CN112194585A - 一种盐酸溴己新的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种盐酸溴己新的合成方法。该方法包括如下步骤：2‑氨基‑3，5‑二溴苯甲醛和N‑甲基环己胺在反应溶剂中加热升温至100℃后，滴加无水甲酸，滴加完毕后保温100‑110℃反应5h后，降温，减压浓缩至无溶剂蒸出，降温，加入30%的氯化氢乙醇溶液，搅拌反应2h后，抽滤，滤饼重结晶得到盐酸溴己新。本发明的方法反应步骤简洁，操作方便，对生产设备的普适性强，无大量酸气的产生，同时将该产品收率提高至91%，大幅降低了该产品的成本降低。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种盐酸溴己新的合成方法。
背景技术
盐酸溴己新化学名称：N-(2-氨基-3,5-二溴苄基)-N-甲基环己胺盐酸盐；
分子式：C14H20Br2N2·HCL；
分子量：412.6；
结构式：
盐酸溴己新为新型的粘液溶解性祛痰剂，能使痰中的粘多糖纤维分化和裂解，使痰液粘稠度降低，分泌增加，从而使痰液变稀，易于咳出，使呼吸道通畅，缓解症状。
专利（CN104003887A）公开了一种化合物盐酸溴己新的合成工艺，其具体为2-氨基-3,5-二溴苯甲醛与还原剂反应，将醛基还原后得到2-氨基-3,5-二溴苯甲醇，2-氨基-3,5-二溴苯甲醇在有机溶剂中与固体光气（三光气，双（三氯甲基）碳酸酯）反应后，得到中间体化合物 II，不分离该中间体，直接加入N-甲基环己胺进行反应，并加入HCl的乙醇溶液进行成盐，得到终产物盐酸溴己新。上述反应中加入固体光气、胺化、和成盐反应一锅法完成，不需要分离中间产物，减少了反应步骤。该方案中采用了三光气，该原料的使用需要特殊的防护设备、设施，使用不方便，同时会产生大量氯化氢气体，对车间生产设备腐蚀性强，也污染环境。
专利（CN102531922B)公开了一种化合物盐酸溴己新的合成工艺，其具体为：三乙酸硼酸酯与2-氨基-3，5-二溴苯甲醇反应，生成2-氨基-3,5-二溴苯甲醇螯合物，再与N-甲基环己胺反应生成溴己新游离碱，最后与氯化氢反应生成盐酸溴己新。该路线中的中间体2-氨基-3,5-二溴苯甲醇螯合物精制方法不完善，只能在终产物中进行精制，单杂难以有效去除，同时溴己新碱粗品总收率也只有80%。
专利（CN111470983A)公开了一种化合物盐酸溴己新的合成工艺，其具体为：A、 2-氨基-3，5-二溴苯甲醛与还原剂进行还原反应生成2-氨基-3，5-二溴苯甲醇；B、步骤A得到的2-氨基-3，5-二溴苯甲醇与氯化亚砜反应生成2，4-溴-6-氯甲基苯胺；以及C、步骤B得到的2，4-溴-6-氯甲基苯胺与N-甲基环己胺进行胺化反应，然后与HCl成盐试剂进行成盐反应，即得盐酸溴己新。氯化亚砜仅作为反应物。仅需要1.8-2.2摩尔当量的氯化亚砜作为反应物；步骤简单，不需要将中间体2-氨基-3，5-二溴苯甲醇和2,4-二溴-6-氯甲基苯胺析晶、纯化，直接用于下一步反应，因此显著缩短整个生产路线所需工时，产品纯度高，以最初物料2-氨基-3,5-二溴苯甲醛为基准，最终收率高达62％以上，对环境污染极低，特别适用于大生产。但是本方案收率较低仅有62%。
专利（CN102617359A)公开了一种化合物盐酸溴己新的合成工艺，其具体为：以2-氨基-3,5-二溴苯甲醛为起始原料，经硼氢化钠还原，制得2-氨基-3,5-二溴苯甲醇，再经氯化亚砜氧化，和N-甲基环己胺缩合，与盐酸成盐制得盐酸溴己新。一、氯化亚砜的大量使用对车间设备的腐蚀比较严重；二、此路线方法总收率不高，反应不经济。
