CN109180406B - （4r*,5r*）-5-苄基-4-羟基-2-环戊烯-1-酮类化合物的合成方法 - Google Patents

（4r*,5r*）-5-苄基-4-羟基-2-环戊烯-1-酮类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种(4R*,5R*)‑5‑苄基‑4‑羟基‑2‑环戊烯‑1‑酮类化合物的合成方法，属于有机合成技术领域。本发明的技术方案要点为：

Description

（4R*,5R*）-5-苄基-4-羟基-2-环戊烯-1-酮类化合物的合成 方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种(4R*,5R*)-5-苄基-4-羟基-2-环戊烯-1-酮类化合物的合成方法。
背景技术
4-羟基-2-环戊烯-1-酮类化合物是各种药物和天然产物的重要前体或亚基，因此其合成方法的研究也一直受到化学家的关注。目前，合成该类化合物的方法主要有：1,2-二酮类化合物与2,3-联烯酸酯的环加成反应、过渡金属催化3-(三乙基硅氧基)-5-(三丁基锡基)-4(Z)- 硫代戊烯酸乙酯的分子内偶联-脱硅基反应、2-戊烯-1,4-二酮类化合物的环化反应以及N-杂环卡宾催化2,3-丁二烯-1-酮与醛类化合物的缩合反应等。虽然这些方法可以有效的合成4- 羟基-2-环戊烯-1-酮类化合物，但仍存在一些急需解决的问题，如反应的产物形成时易生成 R/S构型的混合物、原料不易制备以及反应步骤繁琐等，这些不足之处也使得上述方法的实用性受到很大限制。有鉴于此，进一步研究并开发从易得的原料出发、定向的合成4-羟基-2-环戊烯-1-酮类化合物的简捷且高效新方法具有重要的意义。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种(4R*,5R*)-5-苄基-4-羟基-2-环戊烯-1-酮类化合物的合成方法，该方法从简单易制备的原料出发，通过一锅串联反应直接得到(4R*,5R*)-5- 苄基-4-羟基-2-环戊烯-1-酮类化合物，具有操作方便、条件温和且底物适用范围广等优点，适合于工业化生产。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种(4R*,5R*)-5-苄基-4-羟基-2-环戊烯-1-酮类化合物的合成方法，其特征在于具体过程为：将1-苯基-4,5-己二烯-3-醇1和碘代芳香类化合物2溶于溶剂中，然后加入催化剂、添加剂和碱，在CO气氛中，于60-100℃反应制得(4R*,5R*)-5-苄基-4-羟基-2-环戊烯-1-酮类化合物3，合成过程中的反应方程式为：
Figure BDA0001794367520000011
其中R为噻吩基、苯基或取代苯基，该取代苯基苯环上的取代基为氯、腈基、甲基或甲氧基，催化剂为氯化钯或醋酸钯，添加剂为特戊酸、L-脯氨酸、三苯基膦或三呋喃基膦，碱为三乙胺、碳酸钾或碳酸铯，溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环或甲苯。
进一步限定，所述1-苯基-4,5-己二烯-3-醇1、碘代芳香类化合物2、催化剂、添加剂和碱的投料物质的量之比为1:1-2:0.05-0.2:0.2-0.6:3-5。
本发明与现有技术相比具有以下优点：(1)合成过程为一锅多步串联反应，操作简便，效率高；(2)原料易于得到；(3)反应在100℃以下进行，条件温和，操作简便；(4)产物构型选择性高。因此，本发明为(4R*,5R*)-5-苄基-4-羟基-2-环戊烯-1-酮类化合物的合成提供了一种经济且实用的新方法。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
Figure BDA0001794367520000021
在25mL的反应瓶中加入化合物1(0.3mmol,52mg)和乙腈(CH3CN,2mL)，然后加入化合物2a(0.6mmol,67μL)、醋酸钯(Pd(OAc)2,0.03mmol,7mg)、三呋喃基膦 (P(furyl)2,0.12mmol,28mg)和三乙胺(Et3N,1.5mmol,208μL)。在CO(1atm)气氛下于80℃搅拌反应8小时，然后加入10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得黄色液体产物(4R*,5R*)-5-苄基-4-羟基-4-苯基-3-甲基-2-环戊烯-1-酮3a(63mg, 75％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:1.86(s,3H),2.20-2.23(m, 2H),3.12-3.17(m,2H),6.14(s,1H),6.76(d,J＝7.2Hz,2H),7.12-7.15(m,5H),7.30-7.34(m, 3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:13.6,31.4,62.9,85.2,125.8,126.2,127.7,128.30,128.34, 128.7,129.3,139.3,139.4,176.7,204.9.MS:m/z 277[M-H]-。
实施例2
在25mL的反应瓶中加入化合物1(0.3mmol,52mg)和乙腈(2mL)，然后加入化合物2a(0.3mmol,34μL)、醋酸钯(0.03mmol,7mg)、三呋喃基膦(0.12mmol,28mg)和三乙胺(1.5mmol,208μL)。在CO(1atm)气氛下于80℃搅拌反应8小时，然后加入10 mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得黄色液体产物3a(44mg,53％)。
实施例3
在25mL的反应瓶中加入化合物1(0.3mmol,52mg)和乙腈(2mL)，然后加入化合物2a(0.6mmol,67μL)、醋酸钯(0.06mmol,13mg)、三呋喃基膦(0.12mmol,28mg) 和三乙胺(1.5mmol,208μL)。在CO(1atm)气氛下于80℃搅拌反应8小时，然后加入 10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得黄色液体产物3a(58mg,70％)。
实施例4
在25mL的反应瓶中加入化合物1(0.3mmol,52mg)和乙腈(2mL)，然后加入化合物2a(0.6mmol,67μL)、醋酸钯(0.015mmol,3mg)、三呋喃基膦(0.12mmol,28mg) 和三乙胺(1.5mmol,208μL)。在CO(1atm)气氛下于80℃搅拌反应8小时，然后加入 10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得黄色液体产物3a(35mg,42％)。
实施例5
在25mL的反应瓶中加入化合物1(0.3mmol,52mg)和乙腈(2mL)，然后加入化合物2a(0.6mmol,67μL)、醋酸钯(0.03mmol,7mg)、三呋喃基膦(0.06mmol,14mg)和三乙胺(1.5mmol,208μL)。在CO(1atm)气氛下于80℃搅拌反应8小时，然后加入10 mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)黄色液体产物3a(43mg,51％)。
实施例6
在25mL的反应瓶中加入化合物1(0.3mmol,52mg)和乙腈(2mL)，然后加入化合物2a(0.6mmol,67μL)、醋酸钯(0.03mmol,7mg)、三呋喃基膦(0.18mmol,42mg)和三乙胺(1.5mmol,208μL)。在CO(1atm)气氛下于80℃搅拌反应8小时，然后加入10 mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)黄色液体产物3a(60mg,72％)。
实施例7
在25mL的反应瓶中加入化合物1(0.3mmol,52mg)和乙腈(2mL)，然后加入化合物2a(0.6mmol,67μL)、醋酸钯(0.03mmol,7mg)、三呋喃基膦(0.12mmol,28mg)和三乙胺(0.9mmol,125μL)。在CO(1atm)气氛下于80℃搅拌反应8小时，然后加入10 mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得黄色液体产物3a(50mg,60％)。
实施例8
在25mL的反应瓶中加入化合物1(0.3mmol,52mg)和乙腈(2mL)，然后加入化合物2a(0.6mmol,67μL)、氯化钯(0.03mmol,5mg)、三呋喃基膦(0.12mmol,28mg)和三乙胺(1.5mmol,208μL)。在CO(1atm)气氛下于80℃搅拌反应8小时，然后加入10 mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得黄色液体产物3a(58mg,70％)。
实施例9
在25mL的反应瓶中加入化合物1(0.3mmol,52mg)和乙腈(2mL)，然后加入化合物2a(0.6mmol,67μL)、醋酸钯(0.03mmol,7mg)、特戊酸(0.12mmol,12mg)和三乙胺(1.5mmol,208μL)。在CO(1atm)气氛下于80℃搅拌反应8小时，然后加入10mL 饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得黄色液体产物3a(57mg,68％)。
实施例10
在25mL的反应瓶中加入化合物1(0.3mmol,52mg)和乙腈(2mL)，然后加入化合物2a(0.6mmol,67μL)、醋酸钯(0.03mmol,7mg)、L-脯氨酸(0.12mmol,14mg)和三乙胺(1.5mmol,208μL)。在CO(1atm)气氛下于80℃搅拌反应8小时，然后加入10mL 饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)黄色液体产物3a(48mg,58％)。
实施例11
在25mL的反应瓶中加入化合物1(0.3mmol,52mg)和乙腈(2mL)，然后加入化合物2a(0.6mmol,67μL)、醋酸钯(0.03mmol,7mg)、三苯基膦(0.12mmol,31mg)和三乙胺(1.5mmol,208μL)。在CO(1atm)气氛下于80℃搅拌反应8小时，然后加入10mL 饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得黄色液体产物3a(43mg,52％)。
实施例12
在25mL的反应瓶中加入化合物1(0.3mmol,52mg)和乙腈(2mL)，然后加入化合物2a(0.6mmol,67μL)、醋酸钯(0.03mmol,7mg)、三呋喃基膦(0.12mmol,28mg)和碳酸钾(1.5mmol,207mg)。在CO(1atm)气氛下于80℃搅拌反应8小时，然后加入10 mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得黄色液体产物3a(43mg,51％)。
实施例13
在25mL的反应瓶中加入化合物1(0.3mmol,52mg)和乙腈(2mL)，然后加入化合物2a(0.6mmol,67μL)、醋酸钯(0.03mmol,7mg)、三呋喃基膦(0.12mmol,28mg)和碳酸铯(1.5mmol,489mg)。在CO(1atm)气氛下于80℃搅拌反应8小时，然后加入10 mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得黄色液体产物3a(35mg,42％)。
实施例14
在25mL的反应瓶中加入化合物1(0.3mmol,52mg)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，然后加入化合物2a(0.6mmol,67μL)、醋酸钯(0.03mmol,7mg)、三呋喃基膦(0.12mmol, 28mg)和三乙胺(1.5mmol,208μL)。在CO(1atm)气氛下于80℃搅拌反应8小时，然后加入10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得黄色液体产物3a(50 mg,60％)。
实施例15
在25mL的反应瓶中加入化合物1(0.3mmol,52mg)和1,4-二氧六环(2mL)，然后加入化合物2a(0.6mmol,67μL)、醋酸钯(0.03mmol,7mg)、三呋喃基膦(0.12mmol,28 mg)和三乙胺(1.5mmol,208μL)。在CO(1atm)气氛下于80℃搅拌反应8小时，然后加入10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得黄色液体产物3a(42mg, 50％)。
实施例16
在25mL的反应瓶中加入化合物1(0.3mmol,52mg)和甲苯(2mL)，然后加入化合物2a(0.6mmol,67μL)、醋酸钯(0.03mmol,7mg)、三呋喃基膦(0.12mmol,28mg)和三乙胺(1.5mmol,208μL)。在CO(1atm)气氛下于80℃搅拌反应8小时，然后加入10 mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得黄色液体产物3a(45mg,54％)。
实施例17
Figure BDA0001794367520000051
按实施例1所述的方法，在25mL的反应瓶中加入化合物1(0.3mmol,52mg)和乙腈(2mL)，然后加入化合物2b(0.6mmol,77μL)、醋酸钯(0.03mmol,7mg)、三呋喃基膦(0.12mmol,28mg)和三乙胺(1.5mmol,208μL)。在CO(1atm)气氛下于80℃搅拌反应8小时，然后加入10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得黄色液体产物3b(61mg,70％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ: 1.87(d,J＝1.2Hz,3H),2.14-2.24(m,2H),2.30(s,3H),3.10-3.16(m,2H),6.14(d,J＝1.6Hz, 1H),6.16-6.85(m,3H),7.10-7.26(m,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:13.7,21.6,31.5, 62.7,85.3,122.9,126.1,128.2,128.4,128.8,129.4,139.2,139.3,176.7,205.1.MS:m/z 291 [M-H]-。
实施例18
Figure BDA0001794367520000061
按实施例1所述的方法，在25mL的反应瓶中加入化合物1(0.3mmol,52mg)和乙腈(2mL)，然后加入化合物2c(0.6mmol,78μL)、醋酸钯(0.03mmol,7mg)、三呋喃基膦(0.12mmol,28mg)和三乙胺(1.5mmol,208μL)。在CO(1atm)气氛下于80℃搅拌反应8小时，然后加入10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得黄色液体产物3c(62mg,71％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ: 1.85(d,J＝1.2Hz,3H),2.18-2.24(m,1H),2.36(s,3H),2.46(br s,1H),3.05-3.13(m,2H),6.10 (d,J＝1.2Hz,1H),6.80-6.95(m,3H),7.11-7.25(m,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:13.6, 21.1,31.4,62.9,85.2,125.7,126.1,128.2,128.8,129.0,129.1,136.4,137.4,139.6,177.0,205.2. MS:m/z 291[M-H]-。
实施例19
Figure BDA0001794367520000062
