WO2016146049A1 - 一种咪达唑仑的工业制造方法 - Google Patents
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- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Definitions
- R is an alkyl group and derivatives or aryl groups thereof and derivatives thereof;
- the industrial manufacturing method of midazolam provided by the present invention has the following characteristics: the above compound B can be replaced by a mixture of 1,3-dihalo-acetone, ammonia and compound E;
- the above compound E may be selected from one of acetyl halide, compound C, acetonitrile, and compound D;
- the above extract and recrystallization solvent are selected from a mixture of one or more of ethers, aromatics, alcohols, and alkanes having a boiling point of less than 120 ° C. Or recrystallization using maleate.
- the molar ratio of the above catalyst to the reactant is from 0.1 to 2.
- the above organic solvent may be selected from aromatic, heteroaryl or alkane organic solvents having a boiling point of 40 to 100 ° C, such as toluene, benzene, tetrahydrofuran, n-hexane, cyclohexane and the like.
- the preferred raw materials selected namely, compounds A and B and their substitutes
- the preferred raw materials selected are inexpensive, and the whole reaction process is realized in one pot, and the post-treatment is simple. Purification by simple recrystallization can achieve a purity of more than 99.9%.
- reaction product 500 ml of toluene, A250g and B120g were put into the reaction vessel, and 15 g of titanium tetrachloride was added to reflux reaction for 8 hours to complete the reaction.
- the reaction product was purified by filtration, hydrolysis, diethyl ether extraction, concentration and recrystallization of maleic acid or distillation. The product was 355 g.
- reaction vessel A250g, B90g, C28g and 500ml of ethanol were put into the reaction vessel, and 80 g of zinc chloride was added to reflux reaction for 10 hours, and the reaction was terminated.
