CN112645869A - 一种马来酸氯苯那敏中间体的制备方法 - Google Patents
一种马来酸氯苯那敏中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112645869A CN112645869A CN202011566856.7A CN202011566856A CN112645869A CN 112645869 A CN112645869 A CN 112645869A CN 202011566856 A CN202011566856 A CN 202011566856A CN 112645869 A CN112645869 A CN 112645869A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acetonitrile
- reaction
- pyridine
- ethyl acetate
- chlorphenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于有机药物合成领域，具体涉及一种马来酸氯苯那敏中间体的制备方法。包括如下步骤：氯苯乙腈在氨基钠作用下与2‑卤吡啶反应，得到2‑(4‑氯苯基)‑2‑(吡啶‑2‑基)乙腈粗品；主要改进点为，将所述2‑(4‑氯苯基)‑2‑(吡啶‑2‑基)乙腈粗品与氯化氢的乙酸乙酯溶液反应得到2‑(4‑氯苯基)‑2‑(吡啶‑2‑基)乙腈盐酸盐沉淀。本发明的方法操作步骤简单，对设备要求较低，可得状态良好的盐酸盐，且易纯化，产品纯度更高，适合工业放大生产。
Description
技术领域
本发明属于有机药物合成领域，具体涉及一种马来酸氯苯那敏中间体的制备方法。
背景技术
马来酸氯苯那敏即扑尔敏，抗组胺类药，通过对H1受体的拮抗起到抗过敏作用，适用于皮肤过敏症：荨麻疹，湿疹，皮炎，药疹，皮肤瘙痒症，神经性皮炎，虫咬症，日光性皮炎，也可用于过敏性鼻炎，药物及食物过敏。也可用于过敏性鼻炎、血管舒缩性鼻炎、药物及食物过敏。作为组织胺H1受体拮抗剂，能对抗过敏反应所致的毛细血管扩张，降低毛细血管的通透性，缓解支气管平滑肌收缩所致的喘息，抗组胺作用较持久，也具有明显的中枢抑制作用，能增加麻醉药、镇痛药、催眠药和局麻药的作用，主要在肝脏代谢。
马来酸氯苯那敏化学名称为N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，分子式为C20H23ClN2O4,CAS号为113-92-8，其结构式如下：
目前，马来酸氯苯那敏常用的合成工艺路线如下：
该路线所涉及得物料成本低，工艺操作简单，适合工业化生产。但是，其中INT1，INT2以及INT3的粗品均为油状液体，且纯度只有70％，由于为油状液体，其纯化以及保存均不易操作。目前，相关结构的后处理方法主要为柱层析，减压蒸馏以及粗品直接利用。其中，柱层析的工业化生产工艺可操作性差；由于该化合物的沸点较高，进行减压蒸馏对生产设备要求较高，若用粗品作为起始原料进行后续反应，不利于反应的进行，会产生较多杂质影响产品质量以及收率。
目前，关于中间体INT1及其衍生结构的制备方法有如下报道：
1)有相关文献J.M.C.1991,34,1314-1328“Optical isomers of rocastine andclose analogs:synthesis and H1 antihistaminic activity of its enantiomers andtheir structural relationship to the classical antihistamines”,2002年郑州大学硕士学位论“2-对氯苄基吡啶合成工艺研究”,以及ACS Chemical Biology,2014,9,1536-1544“Identification of Inhibitors of PvdQ,an Enzyme Involved in the Synthesisof the Siderophore Pyoverdine”中报道，粗产品经过柱层析方式提纯，得到精制中间体。
2)专利CN111100067A，以及文献Chinese Journal of Medical Chemistry,2020,30,217-222,“马来酸氯苯那敏合成工艺改进“中报道，该粗产品未经过任何提纯直接应用于下步反应。
3)专利US3225054A，以及文献J.Am.Chem.Soc.1951,73,5752-5759,“Histamineantagonists.γ,γ-Disubstituted N,N-dialkyl-propylamines”中报道，该粗产品经减压蒸馏方式提纯，得到精制中间体。
以上所述专利以及文献报道方法，大多经过柱层析或减压蒸馏的方式进行提纯，也有未经过提纯，直接将粗产品应用到下步反应中。以上方法中，所涉及的提纯方式或是需要大量溶剂及硅胶，或是需要较苛刻的蒸馏条件，若用粗品直接进行反应，会导致过多的副产物生成，增加后续提纯难度，影响收率。因此，探索一种操作简单的制备方法是非常必要的。
发明内容
针对现有技术在制备高纯度的马来酸氯苯那敏中间体中存在的问题，本发明提供一种简单的制备高纯度的中间体INT1(2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈)的方法，本发明的方法包括如下步骤：氯苯乙腈在氨基钠作用下与2-卤吡啶反应，得到2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈粗品，再对物料进行如下处理：
1)向反应得到的含有2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈粗品的溶液中加入有机溶剂对2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈进行萃取，得初步纯化的2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈；
2)将初步纯化的2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈溶于乙酸乙酯，得2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈的乙酸乙酯溶液；