按实施例1所述的方法，在25mL的反应瓶中加入化合物1(0.3mmol,52mg)和乙腈(2mL)，然后加入化合物2d(0.6mmol,143mg)、醋酸钯(0.03mmol,7mg)、三呋喃基膦(0.12mmol,28mg)和三乙胺(1.5mmol,208μL)。在CO(1atm)气氛下于80℃搅拌反应8小时，然后加入10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得黄色液体产物3d(73mg,78％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(600MHz, CDCl3)δ:1.86(s,3H),2.15-2.20(m,1H),2.33(br s,1H),3.13-3.16(m,2H),6.14(s,1H),6.79 (d,J＝7.2Hz,2H),7.03-7.17(m,5H),7.29(d,J＝7.8Hz,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ: 13.6,31.4,62.7,84.9,126.3,127.4,128.4,128.5,128.6,129.5,133.7,138.1,139.0,176.4,204.6. MS:m/z 311[M-H]-。
实施例20
Figure BDA0001794367520000071
按实施例1所述的方法，在25mL的反应瓶中加入化合物1(0.3mmol,52mg)和乙腈(2mL)，然后加入化合物2e(0.6mmol,137mg)、醋酸钯(0.03mmol,7mg)、三呋喃基膦(0.12mmol,28mg)和三乙胺(1.5mmol,208μL)。在CO(1atm)气氛下于 80℃搅拌反应8小时，然后加入10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得黄色液体产物3e(75mg,82％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.85(q,J＝1.2Hz,3H),2.03(br s,1H),2.07-2.14(m,1H),3.13-3.23(m,2H),6.20 (d,J＝1.2Hz,1H),6.74-6.76(m,2H),7.13-7.16(m,5H),7.59(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.6Hz,2H). 13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:13.7,31.5,62.4,85.0,111.6,118.5,126.4,128.4,128.5,130.2, 138.5,145.1,176.1,204.4.MS:m/z 302[M-H]-。
实施例21
Figure BDA0001794367520000072
按实施例1所述的方法，在25mL的反应瓶中加入化合物1(0.3mmol,52mg)和乙腈(2mL)，然后加入化合物2f(0.6mmol,66μL)、醋酸钯(0.03mmol,7mg)、三呋喃基膦(0.12mmol,28mg)和三乙胺(1.5mmol,208μL)。在CO(1atm)气氛下于80℃搅拌反应8小时，然后加入10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得黄色液体产物3f(52mg,61％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ: 1.91(d,J＝1.2Hz,3H),2.29-2.35(m,1H),2.69(br s,1H),3.04-3.12(m,2H),5.97(d,J＝1.2 Hz,1H),6.55(dd,J1＝3.6Hz,J2＝1.2Hz,1H),6.88-6.93(m,3H),7.07-7.18(m,4H).13C NMR (150MHz,CDCl3)δ:12.5,30.3,61.5,83.4,123.5,124.2,125.2,126.4,127.4,127.6,127.7, 138.5,144.2,175.4,203.0.MS:m/z 283[M-H]-。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (1)

1.一种(4R*,5R*)-5-苄基-4-羟基-2-环戊烯-1-酮类化合物的合成方法，其特征在于具体过程为：将1-苯基-4,5-己二烯-3-醇1和碘代芳香类化合物2溶于溶剂中，然后加入催化剂、添加剂和碱，在压力条件为1atm的CO气氛中，于60-100℃反应制得(4R*,5R*)-5-苄基-4-羟基-2-环戊烯-1-酮类化合物3，其中1-苯基-4,5-己二烯-3-醇1、碘代芳香类化合物2、催化剂、添加剂和碱的投料物质的量之比为1:1-2:0.05-0.2:0.2-0.6:3-5，合成过程中的反应方程式为：
Figure FDA0002881389320000011
其中R为噻吩基、苯基或取代苯基，该取代苯基苯环上的取代基为氯、腈基、甲基或甲氧基，催化剂为氯化钯或醋酸钯，添加剂为特戊酸、L-脯氨酸、三苯基膦或三呋喃基膦，碱为三乙胺、碳酸钾或碳酸铯，溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环或甲苯。
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