CN102786471A

CN102786471A - 一种乳酸依沙吖啶中间体的制备方法

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Publication number: CN102786471A
Application number: CN2011101308425A
Authority: CN
Inventors: 乔仁忠; 张波; 王肇坤; 李淑梅; 王凤鸣; 王韧
Original assignee: LIAOYUAN SILVER EAGLE PHARMACEUTICAL CO Ltd; Beijing University of Chemical Technology
Current assignee: LIAOYUAN SILVER EAGLE PHARMACEUTICAL CO Ltd; Beijing University of Chemical Technology
Priority date: 2011-05-19
Filing date: 2011-05-19
Publication date: 2012-11-21
Anticipated expiration: 2031-05-19
Also published as: CN102786471B

Abstract

本发明涉及一种乳酸依沙吖啶中间体的制备方法。该方法是将三氯氧磷和原料2-对乙氧基苯氨基-4-硝基苯甲酸以摩尔比2∶1混合，在70～120℃下反应0.5～2h，冷却至室温后直接加入极性非质子性溶剂和多元脂肪醇催化剂，并于-10～20℃低温条件下加入氨源，升温至80～180℃，反应1～6h，即得到2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶。该方法生产操作简单且安全，实现了反应废液的回收套用，从而避免了环境污染；同时降低了原料成本的投入，提高了反应收率。

Description

一种乳酸依沙吖啶中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及一种卤代含氮杂环芳烃的制备方法，具体地说，是涉及一种乳酸依沙吖啶中间体的制备方法。

背景技术

乳酸依沙吖啶是依沙吖啶即2-乙氧基-6，9-二氨基吖啶的乳酸盐。依沙吖啶(EthacridineLactate)商品名为利凡诺或雷佛奴尔，是吖啶类碱性染料杀菌防腐药。对革兰氏阳性细菌和少数革兰氏阴性细菌有较强的杀灭作用，对球菌特别是链球菌的抗菌作用较好，广泛用于各种创伤及感染性皮肤病的治疗。此外乳酸依沙吖啶具有使子宫肌肉兴奋的作用，经羊膜腔内给药和宫腔内给药可引起子宫内蜕膜组织坏死产生内源性前列腺素从而引起子宫收缩，用做中期妊娠引产药物。1995年版中国药典将其收载。乳酸依沙吖啶的结构式如下：

制备乳酸依沙吖啶的关键中间体是2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶，其结构式如下：

美国专利US3678054(公开日：1972年7月18日)公开了2-乙氧基-6-硝基-9氯吖啶和尿素在极性有机溶剂和强酸弱碱盐存在下，在160-180℃下反应制备2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶。反应在催化剂芳香性单羟基或多羟基化合物，如间苯二酚或对苯二酚存在下，或在加压条件下效果最好。

目前，在工业化生产乳酸依沙吖啶工艺中，都是通过对2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶的9位氯进行氨解反应制备2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶，而此反应的实现都需用苯酚进行活化，其反应如下：

由于反应过程中脱去的苯酚在后处理过程中非常难以回收，而后含苯酚的废液由于无法循环套用而直接排入自然，严重污染了环境，近年来由于国家环保监控力度不断加强，对乳酸依沙吖啶的生产面临严重的环保压力。

中国专利CN101560185A(公开日：2009年10月21日)公开了一种制备乳酸依沙吖啶中间体的方法，该方法是将三氯氧磷和原料2-对乙氧基苯氨基-4-硝基苯甲酸以摩尔比2∶1混合，在80～110℃反应0.5～2h，冷却到室温，然用碱调pH＝7～9，然后加入有机醇溶剂，再加入铵化剂和一种活化剂钾盐，100～200℃反应2～5h，得到乳酸依沙吖啶中间体。

该方法存在的问题是第一步反应结束后需用碱液调pH，而反应体系中由于有大量三氯氧磷残留，会与碱发生剧烈反应，猛烈分解，产生大量的热和浓烟，甚至发生爆炸。在实际生产中存在巨大的安全问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种无环境污染、操作简单且安全的乳酸依沙吖啶中间体的制备方法

本发明所提供的一种乳酸依沙吖啶中间体的制备方法，包括以下步骤：

(1)2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶的制备

将三氯氧磷和原料2-对乙氧基苯氨基-4-硝基苯甲酸以摩尔比2∶1混合，在70～120℃下，反应0.5～2h，得到2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶；

(2)2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶的制备

将步骤(1)中得到的产物2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶加入极性非质子性溶剂溶解，然后加入多元脂肪醇和活化试剂三氯氧磷，在-10～20℃下加入氨源，在80～180℃下反应1～7h，得到2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶。

上文步骤(2)中2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶与活化试剂三氯氧磷的摩尔比为1～10∶1。

上文所述多元脂肪醇与三氯氧磷的摩尔比为1～3∶1。

本发明所提供的乳酸依沙吖啶中间体的另一种制备方法，采用一锅反应法制备2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶，其步骤为：将三氯氧磷和原料2-对乙氧基苯氨基-4-硝基苯甲酸以摩尔比2∶1混合，在70～120℃下反应0.5～2h，冷却至室温后，加入极性非质子性溶剂溶解，并加入多元脂肪醇催化剂，在-10～20℃低温条件下加入氨源，升温至80～180℃，反应1～7h，得到2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶。

上文所述多元脂肪醇与2-对乙氧基苯氨基-4-硝基苯甲酸的摩尔比为1∶0.5～10。

上文所述多元脂肪醇为乙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丙二醇、1，4-丁二醇、1，3-丁二醇、1，5-戊二醇、1，6-己二醇或1，2-环己醇或丙三醇。

上文所述极性非质子性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。

上文所述氨源为氨水或氨气。

本发明的合成路线如下：

本发明方法与现有技术相比具有以下有益效果：

(1)与现有生产工艺由于苯酚的使用和无法回收所带来的严重污染相比，本发明在制备2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶的过程中，只使用氨气或氨水以及N，N-二甲基甲酰胺等常见有机溶剂，并实现了反应废液的回收套用，从而避免了环境污染；同时降低了原料成本的投入，提高了反应收率。

(2)与美国专利相比，本发明对反应实现条件的要求更低，生产操作步骤更简单而且同样避免了芳香性催化剂的使用。

(3)与中国专利相比，本发明在生产过程中反应条件温和，实现了安全生产，同时生产操作步骤更简单。

(4)一锅反应法制备2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶方法的建立为工业化生产乳酸依沙吖啶提供了一种极其简便和安全的工业生产操作工艺。

具体实施方式

实施例1

(1)向100ml的圆底烧瓶中加入0.01mol 2-对乙氧基苯氨基-4-硝基苯甲酸、0.02mol三氯氧磷，90℃下回流反应1h，加入N，N-二甲基甲酰胺溶剂洗涤，然后抽滤，再用水洗后抽滤，得到2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶，收率99％。

(2)向100ml的圆底烧瓶中加入0.01mol 2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶，加入N，N-二甲基甲酰胺40ml溶解，加入三氯氧磷0.01mol，乙二醇0.02mol，0℃下通入氨气0.1mol，100℃下反应2h，过滤得到2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶，收率为92％。

实施例2

步骤(1)中，70℃回流反应2h，其他步骤同实施例1，收率95％。

实施例3

步骤(1)中，120℃回流反应0.5h，其他步骤同实施例1，收率94％。

实施例4

步骤(2)中，加入二甲基亚砜，其他步骤同实施例1，得到产物1.9g，收率67％。

实施例5

步骤(2)中，加入N，N-二甲基乙酰胺，其他步骤同实施例1，得到产物2.2g，收率78％。

实施例6

步骤(2)中，1，3-丙二醇0.02mol，其他步骤同实施例1，得到产物2.3g，收率81％。

实施例7

步骤(2)中，丙三醇0.02mol，其他步骤同实施例1，得到产物2.1g，收率74％。

实施例8

步骤(2)中，1，5-戊二醇0.02mol，其他步骤同实施例1，得到产物2.3g，收率81％。

实施例9

步骤(2)中，三氯氧磷0.001mol，乙二醇0.002mol，其他步骤同实施例1，得到产物2.3g，收率81％。

实施例10

步骤(2)中，乙二醇0.01mol，其他步骤同实施例1，得到产物2.2g，收率78％。

实施例11

步骤(2)中，乙二醇0.03mol，其他步骤同实施例1，得到产物2.2g，收率78％。

实施例12

步骤(2)中，20℃下加入氨水0.1mol，其他步骤同实施例1，得到产物2.5g，收率88％。

实施例13

步骤(2)中，-10℃下加入氨水0.1mol，其他步骤同实施例1，得到产物2.6g，收率92％。

实施例14

步骤(2)中，80℃下反应7h，其他步骤同实施例1，得到产物2.1g，收率74％。

实施例15

步骤(2)中，180℃下反应1h，其他步骤同实施例1，得到产物2.5g，收率88％。

实施例16

向100ml的圆底烧瓶中加入原料0.01mol，然后加入0.02mol三氯氧磷，90℃下回流反应1h后，冷却至室温后，加N，N-二甲基甲酰胺40ml溶解，再加入乙二醇0.02mol，0℃下通入氨气0.1mol，80℃反应6h，降温至室温，并抽滤，得到产物2.5g，收率为88％。

实施例17

乙二醇0.001mol，其他步骤同实施例15，得到产物2.2g，收率78％。

实施例18

加入N，N-二甲基乙酰胺，其他步骤同实施例15，得到产物2.0g，收率71％。

实施例19

加入二甲基亚砜，其他步骤同实施例15，得到产物1.9g，收率67％。

实施例20

20℃下加入氨水0.1mol，其他步骤同实施例15，得到产物2.3g，收率81％。

实施例21

-10℃下通入氨气0.1mol，其他步骤同实施例15，得到产物2.6g，收率92％。

实施例22

80℃下反应7h，其他步骤同实施例15，得到产物2.1g，收率74％。

实施例23

180℃下反应1h，其他步骤同实施例15，得到产物2.4g，收率85％。

实施例24

1，2-丙二醇0.005mol，其他步骤同实施例15，得到产物2.2g，收率78％。

实施例25

1，4-丁二醇0.01mol，其他步骤同实施例15，得到产物2.3g，收率81％。

Claims

1.一种乳酸依沙吖啶中间体的制备方法，包括以下步骤：

(1)2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶的制备

(2)2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶的制备

2.根据权利要求1的方法，其特征在于步骤(2)中2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶与活化试剂三氯氧磷的摩尔比为1～10∶1。

3.根据权利要求1的方法，其特征在于多元脂肪醇与三氯氧磷的摩尔比为1～3∶1。

4.一种乳酸依沙吖啶中间体的制备方法，其特征在于采用一锅反应法制备2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶，其步骤为：将三氯氧磷和原料2-对乙氧基苯氨基-4-硝基苯甲酸以摩尔比2∶1混合，在70～120℃下反应0.5～2h，冷却至室温后，加入极性非质子性溶剂溶解，并加入多元脂肪醇催化剂，在-10～20℃低温条件下加入氨源，升温至80～180℃，反应1～7h，得到2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶。

5.根据权利要求4的方法，其特征在于多元脂肪醇与2-对乙氧基苯氨基-4-硝基苯甲酸的摩尔比为1∶0.5～10。

6.根据权利要求1或4的方法，其特征在于所述多元脂肪醇为乙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丙二醇、1，4-丁二醇、1，3-丁二醇、1，5-戊二醇、1，6-己二醇或1，2-环己醇或丙三醇。

7.根据权利要求1或4的方法，其特征在于所述极性非质子性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。

8.根据权利要求4的方法，其特征在于所述氨源为氨水或氨气。