CN109776308B

CN109776308B - 一种n-(3-氰基丙基)甲酰胺类化合物的合成方法

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Publication number: CN109776308B
Application number: CN201910130678.4A
Authority: CN
Inventors: 何艳; 刘奇梦; 范学森; 宋桂娴; 孙楠; 柴欣媛
Original assignee: Henan Normal University
Current assignee: Henan Normal University
Priority date: 2019-02-21
Filing date: 2019-02-21
Publication date: 2021-08-03
Anticipated expiration: 2039-02-21
Also published as: CN109776308A

Abstract

本发明公开了一种N‑(3‑氰基丙基)甲酰胺类化合物的合成方法，属于甲酰胺类化合物的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：

Description

一种N-(3-氰基丙基)甲酰胺类化合物的合成方法

技术领域

本发明属于甲酰胺类化合物的合成技术领域，具体涉及一种N-(3-氰基丙基)甲酰胺类化合物的合成方法。

背景技术

N-(3-氰基丙基)甲酰胺类化合物同时含有高反应活性的甲酰胺及氰基官能团，其作为重要的有机合成中间体，在药物化学和材料等领域均具有广泛的应用。因此，该类化合物的合成新方法研究一直受到化学家们的关注。目前，该类化合物主要通过以下途径合成：丁二腈与甲酰胺以及(氯代甲基)三甲基硅烷的缩合反应、伯胺与溴代丁腈的取代-甲酰化反应、钯催化伯胺与丁二腈的亲核加成-催化加氢-甲酰化反应等。虽然这些方法可以有效地合成N-(3-氰基丙基)甲酰胺类化合物，但仍存在一些急需解决的问题，如反应需要昂贵的过渡金属催化剂、底物官能团的兼容性差、反应条件苛刻以及反应步骤繁琐等，这些不足之处也使得上述方法的实用性受到很大限制。有鉴于此，进一步研究并开发从易得的原料出发合成N-(3-氰基丙基)甲酰胺类化合物的简捷且高效的新方法具有重要的意义。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种N-(3-氰基丙基)甲酰胺类化合物的合成方法，该方法从简单易制备的原料出发，通过一锅串联反应直接得到N-(3-氰基丙基)甲酰胺类化合物，具有操作方便、条件温和及底物适用范围广等优点，适合于工业化生产。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种N-(3-氰基丙基)甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于具体过程为：将N-芳基取代哌啶类化合物1溶于溶剂中，然后加入氧化剂、亚硝酸叔丁酯(^tBuONO,TBN)和添加剂，在空气气氛下于25-60℃反应制得N-(3-氰基丙基)甲酰胺类化合物2，合成过程中的反应方程式为：

其中R¹为萘基、苯基或取代苯基，该取代苯基苯环上的取代基为甲基、氯、氰基、甲氧基或苯基，R²为氢、甲基或苯基，氧化剂为2,2,6,6-四甲基-1-氧化哌啶四氟硼酸盐或2,2,6,6-四甲基-1-氧化哌啶高氯酸盐，添加剂为活化

分子筛，溶剂为乙腈、丙酮或四氢呋喃。

进一步优选，所述N-芳基取代哌啶类化合物1、亚硝酸叔丁酯与氧化剂的投料物质的量之比为1:2-4:1.5-2。

进一步优选，所述N-芳基取代哌啶类化合物1与添加剂的投料配比为0.2mmol:100mg。

本发明与现有技术相比具有以下优点：(1)合成过程为一锅串联反应，操作简便，效率高；(2)原料易于得到；(3)反应在60℃以下进行，条件温和，操作简便；(4)底物的适用范围广。因此，本发明为N-(3-氰基丙基)甲酰胺类化合物的合成提供了一种经济且实用的新方法。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1

在15mL的反应瓶中加入化合物1a(0.2mmol,32mg)和乙腈(CH₃CN,1mL)，然后加入2,2,6,6-四甲基-1-氧化哌啶四氟硼酸盐(T⁺BF₄ ^-,0.3mmol,73mg)、TBN(90wt％,0.6mmol,79μL)和活化

