CN104402849B - 他司美琼中间体的新制备工艺 - Google Patents

他司美琼中间体的新制备工艺 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种他司美琼中间体(1R，2R)‑(2，3‑二氢苯并呋喃‑4‑基)环丙甲酸的新制备工艺，包括以下步骤：(1) 2，3‑二氢苯并呋喃‑4‑甲醛和丙二酸在哌啶存在下反应生成2，3‑二氢苯并呋喃‑4丙烯酸；(2) 2，3‑二氢苯并呋喃‑4丙烯酸在二氯亚砜作用下生成酰氯，和L‑薄荷醇生成2，3‑二氢苯并呋喃‑4丙烯酸L‑薄荷醇酯；(3) 2，3‑二氢苯并呋喃‑4丙烯酸L‑薄荷醇酯和二甲基氧化硫在氢氧化钠存在下反应生成(1R，2R)‑(2，3‑二氢苯并呋喃‑4‑基)环丙甲酸L‑薄荷醇酯；(4) (1R，2R)‑(2，3‑二氢苯并呋喃‑4‑基)环丙甲酸L‑薄荷醇酯在氢氧化钠水溶液作用下水解生成(1R，2R)‑(2，3‑二氢苯并呋喃‑4‑基)环丙甲酸。本发明在现有技术的基础上，原料易得，成本低、操作简单，适合工业大生产的要求。

Description

他司美琼中间体的新制备工艺
技术领域：
本发明属药物化学领域，涉及一种他司美琼中间体的新制备工艺，具体涉及一种以2，3-二氢苯并呋喃-4-甲醛为起始原料合成他司美琼中间体的制备方法，。
背景技术：
他司美琼，英文名称为Tasimelteon，化学名为(1R-trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-4-benzofuranyl)cyclopropyl]methyl]propanamide，是由美国Vanda制药公司研发的一种新型口服褪黑激素受体激动剂，于2014年1月在美国上市，商品名Hetlioz。褪黑激素受体被认为与昼夜节律的控制有关，但该药的精确作用机制尚不明确。该药物具有用量小、疗效强和耐受性良好的优点。
关于他司美琼中间体(1R，2R)-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酸的合成，世界专利WO9825606公开的合成方法，即以2，3-二氢苯并呋喃-4丙烯酸为起始原料和辅基樟脑磺酰胺生成酰胺，后在醋酸钯催化下和重氮甲烷发生环丙基话，该方法采用了剧毒、易爆炸的重氮甲烷为原料，无法放大。
发明内容：
为了克服上述缺陷，本发明旨在提供一种简化工艺条件并降低原料危险性、适于工业生产的他司美琼中间体的新制备工艺。
为了实现发明目的，本发明采用的技术方案为：一种他司美琼中间体(1R，2R)-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酸的新制备工艺，以L-薄荷醇为手性辅基，其特征在于，具体步骤为：
(1)在温度80～100℃的条件下，2，3-二氢苯并呋喃-4-甲醛与丙二酸在吡啶和哌啶混合溶剂中反应3～6小时，得到2，3-二氢苯并呋喃-4丙烯酸；
(2)2，3-二氢苯并呋喃-4丙烯酸由二氯亚砜活化为酰氯，再和L-薄荷醇生成2，3-二氢苯并呋喃-4丙烯酸L-薄荷醇酯；
(3)2，3-二氢苯并呋喃-4丙烯酸L-薄荷醇酯和三甲基碘代氧化硫在氢氧化钠存在下反应生成(1R，2R)-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酸L-薄荷醇酯；
(4)(1R，2R)-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酸L-薄荷醇酯在氢氧化钠水溶液作用下水解生成(1R，2R)-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酸；反应式为：
进一步地，在步骤(1)中，吡啶和哌啶的摩尔比为20:1。
在步骤(2)中L-薄荷醇与2，3-二氢苯并呋喃-4丙烯酸的摩尔比为：1.2:1.0～2.0:1.0。
在步骤(3)中所述三甲基碘代氧化硫和2，3-二氢苯并呋喃-4丙烯酸L-薄荷醇酯的摩尔比为1.1:1.0～2.0:1.0。
在步骤(4)中，(1R，2R)-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酸L-薄荷醇酯与氢氧化钠水溶液的摩尔比为1.5:1.0～2.0:1.0。
更进一步地，三甲基碘代氧化硫和2，3-二氢苯并呋喃-4丙烯酸L-薄荷醇酯的反应温度为20～40℃。
2，3-二氢苯并呋喃-4丙烯酸L-薄荷醇酯和氢氧化钠的摩尔比为1.0:1.0～3.0:1.0。
在步骤(4)中，(1R，2R)-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酸L-薄荷醇酯水解反应温度为10～80℃。
本发明以L-薄荷醇为手性辅基，在温度80～100℃的条件下，2，3-二氢苯并呋喃-4-甲醛与丙二酸在吡啶和哌啶混合溶剂中(20:1)反应3～6小时，得到2，3-二氢苯并呋喃-4丙烯酸；2，3-二氢苯并呋喃-4丙烯酸由二氯亚砜活化为酰氯，和L-薄荷醇生成2，3-二氢苯并呋喃-4丙烯酸L-薄荷醇酯；2，3-二氢苯并呋喃-4丙烯酸L-薄荷醇酯和三甲基碘代氧化硫在氢氧化钠存在下反应生成(1R，2R)-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酸L-薄荷醇酯；(1R，2R)-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酸L-薄荷醇酯在氢氧化钠水溶液作用下水解生成(1R，2R)-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酸。该工艺解决了工艺条件苛刻和原料危险性高的问题，同时避开了其他专利的保护，具有操作简单、产品质量好、光学选择性好，成本低等优势，便于规模化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明。
实施例一：
(化合物2的合成)
在装有温度计、机械搅拌、恒压滴液漏斗和尾气吸收装置的10L四口瓶中，加入吡啶(1.3Kg)和哌啶(50g)，搅拌升温至90～100℃，缓慢加入2，3-二氢苯并呋喃-4-甲醛(1.0Kg)，然后加入丙二酸(1.5Kg)。90～100℃继续搅拌反应4小时；然后加入水(4.0L)，从反应瓶中减压蒸出吡啶/水混合物(2.5L)。冷却至室温，用37％浓盐酸(4.5Kg)调反应液pH至1，析出大量固体。过滤，1％盐酸(每次3L)洗涤两次，40-50℃真空干燥得2，3-二氢苯并呋喃-4丙烯酸(1.1Kg)，收率85％，纯度98％。
(化合物3的合成)
将化合物2(1.0Kg)，甲苯(1.0kg)和吡啶(30g)的混合物加热到60-70℃，然后加入二氯亚砜(1.0Kg)。在相同温度下搅拌反应3-4小时，加入甲苯(1kg)稀释。减压浓缩约大部分甲苯得酰氯甲苯溶液(1.5Kg)，加入吡啶(100g，作用为催化)，加热到60-70℃。将L-薄荷醇(1.2Kg)的甲苯(1.2Kg)溶液滴加到以上反应物中，滴加完成后，相同温度下反应4-5小时。冷却至室温，加入甲苯4L稀释，依次用饱和食盐水(2L)，饱和碳酸氢钠(2L)，水(2L)洗涤。减压浓缩后，得化合物3(1.8Kg)，纯度98％。
(化合物4的合成)
室温氮气保护下，在DMSO(3L)中，加入氢氧化钠粉末(140g)和三甲基氧化硫碘化物(720g)搅拌2小时；加入碘化钠(500g)，水(500g)以及氢氧化钠(7g)。室温下，用20分钟将化合物3(1Kg)的DMSO(3L)溶液加入上述反应体系中，室温下搅拌3小时。加热至60-70℃，滴加水(15L)，固体慢慢析出；冷却至0-5℃(约需2小时)，过滤，收集滤饼，水(5L)和石油醚(5L)依次洗涤滤饼。40-50℃减压干燥滤饼得化合物4(600g)，收率60％，纯度98％，de92％。
(化合物5的合成)
将化合物4(300g，de 92％)溶解于乙醇(800ml)中，加入50％NaOH(200ml)。反应物在20-30℃反应12小时，减压浓缩除去大部分溶剂，加入水(2L)稀释。用甲苯萃取生成的薄荷醇(两次，每次1L)；水相用37％盐酸(约500ml)调pH至2，用甲苯萃取(两次，每次1L)；有机相合并后用饱和食盐水(1L)洗涤。有机相减压浓缩得油状物(1R，2R)-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酸(160g)，纯度98％，收率89％,de＝92％。
API-MS(m/z):203[M-1]-。
1HNMR(溶剂CDCl3；内标TMS)：δ1.3(m,1H),δ1.6(m,1H),δ1.8(m,1H),δ2.4(m,1H),δ3.2(m,2H),δ4.5(m,2H),δ6.4(d,1H),δ6.6(d,1H),δ9.6(br s,1H)。
实施例二：
(化合物2的合成)
在装有温度计、机械搅拌、恒压滴液漏斗和尾气吸收装置的10L四口瓶中，加入吡啶(1.3Kg)和哌啶(50g)，搅拌升温至90～100℃，缓慢加入2，3-二氢苯并呋喃-4-甲醛(1.0Kg)，然后加入丙二酸(1.8Kg)。90～100℃继续搅拌反应4小时；然后加入水(4.0L)，从反应瓶中减压蒸出吡啶/水混合物(2.5L)。冷却至室温，用37％浓盐酸(4.5Kg)调反应液pH至1，析出大量固体。过滤，1％盐酸(每次3L)洗涤两次，40-50℃真空干燥得产物(1.2Kg)，收率93％，纯度98％。
(化合物3的合成)
将化合物2(1.0Kg)，甲苯(1.0kg)和吡啶(30g)的混合物加热到60-70℃，然后加入二氯亚砜(1.0Kg)。在相同温度下搅拌反应3-4小时，加入甲苯(1kg)稀释。减压浓缩约大部分甲苯得酰氯甲苯溶液(1.5Kg)，加入吡啶(100g)，加热到60-70℃。将L-薄荷醇(0.9Kg)的甲苯(1.0Kg)溶液滴加到以上反应物中，滴加完成后，相同温度下反应4-5小时。冷却至室温，加入甲苯4L稀释，依次用饱和食盐水(2L)，饱和碳酸氢钠(2L)，水(2L)洗涤。减压浓缩后，得化合物3(1.7Kg)，纯度98％。
(化合物4的合成)
室温氮气保护下，在DMSO(3L)中，加入氢氧化钠粉末(140g)和三甲基氧化硫碘化物(720g)搅拌2小时；加入碘化钠(500g)，水(500g)以及氢氧化钠(7g)。室温下，用20分钟将化合物3(1Kg)的DMSO(3L)溶液加入上述反应体系中，室温下搅拌3小时。加热至60-70℃，滴加水(15L)，固体慢慢析出；冷却至0-5℃(约需2小时)，过滤，收集滤饼，水(5L)和石油醚(5L)依次洗涤滤饼。40-50℃减压干燥滤饼得化合物4(600g)，收率60％，纯度98％，de92％。(化合物5的合成)
将化合物4(600g，de 92％)溶解于乙醇(1.5L)中，加入50％NaOH(500ml)。反应物在40-50℃反应2小时，减压浓缩除去大部分溶剂，加入水(2L)稀释。用甲苯萃取生成的薄荷醇(两次，每次1.5L)；水相用37％盐酸(约500ml)调pH至2，用甲苯萃取(两次，每次1.5L)；有机相合并后用饱和食盐水(1L)洗涤。有机相减压浓缩得油状物(1R，2R)-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酸(350g)，纯度98％，收率97％,de＝92％。
API-MS(m/z):203[M-1]-。
1HNMR(溶剂CDCl3；内标TMS)：δ1.3(m,1H),δ1.6(m,1H),δ1.8(m,1H),δ2.4(m,1H),δ3.2(m,2H),δ4.5(m,2H),δ6.4(d,1H),δ6.6(d,1H),δ9.6(br s,1H)。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (7)

1.一种他司美琼中间体(1R，2R)-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酸的制备工艺，以L-薄荷醇为手性辅基，其特征在于，具体步骤为：
(1)在温度80～100℃的条件下，2，3-二氢苯并呋喃-4-甲醛与丙二酸在吡啶和哌啶混合溶剂中反应3～6小时，得到2，3-二氢苯并呋喃-4-丙烯酸；
(2)在60-70℃的条件下，2，3-二氢苯并呋喃-4-丙烯酸由二氯亚砜活化为酰氯，再和L-薄荷醇生成2，3-二氢苯并呋喃-4-丙烯酸-L-薄荷醇酯；
(3)2，3-二氢苯并呋喃-4-丙烯酸-L-薄荷醇酯和三甲基碘代氧化硫在氢氧化钠存在下反应生成(1R，2R)-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酸-L-薄荷醇酯；三甲基碘代氧化硫和2，3-二氢苯并呋喃-4-丙烯酸-L-薄荷醇酯的反应温度为20～40℃；
(4)(1R，2R)-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酸-L-薄荷醇酯在氢氧化钠水溶液作用下水解生成(1R，2R)-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酸；反应式为：
2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于在步骤(1)中，吡啶和哌啶的摩尔比为20:1。
3.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于在步骤(2)中L-薄荷醇与2，3-二氢苯并呋喃-4-丙烯酸的摩尔比为：1.2:1.0～2.0:1.0。
4.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于在步骤(3)中所述三甲基碘代氧化硫和2，3-二氢苯并呋喃-4-丙烯酸-L-薄荷醇酯的摩尔比为1.1:1.0～2.0:1.0。
5.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于在步骤(4)中，(1R，2R)-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酸-L-薄荷醇酯与氢氧化钠水溶液的摩尔比为1.5:1.0～2.0:1.0。
6.根据权利要求1或4所述的制备工艺，其特征在于，2，3-二氢苯并呋喃-4-丙烯酸-L-薄荷醇酯和氢氧化钠的摩尔比为1.0:1.0～3.0:1.0。
7.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，在步骤(4)中，(1R，2R)-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酸-L-薄荷醇酯水解反应温度为10～80℃。
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CN106699707A (zh) * 2015-07-22 2017-05-24 上海阳帆医药科技有限公司 他司美琼关键中间体（1r,2r）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲醇的合成方法
CN106542973B (zh) * 2015-09-16 2019-06-25 南京华威医药科技集团有限公司 他司美琼中间体及其制备方法
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW476758B (en) * 1996-12-10 2002-02-21 Bristol Myers Squibb Co Benzodioxole, benzofuran, dihydrobenzofuran and benzodioxane melatonergic agents
US6011059A (en) * 1997-12-24 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Acyl guanidine sodium/proton exchange inhibitors and method
US6214869B1 (en) * 1998-06-05 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Heterocyclic cis cyclopropane derivatives as melatonergic agents

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