CN102675393A - 制备19-去甲-4-雄烯二酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备19-去甲-4-雄烯二酮的方法，以雌酚酮为原料，依次通过醚化反应、缩酮反应、伯奇还原反应、水解反应得到19-去甲-4-雄烯二酮，反应式如下：
Description
技术领域
本发明涉及一种化学品的制备方法，具体涉及一种制备19-去甲-4-雄烯二酮的方法。
背景技术
19-去甲-4-雄烯二酮是一种非常重要的医药中间体，可用于合成炔诺酮、诺龙苯丙酸酯等多种药物。炔诺酮用于功能性子宫出血症、痛经、月经不调、子宫内膜异位症及不育症等；诺龙苯丙酸酯用于营养不良，手术后及慢性消耗性疾病的复原。
19-去甲-4-雄烯二酮的结构式为：
现有技术中，19-去甲-4-雄烯二酮主要是通过脱羧反应制备，《全国原料药工艺汇编》收录了酸性脱羧和碱性脱羧这两种常用的方法，即以铬酸-硫酸为氧化剂，将4-雄甾烯-19-甲醇-3，17-二酮转化成4-雄甾烯-19-羧基-3，17-二酮，羧基物在乙醇-盐酸溶液中加热酸性脱羧，或者在吡啶中加热碱性脱羧，以60％左右的收率得到19-去甲-4-雄烯二酮粗品。另外，也有报道可以通过加成反应、脱羧氧化物提纯、碱脱反应，以50％左右的收率制备19-去甲-4-雄烯二酮。但是，这些原有的制备工艺底物转化低不高，总收率低，导致19-去甲-4-雄烯二酮的工业化生产效率低。
另外，现有技术中酚基甲醚化主要采用硫酸二甲酯或碘甲烷为甲醚化试剂，此工艺虽然收率高，一般在94％以上，但硫酸二甲酯或碘甲烷为高毒致癌醚化试，对人体损害大，对环境污染严重。有研究人员尝试用无毒的碳酸二甲酯替代，以18-冠醚为溶剂，但收率只有65％。有人用碳酸二甲酯替代时，发现以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，1，1，3，3-四甲基胍为碱，收率在96％左右，但1，1，3，3-四甲基胍价格昂贵，生产成本高。
现有技术的制备例如下：
比较例1
往500ml反应瓶中加入二氯甲烷100ml，再加入雌酚酮5.4g，TBAB0.24g，碘甲烷6ml，加入10％NaOH100ml，60℃反应4小时，二氯甲烷萃取水相，无水硫酸钠干燥，旋干得白色粉末5.8g，收率105％，HPLC含量90％。
比较例2
往250ml反应瓶中加入雌酚酮27g，碳酸钾20.7g，在室温下先加入18-冠-6-醚2.4g，再加入碳酸二甲酯33g，于100℃反应8小时；反应结束，加入适量水，用乙醚提取数次，合并有机相，回收溶剂后，析出固体，于60℃减压干燥，得到醚化物，收65％，HPLC含量98％。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种制备19-去甲-4-雄烯二酮的方法，它可以提高收率。
为解决上述技术问题，本发明制备19-去甲-4-雄烯二酮的方法的技术解决方案为：
本发明制备19-去甲-4-雄烯二酮的方法，以雌酚酮为原料，依次通过醚化反应、缩酮反应、Birch反应(伯奇还原反应)、水解反应得到19-去甲-4-雄烯二酮，反应式如下：
具体步骤如下：
第一步，醚化反应；在反应瓶中加入雌酚酮、无机碱、反应溶剂、甲醚化试剂，加热，在100～150℃的温度下使其进行醚化反应；反应结束后，倒入冰水水析，抽滤得到醚化物粗品；
甲醚化试剂可以是无毒的碳酸二甲酯；
无机碱可以是碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化物中的一种；
反应溶剂可以是N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜中的一种；
雌酚酮、无机碱、甲醚化试剂的质量比在1∶1∶3～1∶3∶6之间；
反应浓度在0.1～1mol/L之间；
第二步，缩酮反应；在反应瓶中加入乙二醇、原甲酸三乙酯、三氟化硼乙醚，搅拌；再加入醚化物粗品的二氯甲烷的溶液，使其进行缩酮反应；反应结束后加入三乙胺，减压浓缩至无馏分蒸出，倒入冰水水析；
乙二醇、原甲酸三乙酯、三氟化硼乙醚、二氯甲烷、三乙胺的体积比为1∶1∶∶0.01∶1∶0.1～1∶1.5∶0.02∶3∶0.2；醚化物粗品的二氯甲烷溶液浓度在0.1～0.5mol/L之间；
缩酮反应的反应温度为20～40℃；
第三步，Birch反应；将金属锂粒加入液氨中，搅拌30分钟，加入缩酮粗品和四氢呋喃的混合液，使其进行Birch反应；反应结束时缓慢滴加无水乙醇，继续搅拌60分钟，再加入醋酸水溶液；用二氯甲烷提取，水洗至中性，再用饱和食盐水洗涤，干燥，减压回收溶剂；
液氨、四氢呋喃、无水乙醇、醋酸水溶液、二氯甲烷的体积比为1∶0.5∶1∶1∶2～1∶1∶2∶2∶5；缩酮粗品与金属锂的质量比为1∶1.5～1∶0.5；缩酮粗品和四氢呋喃的混合液的浓度为0.1～0.5mol/L；
Birch反应的反应温度为-78～-40℃之间；
第四步，水解反应；在反应瓶中加入Birch产物粗品、甲醇、盐酸溶液，反应2～3小时，冷却至室温；加入氢氧化钠溶液调PH值至中性；减压回收溶剂，倒入冰水水析；
甲醇、盐酸溶液、氢氧化钠溶液体积比为2∶1∶1～4∶1∶1；盐酸溶液、氢氧化钠溶液的浓度为2～5mol/L。
本发明可以达到的技术效果是：
不同于传统的脱羧制备工艺，本发明以雌酚酮为原料，通过改良的醚化反应保护羟基，缩酮反应保护羰基后，进行Birch反应，Birch产物在醇中酸解，即可得到19-去甲-4-雄烯二酮。
本发明对传统的酚基甲醚化工艺进行改良，用无毒的碳酸二甲酯代替传统的高毒致癌醚化试剂硫酸二甲酯、碘甲烷，并且采用廉价的碳酸钾作为碱，降低了生产成本，不但环境友好，而且收率极高，在97％以上。
本发明每步的收率都在94％以上，总收率在80～86％之间，与传统的脱羧工艺相比，本发明的产率提高了20％左右，粗产品的HPLC含量高达97％，适合规模化工业生产。
本发明具有原料转化率高，副产物少，产品纯度高等诸多优点。
具体实施方式
下面结合实施例，更具体地说明本发明的内容，本发明的应用并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通都将落入本发明保护范围。
具体步骤如下：
第一步，醚化反应；在反应瓶中加入雌酚酮、碳酸钾、高沸点极性溶剂(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺其中一种)、碳酸二甲酯，加热，在100～150℃的温度下醚化反应10～24小时；反应结束后，倒入冰水水析，抽滤得到醚化物粗品；
醚化反应的反应式如下：
其中，雌酚酮、碳酸钾、碳酸二甲酯的质量比在1∶1∶3～1∶3∶6之间；
反应浓度(即雌酚酮在高沸点极性溶剂中的浓度)在0.1～1mol/L之间；
反应温度最好为100～130℃；
其中，N，N-二甲基甲酰胺是最合适的溶剂，底物转化在99％以上，产品HPLC含量在98％以上。
第二步，缩酮反应；在反应瓶中加入乙二醇、原甲酸三乙酯、三氟化硼乙醚，10～30℃的温度下搅拌15分钟；再加入第一步得到的醚化物粗品的二氯甲烷溶液，于10～30℃的温度下进行缩酮反应2～5小时；缩酮反应结束后加入三乙胺，搅拌10分钟；减压浓缩至无馏分蒸出，倒入冰水水析，抽滤得到缩酮粗品；
此缩酮反应的收率也极高，底物转化在98％以上，产品HPLC含量在98％以上。
缩酮反应的反应式如下：
乙二醇、原甲酸三乙酯、三氟化硼乙醚、二氯甲烷、三乙胺的体积比为1∶1∶∶0.01∶1∶0.1～1∶1.5∶0.02∶3∶0.2；
醚化物粗品的二氯甲烷溶液浓度在0.1～0.5mol/L之间；
第三步，Birch反应；将金属锂粒加入液氨中，搅拌30分钟，滴加第二步得到的缩酮粗品和四氢呋喃的混合液，于-40～-50℃进行Birch反应6～12小时；反应结束时缓慢滴加无水乙醇，继续搅拌60分钟，再加入醋酸水溶液；用二氯甲烷提取，水洗至中性，再用饱和食盐水洗涤，干燥，减压回收溶，得到Biirch产物粗品；
Birch反应的收率很高，底物转化在99％以上，产品HPLC含量在94％以上。
Birch反应的反应式如下：
缩酮粗品与金属锂的质量比在1∶1.5～1∶0.5之间；
缩酮粗品和四氢呋喃的混合液的浓度在0.1～0.5mol/L之间；
液氨、四氢呋喃、无水乙醇、醋酸水溶液、二氯甲烷的体积比为1∶0.5∶1∶1∶2～1∶1∶2∶2∶5；
醋酸水溶液的浓度在5～15％(质量比)之间；
Birch反应的反应温度可以在-78～-40℃之间；
第四步，水解反应；在反应瓶中加入第三步得到的Birch产物粗品、甲醇、盐酸溶液，在65℃反应2～3小时，冷却至室温；加入氢氧化钠溶液调PH值至中性；减压回收溶剂，倒入冰水水析，抽滤得到醚化物粗品；
此水解反应的收率颇高，底物转化在96％以上，产品HPLC含量在98％以上；
水解反应的反应式如下：
甲醇、盐酸溶液、氢氧化钠溶液体积比为2∶1∶1～4∶1∶1；
盐酸溶液和氢氧化钠溶液的浓度为2～5mol/L之间；
Birch产物粗品的甲醇溶液浓度在0.1～0.5mol/L之间。
本发明以雌酚酮为原料，经四步反应，以80％以上总收率得到高纯度的19-去甲-4-雄烯二酮。与现有的通过脱羧反应工艺相比，本发明的产率提高了20％左右，粗产品的纯度也更高。
本发明优化了现有的酚基甲醚工艺，以无毒的碳酸二甲酯为甲醚化试剂，以无机碱碳酸钾为碱，对一系列高沸点溶剂筛选后，发现以N，N-二甲基甲酰胺代替原有工艺中的18-冠醚，可使产率有原来的65％提高到97％以上。
实施例1
第一步，在250ml反应瓶中加入雌酚酮10g，碳酸钾15g，在室温下先加入溶剂N，N-二甲基甲酰胺100ml，再加入碳酸二甲酯50ml，于130℃反应16小时；反应结束，倒入冰水中搅拌一小时，过滤，水洗，于60℃减压干燥，得到醚化物，收率104％，HPLC含量98％；
第二步，在干燥的250ml反应瓶中加入乙二醇20ml，原甲酸三乙酯25ml，三氟化硼乙醚0.2ml，25℃搅拌15分钟，再加入醚化物10g，二氯甲烷40ml，25℃缩酮反应5小时；TLC(薄层色谱法)检测无原料点，加入三乙胺，搅拌10分钟；减压浓缩至无馏分蒸出，倒入冰水中搅拌一小时，过滤，水洗，于60℃减压干燥，得到缩酮产物，收率111％，HPLC含量98％。
第三步，-78℃下，在干燥的1000mL反应瓶中收集经氢氧化钠干燥后的液氨200mL，温度上升到-50℃时于搅拌下加入金属锂粒10g，控制温度在-40℃至-50℃之间，搅拌30分钟，反应体系呈金黄色，加入缩酮10g和四氢呋喃200ml的混合液，于-40℃至-50℃反应6～12小时；缓慢滴加无水乙醇200ml，继续搅拌60分钟，直至反应体系呈白色；再加入醋酸40ml和水250ml的混合液；用二氯甲烷提取，水洗至中性，再用饱和食盐水洗涤，干燥，减压回收溶剂，于60℃减压干燥Birch产物，收率99％，HPLC含量94％；
第四步，在500mL反应瓶中加入Birch产物，甲醇100ml，盐酸溶液(3N)30ml，在65℃反应2～3小时，TLC检测无原料点，冷却至室温，加入氢氧化钠溶液(3N)调PH值至中性；减压回收溶剂，倒入冰水中搅拌一小时，过滤，水洗，于60℃减压干燥，得到19去甲基二酮粗产物，收率80％，HPLC含量98％。
实施例2
第一步，在250ml反应瓶中加入雌酚酮10g，碳酸钾20g，在室温下先加入溶剂N，N-二甲基乙酰胺100ml，再加入碳酸二甲酯50ml，于100℃反应16小时；反应结束，倒入冰水中搅拌一小时，过滤，水洗，于60℃减压干燥，得到醚化物，收率103％，HPLC含量86％。
Claims (10)
1.一种制备19-去甲-4-雄烯二酮的方法，其特征在于：以雌酚酮为原料，依次通过醚化反应、缩酮反应、伯奇还原反应、水解反应得到19-去甲-4-雄烯二酮，反应式如下：
2.根据权利要求1所述的制备19-去甲-4-雄烯二酮的方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
第一步，醚化反应；在反应瓶中加入雌酚酮、无机碱、反应溶剂、甲醚化试剂，加热，在100～150℃的温度下使其进行醚化反应；反应结束后，倒入冰水水析，抽滤得到醚化物粗品；
第二步，缩酮反应；在反应瓶中加入乙二醇、原甲酸三乙酯、三氟化硼乙醚，搅拌；再加入醚化物粗品的二氯甲烷溶液，使其进行缩酮反应；反应结束后加入三乙胺，减压浓缩至无馏分蒸出，倒入冰水水析；
第三步，伯奇还原反应；将金属锂粒加入液氨中，搅拌30分钟，加入缩酮粗品和四氢呋喃的混合液，使其进行伯奇还原反应；反应结束时缓慢滴加无水乙醇，继续搅拌60分钟，再加入醋酸水溶液；用二氯甲烷提取，水洗至中性，再用饱和食盐水洗涤，干燥，减压回收溶剂；
第四步，水解反应；在反应瓶中加入伯奇还原产物粗品、甲醇、盐酸溶液，反应2～3小时，冷却至室温；加入氢氧化钠溶液调PH值至中性；减压回收溶剂，倒入冰水水析。
3.根据权利要求2所述的制备19-去甲-4-雄烯二酮的方法，其特征在于，所述第一步中，甲醚化试剂是碳酸二甲酯；无机碱是碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化物中的一种；反应溶剂是N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜中的-种。
4.根据权利要求2所述的制备19-去甲-4-雄烯二酮的方法，其特征在于，所述第一步中，雌酚酮、无机碱、甲醚化试剂的质量比为1∶1∶3～1∶3∶6。
5.根据权利要求2所述的制备19-去甲-4-雄烯二酮的方法，其特征在于，所述第一步中，反应浓度为0.1～1mol/L。
6.根据权利要求2所述的制备19-去甲-4-雄烯二酮的方法，其特征在于，所述第二步中，乙二醇、原甲酸三乙酯、三氟化硼乙醚、二氯甲烷、三乙胺的体积比为1∶1∶∶0.01∶1∶0.1～1∶1.5∶0.02∶3∶0.2；醚化物粗品的二氯甲烷溶液浓度在0.1～0.5mol/L之间。
7.根据权利要求2所述的制备19-去甲-4-雄烯二酮的方法，其特征在于，所述第二步中，缩酮反应的反应温度为20～40℃。
8.根据权利要求2所述的制备19-去甲-4-雄烯二酮的方法，其特征在于，所述第三步中，伯奇还原反应的反应温度为-78～-40℃。
9.根据权利要求2所述的制备19-去甲-4-雄烯二酮的方法，其特征在于，所述第三步中，液氨、四氢呋喃、无水乙醇、醋酸水溶液、二氯甲 烷的体积比为1∶0.5∶1∶1∶2～1∶1∶2∶2∶5；缩酮粗品与金属锂的质量比为1∶1.5～1∶0.5；缩酮粗品和四氢呋喃的混合液的浓度为0.1～0.5mol/L。
10.根据权利要求2所述的制备19-去甲-4-雄烯二酮的方法，其特征在于，所述第四步中，甲醇、盐酸溶液、氢氧化钠溶液体积比为2∶1∶1～4∶1∶1；盐酸溶液、氢氧化钠溶液的浓度为2～5mol/L。
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