分子筛(100mg)(活化

分子筛即将

分子筛在马弗炉中于500℃干燥5小时)。在空气气氛下于室温搅拌反应1小时，然后加入10mL饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝2:1，v/v)得黄色液体产物N-(3-氰基丙基)-N-苯基甲酰胺2a(23mg,61％)。该化合物的表征数据如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.91-1.98(m,2H),2.38(t,J＝7.2Hz,2H),3.95(t,J＝7.2Hz,2H),7.18-7.20(m,2H),7.33-7.36(m,1H),7.43-7.47(m,2H),8.40(s,1H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ:14.9,23.9,43.8,118.9,124.2,127.4,130.0,140.3,162.7.MS:m/z 211[M+Na]⁺。

实施例2

在15mL的反应瓶中加入化合物1a(0.2mmol,32mg)和丙酮(1mL)，然后加入2,2,6,6-四甲基-1-氧化哌啶四氟硼酸盐(T⁺BF₄ ^-,0.3mmol,73mg)、TBN(90wt％,0.6mmol,79μL)和活化

分子筛(100mg)。在空气气氛下于室温搅拌反应1小时，然后加入10mL饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝2:1，v/v)得黄色液体产物N-(3-氰基丙基)-N-苯基甲酰胺2a(19mg,51％)。

实施例3

在15mL的反应瓶中加入化合物1a(0.2mmol,32mg)和四氢呋喃(1mL)，然后加入2,2,6,6-四甲基-1-氧化哌啶四氟硼酸盐(T⁺BF₄ ^-,0.3mmol,73mg)、TBN(90wt％,0.6mmol,79μL)和活化

分子筛(100mg)。在空气气氛下于室温搅拌反应1小时，然后加入10mL饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝2:1，v/v)得黄色液体产物N-(3-氰基丙基)-N-苯基甲酰胺2a(15mg,40％)。

实施例4

在15mL的反应瓶中加入化合物1a(0.2mmol,32mg)和乙腈(CH₃CN,1mL)，然后加入2,2,6,6-四甲基-1-氧化哌啶高氯酸盐(T⁺ClO₄ ^-,0.3mmol,77mg)、TBN(90wt％,0.6mmol,79μL)和活化

实施例5

在15mL的反应瓶中加入化合物1a(0.2mmol,32mg)和乙腈(CH₃CN,1mL)，然后加入2,2,6,6-四甲基-1-氧化哌啶四氟硼酸盐(T⁺BF₄ ^-,0.4mmol,97mg)、TBN(90wt％,0.6mmol,79μL)和活化

分子筛(100mg)。在空气气氛下于室温搅拌反应1小时，然后加入10mL饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝2:1，v/v)得黄色液体产物N-(3-氰基丙基)-N-苯基甲酰胺2a(20mg,53％)。

实施例6

在15mL的反应瓶中加入化合物1a(0.2mmol,32mg)和乙腈(CH₃CN,1mL)，然后加入2,2,6,6-四甲基-1-氧化哌啶四氟硼酸盐(T⁺BF₄ ^-,0.3mmol,73mg)、TBN(90wt％,0.4mmol,53μL)和活化

实施例7

在15mL的反应瓶中加入化合物1a(0.2mmol,32mg)和乙腈(CH₃CN,1mL)，然后加入2,2,6,6-四甲基-1-氧化哌啶四氟硼酸盐(T⁺BF₄ ^-,0.3mmol,73mg)、TBN(90wt％,0.8mmol,105μL)和活化

实施例8

分子筛(100mg)。在空气气氛下于60℃搅拌反应1小时，然后加入10mL饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝2:1，v/v)得黄色液体产物N-(3-氰基丙基)-N-苯基甲酰胺2a(17mg,45％)。

