CN109824545B - 一种反式-4-N-Boc-氨基环己烷羧酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种反式‑4‑N‑Boc‑氨基环己烷羧酸的制备方法，属于有机合成技术领域。以4‑氧代环己烷羧酸三苯基甲醇酯为原料，经过二步反应得到产品。第一步在路易斯酸催化作用下还原胺化反应，得到反式为主产品，重结晶纯化后得到反式中间体。第二步对反式中间体酸性条件下脱除三苯甲基保护，再在碱性条件下与(Boc)2O反应得到反式‑4‑N‑Boc‑氨基环己烷羧酸。该方法操作简便，反应收率高，得到的反式产品纯度可达99％以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种反式-4-N-Boc-氨基环己烷羧酸的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
反式-4-N-Boc-氨基环己烷羧酸，英文名:trans-4-Boc-aminocyclohexane-1-carboxylic acid，CAS：53292-89-0。反式-4-N-Boc-氨基环己烷羧酸具有良好的药物活性，是一类重要的医药和精细化工中间体，可用于各种精细化工品及药物的合成。反式-4-N-Boc-氨基环己烷羧酸是合成一种基质蛋白酶抑制剂来治疗肿瘤的药物中间体(WO2015/154039,2015；Bioorganic and Medicinal Chemistry,2014,22,3187-3203)。本产品市场需求量在增大，前景很好。
目前该化合物呈现出越来越多的应用价值，然而该化合物的合成文献报道不多，其中文献(US2017/348315,2017,A1)和(European Journ al of Medicinal Chemistry,2001,vol.36,#3,p.265-286)报道了主要采用4-氨基苯甲酸为原料，PtO2高温下催化氢化选择性的得到顺式比反式的4-环已基羧酸为16：49生成，然后与BoC酸酐反应，收率低的在66％。所以现在技术主要问题还是在如何有效氢化生成更多的反式-4-环已基羧酸或者如何分离顺反异构体上面。
因此有必要开发合适的合成方法，以解决有效生成更多的反式产品或者如何分离顺反异构体，且易纯化及操作安全并且适合工业放大生产的制备方法。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明提供了一种以4-氧代环己烷羧酸三苯基甲醇酯为原料，经过二步反应得到产品。第一步在路易斯酸催化作用下还原胺化反应，得到反式为主产品，重结晶纯化后得到反式中间体。第二步对反式中间体酸性条件下脱除三苯甲基保护，再在碱性条件下与(Boc)2O反应得到反式-4-N-Boc-氨基环己烷羧酸。
一种反式-4-N-Boc-氨基环己烷羧酸的制备方法，其特征在于，反应方程式如下：
包括选择性还原胺化反应和氨基保护两步，其具体步骤如下：
第一步：还原胺化
将4-氧代环己烷羧酸三苯基甲酯和三苯基甲胺溶于有机溶剂中，在路易斯酸催化下还原胺化，重结晶得到反式-4-三苯基甲胺环己烷羧酸三苯基甲醇酯。
第二步：脱保护与氨基保护
将反式-4-三苯基甲胺环己烷羧酸三苯基甲酯溶于有机溶剂中，加入酸溶液反应，得到的反式-4-氨基环己烷羧酸盐酸盐；接着在碱性条件下与(Boc)2O反应得到反式-4-N-Boc-氨基环己烷羧酸。
进一步地，在上述技术方案中，第一步所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、醋酸或者其任意比例的混合物。
进一步地，在上述技术方案中，所述还原胺化试剂选自硼氢化钠、硫代硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。
进一步地，在上述技术方案中，所述路易斯酸试剂选自氯化锌、四氯化钛或钛酸三异丙酯。
第一步中，所述4-氧代环己烷羧酸三苯基甲酯与路易斯酸摩尔比为1:1.2-2.0。4-氧代环己烷羧酸三苯基甲酯与三苯基甲胺摩尔比为1:1.2-1.5。4-氧代环己烷羧酸三苯基甲酯与还原胺化试剂摩尔比为1:1.0-2.0。
进一步地，在上述技术方案中，第二步所述有机溶剂选自四氢呋喃或二氯甲烷。
进一步地，在上述技术方案中，第二步脱保护时，酸选自盐酸或氢溴酸；第二步上保护时，碱选自三乙胺或吡啶。
进一步地，在上述技术方案中，所述有机碱为(Boc)2O用量的5.0-5.5当量。
发明有益效果