3)向所述2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈的乙酸乙酯溶液中添加氯化氢的乙酸乙酯溶液反应得到2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈盐酸盐沉淀。
通过将反应得到的2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈粗品与氯化氢的乙酸乙酯溶液反应，可得到2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈盐酸盐沉淀，实现对物料的纯化，得到精制的2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈，而且成盐反应前必须对反应得到的物料进行初步的纯化，否则无法形成沉淀析出。
作为优选的操作方式，所述2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈粗品与所述氯化氢的乙酸乙酯溶液中氯化氢的摩尔比为1：0.8～0.9。
优选的，所述步骤1)中所述有机溶剂为乙酸乙酯。
优选的，所述步骤3)成盐反应的过程中控制反应体系的温度为-4～4℃。控制反应温度在上述范围内，有利于成盐反应的充分进行，2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈盐酸盐的得率高。
优选的，将步骤3)制备得到的2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈盐酸盐沉淀加入有机溶液打浆后过滤制得纯化后的2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈盐酸盐。通过添加有机溶液对反应得到的沉淀混合物进行打浆，可对物料进行进一步的纯化，得到的2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈盐酸盐的纯度更高。
优选的，所述打浆过程中的有机溶剂为乙酸乙酯，甲基叔丁基醚，正己烷，丙酮，四氢呋喃，1，4-二氧六环，甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，醋酸异丙酯中的至少一种
进一步优选的，所述有机溶剂为甲基叔丁基醚。
优选的，所述2-卤吡啶为2-氯吡啶，2-溴吡啶，2-碘吡啶中的至少一种；
进一步优选为2-溴吡啶。
优选的，所述步骤3)成盐反应的过程中，将所述氯化氢的乙酸乙酯溶液滴加到含有所述2-氯吡啶滴加到所述氯苯乙腈的粗品的溶液中。通过滴加可有效地控制反应的速度，有利于反应的充分进行。
优选的，将所述2-氯吡啶滴加到所述氯苯乙腈中进行反应，滴加的过程中控制反应的温度为10～60℃；
进一步优选的，滴加的过程中控制反应温度为25～30℃。在上述温度下滴加可保证产品较高的得率。
优选的，反应生成2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈粗品的过程中，控制反应体系的温度为20～90℃。
进一步优选的，控制反应过程中的温度为25～30℃。反应时温度升高会缩短反应时间，但是会影响反应体系的纯度，进而影响产品的纯度，在上述条件下可保证得到的产品具有较高的纯度。
优选的，还包括将反应得到的2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈盐酸盐去氯离子得到2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈的操作。通过上述操作，再次反应得到高纯度的2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈盐酸盐去氯离子得到2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈，可继续参与到下步反应的进行。
上述操作可通本领域的常规操作方式进行，如加碱等。
作为优选的操作方式，本发明的方法包括如下步骤：
1)氯苯乙腈在氨基钠作用下与2-卤吡啶反应，得到2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈粗品，上述反应在甲苯溶液中进行，将2-氯吡啶滴加到所述氯苯乙腈中进行反应，滴加的过程中控制反应的温度为25～30℃；滴加完毕后控制反应过程中的温度为25～30℃；
2)向反应得到的含有2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈粗品的溶液中加入乙酸乙酯对2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈进行萃取，得初步纯化的2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈；
3)将初步纯化的2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈溶于乙酸乙酯，得2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈的乙酸乙酯溶液；
4)向所述2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈的乙酸乙酯溶液中添加氯化氢的乙酸乙酯溶液反应得到2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈盐酸盐沉淀，上述成盐反应的过程中控制反应体系的温度为-4～4℃。
5)将步骤4)制备得到的2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈盐酸盐沉淀加入甲基叔丁基醚进行打浆后过滤，制得纯化后的2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈盐酸盐。
本发明具有如下有益效果:
