CN111018782A - 9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法 - Google Patents

9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111018782A
CN111018782A CN201911350527.6A CN201911350527A CN111018782A CN 111018782 A CN111018782 A CN 111018782A CN 201911350527 A CN201911350527 A CN 201911350527A CN 111018782 A CN111018782 A CN 111018782A
Authority
CN
China
Prior art keywords
aminoacridine
derivatives
formula
reaction
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201911350527.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111018782B (zh
Inventor
杨勇
汪游清
蒋德刚
申丽坤
胡孝伦
韩学哲
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhengzhou Essential Medicine Technology Co Ltd
Original Assignee
Zhengzhou Essential Medicine Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhengzhou Essential Medicine Technology Co Ltd filed Critical Zhengzhou Essential Medicine Technology Co Ltd
Priority to CN201911350527.6A priority Critical patent/CN111018782B/zh
Publication of CN111018782A publication Critical patent/CN111018782A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111018782B publication Critical patent/CN111018782B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种9‑氨基吖啶及其衍生物的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明的9‑氨基吖啶及其衍生物的制备方法，包括以下步骤：将式Ⅲ所示的化合物加入极性非质子性溶剂中，然后通入式Ⅱ所示的化合物，在70～120℃下进行反应，反应结束后，对得到的反应液进行分离纯化得到式Ⅰ所示的9‑氨基吖啶及其衍生物。该制备方法一锅法即可制得最终产品，合成路线短，操作简便，没有中间体，收率高，成本低。反应条件温和，溶剂腐蚀性较小，价廉易得，可回收循环利用，保障了反应设备长周期运行，提高了操作安全系数，进一步降低了生产成本，适用于放大规模化生产应用。
Figure DDA0002334547470000011

