CN109369611B - 一种4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种4‑氯噻吩‑2‑羰基衍生物的合成方法，以噻吩‑2‑羰基衍生物为原料，与三氯异氰尿酸和三氯化铝进行反应，分液，浓缩得4‑氯噻吩‑2‑羰基衍生物。本发明为一步反应，收率不低于80％，提高收率的同时减少生产工序，降低成本；所用原料和试剂易得，反应条件温和，后处理及纯化易于操作，可以大规模生产。

Description

一种4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法
技术领域
本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法。
背景技术
噻吩衍生物用于抗生素时疗效比苯基同系物好，被广泛用于消炎镇痛药和抗菌素，其中，4-氯噻吩-2-羰基衍生物还用于心血管药、降血脂药、抗溃疡药、血小板凝集抑制剂、心血管舒张药、凝血酶、5-脂氧含酶抑制剂等多种医药产品的有机中间体。
目前，4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法主要用噻吩-2-羰基衍生物通过氯气在四氯化碳溶液中在三氯化铝作用下反应，得到4-氯噻吩-2-羰基衍生物和4，5-二氯噻吩2-羰基衍生物的混合物，再用铁粉乙酸还原得到4-氯噻吩-2-羰基衍生物。这种方法因为加入氯气，有剧毒且强助燃，污染环境且存在潜在危险。另外，氯气当量不好控制导致存在二氯副产物，需要经铁粉乙酸再还原得到4-氯噻吩-2-羰基衍生物，为两步法反应，增加反应工序，后处理成本较高，收率也不高，经济效益和环境影响都存在问题。
发明内容
鉴于此，本发明的目的在于提供一种4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法，提供一种氯气的替代物，降低生产对环境的危害性，减少反应步骤，提高收率，降低成本。
本发明的上述目的通过以下技术方案来实现：
4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法，反应式如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0001860524440000011
其中，R选自氢、烷基或羟基；
所述的合成方法包括：将反应原料噻吩-2-羰基衍生物(Sm1)和三氯异氰尿酸(Sm2)溶于有机溶剂中，在10-15℃条件下分批加入三氯化铝，反应2-3小时后用稀盐酸淬灭反应，分液，有机相浓缩，得4-氯噻吩-2-羰基衍生物；其中：
所述噻吩-2-羰基衍生物和所述三氯异氰尿酸的摩尔比为1：0.33-0.5；
所述噻吩-2-羰基衍生物和所述三氯化铝的摩尔比为1：4-10。
优选地，所述的反应式(Ⅰ)中，R为CH3。
优选地，所述4-氯噻吩-2-羰基衍生物包括2-乙酰基-4-氯噻吩、2-醛基-4-氯噻吩或4-氯噻吩-2-甲酸。
更优选地，所述2-乙酰基-4-氯噻吩或所述2-醛基-4-氯噻吩经过所述有机相浓缩后还包括蒸馏；所述4-氯噻吩-2-甲酸经过所述有机相浓缩后还包括PE打浆。
优选地，所述的反应原料中，所述噻吩-2-羰基衍生物和所述三氯异氰尿酸的摩尔比为1：0.4。
优选地，所述的反应原料中，所述噻吩-2-羰基衍生物和所述三氯化铝的摩尔比为1：5。
优选地，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷中的一种。
更优选地，所述的有机溶剂为二氯甲烷。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明为一步反应，收率不低于80％，提高收率的同时减少生产工序，降低成本。
(2)本发明所用原料和试剂易得，反应条件温和，后处理及纯化易于操作，可以大规模生产。
附图说明
图1为实施例1制备的2-乙酰基-4-氯噻吩的核磁氢谱。
图2为实施例2制备的2-醛基-4-氯噻吩的核磁氢谱。
图3为实施例3制备的4-氯噻吩-2-甲酸的核磁氢谱。
具体实施方式
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法中，反应式如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0001860524440000021
其中，R选自氢、烷基或羟基，将反应原料噻吩-2-羰基衍生物(Sm1)和三氯异氰尿酸(Sm2)溶于有机溶剂中，在10-15℃条件下分批加入三氯化铝，反应2-3小时后用稀盐酸淬灭反应，分液，有机相浓缩蒸馏，得4-氯噻吩-2-羰基衍生物；其中，噻吩-2-羰基衍生物和三氯异氰尿酸的摩尔比为1：0.33-0.5，噻吩-2-羰基衍生物和三氯化铝的摩尔比为1：4-10。
在一实例中，噻吩-2-羰基衍生物和三氯异氰尿酸的摩尔比为1：0.4。
在另一实例中，噻吩-2-羰基衍生物和三氯化铝的摩尔比为1：5。
在另一实例中，有机溶剂为二氯甲烷。
按照如表1中原料配比合成4-氯噻吩-2-羰基衍生物，产物收率如表1所示，可以看出上述合成方法的收率不低于80％。
表1：不同原料配比条件的反应转化率
Figure BDA0001860524440000031
实施例1：2-乙酰基-4-氯噻吩的合成
Figure BDA0001860524440000032
反应式如式(Ⅱ)所示，将200g 2-乙酰基噻吩Sm1(1eq)溶于2L二氯甲烷中，加入147.3g三氯异氰尿酸Sm2(0.4eq)，10-15℃慢慢分批加入1060g三氯化铝(5eq)，2小时内加完。然后在10-15℃反应2h，TLC检测反应完全，将反应液冲入2L冰的1M盐酸溶液中，二氯甲烷萃取，硫酸钠干燥有机相，浓缩后蒸馏得到210g 2-乙酰基-4-氯噻吩，收率为82.48％，核磁氢谱如图1所示。
实施例2：2-醛基-4-氯噻吩的合成
Figure BDA0001860524440000041
反应式如式(Ⅲ)所示，将50g 2-醛基噻吩Sm1(1eq)溶于500ml二氯甲烷中，加入41.5g三氯异氰尿酸Sm2(0.4eq)，在10-15℃慢慢分批加入297g三氯化铝(5eq)，1小时内加完。然后在10-15℃反应2h，TLC检测反应完全，将反应液冲入500ml冰的1M盐酸溶液中，二氯甲烷萃取，硫酸钠干燥有机相，浓缩后蒸馏得到53g 2-醛基-4-氯噻吩，收率为81.09％，核磁氢谱如图2所示。
实施例3：4-氯噻吩-2-甲酸的合成
Figure BDA0001860524440000042
反应式如式(Ⅳ)所示，将20g噻吩-2-甲酸Sm1(1eq)溶于200ml二氯甲烷中，加入14.5g三氯异氰尿酸Sm2(0.4eq)，在10-15℃慢慢分批加入104.1g三氯化铝(5eq)，30min内加完。然后在10-15℃反应2h，TLC检测反应完全，将反应液冲入200ml冰的1M盐酸溶液中，二氯甲烷萃取，硫酸钠干燥有机相，浓缩后PE打浆得到20.4g4-氯噻吩-2-甲酸，收率为80.4％，核磁氢谱如图3所示。
上述仅为本发明的部分优选实施例，本发明并不仅限于实施例的内容。对于本领域中的技术人员来说，在本发明技术方案的构思范围内可以有各种变化和更改，所作的任何变化和更改，均在本发明保护范围之内。

Claims (5)

1.4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法，其特征在于，反应式如式(Ⅰ)所示：
Figure FDA0002632618640000011
所述4-氯噻吩-2-羰基衍生物为2-醛基-4-氯噻吩或4-氯噻吩-2-甲酸；
所述合成方法包括：将反应原料噻吩-2-羰基衍生物(Sm1)和三氯异氰尿酸(SM2)溶于有机溶剂中，在10-15℃条件下分批加入三氯化铝，反应2-3小时后用稀盐酸淬灭反应，分液，有机相浓缩，得4-氯噻吩-2-羰基衍生物；
所述噻吩-2-羰基衍生物和所述三氯异氰尿酸的摩尔比为1：0.33-0.4；
所述噻吩-2-羰基衍生物和所述三氯化铝的摩尔比为1：5-10；其中：
所述2-醛基-4-氯噻吩经过有机相浓缩后蒸馏，所述4-氯噻吩-2-甲酸经过有机相浓缩后PE打浆。
2.根据权利要求1所述的4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法，其特征在于，所述的反应原料中所述噻吩-2-羰基衍生物和所述三氯异氰尿酸的摩尔比为1：0.4。
3.根据权利要求1所述的4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法，其特征在于，所述的反应原料中所述噻吩-2-羰基衍生物和所述三氯化铝的摩尔比为1：5。
4.根据权利要求1所述的4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷中的一种。
5.根据权利要求4所述的4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二氯甲烷。
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