CN102690239B - 一种1,5-苯并二氮卓类衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1，5-苯并二氮卓类衍生物的合成方法，是在催化剂作用下，直接通过邻苯二胺类化合物和炔烃类化合物经分子间的胺化/环化串联反应过程而得。本发明的特征在于首次实现以炔烃为起始原料且反应的原子利用率为100％，此外对各种取代基均具有较好的普适性。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种1，5-苯并二氮卓类衍生物的合成方法
(二)背景技术
苯并二氮卓类衍生物作为一种重要的具有药理活性的杂环化合物，被广泛地用于制备消炎药、抗痉挛药、抗焦虑药、镇静剂、催眠药等。此外，1，5-苯并二氮卓类衍生物也是作为合成稠环类化合物的原料，如三唑类、噁二唑类、噁嗪酮类及呋喃类苯并二氮卓类化合物。
目前，1，5-苯并二氮卓类衍生物的典型合成策略主要是通过邻苯二胺和α，β-不饱和羰基化合物或β-卤代酮或酮类化合物间的缩合/环化来实现的。尽管这些策略能提供有效的方法用于合成1，5-苯并二氮卓类衍生物，但这些策略在合成1，5-苯并二氮卓类衍生物过程中不可避免的均会产生副产物(如水，卤化氢等)，继而导致较低的原子经济性，限制了这类策略的应用。此外，为了拓宽1，5-苯并二氮卓类衍生物的多样性，利用其他不同类型的起始原料来合成1，5-苯并二氮卓类衍生物也很值得期待。因此，开发在温和条件下高效合成1，5-苯并二氮卓类衍生物的新方法仍然值得深入研究，尤其是高的原子经济性。
(三)发明内容
为了解决上述问题，本发明首次开发了以邻苯二胺和炔为原料，在催化剂作用下，直接通过分子间胺化/环化的串联反应过程，即可 一步高效合成1，5-苯并二氮卓类衍生物的一种新方法，并具有100％的原子利用率，具有潜在的应用前景。
本发明采用的技术方案是：
一种如式(I)所示的1，5-苯并二氮卓类衍生物的合成方法，所述方法为：
式(III)所示邻苯二胺类化合物和式(II)所示取代乙炔类化合物在有机溶剂中，在催化剂的作用下，于0～100℃的反应温度下进行反应，TLC跟踪监测至反应完全，反应结束后反应液分离处理制得如式(I)所示的1，5-苯并二氮卓类衍生物；所述式(III)所示邻苯二胺类化合物、式(II)所示取代乙炔类化合物的物质的量之比为1∶2～4，优选1∶2.5；所述催化剂为PdCl2、CuI、FeCl3、BiCl3、ZnCl2、[双(三氟甲烷磺酰亚胺)]银(简称AgNTf2)、三氟甲磺酸铜(简称Cu(OTf)2)、AuCl、AuCl3、NaAuCl4、[2-亚甲基-1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)咪唑][双(三氟甲烷磺酰亚胺)]金(I)(简称IMesAuNTf2)、(三苯基磷)氯化金(I)(简称Ph3PAuCl)、[双(三氟甲烷磺酰亚胺)](三苯基膦)金(I)(简称Ph3PAuNTf2)、[2-(二环己基膦基)]氯化金(简称 (2-biphenyl)Cy2PAuCl)或[双(三氟甲烷磺酰亚胺)][2-(二环己基膦基)]金(I)(简称(2-biphenyl)Cy2PAuNTf2)，优选[双(三氟甲烷磺酰亚胺)][2-(二环己基膦基)]金(I)；
式(I)或式(III)中，R1、R2各自独立代表H、卤素或C1～C5的烷基；
式(I)或式(II)中，R3代表C1～C6的烷基、C3～C6的环烷基、式a所示的芳环基团、式b或式c所示的杂环芳基。
式a中，苯环上的氢被R4取代或不被取代，R4为C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基或卤素；
式b或式c中，X、Y各自独立为S、N或氧原子
所述卤素为F、Cl、Br或I。
进一步，优选所述R1、R2各自独立代表H、Cl或甲基。