实施例9

按实施例1所述的方法，在15mL的反应瓶中加入化合物1b(0.2mmol,35mg)和乙腈(CH₃CN,1mL)，然后加入2,2,6,6-四甲基-1-氧化哌啶四氟硼酸盐(T⁺BF₄ ^-,0.3mmol,73mg)、TBN(90wt％,0.6mmol,79μL)和活化

分子筛(100mg)。在空气气氛下于室温搅拌反应1小时，然后加入10mL饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝2:1，v/v)得黄色液体产物2b(29mg,72％)。该化合物的表征数据如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.91-1.96(m,2H),2.35-2.39(m,5H),3.91(t,J＝7.2Hz,2H),7.07(dd,J₁＝6.4Hz,J₂＝2.0Hz,2H),7.23-7.27(m,2H),8.34(s,1H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ:14.9,20.9,23.8,43.9,118.9,124.3,130.6,137.5,137.6,162.7.MS:m/z 203[M+H]⁺。

实施例10

按实施例1所述的方法，在15mL的反应瓶中加入化合物1c(0.2mmol,39mg)和乙腈(CH₃CN,1mL)，然后加入2,2,6,6-四甲基-1-氧化哌啶四氟硼酸盐(T⁺BF₄ ^-,0.3mmol,73mg)、TBN(90wt％,0.6mmol,79μL)和活化

分子筛(100mg)。在空气气氛下于室温搅拌反应1小时，然后加入10mL饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝2:1，v/v)得黄色液体产物2c(27mg,61％)。该化合物的表征数据如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.92-1.95(m,2H),2.39(t,J＝7.2Hz,2H),3.93(t,J＝7.2Hz,2H),7.14(dd,J₁＝6.8Hz,J₂＝2.0Hz,2H),7.42(dd,J₁＝6.4Hz,J₂＝2.0Hz,2H),8.37(s,1H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ:15.0,23.7,43.9,118.8,125.3,130.2,133.2,138.8,162.4.MS:m/z 245[M+Na]⁺。

实施例11

按实施例1所述的方法，按实施例1所述的方法，在15mL的反应瓶中加入化合物1d(0.2mmol,37mg)和乙腈(CH₃CN,1mL)，然后加入2,2,6,6-四甲基-1-氧化哌啶四氟硼酸盐(T⁺BF₄ ^-,0.3mmol,73mg)、TBN(90wt％,0.6mmol,79μL)和活化

分子筛(100mg)。在空气气氛下于室温搅拌反应1小时，然后加入10mL饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝2:1，v/v)得黄色固体产物2d(22mg,52％)。该化合物的表征数据如下：mp113-114℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.91-2.01(m,2H),2.43(t,J＝7.2Hz,2H),4.03(t,J＝7.2Hz,2H),7.33-7.37(m,2H),7.75-7.78(m,2H),8.56(s,1H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ:14.9,23.6,43.2,110.4,118.0,118.8,122.9,134.1,144.2,162.0.MS:m/z 214[M+H]⁺。

实施例12

按实施例1所述的方法，在15mL的反应瓶中加入化合物1e(0.2mmol,38mg)和乙腈(CH₃CN,1mL)，然后加入2,2,6,6-四甲基-1-氧化哌啶四氟硼酸盐(T⁺BF₄ ^-,0.3mmol,73mg)、TBN(90wt％,0.6mmol,79μL)和活化

分子筛(100mg)。在空气气氛下于室温搅拌反应1小时，然后加入10mL饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝2:1，v/v)得黄色液体产物2e(20mg,46％)。该化合物的表征数据如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.91-1.98(m,2H),2.38(t,J＝7.6Hz,2H),3.84(s,3H),3.94(t,J＝7.2Hz,2H),6.71(t,J＝2.4Hz,1H),6.76-6.78(m,1H),6.86(td,J₁＝6.4Hz,J₂＝2.0Hz,1H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),8.41(s,1H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ:15.0,23.9,43.7,55.5,110.3,112.4,116.1,118.9,130.8,141.4,160.8,162.6.MS:m/z 219[M+H]⁺。