- the reaction product was filtered, hydrolyzed, concentrated, and recrystallized from maleic acid and diethyl ether to obtain 324 g of pure product.
- the molar ratio of the compound A, B and C may also be 1:1:1 or 1:1.2:1 or 1:1.5:1.1 or 1:1.8:1.5 or 1:2:1.6, and the solvent may also be selected.
Abstract
提供一种咪达唑仑的工业制造方法，其特征在于：由化合物A和化合物B在催化剂的条件下发生成环反应，提供的生产方法简单，区别于现有技术中复杂的生产方式，苛刻的生产条件，一步即可实现目标产物的合成。且产率相对于现有技术的多步合成来说，能提高至少50％。且由于对生产工艺和合成路线进行了优化，在生产过程中，副反应少，后处理方便，生产条件温和，适合于工业化的生产模式。
Description
本发明涉及有机合成领域，具体地，涉及一种咪达唑仑的工业制造方法。
咪达唑仑，作为一种抗焦虑、镇静、安眠、肌肉松弛、抗惊厥作用的药品。由于药理作用快，代谢灭活快，持续时间短，被广泛的应用于治疗各种失眠症、睡眠节律障碍，注射剂还被广泛用于内窥镜检查及手术前给药。因此，其药物前体往往受到制药领域的广泛关注。
最常用的结构式如下所示：
在传统制备方法中，往往采用先合成如下结构式所示的中间体后再进行成环的反应，
而现有的制备方法中，针对上述化合物的合成方法如下方程式所示：
从上述合成路线中可以发现，现有的技术中，针对该化合物的合成往往存在合成路线冗长、步骤复杂、副产物复杂、分离不易等问题，进而降低了生产效率、提高了生产成本。
因此，一种高效的、便捷的、成本低廉的咪达唑仑的合成方法引人关注。
发明内容
本发明旨在克服上述缺陷，提供一种操作简单、成本低廉、后处理方便、产率高、适用于工业生产的制造方法。
本发明提供的咪达唑仑的工业制造方法，其特征在于：由化合物A和化合物B在催化剂的条件下发生成环反应，
其中，上述化合物A的结构如下所示：
上述化合物B的结构如下所示：
R为羟基或卤素。
上述化合物A与化合物B的摩尔比为1：1-2。
此外，本发明提供的咪达唑仑的工业制造方法，还具有如下特点：上述化合物B可以被替换为1,3-二氨基-丙酮和乙酰卤的混合物；其中，上述1,3-二氨基-丙酮和乙酰卤的摩尔比为1：0.8-1。
此外，本发明提供的咪达唑仑的工业制造方法，还具有如下特点：上述化合物B可以被替换为1,3-二氨基-丙酮和化合物C的混合物；
其中，上述化合物C的结构如下所示：
R为烷基及其衍生物或芳基及其衍生物；
上述1,3-二氨基-丙酮和化合物C的摩尔比为1：0.8-1。
此外，本发明提供的咪达唑仑的工业制造方法，还具有如下特点：上述化合物B可以被替换为1,3-二氨基-丙酮和乙腈的混合物；上述1,3-二氨基-丙酮
和乙腈的摩尔比为1：0.8-1。
此外，本发明提供的咪达唑仑的工业制造方法，还具有如下特点：上述化合物B可以被替换为1,3-二氨基-丙酮和化合物D的混合物；、其中，上述化合物D的结构如下所示：
R为烷基及其衍生物或芳基及其衍生物；
上述1,3-二氨基-丙酮和化合物D的摩尔比为1：0.8-1。
此外，本发明提供的咪达唑仑的工业制造方法，还具有如下特点：上述化合物B可以被替换为1,3-二卤代-丙酮、氨气和化合物E的混合物；
其中，上述化合物E可选自乙酰卤、化合物C、乙腈、化合物D中的一种；
上述化合物C的结构如下所示：
上述化合物D的结构如下所示：
上述1,3-二卤代-丙酮、氨气、化合物E的摩尔比为1：1-10：0.8-1。
此外，本发明还提供了上述咪达唑仑的工业制造方法的具体制造工艺，其特征在于：将原料和有机溶剂投入反应釜中，加入催化剂回流反应2-8小时后结束反应，反应产物经过滤、水解、浓缩和重结晶或蒸馏的方法获得纯产物；
其中，根据反应原料的不同，各种原料的投入可依序或不依序进行；
当采用三组分的原料时，可优选地将替代B原料的组合物进行混合物反应
0.5-1小时后，再将化合物A投入反应。
根据反应原料的不同，反应时间可以为2-8小时不等，优选为2-4小时，以HPLC检测中控反应终点。
上述萃取液和重结晶溶剂选自醚类、芳香类、醇类、烷烃类沸点低于120℃的溶剂中一种或几种的混合物。或采用马来酸盐进行重结晶。