优选R3代表丁基、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对溴苯基、邻氯苯基或2-噻吩基。
本发明方法的反应式如下所示：
本发明所述有机溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、1，4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯或甲醇，优选为氯仿。
所述有机溶剂的用量以式(III)所示邻苯二胺类化合物的物质的量计为5～20mL/mmol，优选10mL/mmol。
本发明所述催化剂的物质的量用量为式(III)所示邻苯二胺类化合物的物质的量的0.1～20％，优选4～6％，最优选5％。
本发明所述反应温度优选为40～80℃，最优选为60℃。
本发明以TLC跟踪监测反应进程，TLC的展开剂配比为石油醚与乙酸乙酯的体积比为10∶1的混合溶剂。通常的反应时间1小时到24小时之间，一般在4小时到8小时可以结束反应，最佳的反应时间在6小时。
本发明所述反应液分离处理方法为：反应结束后，反应液中加入100～200目的硅胶，然后减压蒸除溶剂，将所得剩余物直接加入硅胶柱中，经柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯体积比为10∶1的淋洗液洗脱，所得洗脱液蒸除溶剂制得如式(I)所示的1，5-苯并二氮卓类衍生物。加入硅胶是为了方便之后直接干法上柱进行柱层析分离，加入的量通常为以母液的体积计为0.1～0.5g/mL。
更具体的，推荐本发明方法按以下步骤进行：
式(III)所示邻苯二胺类化合物和式(II)所示取代乙炔类化合物在氯仿中，在催化剂[双(三氟甲烷磺酰亚胺)][2-(二环己基膦基)]金(I)的作用下，于60℃的反应温度下进行反应，TLC跟踪监测至反应完全，反应结束后，反应液中加入100～200目的硅胶，然后减压蒸除溶剂，将所得剩余物直接加入硅胶柱中，经柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯体积比为10∶1的淋洗液洗脱，所得洗脱液蒸除溶剂制得如 式(I)所示的1，5-苯并二氮卓类衍生物；所述式(III)所示邻苯二胺类化合物、式(II)所示取代乙炔类化合物的物质的量之比为1∶2.5；所述氯仿的用量以式(III)所示邻苯二胺类化合物的物质的量计为10mL/mmol；所述催化剂的物质的量用量为式(III)所示邻苯二胺类化合物的物质的量的5％。
本发明提供了一种1，5-苯并二氮卓类衍生物的制备方法。以邻苯二胺类化合物和炔类化合物为原料，在金催化剂作用下，直接通过分子间的胺化/环化过程合成1，5-苯并二氮卓类衍生物。本发明与已有的合成方法相比，其优点在于：
(1)原子利用率为100％，无副产物产生；
(2)该方法的通用性强，对不同取代效应的底物均具有良好的适应性；
(3)本发明首次实现直接使用炔烃为起始原料合成1，5-苯并二氮卓类衍生物。反应起始原料容易得到。此外，炔烃通常还是酮的合成前体，因此，与以酮为原料的合成方法相比，本方法的合成步骤更为简洁。
(4)采用优选的均相金催化剂为(2-biphenyl)Cy2PAuNTf2时，产率高、区域选择性好、且稳定易于保存和取用。
(四)具体实施方式
本发明将通过一些实施例来进一步说明本发明的技术方案，但这些实施例并不构成对于本发明保护范围的限定：
本发明实施例中的催化剂[双(三氟甲烷磺酰亚胺)][2-(二环己基膦基)]金(I)可按如下文献报道方法制备得到：Hashmi，A.S.K.；Loos， A.；Littmann，A.；Braun，I.；Knight，J.；Doherty，S.；Rominger，F.Adv.Synth.Catal.2009，351，576-582.