Description

9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
9-氨基吖啶及其衍生物不仅可用于制备光电材料，也是一类重要的医药中间体，可应用于临床DNA嵌入剂和制备多重物，可用于治疗小细胞肺癌，另与碳点联合可用于小分子化合物的分析研究。近年来已成为医药领域的研究热点。
9-氨基吖啶及其衍生物具有很高的应用价值，目前报道的合成方法有两条路线，路线一(文献Org.Biomol.Chem,2013,11(21),3558-3567)以1-苯基-1H-吲唑为原料合成N-甲基-9-吖啶胺和N-乙基-9-吖啶胺的方法，该方法为两步反应，所用原料1-苯基-1H-吲唑、六氟磷酸铵价格昂贵，导致生产成本高。
Figure BDA0002334547450000011
路线二(文献Journal of the Chemical Society.,1945,549和OrganicSyntheses,CV 3,53)以9-氯吖啶为原料在苯酚的存在下与R-NH2反应合成9-氨基吖啶及其衍生物的方法。反应为两步反应，苯酚为强腐蚀性溶剂，价格昂贵且用量大，成本高且后处理过程繁琐。现有合成方法存在的问题限制了9-氨基吖啶及其衍生物的规模化生产和推广应用。
Figure BDA0002334547450000012
上述两种路线存在以下问题：①原料价格昂贵，导致成本高。②溶剂有严重腐蚀性，影响装置长期运行，对操作安全要求高。③反应副产物较多，后处理困难。
发明内容
本发明的目的在于提供一种9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法，该制备方法的成本消耗低，收率高，工艺简单。
本发明的技术方案如下：
一种9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将式Ⅲ所示的化合物加入极性非质子性溶剂中，然后通入式Ⅱ所示的化合物，在70～120℃下进行反应，反应结束后，对得到的反应液进行分离纯化得到式Ⅰ所示的9-氨基吖啶及其衍生物；
Figure BDA0002334547450000021
式中，
所述R1选自H、C1～C4的烷基；
所述R2和R3各自独立地选自H、甲基、甲氧基；
所述X选自Cl、Br。
本发明的9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法，只需要式Ⅲ所示的9-氯代的吖啶或9-溴代的吖啶与式Ⅱ所示的胺在极性非质子性溶剂中进行反应，分离纯化即可得到9-氨基吖啶及其衍生物，该制备方法一锅法即可得到最终产品，合成路线短，操作简便，没有中间体，收率高，成本低。避免了传统方法中苯酚的使用，反应条件温和，极性非质子性溶剂腐蚀性较小，价廉易得，可回收循环利用，保障了反应设备长周期运行，提高了操作安全系数，进一步降低了生产成本，适用于放大规模化生产应用。
本实施例的制备方法无催化剂，易进行后处理，符合绿色化学的要求。
优选地，所述分离纯化为：将得到的反应液降温至40℃以下，然后加水，调节pH为12～14，搅拌后经固液分离得到式Ⅰ所示的9-氨基吖啶及其衍生物。该分离纯化步骤后处理简便，成本低，收率高，操作简便。
可以理解的是，得到的产物9-氨基吖啶及其衍生物不溶于水，反应后加水可促进产物9-氨基吖啶及其衍生物形成沉淀，以方便分离。
为了进一步促进9-氨基吖啶及其衍生物的沉淀析出，提高分离效率，优选地，所述水与式Ⅲ所示的化合物的重量比为(10～15)：1。
应当理解的是，反应结束后，降温至40℃以下，再加水，是为了避免高温下水的存在使得式Ⅰ所示的9-氨基吖啶及其衍生物中的亚胺基转换为羟基。
优选地，反应结束后，反应液浓缩后，降温至40℃以下。浓缩不仅有利于提高溶液中产品的浓度，有利于在加水后产品的析出，同时还可以将得到的溶剂循环使用。
可以理解的是，可以采用本领域常规的方式进行浓缩，如减压的方式浓缩，浓缩的温度可以为60～70℃。
优选地，所述浓缩时，溶剂的回收率为70wt％～80wt％。
应当理解的是，调节pH为12～14，可有效防止式Ⅰ所示的9-氨基吖啶及其衍生物转换为9-氨基吖啶盐酸盐，或其一水合物。调节pH的试剂为强碱，如氢氧化钠或氢氧化钾等。调节pH后的搅拌时间可以为10～30min。
可以理解的是，固液分离可以是本领域常规的固液分离步骤，如过滤得到固体，对得到的固体进行水洗，对水洗后的固体进行干燥，即得9-氨基吖啶及其衍生物。
优选地，所述X选自Cl。X选自Cl时，化学反应式为：
Figure BDA0002334547450000031
优选地，所述R2和R3各自独立地选自H。所述R2和R3各自独立地选自H时，化学反应式为：
Figure BDA0002334547450000032
优选地，所述X选自Cl；所述R2和R3各自独立地选自H。此时，化学反应式为：
Figure BDA0002334547450000033
优选地，所述R1选自H、C1～C2的烷基。R1选自H、C1～C2的烷基时，式Ⅱ所示的化合物相应地为氨、甲胺和乙胺。氨、甲胺和乙胺可以以气体的状态从溶液底部通入，通入的气体流量可以为0.1～30L/h。
优选地，所述极性非质子性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚或二甲基亚砜。极性非质子性溶剂不仅有助于使得原料溶解，还有助于式Ⅲ所示的化合物中卤素元素的脱去。
优选地，所述反应的时间为3～4h。
优选地，所述式Ⅲ所示的化合物与式Ⅱ所示的化合物的摩尔比为1：(3～5)。
优选地，所述式Ⅲ所示的化合物与极性非质子性溶剂的重量比为1：(6～12)。
附图说明
图1为实施例1制得的9-氨基吖啶的核磁共振氢谱；
图2为实施例3制得的N-乙基-9-吖啶胺的核磁共振氢谱。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
一、本发明的9-氨基吖啶及其衍生物的具体实施例如下：
实施例1
本实施例的9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0002334547450000041
向装有温度计、搅拌器的反应器中加入9-氯吖啶200g(0.94mol)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)435ml，室温下搅拌，氨气经减压阀和稳压阀以30L/h的流速通入反应器中，慢慢升温至70℃，并将混合物在氨气氛围下保温反应3h，TLC确认反应终点，约使用氨气64L，减压回收DMF(回收率为80％)，降温至40℃，加水2L，室温下利用氢氧化钠调pH＝14，搅拌10min，过滤，水洗至中性，烘干得9-氨基吖啶165g，黄色粉末，分离收率为90％，纯度为99.5％。
对本实施例得到的产品进行表征，得到的核磁共振氢谱如图1所示，图1的1H NMR中，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30-7.34(m，2H)；7.63-7.67(m，2H)；7.79(s，2H)；7.81-7.84(d，2H)；8.39-8.41(d，2H)。根据图1可知，本发明得到的产品即为9-氨基吖啶。
实施例2
本实施例的9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0002334547450000051
向装有温度计、搅拌器的反应器中加入9-氯吖啶200g(0.94mol)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)580ml，室温下搅拌，甲胺经减压阀和稳压阀以30L/h的流速通入反应器中，慢慢升温至80℃，并将混合物在甲胺氛围下保温反应3.5h，TLC确认反应终点，约使用甲胺85L，减压回收NMP(回收率为85％)，降温至30℃，加水2L，室温下利用氢氧化钠调pH＝14，搅拌20min，过滤，水洗至中性，烘干得N-甲基-9-吖啶胺181g，黄色粉末，分离收率为92％，纯度为99.3％。
实施例3
本实施例的9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0002334547450000052
向装有温度计、搅拌器的反应器中加入9-氯吖啶200g(0.94mol)、DMF 725ml，室温下搅拌，乙胺经减压阀和稳压阀以30L/h的流速通入反应器中，慢慢升温至100℃，并将混合物在乙胺氛围下保温反应4h，TLC确认反应终点，约使用乙胺105L，减压回收DMF(回收率为85％)，降温至40℃，加水2L，室温下利用氢氧化钠调pH＝14，搅拌30min，过滤，水洗至中性，烘干得N-乙基-9-吖啶胺200g，黄色粉末，分离收率为95％，纯度为99.0％。
对本实施例得到的产品进行表征，得到的核磁共振氢谱如图2所示，图2的1H NMR中，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28-8.42(dd,2H),7.71-7.87(m,2H),7.59-7.65(dd,2H),7.24-7.32(dd,2H),3.80-3.85(q,2H),1.29-1.33(t,3H)。根据图2可知，本发明得到的产品即为N-乙基-9-吖啶胺。
实施例4
本实施例的9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0002334547450000061
向装有温度计、搅拌器的反应器中加入9-氯吖啶200g(0.94mol)、二甲基亚砜(DMSO)870ml，室温下搅拌，氨气经减压阀和稳压阀以30L/h的流速通入反应器中，慢慢升温至120℃，并将混合物在氨气氛围下保温反应3h，TLC确认反应终点，约使用氨气64L，减压回收DMSO(回收率为85％)，降温至室温，加水2L，室温下利用氢氧化钠调pH＝14，搅拌10min，过滤，水洗至中性，烘干得9-氨基吖啶176g，黄色粉末，分离收率为96％，纯度为99.4％。
在其他实施例中，式Ⅲ所示的化合物可以如式Ⅲa所示或式Ⅲb所示，式Ⅲa所示的化合物和式Ⅲb所示的化合物与式Ⅱ所示的化合物(氨、甲胺或乙胺等)的反应原理同实施例1～4，均为亲核取代反应，式Ⅲa所示的化合物和式Ⅲb所示的化合物中的取代基甲基或甲氧基不影响亲核取代反应的进行，反应所用的溶剂也是极性非质子性溶剂。
Figure BDA0002334547450000062

Claims (9)

1.一种9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将式Ⅲ所示的化合物加入极性非质子性溶剂中，然后通入式Ⅱ所示的化合物，在70～120℃下进行反应，反应结束后，对得到的反应液进行分离纯化得到式Ⅰ所示的9-氨基吖啶及其衍生物；
Figure FDA0002334547440000011
式中，
所述R1选自H、C1～C4的烷基；
所述R2和R3各自独立地选自H、甲基、甲氧基；
所述X选自Cl、Br。
2.根据权利要求1所述的9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述R1选自H、C1～C2的烷基。
3.根据权利要求1或2所述的9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述极性非质子性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚或二甲基亚砜。
4.根据权利要求1或2所述的9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为3～4h。
5.根据权利要求1或2所述的9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述式Ⅲ所示的化合物与式Ⅱ所示的化合物的摩尔比为1：(3～5)。
6.根据权利要求1或2所述的9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述式Ⅲ所示的化合物与极性非质子性溶剂的重量比为1：(6～12)。
7.根据权利要求1或2所述的9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述分离纯化为：将得到的反应液降温至40℃以下，然后加水，调节pH为12～14，搅拌后经固液分离得到式Ⅰ所示的9-氨基吖啶及其衍生物。
8.根据权利要求7所述的9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述水与式Ⅲ所示的化合物的重量比为(10～15)：1。
9.根据权利要求7所述的9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法，其特征在于，反应结束后，反应液浓缩后，降温至40℃以下。
CN201911350527.6A 2019-12-24 2019-12-24 9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法 Active CN111018782B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911350527.6A CN111018782B (zh) 2019-12-24 2019-12-24 9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911350527.6A CN111018782B (zh) 2019-12-24 2019-12-24 9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111018782A true CN111018782A (zh) 2020-04-17
CN111018782B CN111018782B (zh) 2021-07-30

Family

ID=70214213

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911350527.6A Active CN111018782B (zh) 2019-12-24 2019-12-24 9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111018782B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111249280A (zh) * 2020-02-10 2020-06-09 中国药科大学 9-氨基吖啶的应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070015235A1 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Mayer Gabriele E Assays employing novel substrates for measuring P450-mediated N-dealkylation
CN101560185A (zh) * 2009-05-22 2009-10-21 北京化工大学 一种制备乳酸依沙吖啶中间体的方法
CN102786471A (zh) * 2011-05-19 2012-11-21 北京化工大学 一种乳酸依沙吖啶中间体的制备方法
CN103755634A (zh) * 2013-12-24 2014-04-30 郑州西格玛化工有限公司 9-氨基吖啶衍生物及其合成方法
CN109354586A (zh) * 2018-09-29 2019-02-19 福建医科大学 一种亚胺类吖啶荧光探针制备及标记口腔鳞癌细胞中bcl-2蛋白方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070015235A1 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Mayer Gabriele E Assays employing novel substrates for measuring P450-mediated N-dealkylation
CN101560185A (zh) * 2009-05-22 2009-10-21 北京化工大学 一种制备乳酸依沙吖啶中间体的方法
CN102786471A (zh) * 2011-05-19 2012-11-21 北京化工大学 一种乳酸依沙吖啶中间体的制备方法
CN103755634A (zh) * 2013-12-24 2014-04-30 郑州西格玛化工有限公司 9-氨基吖啶衍生物及其合成方法
CN109354586A (zh) * 2018-09-29 2019-02-19 福建医科大学 一种亚胺类吖啶荧光探针制备及标记口腔鳞癌细胞中bcl-2蛋白方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
朱燕舞等: "9-氨基吖啶衍生物的合成及应用", 《安徽化工》 *
王积涛等: "《高等有机化学》", 29 February 1980, 人民教育出版社 *
胡秉方等: "《有机合成》", 30 November 1992, 北京农业大学出版社 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111249280A (zh) * 2020-02-10 2020-06-09 中国药科大学 9-氨基吖啶的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN111018782B (zh) 2021-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108623567A (zh) 奥斯替尼的制备方法
AU2006271645B2 (en) Method for preparing 4beta-amino-4'-demethyl-4-desoxypodophyllotoxin
CN111018782B (zh) 9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法
EP1939170A1 (en) Process for the preparation of gabapentin hydrochloride
CN113372283B (zh) 一种2-甲胺基-4-甲氧基-6-甲基-1,3,5-三嗪的合成方法
CN102295605B (zh) 一种制备苯并咪唑酮衍生物的方法
CN109721552B (zh) 一种吉非替尼的制备方法
CN113372336A (zh) 依匹哌唑的制备方法和用途
CN101157605A (zh) 一种乙酰丙酮铜的生产方法
CN114516817B (zh) 一种化工中间体及制备方法
CN113501771B (zh) 一种n-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法
EP2139899B1 (en) Crystalline forms of topotecan hydrochloride and processes for making the same
CN111004141B (zh) 一种尼达尼布中间体2-氯-n-甲基-n-(4-硝基苯基)乙酰胺合成新方法
CN111320570B (zh) 一种兰索拉唑关键中间体的制备方法
CN107382898B (zh) 一种基于anpz含能母体结构的含能材料及其合成方法
CN107057054B (zh) 一类喹吖啶酮聚醚衍生物及其制备方法和应用
CN106866378B (zh) 一种间苯三酚的合成工艺
CN110845405A (zh) 一种7-氯喹哪啶的合成方法
EP3356372B1 (en) Novel process for preparing thienopyrimidine compound and intermediates used therein
CN111848423A (zh) 3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法
CN113045491B (zh) 一种仑伐替尼及中间体的制备方法
CN113024548B (zh) 一种制备2-氨基-9H-吡啶[2,3-b]吲哚的工艺方法
CN116496234B (zh) 一种盐酸乌拉地尔关键中间体的制备方法
CN111233864B (zh) 一种工业化生产多索茶碱的方法
JP2006193444A (ja) ４，４’−ジカルボキシ−２，２’−ビピリジンの製造法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant