CN105315205B - 一种以邻硝基苯甲醛和环己醇为原料制备吖啶的方法 - Google Patents

一种以邻硝基苯甲醛和环己醇为原料制备吖啶的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种以邻硝基苯甲醛类化合物和环己醇类化合物为原料制备吖啶类化合物的方法。所制备的吖啶类化合物结构式如摘要附图，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8为氢原子，烷基，芳基，卤素，烷氧基，芳氧基，三氟甲基等；R9为氢原子，烷基，芳基等。制备方法：邻硝基苯甲醛类化合物，环己醇类化合物，催化剂和溶剂组成的反应体系在130～180℃温度下反应1～24小时。反应结束后用硅藻土过滤，有机溶剂洗涤，浓缩，柱层析提纯，得到吖啶类化合物，产率在30～70%。其中催化剂为以三苯基膦氯化钌为代表的钌催化剂，1,1'‑双(二苯基膦)二茂铁为代表的铁催化剂等。

Description

一种以邻硝基苯甲醛和环己醇为原料制备吖啶的方法
技术领域
本发明涉及一种以邻硝基苯甲醛和环己醇为原料制备吖啶的方法。
背景技术
吖啶类衍生物是一类含氮有机杂环化合物，具有共轭平面结构，可以很好地嵌入到DNA双螺旋中，在抗肿瘤、抗病毒、抗菌、治疗艾滋病、抗疟疾等方面表现出很强的生物活性(Chem.Soc.Rev.2001,30,70；Angew.Chem.Int.Ed.2007,47, 134；Eur.J.Pharmacol.2009,602,223；J.Mol.Spectrosc.2011,268,66)。例如，安吖啶已用于临床治疗白血病(J.Med.Chem.2006,49,582)；DACA用于非小细胞肺癌和晚期卵巢癌等治疗，处于临床二期研究阶段(Eur.J.Cancer 2003,39,330)。 BRACO-19作为DNA嵌入剂和端粒酶抑制剂,对癌细胞的生长有很强的抑制作用, 其IC50值达到115nmol/L(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2007,104,17347；Bioorg. Med.Chem.Lett.1999,17,2463)。吖啶类化合物的合成方法包括：1)二苯胺类化合物与羧酸类化合物在氯化锌等催化下环化脱水生成吖啶类化合物(Bioorg. Chem.2014,57,13)；2)N-苯基邻氨基苯甲酮为原料的分子内环化法生成吖啶类化合物(Tetrahedron 2004,60,4283-4288)；3)以邻羰基取代的叠氮苯与苯的分子间环化生成吖啶类化合物(ARKIVOC 2006,XII,111)；4)亚氨基芪在高温下的分子内重排生成吖啶类化合物(J.Org.Chem.2008,73,6642-6646)等。本发明以邻硝基苯甲醛类化合物和环己醇类化合物为原料，反应过程中环己醇类化合物把邻硝基苯甲醛类化合物还原成2-氨基苯甲醛类化合物，而同时邻硝基苯甲醛类化合物把环己醇类化合物氧化成环己酮类化合物，产生的2-氨基苯甲醛类化合物和环己酮类化合物经过环化反应脱氢反应等生成吖啶类化合物。
发明内容
本发明目的在于提供一种以邻硝基苯甲醛类化合物和环己醇类化合物为原料制备吖啶类化合物的方法。该方法首次以邻硝基苯甲醛类化合物和环己醇类化合物为原料一步制得吖啶类化合物，具有原料便宜易得、重复性好、适合工业化生产等特点。
为实现上述目的，本发明提供的吖啶类化合物结构如说明书附图1：
说明书附图1中：R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8为氢原子，烷基，芳
基，卤素，烷氧基，芳氧基，三氟甲基等；R9为氢原子，烷基，芳基等。
本发明提供的制备方法，主要步骤是：邻硝基苯甲醛类化合物，环己醇类化合物和催化剂在130～180℃温度下反应1～24小时。反应结束后用硅藻土过滤，有机溶剂洗涤，浓缩，柱层析提纯，得到吖啶类化合物，产率在30～70％。所得化合物经核磁共振谱图(1H-NMR和13C-NMR)和红外光谱确认，高分辨确定，结构无误。
本发明采用取代或未取代邻硝基苯甲醛类化合物和环己醇类化合物可以直接从市场上购买。
本发明采用的催化剂为以1,1'-双(二苯基膦)二茂铁为代表的铁催化剂，以三苯基膦氯化钌为代表的钌催化剂等，催化剂用量为0.10个当量。
本发明的柱层析所用的洗脱剂是石油醚或烷烃等。
附图说明
图1是目标化合物吖啶类化合物的通式图；图2是以邻硝基苯甲醛和环己醇为原料制备吖啶类化合物的反应通式图。
具体实施方式
其反应过程如说明书附图2：
说明书附图2中：R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8为氢原子，烷基，芳基，卤素，烷氧基，芳氧基，三氟甲基等；R9为氢原子，烷基，芳基等。该吖啶类化合物合成策略首次采用便宜易得的邻硝基苯甲醛类化合物和环己醇类化合物为原料，一步制得目标化合物，具有重复性好、适合工业化生产等特点。
具体制备方法举例：0.5毫摩尔邻硝基苯甲醛，0.5毫摩尔环己醇，0.05毫摩尔 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(催化剂)和1毫升氯苯混合在一起，在150℃温度下充分搅拌反应24小时(封管反应)。反应结束后用硅藻土过滤，有机溶剂洗涤，浓缩，柱层析提纯，得到吖啶，收率为30％。熔点为106～109℃；核磁共振氢谱1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),8.33(d,J＝8.7Hz,2H),8.05(d,J＝8.3 Hz,2H),8.36(t,J＝7.5Hz,2H),7.58(t,J＝7.3Hz,2H)；核磁共振碳谱13C NMR (100MHz,CDCl3)δ148.8,135.9,130.2,129.2,128.0,126.4,125.5；红外光谱FTIR (film):2971,1604,1451,1390,1138,956,920,908,853,785,736.高分辨质谱 HRMS(ESI)m/z:Calcd for C13H9NNa[M+Na]+:202.0627.Found:202.0631.

Claims (1)

1.一种如式I所示的吖啶的制备方法，主要步骤是：
a) 将1个当量邻硝基苯甲醛和1个当量环己醇加入到反应管中，再加入0.1个当量的催化剂，然后加入少许有机溶剂，130～180 °C 温度下反应1～24小时；
b) 反应结束后用硅藻土过滤，有机溶剂洗涤，浓缩；
c) 柱层析分离，洗脱剂为石油醚或烷烃，得到吖啶；
I
所述反应中采用的催化剂为1,1'-双二苯基膦二茂铁，催化剂用量为0.1当量；采用的有机溶剂为氯苯。
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