具体的，反应式如下所示：
在N2保护下，于25mL圆底烧瓶(避光，锡纸包裹)中加入[2-(二环己基膦基)]氯化金(115μmol)和[双(三氟甲烷磺酰亚胺)]银(115μmol，44.8mg)，再加入二氯甲烷(5.0mL)，室温反应1.5h。完毕后，反应母液经过滤(硅胶)、减压除溶(室温)、真空干燥，即得[双(三氟甲烷磺酰亚胺)][2-(二环己基膦基)]金(I)，收率为90％。
实施例1
在15ml的反应器中，依次加入邻苯二胺21.6mg(0.2mmol)、苯乙炔51.1mg(0.5mmol)、[双(三氟甲烷磺酰亚胺)][2-(二环己基膦基)]金(I)8.3mg(0.01mmol)及氯仿(2mL)。接着，将混合物置于60℃条件下搅拌反应6小时。TLC(展开剂配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)检测反应结束后，反应母液中加入100-200目硅胶(0.5g)，减压除去溶剂，所得剩余物直接加入硅胶柱中，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)分离，收集洗脱液蒸除溶剂得到 黄色固体2-甲基-2，4-二苯基-2，3-二氢-1H-1，5-苯并二氮卓58.1mg(93％收率)。产物表征：Yellow solid；mp 150-152℃(lit.mp 150-152℃)；IR(KBr)：v＝3336，3057，2971，1606，1469，1331cm-1；1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.60-7.57(m，4H)，7.33-7.15(m，7H)，7.07-7.03(m，2H)，6.83(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，1H)，3.51(br s，1H)，3.13(d，J＝13.0Hz，1H)，2.97(d，J＝13.5Hz，1H)，1.75(s，3H)；MS(EI，70eV)：m/z(％)＝312(35)[M+]，297(38)，235(74)，194(100)，115(26)，77(64).
实施例2
在15ml的反应器中，依次加入邻苯二胺21.6mg(0.2mmol)、对甲基苯乙炔58.1mg(0.5mmol)、[双(三氟甲烷磺酰亚胺)][2-(二环己基膦基)]金(I)8.3mg(0.01mmol)及氯仿(2mL)。接着，将混合物置于60℃条件下搅拌反应6小时。TLC(展开剂配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)检测反应结束后，反应母液中加入100-200目硅胶(1.0g)，减压除去溶剂，所得剩余物直接加入硅胶柱中，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)分离，收集洗脱液蒸除溶剂得到黄色固体2-甲基-2，4-二甲苯基-2，3-二氢-1H-1，5-苯并二氮卓62.6mg(92％收率)。产物表征：Yellow solid；mp 99-100℃(lit.mp98-99℃)；IR(KBr)：v＝3336，2969，2921，1604，1415，1329cm-1；1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.59-7.35(m，5H)，7.11-7.04(m，6H)，6.84(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，1H)，3.54(br s，1H)，3.10(d，J＝13.5Hz，1H)，3.00(d，J＝13.5Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.32(s，3H)，1.75(s，3H)；MS(EI，70eV)：m/z(％)＝340(34)[M+]，325(42)，249(45)，208(100)，91(16)，77(24).
实施例3
在15ml的反应器中，依次加入邻苯二胺21.6mg(0.2mmol)、对甲氧基苯乙炔66.1mg(0.5mmol)、[双(三氟甲烷磺酰亚胺)][2-(二环己基膦基)]金(I)8.3mg(0.01mmol)及氯仿(2mL)。接着，将混合物置于60℃条件下搅拌反应6小时。TLC(展开剂配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)检测反应结束后，反应母液中加入100-200目硅胶(1.0g)，减压除去溶剂，所得剩余物直接加入硅胶柱中，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)分离，收集洗脱液蒸除溶剂得到黄色固体2-甲基-2，4-二甲氧基苯基-2，3-二氢-1H-1，5-苯并二氮卓60.3mg(81％收率)。产物表征：Yellow solid；mp 118-120℃(lit.mp 114-116℃)；IR(KBr)：v＝3338，3052，2963，1604，1510，1250cm-1； 1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.63-7.32(m，5H)，7.07-7.06(m，2H)，6.84-6.78(m，5H)，3.82(s，3H)，3.78(s，3H)，3.44(br s，1H)，3.07(d，J＝ 13.5Hz，1H)，2.94(d，J＝13.5Hz，1H)，1.75(s，3H)；MS(EI，70eV)：m/z(％)＝372(17)[M+]，357(26)，253(10)，224(53)，207(100)，77(14).