文献（蒲洁琨等. 盐酸溴己新的合成[J]. 中国医药工业杂志, 2013, 44(009):846-847.）公开了一种化合物盐酸溴己新的合成工艺，其具体为：以2-氨基-3，5-二溴苯甲醛为原料，经硼氢化钠还原，氯化亚砜氯代，N-甲基环己胺氨化及成盐酸盐得成品溴己新。文献中以氯化亚砜为溶剂进行氯代反应，反应产生大量酸性气体，难以有效处理，对车间设备腐蚀性强，不适合大规模生产。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种盐酸溴己新的合成方法。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一种盐酸溴己新的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
2-氨基-3，5-二溴苯甲醛、N-甲基环己胺和钯碳在反应溶剂中加热升温至100℃后，滴加甲酸，滴加完毕后保温100-110℃反应5h后，降温，压滤，滤液减压浓缩至无溶剂蒸出，降温，加入30%的氯化氢乙醇溶液，搅拌反应2h后，抽滤，滤饼重结晶得到盐酸溴己新。
发明人在大量实验验证基础上，本发明采用2-氨基-3，5-二溴苯甲醛与N-甲基环己胺在甲酸和钯碳催化条件下直接进行还原胺化反应，生成溴己新，然后再经在氯化氢乙醇溶液中成盐，重结晶得到盐酸溴己新。反应式如下：
上述的盐酸溴己新的合成方法中，所述反应溶剂为乙酸丁酯、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种。
上述的盐酸溴己新的合成方法中，所述反应溶剂的用量为N-甲基环己胺重量的4-5倍。
上述的盐酸溴己新的合成方法中，所述钯碳为钯碳干基重量百分比为5%-10%的钯碳，钯碳用量为2-氨基-3，5-二溴苯甲醛的重量的1%-10%（以钯碳湿重计）。
上述的盐酸溴己新的合成方法中，所述甲酸可以为无水甲酸、95%甲酸或90%甲酸，所述95%甲酸或90%甲酸为质量百分比浓度为95%或90%的甲酸。
所述甲酸加入的温度为100-110℃；加入方式为滴加；
上述的盐酸溴己新的合成方法中，所述2-氨基-3，5-二溴苯甲醛与N-甲基环己胺的用量摩尔比为1:1.05-1:1.14。
上述的盐酸溴己新的合成方法中，所述30%的氯化氢乙醇溶液为质量百分比浓度30%；所述氯化氢乙醇溶液的用量为N-甲基环己胺重量的1.8-2.2倍。
优选的，上述的盐酸溴己新的合成方法中，所述30%的氯化氢乙醇溶液为质量百分比浓度30%；所述氯化氢乙醇溶液的用量为N-甲基环己胺重量的2倍。
上述的盐酸溴己新的合成方法中，所述重结晶溶剂为甲醇丙酮混合溶液，甲醇和丙酮的重量比为5:1。
本发明的有益效果在于：
（1）本发明的盐酸溴己新的合成方法，以述2-氨基-3，5-二溴苯甲醛和N-甲基环己胺为原料，通过甲酸和钯碳进行还原胺化，直接生成对应的胺，反应步骤简洁，操作方便，对生产设备的普适性强，无大量酸气的产生，同时将该产品收率提高至91%，大幅降低了该产品的成本降低。
（2）本发明中以乙酸丁酯、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮作为溶剂，反映过中无需使用特殊的防护设备、设施，不产生大量的氯化氢气体等酸性气体因此不会对设备有强腐蚀性，污染小。
（3）本发明的盐酸溴己新的合成方法，所得产品纯度高，HPLC纯度99.1%以上。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实施例1：
