溶液，滴加过程中缓慢升温。滴加结束后，室温搅拌1小时，计时结束后升温至40℃，撤去加热，缓慢滴加2-溴吡啶（15.8g, 0.1mol），滴加过程剧烈升温，滴加结束后待温度降至40℃左右，开始加热至回流，计时反应10小时左右（TLC检测原料消失），降至室温，用水淬灭反应，用甲苯萃取，有机相减压浓缩至无液体滴出得到粗品，粗品降至30℃以下后向粗品中加入 126.4g的正己烷/乙酸乙酯（10：1）的混合溶剂进行搅洗，在30℃以下搅洗1小时，过滤，滤饼用31.6g正己烷/乙酸乙酯（10：1）的混合溶剂淋洗，入烤箱干燥35℃，干燥6小时得到2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈（纯度96.8%，收率91.2%）。
实施例5
对比实验
结论：马来酸氯苯那敏中间体2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈的常规工艺，原料有大量剩余，副反应多，收率低，产物为油状物，不利于工业化生产；本发明工艺原料大部分反应完全，经混合溶剂搅洗后可以得到白色固体，纯度大大提高，收率远高于常规工艺，且固体产物对于工业化生产更有益。高纯度的中间体使得后续反应的纯度和产物颜色有很大改善，从而降低了马来酸氯苯那敏的生产成本。
在详细说明较佳的实施例之后，熟悉该项技术人员可清楚的了解，在不脱离上述申请专利范围与精神下可进行各种变化与修改，凡依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改，等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围。且本发明亦不受说明书中所举实例实施方式的限制。
Claims (3)
1.一种马来酸氯苯那敏中间体的合成和精制方法，其特征在于在四氢呋喃中，利用强碱使对氯苯乙腈和2-溴吡啶发生反应，生成2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈粗品，用2～10倍的混合溶剂搅洗，过滤得到2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈精品；
其中所述的强碱为,NaH,KH,CaH中的至少一中；所述的对氯苯乙腈：2-溴吡啶的摩尔比为1：1.1。
2.权利要求1所述的方法，其中产物2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈利用混合溶剂进行搅洗可以得到白色固体，所述的混合溶剂种类为石油醚/乙酸乙酯，正己烷/乙酸乙酯，环己烷/乙酸乙酯中的一种。
3.权利要求1所述的方法，其中产物2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈搅洗溶剂的比例为2：1～10：1。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114835637A (zh) * | 2022-06-20 | 2022-08-02 | 南京联智医药科技有限公司 | 一种马来酸氯苯那敏的制备方法 |
| CN115286566A (zh) * | 2022-09-02 | 2022-11-04 | 南京农业大学 | 一种非尼拉敏或其衍生物的合成方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112645869A (zh) * | 2020-12-25 | 2021-04-13 | 北京悦康科创医药科技股份有限公司 | 一种马来酸氯苯那敏中间体的制备方法 |
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112645869A (zh) * | 2020-12-25 | 2021-04-13 | 北京悦康科创医药科技股份有限公司 | 一种马来酸氯苯那敏中间体的制备方法 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| BEGHENNOU, ANISSA: "Synthetic Strategy Studies for a Concise Access to Functionalized Pyrano[4,3-b]pyridin-7-ones: An Entry to Semi-Rigid Analogs of Antihistamines", 《EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 * |
| BO YIN: "Palladium-catalyzed direct deprotonative arylation of 2-pyridylacetonitriles: Facile synthesis of alpha-aryl-2-pyridylacetonitrile", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
| MASAKI SETO: "Orally Active CCR5 Antagonists as Anti-HIV-1 Agents 2: Synthesis and Biological Activities of Anilide Derivatives Containing a Pyridine N-Oxide Moiety", 《CHEM. PHARM. BULL.》 * |
| SLEEVI, MARK C.: "Optical isomers of rocastine and close analogs: synthesis and H1 antihistaminic activity of its enantiomers and their structural relationship to the classical antihistamines", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
| WURST, JACQUELINE M.: "Identification of Inhibitors of PvdQ, an Enzyme Involved in the Synthesis of the Siderophore Pyoverdine", 《ACS CHEMICAL BIOLOGY》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114835637A (zh) * | 2022-06-20 | 2022-08-02 | 南京联智医药科技有限公司 | 一种马来酸氯苯那敏的制备方法 |
| CN114835637B (zh) * | 2022-06-20 | 2023-12-26 | 南京联智医药科技有限公司 | 一种马来酸氯苯那敏的制备方法 |
| CN115286566A (zh) * | 2022-09-02 | 2022-11-04 | 南京农业大学 | 一种非尼拉敏或其衍生物的合成方法 |
| CN115286566B (zh) * | 2022-09-02 | 2023-09-19 | 南京农业大学 | 一种非尼拉敏或其衍生物的合成方法 |
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