本发明首次提出通过添加氯化氢的乙酸乙酯溶液与2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈粗品进行反应通过得到2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈盐酸盐沉淀来对2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈粗品进行纯化，操作步骤简单，对设备要求较低，可得状态良好的盐酸盐，且易纯化，产品纯度更高，适合工业放大生产。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本实施例涉及一种2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈的制备方法，包括如下步骤：
1)将对氯苯乙腈(90.95g，1.0eq)加入1L三口瓶，加入甲苯(455mL，5V)后，将NaNH2(51.49g，2.2eq)加入三口瓶中，反应在25-30℃下搅拌30分钟后，将2-溴吡啶(104.28g，1.1eq)滴加至反应中，温度控制在25-30℃以下，滴加完毕后，室温反应(25-30℃)，TLC监测反应。反应完毕后将反应体系降至室温，加入水(180mL，2V)淬灭后搅拌30分钟；
2)加入乙酸乙酯(270mL*2，3V*2)，分液，浓缩有机相；；
3)向所述有机相中加入乙酸乙酯(15V)；
4)冰水浴下搅拌，滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(1M，1.0eq)，过滤；
5)滤饼用乙酸乙酯冲洗，后加入甲基叔丁基醚(10V)打浆1小时后过滤，自然干燥，得精制产品(151g，纯度95％)。
实施例2
本实施例涉及一种2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈的制备方法，包括如下步骤：
1)将对氯苯乙腈(90.95g，1.0eq)加入1L三口瓶，加入甲苯(455mL，5V)后，将NaNH2(51.49g，2.2eq)加入三口瓶中，反应在25-30℃下搅拌30分钟后，将2-溴吡啶(104.28g，1.1eq)滴加至反应中，温度控制在30-40℃以下，滴加完毕后，室温反应(25-30℃)，TLC监测反应。反应完毕后将反应体系降至室温，加入水(180mL，2V)淬灭后搅拌30分钟；
2)加入乙酸乙酯(270mL*2，3V*2)，分液，浓缩有机相；
3)向所述有机相中加入乙酸乙酯(15V)；
4)冰水浴下搅拌，滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(1M，1.0eq)，过滤；
5)滤饼用乙酸乙酯冲洗，后加入甲基叔丁基醚(10V)打浆1小时后过滤，自然干燥，得精制产品(128g，纯度91％)。
实施例3
本实施例涉及一种2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈的制备方法，包括如下步骤：
1)将对氯苯乙腈(90.95g，1.0eq)加入1L三口瓶，加入甲苯(455mL，5V)后，将NaNH2(51.49g，2.2eq)加入三口瓶中，反应在25-30℃下搅拌30分钟后，将2-溴吡啶(104.28g，1.1eq)滴加至反应中，温度控制在50-60℃以下，滴加完毕后，室温反应(85-90℃)，TLC监测反应。反应完毕后将反应体系降至室温，加入水(180mL，2V)淬灭后搅拌30分钟；
2)加入乙酸乙酯(270mL*2，3V*2)，分液，浓缩有机相；
3)向所述有机相中加入乙酸乙酯(15V)；
4)冰水浴下搅拌，滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(1M，1.0eq)，过滤；
5)滤饼用乙酸乙酯冲洗，后加入甲基叔丁基醚(10V)打浆1小时后过滤，自然干燥，得精制产品(121g，纯度81％)。
实施例4
本实施例涉及一种2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈的制备方法，包括如下步骤：
1)将对氯苯乙腈(90.95g，1.0eq)加入1L三口瓶，加入甲苯(455mL，5V)后，将NaNH2(51.49g，2.2eq)加入三口瓶中，反应在25-30℃下搅拌30分钟后，将2-溴吡啶(104.28g，1.1eq)滴加至反应中，温度控制在25-30℃以下，滴加完毕后，室温反应(25-30℃)，TLC监测反应。反应完毕后将反应体系降至室温，加入水(180mL，2V)淬灭后搅拌30分钟；
2)加入乙酸乙酯(270mL*2，3V*2)，分液，浓缩有机相；
3)向所述有机相中加入乙酸乙酯(15V)；
4)冰水浴下搅拌，滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(0.8M，1.0eq)，过滤；
5)滤饼用乙酸乙酯冲洗，后加入甲基叔丁基醚(10V)打浆1小时后过滤，自然干燥，得精制产品(150g，纯度95％)。
实施例5
本实施例涉及一种2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈的制备方法，包括如下步骤：
1)将对氯苯乙腈(90.95g，1.0eq)加入1L三口瓶，加入甲苯(455mL，5V)后，将NaNH2(51.49g，2.2eq)加入三口瓶中，反应在25-30℃下搅拌30分钟后，将2-溴吡啶(104.28g，1.1eq)滴加至反应中，温度控制在25-30℃以下，滴加完毕后，室温反应(25-30℃)，TLC监测反应。反应完毕后将反应体系降至室温，加入水(180mL，2V)淬灭后搅拌30分钟；
2)加入乙酸乙酯(270mL*2，3V*2)，分液，浓缩有机相；
3)向所述有机相中加入乙酸乙酯(15V)；
4)冰水浴下搅拌，滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(1.2M，1.0eq)，过滤；
5)滤饼用乙酸乙酯冲洗，后加入甲基叔丁基醚(10V)打浆1小时后过滤，自然干燥，得精制产品(152g，纯度95％)。
实施例6