本发明以4-氧代环己烷羧酸三苯基甲酯为原料，在路易斯酸催化下还原胺化，重结晶得到反式-4-三苯基甲胺环己烷羧酸三苯基甲醇酯。随后加酸脱去三苯基甲基保护，得到反式-4-氨基环己烷羧酸盐酸盐在碱性条件下与(Boc)2O反应得到反式-4-N-Boc-氨基环己烷羧酸。该方法操作简便，反应收率高，得到的产品纯度可达99％以上，具备潜在的工艺放大前景。
具体实施例
下面通过具体实例对本发明进行进一步说明。
这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
本发明以下实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。
本发明以下实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
本发明以下实施例中所述的室温均值20-25℃。除非特别指出，所述的试剂不特别说明均为不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商,并且不经处理就可使用。反应通过TLC、HPLC分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。
第一步：反式-4-三苯基甲胺环己烷羧酸三苯基甲酯的合成
实施例1
在氮气保护下，向反应瓶内投入4-氧代环己烷羧酸三苯基甲酯19.3g(0.05mol)、三苯基甲胺15.5g(1.2eq)、四氯化钛14.3g(1.5eq)和乙醇110g。搅拌下，降温至0℃，分批加入硼氢化钠2.84g(1.5eq)，控制温度20-25℃下反应4小时，取样淬灭TLC检测无原料剩余，LC分析反式产物：顺式产物＝79：21。加入4M/L盐酸溶液淬灭，再加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8-9，加入甲苯进行萃取，萃取后有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至不流液，加入乙酸乙酯31.5g将粗品溶清，升温至65℃，滴加乙酸乙酯：正庚烷为1：1的混合溶剂63g，滴加结束后，降温至10℃，过滤，得到反式-4-三苯基甲胺环己烷羧酸三苯基甲酯19.8g，纯度99.4％，收率63％。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.19(s,15H),7.17-7.06(m,15H),6.75(s,1H),2.60-2.56(m,1H),2.30-2.23(m,1H),1.82-1.79(m,4H),1.54-1.51(m,4H)。
实施例2
在氮气保护下，向反应瓶内投入4-氧代环己烷羧酸三苯基甲酯19.3g(0.05mol)、三苯基甲胺15.5g(1.2eq)、四氯化钛14.3g(1.5eq)、甲醇95g和醋酸15g。搅拌下，降温至0℃，分批加入氰基硼氢化钠3.1g(1eq)，控制温度0-5℃下反应2小时，取样淬灭TLC检测无原料剩余，HPLC分析反式产物：顺式产物＝82：18。在0℃下滴加饱合碳酸氢钠溶液进行淬灭，调节pH＝7-8，并自然升至常温搅拌半小时，加入甲苯进行萃取，萃取后有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至不流液，加入乙酸乙酯31.5g将粗品溶清，升温至65℃，滴加乙酸乙酯：正庚烷为1：1的混合溶剂63g，滴加结束后，降温至10℃，过滤，得到反式-4-三苯基甲胺环己烷羧酸三苯基甲酯21.7g，纯度98.9％，收率69％。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.19(s,15H),7.17-7.06(m,15H),6.75(s,1H),2.60-2.56(m,1H),2.30-2.23(m,1H),1.82-1.79(m,4H),1.54-1.51(m,4H)。
注：此实验用过的玻璃设备需在硫代硫酸钠水溶液下浸泡48小时后再继续使用。
实施例3