实施例4
在15ml的反应器中，依次加入邻苯二胺21.6mg(0.2mmol)、对溴苯乙炔90.5mg(0.5mmol)、[双(三氟甲烷磺酰亚胺)][2-(二环己基膦基)]金(I)8.3mg(0.01mmol)及氯仿(2mL)。接着，将混合物置于60℃条件下搅拌反应6小时。TLC(展开剂配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)检测反应结束后，反应母液中加入100-200目硅胶(0.5g)，减压除去溶剂，所得剩余物直接加入硅胶柱中，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)分离，收集洗脱液蒸除溶剂得到棕色固体2-甲基-2，4-二对溴苯基-2，3-二氢-1H-1，5-苯并二氮卓91.2mg(97％收率)。产物表征：Brown solid；mp 148-150℃(lit.mp 145-146℃)；IR(neat)：v＝3337，3059，2970，1607，1478，1392cm-1； 1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.49-7.31(m，9H)，7.28-7.06(m，2H)，6.85(dd，J＝1.5Hz，J＝7.5Hz，1H)，3.45(br s，1H)，3.08(d，J＝13.5Hz，1H)，2.90(d，J＝13.0Hz，1H)，1.75(s，3H)；MS(EI，70eV)：m/z(％)＝470(48)[M+]，455(48)，274(100)，207(56)，115(12)，77(6).
实施例5
在15ml的反应器中，依次加入邻苯二胺21.6mg(0.2mmol)、邻氯苯乙炔68.3mg(0.5mmol)、[双(三氟甲烷磺酰亚胺)][2-(二环己基膦基)]金(I)8.3mg(0.01mmol)及氯仿(2mL)。接着，将混合物置于60℃条件下搅拌反应10小时。TLC(展开剂配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)检测反应结束后，反应母液中加入100-200目硅胶(0.5g)，减压除去溶剂，所得剩余物直接加入硅胶柱中，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)分离，收集洗脱液蒸除溶剂得到黄色固体2-甲基-2，4-二邻氯苯基-2，3-二氢-1H-1，5-苯并二氮卓38.9mg(51％收率)。产物表征：yellow solid；mp 115-116℃(lit.mp 114-115℃)；IR(KBr)：v＝3293，3061，2967，1619，1476，1432cm-1；1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.77-7.75(m，1H)，7.31-6.85(m，10H)，6.26(dd，J＝1.5Hz，J＝7.5Hz，1H)，4.42(d，J＝13.5Hz，1H)，4.12(br s，1H)，2.97(d，J＝13.5Hz，1H)，1.90(s，3H)；MS(EI，70eV)：m/z(％)＝380(37)[M+]，365(100)，269(93)，152(54)，102(25)，77(20).