此外，上述反应的过程中还可以加入分子筛、金属催化剂、金属类路易斯酸中的一种或几种的混合物。
此外，上述催化剂与反应物的摩尔比为0.1-2。
上述有机溶剂可选自沸点为40-100℃的芳香类、杂芳类或烷烃类有机溶剂，如：甲苯、苯、四氢呋喃、正己烷、环己烷等。
上述催化剂可选自路易斯酸/碱、金属卤化物、金属配位化合物、甾体化合物中的一种；上述催化剂最优选为四氯化钛。
本发明的作用和效果
本发明提供的生产方法简单，区别于现有技术中复杂的生产方式，苛刻的生产条件，本发明一步即可实现目标产物的合成。且产率相对于现有技术的多步合成来说，能提高至少50％。且由于本发明对生产工艺和合成路线进行了优化，在本发明的生产过程中，副反应少，后处理方便，生产条件温和，相较于现有的传统技术具有最环保的产生特点，是一种适合于工业化的、绿色生产模式。
值得指出的是，在合成咪达唑仑的优选方案中，其选用的优选原料即、化合物A和B及其替代物，其成本低廉，且整个反应过程一锅一步实现，后处理及其简单，通过简单的重结晶方式提纯即可实现99.9％以上的纯度。
较现有技术中，动辄5、6步的合成路线，高额的中间原料，如催化剂等。
成本上能获得较大程度的降低，基本能达到传统工艺的1/5-1/100。
由于传统方案中的多步合成，且几乎每步完成后都需要进行纯化的过程，且工艺条件苛刻，因此，其产率相对较低，成本提高的同时，也增加了生产上的操作困难，对制造工人的操作要求相对较高，而本发明不但合成工艺简单，工艺条件温和，且其在合成咪达唑仑时的产率可高达65％及以上。
因此,本发明是一种适合于大规模工业化生产的制造方法。
实施例一、
反应方程式如下所示：
将甲苯500ml、A250g和B120g和投入反应釜中，加入15g四氯化钛回流反应8小时后结束反应，反应产物经过滤、水解、乙醚萃取、浓缩和马来酸重结晶或蒸馏的方法获得纯产物355g。
在上述反应中，化合物A与化合物B的摩尔比还可以为1：1或1：1.2或1：1.5或1：1.8或1：2等不同配比，溶剂也可选择为环己烷等沸点在40-100℃范围内的溶剂，在该反应中尝试使用高摩尔比的催化剂如A：催化剂＝1：0.01
或1：0.1或1：0.5或1：1.2或1：2，产率提高的程度不明显，多余的催化剂可进行回收。
实施例二、
反应方程式如下所示：
将四氢呋喃500ml和B85g投入反应釜中，边搅拌边缓慢滴加C70g，待无气体放出后，反应0.5小时，加入A280g，加入四氯化钛20g回流反应2小时后结束反应，反应产物经过滤、水解、乙醚萃取、浓缩和马来酸重结晶获得纯产物332g。
在上述反应中，尝试采用一锅投入法进行反应，产率略低于分步一锅法的结果。化合物A、B和C的摩尔比还可以为1：1：1或1：1.2：1或1：1.5：1.1或1：1.8：1.5或1：2：1.6等不同配比，C化合物也可使用溴代或碘代的化合物，但出于成本节约的考虑，优选为氯化物，溶剂也可选择为环己烷等沸点在40-100℃范围内的溶剂，在该反应中尝试使用高摩尔比的催化剂如A：催化剂＝1：0.01或1：0.1或1：0.5或1：1.2或1：2，产率提高的程度不明显，多余的催化剂可进行回收。
实施例三、
反应方程式如下所示：
将四氢呋喃500ml和B90g投入反应釜中，边搅拌边滴加C60g，回流反应2小时，分批缓慢加入A245g，加入四氯化钛19g回流反应2小时后结束反应，反应产物经过滤、水解、乙醚萃取、浓缩和用马来酸重结晶获得纯产物341g。
在上述反应中，尝试采用一锅投入法进行反应，产率与分步一锅法的结果相当。化合物A、B和C的摩尔比还可以为1：1：1或1：1.2：1或1：1.5：1.1或1：1.8：1.5或1：2：1.6等不同配比，C化合物还可以选自如乙酸乙酯、乙酸苯基酯、乙酸苄基酯等，溶剂也可选择为环己烷等沸点在40-100℃范围内的溶剂，在该反应中尝试使用高摩尔比的催化剂如A：催化剂＝1：0.01或1：0.1或1：0.5或1：1.2或1：2，产率提高的程度不明显，多余的催化剂可进行回收。
实施例四、
反应方程式如下所示：
将A250g、B90g、C28g和乙醇500ml投入反应釜中，加入氯化锌80g回流反应10小时后结束反应，反应产物经过滤、水解、浓缩和用马来酸和乙醚重结晶获得纯产物324g。
在上述反应中，尝试采用一锅投入法进行反应，产率与分步一锅法的结果相当。化合物A、B和C的摩尔比还可以为1：1：1或1：1.2：1或1：1.5：1.1或1：1.8：1.5或1：2：1.6等不同配比，溶剂也可选择为环己烷等沸点在40-100℃范围内的溶剂，在该反应中尝试使用高摩尔比的催化剂如A：催化剂＝1：0.01或1：0.1或1：0.5或1：1.2或1：2，产率提高的程度不明显，多余的催化剂可进行回收。
