CN114195845A - 一种19-去甲-4-雄烯二酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于甾体激素制备技术领域，具体是涉及一种19‑去甲‑4‑雄烯二酮的制备方法，步骤为，将化合物A、乙醇和吡啶混合，加入钯碳，通入氢气，反应，得到化合物B；将化合物B和异丙醇混合，加入酸性溶液，酸性溶液为盐酸溶液或者溶解呈酸性的碱金属的盐类溶液，反应，处理，得到19‑去甲‑4‑雄烯二酮，反应路线如下：
Description
技术领域
本发明属于甾体激素制备技术领域，具体是涉及一种19-去甲-4-雄烯二酮的制备方法。
背景技术
中国专利申请号为CN201410839930.6的专利公开了一种19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的制备方法，以化合物Ⅰ为原料，经格氏反应、氧化及闭环反应、还原及闭环反应制备得到，反应路线如下：
还原及闭环反应包括以下步骤：
(a)将化合物Ⅲ加入第五有机溶剂中，投入钯炭，通入氢气，经反应后，得到中间体溶液，所述第五有机溶剂为甲苯、乙醇、正丙醇、异丙醇和丙酮中的一种或多种；所述反应温度为0℃～50℃；所述化合物Ⅲ、钯炭、第五有机溶剂的质量比为1∶0.01～1∶1～10；
(b)将第六有机溶剂与催化剂混合，然后加入中间体溶液，经反应后，得到化合物Ⅳ，所述催化剂为硫酸、磷酸和高氯酸中的一种或多种；所述第六有机溶剂为甲苯、乙醇、叔丁醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或多种；所述反应温度为-10℃～10℃；所述中间体溶液所用化合物Ⅲ、催化剂、第六有机溶剂的质量比为1∶0.1～3∶1～10。
上述还原和闭环反应的收率不高，仅55％左右，纯度为97％左右，且产品为类白色至淡黄色，具有较多杂质，较难以将其纯化为白色。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种19-去甲-4-雄烯二酮的制备方法，提高产物收率和纯度，产物为类白色。
本发明的内容包括一种19-去甲-4-雄烯二酮的制备方法，步骤为，将化合物A、乙醇和吡啶混合，加入钯碳(钯碳的重量优选为化合物A重量的1-3％)，通入氢气，反应，得到化合物B；将化合物B和异丙醇混合，加入酸性溶液，酸性溶液为盐酸溶液或者溶解呈酸性的碱金属的盐类溶液，反应，处理，得到19-去甲-4-雄烯二酮，反应路线如下：
优选的，化合物B反应得到19-去甲-4-雄烯二酮之前，先将化合物B制备得到化合物C，步骤为：将化合物B和溶液混合，溶液为浓盐酸(重量为化合物A重量的0.04-0.1倍)、硫酸溶液、硫酸氢钾溶液或者硫酸氢钠溶液(硫酸溶液、硫酸氢钾溶液或者硫酸氢钠溶液的重量浓度优选为10-40％，重量为化合物A重量的0.04-0.1倍)，反应，处理，得到化合物C，将化合物C和异丙醇(异丙醇重量为化合物A重量的1-2倍)混合，加入酸性溶液，酸性溶液为盐酸溶液或者溶解呈酸性的碱金属的盐类溶液，反应，处理，得到19-去甲-4-雄烯二酮，反应路线如下：
优选的，溶解呈酸性的碱金属的盐类为硫酸氢钠或硫酸氢钾，溶解呈酸性的碱金属的盐类溶液中，溶质和水的重量比为5-10:10-15。
优选的，所述化合物A和乙醇的重量比为1:6-10。
优选的，所述化合物A和吡啶的重量比为1:0.02-0.05。
优选的，化合物B的制备方法中，反应温度为55-65℃，压强为0.2-0.3MPa。
优选的，化合物B的制备方法中，反应完成后，过滤，滤饼用乙醇溶解，浓缩，得到化合物B的乙醇溶液。
优选的，当酸性溶液为浓盐酸时，反应温度为45-55℃；当酸性溶液为溶解呈酸性的碱金属的盐类溶液时，反应温度为75-85℃。
优选的，化合物C的制备方法中，反应温度为35-40℃。
优选的，处理得到19-去甲-4-雄烯二酮的处理方式为，将产物水洗，过滤，得到粗品，然后将粗品用甲醇或乙醇溶解，活性炭脱色，重结晶，得到19-去甲-4-雄烯二酮。
本发明的有益效果是，本发明在化合物B的制备方法中，加入催化剂吡啶，采用盐酸或者溶解呈酸性的碱金属的盐类溶液为酸性试剂，有效的降低了杂质的含量，溶解呈酸性的碱金属的盐类溶液相比盐酸，杂质更少，粗品中带颜色的未知杂质更少，产品颜色更好，精炼成本更低。直接使用活性炭脱色后即可得白色的产物，有效降低了去色成本，有效的提高了产品的收率和纯度，收率达65％，纯度达99.4-99.6％。
本发明采用该条件，反应温和，且该条件下反应速度快，底物产生的副反应少，产生的油性杂质少，体系颜色淡，粗品容易脱色精制。
本发明属于绿色环保工艺，安全性提高，对环境破坏降到最低，可以实现可持续生产。本发明采用酸式盐或盐酸做催化剂，反应完毕，废水中的酸式盐或盐酸，经过简单的废水工艺，回收，降低生产成本。从反应本身，使用酸式盐或盐酸，条件温和，副产物少，从而导致收率高。废水处理工艺简单，废水经简单处理，正常排放，最终该工艺可实现可持续生产。酸式盐本身几乎无危险性，属于常规性原辅料，工艺更加安全。
具体实施方式
实施例1
100g化合物A，1000g乙醇，3g吡啶搅拌溶清，投入至高压氢化釜内。釜内经氮气置换三次后，往釜内投入3g钯炭(钯的重量含量为5％)。开真空阀门，抽真空至釜内压力≤-0.08Mpa，打开氢气至正压；再重复操作一次，打开氢气阀，高压釜内加压至0.1MPa。釜内升温至60℃反应，体系温度稳定后，反应釜再次加压并维持至0.3MPa。原料反应完毕后，反应体系降温至室温25℃，反应釜先缓慢泄压至常压，再体系通流通氮气15min置换。体系过滤(上层滤饼不能抽干)，滤饼用100g乙醇淋洗，得到化合物B的乙醇溶液。
化合物B的乙醇溶液经50℃负压浓缩(真空≤-0.08Mpa)，体积剩余约1/2后降温至室温25℃。
往上述体系加入5g浓盐酸，升温至40℃反应，反应完毕，体系降温至15℃，体系经醋酸钠溶液调pH至6.5后，经50℃负压浓缩(真空≤-0.08Mpa)至无馏分，100g水置换一次，再次浓缩至无馏分，得化合物C湿品。
往化合物C湿品加入350g异丙醇，再加入30ml浓盐酸，体系升温至50℃成环反应，反应完毕，缓慢加入2kg自来水进行水析，体系降温至10℃，过滤，水洗得19-去甲-4-雄烯二酮(酸性脱羧物)粗品。粗品利用600g甲醇或乙醇溶清以及5g活性炭，脱色重结晶，得19-去甲-4-雄烯二酮(酸性脱羧物)精品。总收率63％，纯度为99.5％，产物颜色为类白色。
实施例2
化合物C湿品制备方法同实施例1。
往化合物C湿品加入50g异丙醇以及150g水，再加入80g硫酸氢钠溶液(重量浓度为30％)，体系升温至80℃成环反应，反应完毕，降温至60℃，缓慢加入1.5kg自来水进行水析，体系降温至10℃，过滤，水洗得19-去甲-4-雄烯二酮(酸性脱羧物)粗品。粗品利用600g甲醇溶清以及5g活性炭，脱色重结晶，得19-去甲-4-雄烯二酮(酸性脱羧物)精品。总收率64％，纯度为99.4％，产物颜色为白色。
实施例3
化合物B的乙醇溶液的制备方法同实施例1。
化合物B的乙醇溶液经50℃负压浓缩(真空≤-0.08Mpa)，100g水置换一次，再次浓缩至无馏分，得化合物B湿品。
往化合物B湿品加入300g异丙醇，再加入45ml浓盐酸，体系升温至50℃成环反应，反应完毕，缓慢加入1.8kg自来水进行水析，体系降温至10℃，过滤，水洗得19-去甲-4-雄烯二酮(酸性脱羧物)粗品。粗品利用600g乙醇溶清以及5g活性炭，脱色重结晶，得19-去甲-4-雄烯二酮(酸性脱羧物)精品。总收率63％，纯度为99.3％，产物颜色为类白色。
实施例4
化合物B的乙醇溶液的制备方法同实施例1。
化合物B的乙醇溶液经50℃负压浓缩(真空≤-0.08Mpa)，100g水置换一次，再次浓缩至无馏分，得化合物B湿品。
往化合物B湿品加入80g异丙醇以及125g水，再加入100g硫酸氢钠(重量浓度为40％)，体系升温至80℃成环反应，反应完毕，降温至65℃，缓慢加入1.5kg自来水进行水析，体系降温至10℃，过滤，水洗得19-去甲-4-雄烯二酮(酸性脱羧物)粗品。粗品利用600g甲醇溶清以及5g活性炭，脱色重结晶，得19-去甲-4-雄烯二酮(酸性脱羧物)精品。总收率66％，纯度为99.3％，产物颜色为白色。
对比例1
和实施例4相比，化合物B的乙醇溶液的制备中，去掉吡啶，其他和实施例4相同，产物收率60％，纯度为99.1％，产物颜色为类白色。
对比例2
和实施例4相比，化合物B的乙醇湿品制备得到产物的过程中，100g硫酸氢钠替换为25g硫酸(重量浓度为70％)，其他和实施例4相同，产物收率58％，纯度为99％，产物颜色为类白色。
对比例3
和实施例4相比，化合物B的乙醇溶液的制备中，去掉吡啶；化合物B的乙醇湿品制备得到产物的过程中，100g硫酸氢钠替换为25g硫酸(重量浓度为70％)，其他和实施例4相同，产物收率56％，纯度为98.6％，产物颜色为类白色。
本申请实施例采用加入吡啶，用硫酸氢钠替代硫酸，产品收率和纯度都较对比例所有提高，有效的提高了产品的收率和纯度，产物颜色也更好。
所属领域的普通技术人员应当理解：以上任何实施例的讨论仅为示例性的，并非旨在暗示本申请的保护范围限于这些例子；在本申请的思路下，以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合，步骤可以以任意顺序实现，并存在如上所述的本申请中一个或多个实施例的不同方面的许多其它变化，为了简明它们没有在细节中提供。
本申请中一个或多个实施例旨在涵盖落入本申请的宽泛范围之内的所有这样的替换、修改和变型。因此，凡在本申请中一个或多个实施例的精神和原则之内，所做的任何省略、修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种19-去甲-4-雄烯二酮的制备方法，其特征是，将化合物A、乙醇和吡啶混合，加入钯碳，通入氢气，反应，得到化合物B；将化合物B和异丙醇混合，加入酸性溶液，酸性溶液为盐酸溶液或者溶解呈酸性的碱金属的盐类溶液，反应，处理，得到19-去甲-4-雄烯二酮，反应路线如下：
2.如权利要求1所述的19-去甲-4-雄烯二酮的制备方法，其特征是，化合物B反应得到19-去甲-4-雄烯二酮之前，先将化合物B制备得到化合物C，步骤为：将化合物B和溶液混合，溶液为浓盐酸、硫酸溶液、硫酸氢钾溶液或者硫酸氢钠溶液，反应，处理，得到化合物C，将化合物C和异丙醇混合，加入酸性溶液，酸性溶液为盐酸溶液或者溶解呈酸性的碱金属的盐类溶液，反应，处理，得到19-去甲-4-雄烯二酮，反应路线如下：
3.如权利要求1或2所述的19-去甲-4-雄烯二酮的制备方法，其特征是，溶解呈酸性的碱金属的盐类为硫酸氢钠或硫酸氢钾。
4.如权利要求1或2所述的19-去甲-4-雄烯二酮的制备方法，其特征是，所述化合物A和乙醇的重量比为1:6-10。
5.如权利要求1或2所述的19-去甲-4-雄烯二酮的制备方法，其特征是，所述化合物A和吡啶的重量比为1:0.02-0.05。
6.如权利要求1或2所述的19-去甲-4-雄烯二酮的制备方法，其特征是，化合物B的制备方法中，反应温度为55-65℃，压强为0.2-0.3MPa。
7.如权利要求1或2所述的19-去甲-4-雄烯二酮的制备方法，其特征是，化合物B的制备方法中，反应完成后，过滤，滤饼用乙醇溶解，浓缩，得到化合物B的乙醇溶液。
8.如权利要求1或2所述的19-去甲-4-雄烯二酮的制备方法，其特征是，当酸性溶液为浓盐酸时，反应温度为45-55℃；当酸性溶液为溶解呈酸性的碱金属的盐类溶液时，反应温度为75-85℃。
9.如权利要求2所述的19-去甲-4-雄烯二酮的制备方法，其特征是，化合物C的制备方法中，反应温度为35-40℃。
10.如权利要求1或2所述的19-去甲-4-雄烯二酮的制备方法，其特征是，处理得到19-去甲-4-雄烯二酮的处理方式为，将产物水洗，过滤，得到粗品，然后将粗品用甲醇或乙醇溶解，活性炭脱色，重结晶，得到19-去甲-4-雄烯二酮。
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