实施例6
在15ml的反应器中，依次加入邻苯二胺21.6mg(0.2mmol)、1-己炔41.1mg(0.5mmol)、[双(三氟甲烷磺酰亚胺)][2-(二环己基膦基)]金(I)8.3mg(0.01mmol)及氯仿(2mL)。接着，将混合物置于60℃条件下搅拌反应10小时。TLC(展开剂配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)检测反应结束后，反应母液中加入100-200目硅胶(0.5g)，减压除去溶剂，所得剩余物直接加入硅胶柱中，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)分离，收集洗脱液蒸除溶剂得到黄色油状液体2-甲基-2，4-二正丁基-2，3-二氢-1H-1，5-苯并二氮卓25.1mg(46％收率)。产物表征[：Yellow oil；IR(neat)：v＝3343，2958，2929，2865，1681，1638，1468cm-1；1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.15-7.13(m，1H)，6.99-6.97(m，2H)，6.73-6.71(m，1H)，3.10(br s，1H)，2.57(t，J＝7.8Hz，2H)，2.23(d，J＝13.0Hz，1H)，2.15(d，J＝12.5Hz，1H)，1.73-1.55(m，4H)，1.46-1.42(m，2H)，1.36-1.32(m，4H)，1.28(s，3H)，0.99-0.93(m，6H)；MS(EI，70eV)：m/z(％)＝272(11)[M+]，257(7)，175(44)，132(22)，92(7)，77(4).
实施例7
在15ml的反应器中，依次加入邻苯二胺21.6mg(0.2mmol)、2-乙炔基噻吩54.1mg(0.5mmol)、[双(三氟甲烷磺酰亚胺)][2-(二环己 基膦基)]金(I)8.3mg(0.01mmol)及氯仿(2mL)。接着，将混合物置于60℃条件下搅拌反应6小时。TLC(展开剂配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)检测反应结束后，反应母液中加入100-200目硅胶(1.0g)，减压除去溶剂，所得剩余物直接加入硅胶柱中，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)分离，收集洗脱液蒸除溶剂得到棕色固体2-甲基-2，4-二(2-噻吩基)-2，3-二氢-1H-1，5-苯并二氮卓62.9mg(97％收率)。产物表征：Brown solid；mp 90-91℃(lit.mp 92-93℃)；IR(KBr)：v＝3335，3072，2971，1593，1467，1429cm-1；1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.42-7.35(m，2H)，7.13-6.94(m，7H)，6.85-6.84(m，1H)，3.64(br s，1H)，3.08(d，J＝13.5Hz，1H)，3.01(d，J＝13.5Hz，1H)，1.86(s，3H)；MS(EI，70eV)：m/z(％)＝324(34)[M+]，309(27)，241(10)，200(100)，109(2)，77(4).
实施例8
在15ml的反应器中，依次加入3，4-二甲基邻苯二胺27.2mg(0.2mmol)、苯乙炔51.1mg(0.5mmol)、[双(三氟甲烷磺酰亚胺)][2-(二环己基膦基)]金(I)8.3mg(0.01mmol)及氯仿(2mL)。接着，将混合物置于60℃条件下搅拌反应6小时。TLC(展开剂配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)检测反应结束后，反应母液中加入100-200目硅胶 (1.0g)，减压除去溶剂，所得剩余物直接加入硅胶柱中，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)分离，收集洗脱液蒸除溶剂得到黄色固体2，7，8-三甲基-2，4-二苯基-2，3-二氢-1H-1，5-苯并二氮卓62.0mg(91％收率)。产物表征：Yellow solid；mp137-139℃(lit.mp 136-138℃)；IR(KBr)：v＝3332，2969，2922，1613，1466，1325cm-1；1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.63-7.59(m，4H)，7.32-7.16(m，7H)，6.66(s，1H)，3.44(br s，1H)，3.15(d，J＝13.0Hz，1H)，2.98(d，J＝13.5Hz，1H)，2.28(s，6H)，1.77(s，3H)；MS(EI，70eV)：m/z(％)＝340(45)[M+]，325(68)，263(74)，222(100)，207(28)，77(23).