本实施例涉及一种2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈的制备方法，包括如下步骤：
1)将对氯苯乙腈(90.95g，1.0eq)加入1L三口瓶，加入甲苯(455mL，5V)后，将NaNH2(51.49g，2.2eq)加入三口瓶中，反应在25-30℃下搅拌30分钟后，将2-溴吡啶(104.28g，1.1eq)滴加至反应中，温度控制在25-30℃以下，滴加完毕后，室温反应(25-30℃)，TLC监测反应。反应完毕后将反应体系降至室温，加入水(180mL，2V)淬灭后搅拌30分钟；
2)加入乙酸乙酯(270mL*2，3V*2)，分液，浓缩有机相；
3)向所述有机相中加入乙酸乙酯(15V)；
4)冰水浴下搅拌，滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(3.0M，1.0eq)，过滤；
5)滤饼用乙酸乙酯冲洗，后加入甲基叔丁基醚(10V)打浆1小时后过滤，自然干燥，得精制产品(151g，纯度95％)。
实施例7
本实施例涉及一种2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈的制备方法，包括如下步骤：
1)将对氯苯乙腈(90.95g，1.0eq)加入1L三口瓶，加入甲苯(455mL，5V)后，将NaNH2(51.49g，2.2eq)加入三口瓶中，反应在25-30℃下搅拌30分钟后，将2-溴吡啶(104.28g，1.1eq)滴加至反应中，温度控制在25-30℃以下，滴加完毕后，室温反应(25-30℃)，TLC监测反应。反应完毕后将反应体系降至室温，加入水(180mL，2V)淬灭后搅拌30分钟；
2)加入乙酸乙酯(270mL*2，3V*2)，分液，浓缩有机相；
3)向所述有机相中加入乙酸乙酯(15V)；
4)冰水浴下搅拌，滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(1M，1.0eq)，过滤；
5)滤饼用乙酸乙酯冲洗，自然干燥后得产品(155g，纯度80％)。
实施例8
本实施例涉及一种2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈的制备方法，包括如下步骤：
1)将对氯苯乙腈(90.95g，1.0eq)加入1L三口瓶，加入甲苯(455mL，5V)后，将NaNH2(51.49g，2.2eq)加入三口瓶中，反应在25-30℃下搅拌30分钟后，将2-溴吡啶(104.28g，1.1eq)滴加至反应中，温度控制在25-30℃以下，滴加完毕后，室温反应(25-30℃)，TLC监测反应。反应完毕后将反应体系降至室温，加入水(180mL，2V)淬灭后搅拌30分钟；
2)加入乙酸乙酯(270mL*2，3V*2)，分液，浓缩有机相；
3)向所述有机中中加入乙酸乙酯(15V)；
4)25-30℃搅拌，滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(1M，1.0eq)，过滤；
5)滤饼用乙酸乙酯冲洗，自然干燥后得产品(128g，纯度81％)。
对比例1
本对比例涉及一种2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈的制备方法，与实施例相比，其区别在于不对反应得到的2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈粗品进行初步纯化，包括如下步骤：
1)将对氯苯乙腈(90.95g，1.0eq)加入1L三口瓶，加入甲苯(455mL，5V)后，将NaNH2(51.49g，2.2eq)加入三口瓶中，反应在25-30℃下搅拌30分钟后，将2-溴吡啶(104.28g，1.1eq)滴加至反应中，温度控制在25-30℃以下，滴加完毕后，室温反应(25-30℃)，TLC监测反应。反应完毕后将反应体系降至室温，加入水(180mL，2V)淬灭后搅拌30分钟；
2)加入乙酸乙酯(270mL*2，3V*2)，冰水浴下搅拌，滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(1.0eq)，析出大量粘稠液体，无固体析出。
对比例2
本对比例与实施例相比，其区别在于，加入滴加氯化氢乙醇溶液与进行成盐反应。
1)将对氯苯乙腈(90.95g，1.0eq)加入1L三口瓶，加入甲苯(455mL，5V)后，将NaNH2(51.49g，2.2eq)加入三口瓶中，反应在25-30℃下搅拌30分钟后，将2-溴吡啶(104.28g，1.1eq)滴加至反应中，温度控制在25-30℃以下，滴加完毕后，室温反应(25-30℃)，TLC监测反应。反应完毕后将反应体系降至室温，加入水(180mL，2V)淬灭后搅拌30分钟；
2)加入乙酸乙酯(270mL*2，3V*2)，分液，浓缩有机相，加入乙酸乙酯(15V)，25-30℃搅拌，滴加氯化氢乙醇溶液(1.0eq)，产品全部溶解，无固体析出。
对比例3
本对比例与实施例相比，其区别在于，加入滴加氯化氢的水溶液进行成盐反应。
1)将对氯苯乙腈(90.95g，1.0eq)加入1L三口瓶，加入甲苯(455mL，5V)后，将NaNH2(51.49g，2.2eq)加入三口瓶中，反应在25-30℃下搅拌30分钟后，将2-溴吡啶(104.28g，1.1eq)滴加至反应中，温度控制在25-30℃以下，滴加完毕后，室温反应(25-30℃)，TLC监测反应。反应完毕后将反应体系降至室温，加入水(180mL，2V)淬灭后搅拌30分钟；
2)加入乙酸乙酯(270mL*2，3V*2)，分液，浓缩有机相，加入乙酸乙酯(15V)，冰水浴下搅拌，滴加盐酸水溶液，无固体析出，溶液静止分层。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种马来酸氯苯那敏中间体的制备方法，包括如下步骤：氯苯乙腈在氨基钠作用下与2-卤吡啶反应，得到2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈粗品；其特征在于，
1)向反应得到的含有2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈粗品的溶液中加入有机溶剂对2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈进行萃取，得初步纯化的2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈；
2)将初步纯化的2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈溶于乙酸乙酯，得2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈的乙酸乙酯溶液；
3)向所述2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈的乙酸乙酯溶液中添加氯化氢的乙酸乙酯溶液反应得到2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈盐酸盐沉淀。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中所述有机溶剂为乙酸乙酯。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)成盐反应的过程中控制反应体系的温度为-4～4℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将步骤3)制备得到的2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈盐酸盐沉淀加入有机溶液打浆后过滤制得纯化后的2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈盐酸盐。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙酸乙酯，甲基叔丁基醚，正己烷，丙酮，四氢呋喃，1，4-二氧六环，甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，醋酸异丙酯中的至少一种，优选甲基叔丁基醚。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述2-卤吡啶为2-氯吡啶，2-溴吡啶，2-碘吡啶中的至少一种，优选为2-溴吡啶。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，将所述氯化氢的乙酸乙酯溶液滴加到含有所述2-氯吡啶滴加到所述氯苯乙腈的粗品的溶液中。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将所述2-氯吡啶滴加到所述氯苯乙腈中进行反应，滴加的过程中控制反应的温度为10～60℃；优选25～30℃。
9.根据权利要求1或8所述的制备方法，其特征在于，反应生成2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈粗品的过程中，控制反应体系的温度为20～90℃；优选25～30℃。
10.根据权利要求1～9任一项所述的制备方法，其特征在于，还包括将反应得到的2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈盐酸盐去氯离子得到2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈的操作。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011566856.7A CN112645869B (zh) | 2020-12-25 | 2020-12-25 | 一种马来酸氯苯那敏中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011566856.7A CN112645869B (zh) | 2020-12-25 | 2020-12-25 | 一种马来酸氯苯那敏中间体的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112645869A true CN112645869A (zh) | 2021-04-13 |
| CN112645869B CN112645869B (zh) | 2022-06-14 |
Family
ID=75363077
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202011566856.7A Active CN112645869B (zh) | 2020-12-25 | 2020-12-25 | 一种马来酸氯苯那敏中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112645869B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113387878A (zh) * | 2021-07-13 | 2021-09-14 | 天津力生制药股份有限公司 | 一种马来酸氯苯那敏中间体的合成和精制方法 |
| CN114835637A (zh) * | 2022-06-20 | 2022-08-02 | 南京联智医药科技有限公司 | 一种马来酸氯苯那敏的制备方法 |
| WO2022229684A1 (en) * | 2021-04-27 | 2022-11-03 | Supriya Lifescience Ltd. | A method for prepration of chlorpheniramine maleate |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110372578A (zh) * | 2019-05-31 | 2019-10-25 | 嘉实（湖南）医药科技有限公司 | 一种新的马来酸氯苯那敏合成方法 |
| CN111747887A (zh) * | 2019-03-29 | 2020-10-09 | 四川迪菲特药业有限公司 | 一种马来酸氯苯那敏的制备方法 |