在氮气保护下，向反应瓶内投入4-氧代环己烷羧酸三苯基甲酯19.3g(0.05mol)、三苯基甲胺15.5g(1.2eq)、氯化锌13.6g(2eq)和乙醇110g。搅拌下，降温至0℃，分批加入三乙酰氧硼氢化钠20g(2eq)，控制温度20-25℃下反应4小时，取样淬灭TLC检测无原料剩余，HPLC分析反式产物：顺式产物＝92：8。加入4M/L盐酸溶液淬灭，再加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8-9，加入甲苯进行萃取，萃取后有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至不流液，加入乙酸乙酯31.5g将粗品溶清，升温至65℃，滴加乙酸乙酯：正庚烷为1：1的混合溶剂63g，滴加结束后，降温至10℃，过滤，得到反式-4-三苯基甲胺环己烷羧酸三苯基甲酯23.2g，纯度99.1％，收率74％。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.19(s,15H),7.17-7.06(m,15H),6.75(s,1H),2.60-2.56(m,1H),2.30-2.23(m,1H),1.82-1.79(m,4H),1.54-1.51(m,4H)。
实施例4
在氮气保护下，向反应瓶内投入4-氧代环己烷羧酸三苯基甲酯19.3g(0.05mol)、三苯基甲胺15.5g(1.2eq)、钛酸四异丙酯17g(1.2eq)、乙腈85g和醋酸16g。搅拌下，降温至0℃，分批加入硫代硼氢化钠11.8g(1.8eq)，控制温度20-25℃下反应8小时，取样淬灭TLC检测无原料剩余，HPLC分析反式产物：顺式产物＝89：11。加入4M/L盐酸溶液淬灭，再加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8-9，加入甲苯进行萃取，萃取后有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至不流液，加入乙酸乙酯31.5g将粗品溶清，升温至65℃，滴加乙酸乙酯：正庚烷为1：1的混合溶剂63g，滴加结束后，降温至10℃，过滤，得到反式-4-三苯基甲胺环己烷羧酸三苯基甲酯22.2g，纯度98.4％，收率71％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.19(s,15H),7.17-7.06(m,15H),6.75(s,1H),2.60-2.56(m,1H),2.3-2.23(m,1H),1.82-1.79(m,4H),1.54-1.51(m,4H)。
第二步：反式-N-Boc-氨基环己烷羧酸的合成
实施例5
向反应瓶内投入反式-4-三苯基甲胺环己烷羧酸三苯基甲酯23.2g(35.5mmol)和四氢呋喃80g，控制在室温下滴加5M/L氢溴酸28.4mL，滴毕回流1小时，减压蒸馏除掉四氢呋喃，加入20g去离子水将物料溶解，加入甲苯萃取杂质，水相加入三乙胺17.9g(5eq)，35℃下滴加四氢呋喃溶解的(Boc)2O 8.5g(1.1eq)，滴毕35-45℃下反应5小时，TLC(碘)检测无原料剩余,滴加1M/L盐酸水溶液调节到中性，分出上层有机层，水层用乙酸乙酯萃取一次，萃取液浓缩，乙醇和正庚烷混合溶剂室温打浆得到7.8g反式-4-N-Boc-氨基环己烷羧酸，HPLC：99.3％，收率90％。1HNMR(400MHz,CDCl3):1.40(s,9H),1.65-1.69(m,8H),1.98-2.01(m,1H),3.52-3.55(m,1H),6.75(s,1H),9.45(s,1H)。
实施例6
向反应瓶内投入反式-4-三苯基甲胺环己烷羧酸三苯基甲酯22.2g(37mmol)和四氢呋喃80g，控制在室温下滴加12M/L浓盐酸11mL，滴毕回流1小时，减压蒸馏除掉四氢呋喃，加入20g去离子水将物料溶解，加入甲苯萃取杂质，水相加入吡啶16.0g(5.5eq)，35℃下滴加二氯甲烷溶解的(Boc)2O 8.9g(1.1eq)，滴毕35-45℃下反应6小时，TLC(碘)检测无原料剩余,滴加1M/L盐酸水溶液调节到中性，分出上层有机层，水层用乙酸乙酯萃取一次，萃取液浓缩，乙醇和正庚烷混合溶剂室温打浆得到8.4g反式-4-N-Boc-氨基环己烷羧酸，HPLC：99.7％，收率93.6％。1HNMR(400MHz,CDCl3):1.40(s,9H),1.65-1.69(m,8H),1.98-2.01(m,1H),3.52-3.55(m,1H),6.75(s,1H),9.45(s,1H)。
实施例7
第一步：反式-4-三苯基甲胺环己烷羧酸三苯基甲醇酯的合成