实施例13

按实施例1所述的方法，在15mL的反应瓶中加入化合物1f(0.2mmol,47mg)和乙腈(CH₃CN,1mL)，然后加入2,2,6,6-四甲基-1-氧化哌啶四氟硼酸盐(T⁺BF₄ ^-,0.3mmol,73mg)、TBN(90wt％,0.6mmol,79μL)和活化

分子筛(100mg)。在空气气氛下于室温搅拌反应1小时，然后加入10mL饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝2:1，v/v)得黄色固体产物2f(28mg,53％)。该化合物的表征数据如下：mp 53-54℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.97-2.04(m,2H),2.41(t,J＝7.6Hz,2H),3.99(t,J＝7.2Hz,2H),7.25-7.27(m,2H),7.38(t,J＝7.2Hz,1H),7.40-7.49(m,2H),7.56-7.59(m,2H),7.64-7.67(m,2H),8.45(m,1H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ:15.0,23.9,43.8,118.9,124.3,127.1,127.8,128.7,129.0,139.3,139.7,140.5,162.6.MS:m/z 265[M+H]⁺。

实施例14

按实施例1所述的方法，在15mL的反应瓶中加入化合物1g(0.2mmol,42mg)和乙腈(CH₃CN,1mL)，然后加入2,2,6,6-四甲基-1-氧化哌啶四氟硼酸盐(T⁺BF₄ ^-,0.3mmol,73mg)、TBN(90wt％,0.6mmol,79μL)和活化

分子筛(100mg)。在空气气氛下于室温搅拌反应1小时，然后加入10mL饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝2:1，v/v)得黄色液体产物2g(24mg,50％)。该化合物的表征数据如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.92-2.01(m,2H),2.41-2.45(m,2H),3.65(s,1H),4.28(s,1H),7.36(dd,J₁＝7.2Hz,J₂＝0.8Hz,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.58-7.63(m,2H),7.78(dd,J₁＝6.8Hz,J₂＝2.8Hz,1H),7.93-7.97(m,2H),8.28(s,1H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ:15.0,24.1,45.4,118.9,122.0,125.5,126.3,127.0,127.8,128.9,129.6,130.6,134.8,136.1,163.6.MS:m/z 261[M+Na]⁺。

实施例15

按实施例1所述的方法，在15mL的反应瓶中加入化合物1h(0.2mmol,35mg)和乙腈(CH₃CN,1mL)，然后加入2,2,6,6-四甲基-1-氧化哌啶四氟硼酸盐(T⁺BF₄ ^-,0.3mmol,73mg)、TBN(90wt％,0.6mmol,79μL)和活化

分子筛(100mg)。在空气气氛下于室温搅拌反应1小时，然后加入10mL饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝2:1，v/v)得黄色液体产物2h(20mg,50％)。该化合物的表征数据如下：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ:1.35(d,J＝7.2Hz,3H),1.85-1.90(m,2H),2.63-2.67(m,1H),3.97-4.00(m,2H),7.20(d,J＝7.8Hz,2H),7.34(t,J＝7.8Hz,1H),7.45(t,J＝7.8Hz,2H),8.39(s,1H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ:17.9,23.3,31.9,42.7,122.2,124.1,127.3,130.0,140.4,162.6.MS:m/z 203[M+H]⁺。

以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims

1.一种N-(3-氰基丙基)甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于具体过程为：将N-芳基取代哌啶类化合物1溶于溶剂中，然后加入氧化剂、亚硝酸叔丁酯TBN和添加剂，在空气气氛中于25-60℃反应制得N-(3-氰基丙基)甲酰胺类化合物2，合成过程中的反应方程式为：

分子筛，溶剂为乙腈、丙酮或四氢呋喃。

2.根据权利要求1所述的N-(3-氰基丙基)甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于：所述N-芳基取代哌啶类化合物1、亚硝酸叔丁酯与氧化剂的投料物质的量之比为1:2-4:1.5-2。

3.根据权利要求1所述的N-(3-氰基丙基)甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于：所述N-芳基取代哌啶类化合物1与添加剂的投料配比为0.2mmol:100mg。