500ml反应瓶中加入27.9g 2-氨基-3，5-二溴苯甲醛、12.5gN-甲基环己胺、0.84g%5的钯碳和55g乙酸丁酯升温至100℃后，滴加无水甲酸9.2g，1.5h滴加完毕后，保温100-110℃反应5h后，降温至30-35℃，压滤，滤液减压浓缩至无溶剂蒸出，降温至25-30℃，加入25g30%的氯化氢乙醇溶液后，控温30-35℃，搅拌反应2h-3h，抽滤，滤饼用5倍重量的甲醇丙酮混合溶液（W甲醇：W丙酮=5:1）重结晶，得产物37.6kg，收率91.3%，HPLC纯度99.1%。
实施例2：
500ml反应瓶中加入27.9g 2-氨基-3，5-二溴苯甲醛、12.5gN-甲基环己胺、0.84g%5的钯碳和55g N,N-二甲基甲酰胺升温至100℃后，滴加无水甲酸9.2g，1.5h滴加完毕后，保温100-110℃反应5h后，降温至30-35℃，压滤，滤液减压浓缩至无溶剂蒸出，降温至25-30℃，加入25g30%的氯化氢乙醇溶液后，控温30-35℃搅拌反应2h-3h，抽滤，滤饼用5倍重量的甲醇丙酮混合溶液（W甲醇：W丙酮=5:1）重结晶，得产物37.8kg，收率91.6%，HPLC纯度99.4%。
实施例3：
100L反应瓶中加入27.9kg 2-氨基-3，5-二溴苯甲醛、12.5kgN-甲基环己胺、840g5%的钯碳和55kg N,N-二甲基甲酰胺升温至100℃后，滴加无水甲酸9.2kg，1.5h滴加完毕后，保温100-110℃反应5h后，降温至30-35℃，压滤，滤液减压浓缩至无溶剂蒸出，降温至25-30℃，加入25kg30%的氯化氢乙醇溶液后，控温30-35℃搅拌反应2h-3h，抽滤，滤饼用5倍重量的甲醇丙酮混合溶液（W甲醇：W丙酮=5:1）重结晶，得产物38.1kg，收率92.3%，HPLC纯度99.3%。
Claims (10)
1.一种盐酸溴己新的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
2-氨基-3，5-二溴苯甲醛、N-甲基环己胺和钯碳在反应溶剂中加热升温至100℃后，滴加甲酸，滴加完毕后保温100-110℃反应5h后，降温，压滤，滤液减压浓缩至无溶剂蒸出，降温，加入30%的氯化氢乙醇溶液，搅拌反应2h后，抽滤，滤饼重结晶得到盐酸溴己新。
2.根据权利要求1所述的盐酸溴己新的合成方法，其特征在于，所述反应溶剂为乙酸丁酯、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种。
3.根据权利要求1所述的盐酸溴己新的合成方法，其特征在于，所属反应溶剂的用量为N-甲基环己胺重量的4-5倍。
4.根据权利要求1所述的盐酸溴己新的合成方法，其特征在于，所述钯碳为钯碳干基重量百分比为5%-10%的钯碳，钯碳用量为2-氨基-3，5-二溴苯甲醛的重量的1%-10%。
5.根据权利要求1所述的盐酸溴己新的合成方法，其特征在于，所述甲酸可以为无水甲酸、95%甲酸或90%甲酸，所述95%甲酸或90%甲酸为质量百分比浓度为95%或90%的甲酸。
6.根据权利要求1所述的盐酸溴己新的合成方法，其特征在于，所述甲酸加入的温度为100-110℃；加入方式为滴加。
7.根据权利要求1所述的盐酸溴己新的合成方法，其特征在于，所述2-氨基-3，5-二溴苯甲醛与N-甲基环己胺的用量摩尔比为1:1.05-1:1.14。
8.根据权利要求1所述的盐酸溴己新的合成方法，其特征在于，所述30%的氯化氢乙醇溶液为质量百分比浓度30%；所述氯化氢乙醇溶液的用量为N-甲基环己胺重量的1.8-2.2倍。
9.根据权利要求8所述的盐酸溴己新的合成方法，其特征在于，所述30%的氯化氢乙醇溶液为质量百分比浓度30%；所述氯化氢乙醇溶液的用量为N-甲基环己胺重量的2倍。
10.根据权利要求1所述的盐酸溴己新的合成方法，其特征在于，所述重结晶溶剂为甲醇丙酮混合溶液，甲醇和丙酮的重量比为5:1。
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