实施例五、
反应方程式如下所示：
将A250g、B90g、C120g和正己烷250ml投入反应釜中，加入分子筛100g，四氯化钛25g回流反应5小时后结束反应，反应产物经过滤、水解、浓缩和用
马来酸和甲基四氢呋喃重结晶获得纯产物313g。
在上述反应中，尝试采用一锅投入法进行反应，产率与分步一锅法的结果相当。化合物A、B和C的摩尔比还可以为1：1：1或1：1.2：1或1：1.5：1.1或1：1.8：1.5或1：2：1.6等不同配比，C化合物也可用三乙氧基乙烷、三苯氧基乙烷等，溶剂也可选择为环己烷等沸点在40-100℃范围内的溶剂，在该反应中尝试使用高摩尔比的催化剂如A：催化剂＝1：0.5或1：1.2或1：2，产率提高的程度不明显，多余的催化剂可进行回收。
实施例六、
反应方程式如下所示：
将甲苯250ml和B111g投入反应釜中，通入氨气约计15g，室温反应1小时，吸收多余气体，于反应釜中缓慢滴加D90g，待无气体放出后，反应0.5小时，加入A228g，加入四氯化钛10g回流反应2小时后结束反应，反应产物经过滤、水解、乙酸乙酯萃取、浓缩和用乙酸乙酯：乙醇＝2：1重结晶获得纯产物256g。
在上述反应中，尝试采用一锅投入法进行反应，产率与分步一锅法的结果略低。化合物A、B、C和D的摩尔比还可以为1：1：1：1或1：1.2：2：1或1：1.5：5：1.1或1：1.8：10：1.5或1：2：3：1.6等不同配比，此外，化合物D还可以替换为实施例三、四、五中的化合物C及其替换物，溶剂也可选择为环己烷等沸点在40-100℃范围内的溶剂，在该反应中尝试使用高摩尔比的催化剂
如A：催化剂＝1：0.5或1：1.2或1：2，产率提高的程度不明显，多余的催化剂可进行回收。
另外，在上述实施例一至七中，选用的催化剂可根据不同原料性质来决定，还可选用除四氯化钛的其他常用于成环反应的路易斯酸/碱、金属卤化物、金属配位化合物、甾体化合物中的一种或几种的混合物。
Claims (10)
- 一种咪达唑仑的工业制造方法，其特征在于：由化合物A和化合物B在催化剂的条件下发生成环反应，其中，所述化合物A的结构如下所示：
所述化合物B的结构如下所示：
- 如权利要求1所述的一种咪达唑仑的工业制造方法，其特征在于：所述化合物A与化合物B的摩尔比为1：1-2。
- 如权利要求1所述的一种咪达唑仑的工业制造方法，其特征在于：所述化合物B可以被替换为1,3-二氨基-丙酮和乙酰卤的混合物；其中，所述1,3-二氨基-丙酮和乙酰卤的摩尔比为1：0.8-1。
- 如权利要求1所述的一种咪达唑仑的工业制造方法，其特征在于：所述化合物B可以被替换为1,3-二氨基-丙酮和化合物C的混合物；其中，所述化合物C的结构如下所示：
R为烷基及其衍生物或芳基及其衍生物；所述1,3-二氨基-丙酮和化合物C的摩尔比为1：0.8-1。 - 如权利要求1所述的一种咪达唑仑的工业制造方法，其特征在于：所述化合物B可以被替换为1,3-二氨基-丙酮和乙腈的混合物；所述1,3-二氨基-丙酮和乙腈的摩尔比为1：0.8-1。
- 如权利要求1所述的一种咪达唑仑的工业制造方法，其特征在于：所述化合物B可以被替换为1,3-二氨基-丙酮和化合物D的混合物；其中，所述化合物D的结构如下所示：
R为烷基及其衍生物或芳基及其衍生物；所述1,3-二氨基-丙酮和化合物D的摩尔比为1：0.8-1。 - 如权利要求1所述的一种咪达唑仑的工业制造方法，其特征在于：所述化合物B可以被替换为1,3-二氯-丙酮、氨气和化合物E的混合物；其中，所述化合物E可选自乙酰卤、化合物C、乙腈、化合物D中的一种；所述化合物C的结构如下所示：
所述化合物D的结构如下所示：
所述1,3-二氯-2-羟基丙烷、氨气、化合物E的摩尔比为1：1-10：0.8-1。 - 如权利要求1-7任一所述的一种咪达唑仑的工业制造方法，其特征在于：将原料和有机溶剂投入反应釜中，加入催化剂回流反应2-8小时后结束反应，反应产物经过滤、水解、浓缩和重结晶或蒸馏的方法获得纯产物；其中，所述催化剂与反应物的摩尔比为0.1-2。
- 如权利要求8所述的一种咪达唑仑的工业制造方法，其特征在于：所述有机溶剂可选自沸点为40-100℃的芳香类、杂芳类或烷烃类有机溶剂；所述催化剂可选自路易斯酸/碱、金属卤化物、金属配位化合物、甾体化合物中的一种。
- 如权利要求8所述的一种咪达唑仑的工业制造方法，其特征在于：所述金属卤化合物优选为四氯化钛。
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