-
2020
- 2020-12-25 CN CN202011566856.7A patent/CN112645869B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111747887A (zh) * | 2019-03-29 | 2020-10-09 | 四川迪菲特药业有限公司 | 一种马来酸氯苯那敏的制备方法 |
| CN110372578A (zh) * | 2019-05-31 | 2019-10-25 | 嘉实（湖南）医药科技有限公司 | 一种新的马来酸氯苯那敏合成方法 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022229684A1 (en) * | 2021-04-27 | 2022-11-03 | Supriya Lifescience Ltd. | A method for prepration of chlorpheniramine maleate |
| CN113387878A (zh) * | 2021-07-13 | 2021-09-14 | 天津力生制药股份有限公司 | 一种马来酸氯苯那敏中间体的合成和精制方法 |
| CN114835637A (zh) * | 2022-06-20 | 2022-08-02 | 南京联智医药科技有限公司 | 一种马来酸氯苯那敏的制备方法 |
| CN114835637B (zh) * | 2022-06-20 | 2023-12-26 | 南京联智医药科技有限公司 | 一种马来酸氯苯那敏的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112645869B (zh) | 2022-06-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112645869B (zh) | 一种马来酸氯苯那敏中间体的制备方法 | |
| DE602004010848T2 (de) | Derivate von 1-piperazin- und 1-homopiperazincarboxylaten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als inhibitoren des faah-enzyms | |
| CN111630049B (zh) | 用于制备2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1h-咪唑及其硫酸氢盐的方法 | |
| KR100749843B1 (ko) | Ｔ-타입 칼슘 채널에 억제 활성을 지닌 신규2,4-디옥소-퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법 | |
| JP2010532357A (ja) | １，２−置換３，４−ジオキソ−１−シクロブテン化合物における制御された結晶サイズのための方法 | |
| TWI491607B (zh) | ４，４’-（１-甲基-１，２-乙二基）-雙-（２，６-哌二酮）之新製法 | |
| KR20170102204A (ko) | 테트라하이드로퀴놀린 유도체 제조용의 합성 중간체를 제조하기 위한 방법 | |
| KR102565407B1 (ko) | 극성 비양자성 용매를 이용한 n-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체의 카이랄 분할 방법 | |
| US8519168B2 (en) | Process and intermediates for the synthesis of 1,2-substituted 3,4-dioxo-1-cyclobutene compounds | |
| WO2000062782A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| WO2016146049A1 (zh) | 一种咪达唑仑的工业制造方法 | |
| US6545149B2 (en) | Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| CA1193598A (en) | 2-amino-benzoic acid derivatives and processes for their production | |
| CN102731368A (zh) | 一种5,5-二氟-3-取代哌啶衍生物的制备方法 | |
| CN108774248B (zh) | 一种制备噻唑并喹唑啉酮衍生物的方法 | |
| CN111377927A (zh) | 一种硫代或硒代酰胺类化合物及其制备方法 | |
| CN113582920B (zh) | 一种4-(4-吡啶基)吗啉的合成方法 | |
| JPH10182635A (ja) | 光学活性ピペリジン誘導体及びその製造方法 | |
| CN108003158B (zh) | 一种胡椒碱季铵盐衍生物及其制备方法和应用 | |
| JPH03294277A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| CN115286571A (zh) | 一种氯喹衍生物及其制备方法 | |
| WO2021042911A1 (zh) | Magl抑制剂及其制备方法、用途 | |
| KR100490970B1 (ko) | 신규 피리도[2,3-ｄ]피리미딘 카르보알데히드 옥심계ＰＤＥ Ⅳ 효소 저해 화합물 및 이의 제조방법 | |
| US20040176591A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of peperazine ring-containing compounds | |
| CN117603153A (zh) | 一种氟苯尼考中间体的不对称合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |