CN106589033A - 制备19‑去甲‑4‑雄甾烯‑3,17‑二酮的方法 - Google Patents

制备19‑去甲‑4‑雄甾烯‑3,17‑二酮的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备19‑去甲‑4‑雄甾烯‑3,17‑二酮的方法，以化合物1为起始原料，经过水解反应、氢化反应和缩合反应得到19‑去甲‑4‑雄甾烯‑3,17‑二酮，反应式如下：

Description

制备19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的方法
技术领域
本发明涉及一种化学品的制备方法，尤其涉及一种制备19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的方法。
背景技术
19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮俗称酸性脱羧物，是一种重要的甾体药物中间体，可以用于制备炔诺酮、去甲孕酮、诺美孕酮等。炔诺酮可用于治疗月经不调、子宫功能出血、子宫内膜异位症等；或与雌激素合用能抑制排卵，作避孕药用。
19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮：
现有技术中关于制备19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的几条路线：
1.以雌酚酮为起始原料，经过4步反应，得到19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮，US2774777报道了此工艺路线，其反应方程式如下：
此路线中birch反应的溶剂为液氨，操作不便，对设备要求高，还存在安全隐患，并且起始原料雌酚酮价格昂贵，导致该路线成本高，风险大。
2.以双烯醇酮醋酸酯为起始原料，经过10步反应，以25%的总收率得到19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮，《全国原料药工艺汇编》报道了此工艺路线，其反应方程式如下：
此路线太长，有10步，收率低，只有25%，成本高，并且起始原料双烯醇酮醋酸酯近年来价格不断上涨，导致该成本不断升高。
发明内容
本发明的目的是为解决目前用于制备19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的原料成本高，合成路线长，步骤多，生产周期长，副产物多，收率低，限制其大规模的工业化生产的技术问题。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种制备19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的方法，包括如下步骤：
（1）水解反应：在反应瓶中加入化合物1和溶剂，搅拌，控制一定温度，滴加酸，滴加完毕后，保温反应一定时间；TLC检测无原料点时，滴加碱液，调节pH至中性，于40℃减压浓缩至无溶剂滴下，水层加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到水解物2，反应式为
；
（2）氢化反应：反应瓶中加入水解物2和溶剂，搅拌，氮气保护下加入Pd/C，氢气置换氮气，一定温度下，保温反应一定时间， TLC检测无原料点时，过滤，减压浓缩除去溶剂，得氢化产物3，反应式为
；
（3）缩合反应：反应瓶中加入氢化产物3和磷酸，氮气保护，一定温度下，保温反应一定时间， TLC检测无原料点时，加入饮用水水析，降温，过滤，烘干，得到19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮粗品，加入溶剂精制得到缩合产物4，缩合产物4为19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮精品，反应式为
。
进一步地，步骤（1）中所述溶剂为四氢呋喃、丙酮、甲醇和乙醇中的一种。
进一步地，步骤（1）中所述酸为硫酸或盐酸，浓度为0.5～6 mol/L。
进一步地，步骤（1）中所述一定温度为-10～60℃，所述一定时间为1～10小时。
进一步地，步骤（1）中所述碱液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾水溶液的一种，浓度为0.5～6 mol/L。
进一步地，步骤（1）中所述化合物1、溶剂、酸和碱液的比例为1W:10V:10V:10V～1W:1V:1V:1V。
进一步地，步骤（2）中所述溶剂为乙醇、甲醇、乙酸乙酯和甲苯中的一种。
进一步地，步骤（2）中所述一定温度为30～100℃，所述一定时间为4～10小时。
进一步地，步骤（2）中所述化合物2、溶剂和Pd/C的比例为1W:20V:0.5W～1W:3V:0.05W。
进一步地，步骤（3）中所述一定温度为20～100℃，所述一定时间为1～10小时。
进一步地，步骤（3）中所述化合物3和磷酸的比例为1W:0.5W～1W:10W。
进一步地，步骤（3）中所述溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯和丙酮中的一种。
不同于传统的19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的方法制备工艺，本发明以化合物1为原料，通过水解、氢化、缩合三步反应得到19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮粗品，再通过精制，得到纯度99%以上的精品，同时避免了birch反应等复杂操作步骤，提高生产过程操作安全性，反应过程易于监控，不但降低了19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的生产成本，而且工艺步骤成熟，易于工业放大生产。
本发明总共三步反应和一步精制，每步的摩尔收率都在90%以上，摩尔总收率在83%以上，具有原料转化率高，操作简单、合成路线短，产品质量高等诸多优点。
具体实施方式
现在结合实施例对本发明作进一步详细的说明，本发明的应用并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通都将落入本发明的保护范围。
下述实施例中，第一步的水解反应的反应式均为：
；
第二步的氢化反应的反应式均为：
；
第三步的缩合反应的反应式均为：
。
实施例1
第一步，水解反应：三口瓶加入化合物1（150g,1W），四氢呋喃（750ml, 5V），搅拌溶解，内温控制20~25℃，配制4N HCl（187.5ml, 1.25V），转入滴液漏斗，滴加至三口瓶中，滴加过程中温度不超过25℃，滴加完毕后，在此温度下保温反应6小时。薄层色谱法（TLC）检测无原料点时，滴加2N Na2CO3溶液（187.5ml, 1.25V），调节pH至中性，于40℃减压浓缩至无溶剂滴下，水层加入乙酸乙酯（300ml, 2V）萃取两次，合并有机相，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，于50℃减压浓缩至无溶剂滴下，得到水解物2（110g）,摩尔收率95%，HPLC（HighPerformance Liquid Chromatography,高效液相色谱法）含量98%。
第二步，氢化反应：反应瓶中加入水解物2（110g，1W）和无水乙醇（550ml, 5V），搅拌，氮气保护下加入钯碳（11g，0.1W），氢气置换氮气，内温控制50~55℃，在此温度下保温反应6小时， TLC检测无原料点时，过滤，滤饼用乙醇（220ml, 2V）洗涤，滤液于50℃减压蒸干，得氢化产物3（110g），摩尔收率100%，HPLC含量90%。
第三步，缩合反应：反应瓶中加入氢化产物3（110g，1W）和磷酸（99g, 0.9W），氮气保护下，搅拌升温，内温控制75~80℃，在此温度下保温反应6小时， TLC检测无原料点时，加入饮用水（1100ml, 10V）水析，降温至5~10℃，保温搅拌2小时，过滤，滤饼用饮用水洗涤至中性，于60℃下烘干，得到缩合产物4（98g）,摩尔收率95%，HPLC含量97%。缩合产物4加入乙醇（55ml, 0.5V），加热回流溶清，降温至0℃出料，冰乙醇（27.5ml, 0.25V）洗涤，于60℃下减压烘干，得精制产物（90g）,摩尔收率92%，HPLC含量99.2%。
实施例2
第一步，水解反应：三口瓶加入化合物1（150g,1W），乙醇（1500ml, 10V），搅拌溶解，内温控制-10~-5℃，配制6N 硫酸（750ml, 5V），转入滴液漏斗，滴加至三口瓶中，滴加过程中温度不超过-10~-5℃，滴加完毕后，在此温度下保温反应10小时。TLC检测无原料点时，滴加6N 碳酸钾溶液（750ml, 5V），调节pH至中性，于40℃减压浓缩至无溶剂滴下，，水层加入乙酸乙酯（1500ml, 10V）萃取两次，合并有机相，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，于50℃减压浓缩至无溶剂滴下，得到水解物2（105g）,摩尔收率91%，HPLC（HighPerformance Liquid Chromatography,高效液相色谱法）含量95%。
第二步，氢化反应：反应瓶中加入水解物2（105g，1W）和甲醇（2100ml, 20V），搅拌，氮气保护下加入钯碳（52.5g，0.5W），氢气置换氮气，内温控制30℃，在此温度下保温反应4小时， TLC检测无原料点时，过滤，滤饼用甲醇（420ml, 4V）洗涤，滤液于50℃减压蒸干，得氢化产物3（105g），摩尔收率100%，HPLC含量86%。
第三步，缩合反应：反应瓶中加入氢化产物3（105g，1W）和磷酸（1050g, 10W），氮气保护下，内温控制20℃，在此温度下保温反应10小时， TLC检测无原料点时，加入饮用水（10500ml, 100V）水析，降温至5~10℃，保温搅拌2小时，过滤，滤饼用饮用水洗涤至中性，于60℃下烘干，得到缩合产物4（89g）,摩尔收率90%，HPLC含量96%。缩合产物4加入甲醇（52.5ml, 0.5V），加热回流溶清，降温至0℃出料，冰甲醇（26.3ml, 0.25V）洗涤，于60℃下减压烘干，得精制产物（78g）,摩尔收率88%，HPLC含量99.4%。
实施例3
第一步，水解反应：三口瓶加入化合物1（150g,1W），甲醇（150ml, 1V），搅拌溶解，内温控制55~60℃，配制0.5N HCl（150ml, 1V），转入滴液漏斗，滴加至三口瓶中，滴加过程中温度不超过55~60℃，滴加完毕后，在此温度下保温反应1小时。TLC检测无原料点时，滴加0.5N氢氧化钾溶液（150ml, 1V），调节pH至中性，于40℃减压浓缩至无溶剂滴下，水层加入乙酸乙酯（450ml, 3V）萃取两次，合并有机相，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，于50℃减压浓缩至无溶剂滴下，得到水解物2（112g）,摩尔收率97%，HPLC（High PerformanceLiquid Chromatography,高效液相色谱法）含量94%。
第二步，氢化反应：反应瓶中加入水解物2（112g，1W）和甲苯（336ml, 3V），搅拌，氮气保护下加入钯碳（5.6g，0.05W），氢气置换氮气，内温控制100℃，在此温度下保温反应10小时， TLC检测无原料点时，过滤，滤饼用甲苯（112ml, 1V）洗涤，滤液于50℃减压蒸干，得氢化产物3（112g），摩尔收率100%，HPLC含量85%。
第三步，缩合反应：反应瓶中加入氢化产物3（112g，1W）和磷酸（56g, 0.5W），氮气保护下，搅拌升温，内温控制100℃，在此温度下保温反应1小时， TLC检测无原料点时，加入饮用水（1120ml, 10V）水析，降温至5~10℃，保温搅拌2小时，过滤，滤饼用饮用水洗涤至中性，于60℃下烘干，得到缩合产物4（100g）,摩尔收率95%，HPLC含量92%。缩合产物4加入乙酸乙酯（56ml, 0.5V），加热回流溶清，降温至0℃出料，冰乙酸乙酯（28ml, 0.25V）洗涤，于60℃下减压烘干，得精制产物（91g）,摩尔收率91%，HPLC含量98%。
实施例4
第一步，水解反应：三口瓶加入化合物1（150g,1W），丙酮（150ml, 5V），搅拌溶解，内温控制25~30℃，配制0.5N HCl（1500ml, 10V），转入滴液漏斗，滴加至三口瓶中，滴加过程中温度不超过25~30℃，滴加完毕后，在此温度下保温反应10小时。TLC检测无原料点时，滴加0.5N 氢氧化钠溶液（1500ml, 10V），调节pH至中性，于40℃减压浓缩至无溶剂滴下，水层加入乙酸乙酯（750ml, 5V）萃取两次，合并有机相，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，于50℃减压浓缩至无溶剂滴下，得到水解物2（108g）,摩尔收率94%，HPLC（HighPerformance Liquid Chromatography,高效液相色谱法）含量95%。
第二步，氢化反应：反应瓶中加入水解物2（108g，1W）和乙酸乙酯（540ml, 5V），搅拌，氮气保护下加入钯碳（10.8g，0.1W），氢气置换氮气，内温控制50℃，在此温度下保温反应10小时， TLC检测无原料点时，过滤，滤饼用乙酸乙酯（108ml, 1V）洗涤，滤液于50℃减压蒸干，得氢化产物3（108g），摩尔收率100%，HPLC含量88%。
第三步，缩合反应：反应瓶中加入氢化产物3（108g，1W）和磷酸（108g, 1W），氮气保护下，搅拌升温，内温控制70℃，在此温度下保温反应4小时， TLC检测无原料点时，加入饮用水（1080ml, 10V）水析，降温至5~10℃，保温搅拌2小时，过滤，滤饼用饮用水洗涤至中性，于60℃下烘干，得到缩合产物4（94g）,摩尔收率93%，HPLC含量93%。缩合产物4加入丙酮（54ml, 0.5V），加热回流溶清，降温至0℃出料，冰丙酮（27ml, 0.25V）洗涤，于60℃下减压烘干，得精制产物（80g）,摩尔收率85%，HPLC含量99.4%。
对以上各实施例中制得的19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮进行检测，质谱：m/z 273(M+H+)，与19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮标准物进行对照，完全符合19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的特性。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (12)

1.制备19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）水解反应：在反应瓶中加入化合物1和溶剂，搅拌，控制一定温度，滴加酸，滴加完毕后，保温反应一定时间；TLC检测无原料点时，滴加碱液，调节pH至中性，于40℃减压浓缩至无溶剂滴下，水层加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到水解物2，反应式为
；
（2）氢化反应：反应瓶中加入水解物2和溶剂，搅拌，氮气保护下加入Pd/C，氢气置换氮气，一定温度下，保温反应一定时间， TLC检测无原料点时，过滤，减压浓缩除去溶剂，得氢化产物3，反应式为
；
（3）缩合反应：反应瓶中加入氢化产物3和磷酸，氮气保护，一定温度下，保温反应一定时间， TLC检测无原料点时，加入饮用水水析，降温，过滤，烘干，得到19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮粗品，加入溶剂精制得到缩合产物4，缩合产物4为19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮精品，反应式为
。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述溶剂为四氢呋喃、丙酮、甲醇和乙醇中的一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述酸为硫酸或盐酸，浓度为0.5～6 mol/L。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述一定温度为-10～60℃，所述一定时间为1～10小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述碱液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾水溶液的一种，浓度为0.5～6 mol/L。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述化合物1、溶剂、酸和碱液的比例为1W:10V:10V:10V～1W:1V:1V:1V。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述溶剂为乙醇、甲醇、乙酸乙酯和甲苯中的一种。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述一定温度为30～100℃，所述一定时间为4～10小时。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述化合物2、溶剂和Pd/C的比例为1W:20V:0.5W～1W:3V:0.05W。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中所述一定温度为20～100℃，所述一定时间为1～10小时。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中所述化合物3和磷酸的比例为1W:0.5W～1W:10W。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中所述溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯和丙酮中的一种。
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