实施例9
在15ml的反应器中，依次加入3，4-二甲基邻苯二胺27.2mg(0.2mmol)、对氯苯乙炔68.3mg(0.5mmol)、[双(三氟甲烷磺酰亚胺)][2-(二环己基膦基)]金(I)8.3mg(0.01mmol)及氯仿(2mL)。接着，将混合物置于60℃条件下搅拌反应6小时。TLC(展开剂配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)检测反应结束后，反应母液中加入100-200目硅胶(0.5g)，减压除去溶剂，所得剩余物直接加入硅胶柱中，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)分离，收集洗脱液蒸除溶剂得到黄色固体2，7，8-三甲基-2，4-二对氯苯基 -2，3-二氢-1H-1，5-苯并二氮卓80.2mg(98％收率)。产物表征：Yellow solid；mp 183-184℃(lit.mp 182-184℃)；IR(KBr)：v＝3278，2969，2917，1591，1481，1317cm-1；1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.53-7.48(m，4H)，7.23-7.16(m，5H)，6.65(s，1H)，3.38(br s，1H)，3.09(d，J＝13.0Hz，1H)，2.89(d，J＝13.5Hz，1H)，2.26(s，6H)，1.74(s，3H)；MS(EI，70eV)：m/z(％)＝408(8)[M+]，393(11)，256(9)，207(100)，133(11)，77(5).
实施例10
在15ml的反应器中，依次加入3，4-二氯邻苯二胺35.4mg(0.2mmol)、苯乙炔51.1mg(0.5mmol)、[双(三氟甲烷磺酰亚胺)][2-(二环己基膦基)]金(I)8.3mg(0.01mmol)及氯仿(2mL)。接着，将混合物置于60℃条件下搅拌反应10小时。TLC(展开剂配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)检测反应结束后，反应母液中加入100-200目硅胶(0.5g)，减压除去溶剂，所得剩余物直接加入硅胶柱中，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)分离，收集洗脱液蒸除溶剂得到黄色固体2-甲基-2，4-二苯基-2，3-二氢-7，8-二氯-1H-1，5-苯并二氮卓51.1mg(67％收率)。产物表征：Yellow solid；mp161-162℃(lit.mp 158-160℃)；IR(KBr)：v＝3305，3059，2969，1605， 1454，1324cm-1；1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.57-7.55(m，4H)，7.43(s，1H)，7.36-7.20(m，6H)，6.95(s，1H)，3.63(br s，1H)，3.30(d，J＝13.5Hz，1H)，2.99(d，J＝13.5Hz，1H)，1.78(s，3H)；MS(EI，70eV)：m/z(％)＝380(50)[M+]，365(42)，303(74)，207(100)，103(46)，77(35)。
Claims (5)
1.一种如式(I)所示的1,5-苯并二氮卓类衍生物的合成方法，其特征在于所述方法为：
式(III)所示邻苯二胺类化合物和式(II)所示取代乙炔类化合物在有机溶剂中，在催化剂的作用下，于60℃的反应温度下进行反应，TLC跟踪监测至反应完全，反应结束后反应液分离处理制得如式(I)所示的1,5-苯并二氮卓类衍生物；所述式(III)所示邻苯二胺类化合物、式(II)所示取代乙炔类化合物的物质的量之比为1:2～4；所述催化剂为[双(三氟甲烷磺酰亚胺)][2-(二环己基膦基)]金(I)；所述有机溶剂为氯仿；
式(I)或式(III)中，所述R1、R2各自独立代表H、Cl或甲基；R3代表苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对溴苯基、邻氯苯基或2-噻吩基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述催化剂的物质的量用量为式(III)所示邻苯二胺类化合物的物质的量的0.1～20％。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述催化剂的物质的量用量为式(III)所示邻苯二胺类化合物的物质的量的4～6％。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述有机溶剂的用量以式(III)所示邻苯二胺类化合物的物质的量计为5～20mL/mmol。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应液分离处理方法为：反应结束后，反应液中加入100～200目的硅胶，然后减压蒸除溶剂，将所得剩余物加入硅胶柱中，经柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯体积比为10:1的淋洗液洗脱，所得洗脱液蒸除溶剂制得如式(I)所示的1,5-苯并二氮卓类衍生物。
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