在氮气保护下，向50L反应釜内投入4-氧代环己烷羧酸三苯基甲酯3.86Kg、三苯基甲胺3.10Kg(1.2eq)、四氯化钛2.86Kg(1.5eq)和乙醇22Kg。搅拌下，降温至0℃，分批加入三乙酰氧硼氢化钠4Kg(2eq)，控制温度20-25℃下反应8小时，取样淬灭TLC检测无原料剩余，HPLC分析反式产物：顺式产物＝92：8。加入4M/L盐酸溶液淬灭，再加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8-9，加入甲苯进行萃取，萃取后有机相用饱合氯化钠水溶液洗涤一次，减压浓缩至不流液，加入乙酸乙酯6.2Kg将粗品溶清，升温至65℃，滴加乙酸乙酯：正庚烷为1：1的混合溶剂12.6Kg，滴加结束后，降温至10℃，过滤，烘干得到反式-4-三苯基甲胺环己烷羧酸三苯基甲醇酯4.77Kg，纯度99.5％，收率76％。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.19(s,15H),7.17-7.06(m,15H),6.75(s,1H),2.60-2.56(m,1H),2.30-2.23(m,1H),1.82-1.79(m,4H),1.54-1.51(m,4H)。
第二步：反式-4-N-Boc-氨基环己烷羧酸的合成
向30L玻璃反应釜内，投入反式-4-三苯基甲胺环己烷羧酸三苯基甲醇酯4.77Kg和四氢呋喃16Kg，控制在室温下滴加浓盐酸2.15Kg(3.4eq)，滴毕回流1小时，减压蒸馏除掉四氢呋喃，加入2.5Kg去离子水将物料溶解，加入甲苯萃取杂质，水相加入吡啶3.3Kg(5.5eq)，35℃下滴加二氯甲烷10Kg溶解的Boc2O 1.83Kg(1.1eq)，滴毕35-45℃下反应6小时，TLC(碘)检测无原料剩余,滴加1M/L盐酸水溶液调节到中性，分出上层有机层，水层用乙酸乙酯4Kg萃取一次，萃取液合并,用氯化钠水溶液洗涤一次,有机相减压浓缩至不流液，采用体积比为乙醇/正庚烷10/1混合溶剂4.8Kg对品进行室温打浆,过滤烘干得到1.74Kg反式-4-N-Boc-氨基环己烷羧酸，HPLC：99.4％，收率94.2％。1HNMR(400MHz,CDCl3):1.40(s,9H),1.65-1.69(m,8H),1.98-2.01(m,1H),3.52-3.55(m,1H),6.75(s,1H),9.45(s,1H)。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种反式-4-N-Boc-氨基环己烷羧酸的制备方法，其特征在于，反应方程式为：
包括如下步骤：
第一步：还原胺化
将4-氧代环己烷羧酸三苯基甲酯和三苯基甲胺溶于有机溶剂中，在路易斯酸催化下还原胺化，重结晶得到反式-4-三苯基甲胺环己烷羧酸三苯基甲醇酯；
第二步：脱保护与氨基保护
将反式-4-三苯基甲胺环己烷羧酸三苯基甲酯溶于有机溶剂中，加入酸溶液反应，得到的反式-4-氨基环己烷羧酸盐酸盐；接着在碱性条件下与(Boc)2O反应得到反式-N-Boc-氨基环己烷羧酸；
第一步中，还原胺化试剂选自硼氢化钠、硫代硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠；路易斯酸试剂选自氯化锌、四氯化钛或钛酸三异丙酯。
2.根据权利要求1所述反式-4-N-Boc-氨基环己烷羧酸的制备方法，其特征在于：第一步中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、醋酸或者其任意比例的混合物。
3.根据权利要求1所述反式-4-N-Boc-氨基环己烷羧酸的制备方法，其特征在于：第一步中，所述4-氧代环己烷羧酸三苯基甲酯与路易斯酸摩尔比为1:1.2-2.0；4-氧代环己烷羧酸三苯基甲酯与三苯基甲胺摩尔比为1:1.2-1.5。
4.根据权利要求1所述反式-4-N-Boc-氨基环己烷羧酸的制备方法，其特征在于：第一步中，4-氧代环己烷羧酸三苯基甲酯与还原胺化试剂摩尔比为1:1.0-2.0。
5.根据权利要求1所述反式-4-N-Boc-氨基环己烷羧酸的制备方法，其特征在于：第二步中，有机溶剂选自四氢呋喃或二氯甲烷。
6.根据权利要求1所述反式-4-N-Boc-氨基环己烷羧酸的制备方法，其特征在于：第二步脱保护时，酸选自盐酸或氢溴酸；第二步上保护时，碱选自三乙胺或吡啶。
7.根据权利要求1所述反式-4-N-Boc-氨基环己烷羧酸的制备方法，其特征在于：第二步中，碱为(Boc)2O用量的5.0-5.5当量。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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