CN104447599B - 一种四氮唑类杂环化合物及其制备方法 - Google Patents

一种四氮唑类杂环化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种四氮唑类杂环化合物及其制备方法，以氢化钠为催化剂，将丙二酸二甲酯与炔丙基溴加入到无水乙腈中，所得产物与苯乙炔基溴混合在Pd(PPh3)2Cl2/CuI的无水无氧催化体系中，以三乙胺作碱，以无水乙腈为溶剂，室温下搅拌反应，所得产物在间溴甲苯溶剂与2—溴苯基四氮唑反应，得四氮唑类杂环化合物。相对于普通四氮唑类化合物，本发明制备的四氮唑类杂环化合物有多环的存在，其结构更加复杂多样，在化工生产、临床医药中也将表现出更加广阔的用途前景。

Description

一种四氮唑类杂环化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及有机化合物领域，具体涉及一种四氮唑类杂环化合物及其制备方法。
背景技术
四氮唑类杂环化合物是含有四个氮原子的五元芳杂环化合物，是一类在有机合成中极其重要的中间体，可用来合成医药、农药及工业用的发泡剂等产品。此外，它也是羧基的生物电子等排体，与羧基具有十分相似的理化性质，且可产生相似生物活性，可用来取代药物中的羧基基以缓解羧基在体内引起的不良反应，且可大大提高药物的脂溶性，进而增加药物的生物利用度。如头孢菌素的7-位酰氨基是抗菌谱的决定基团，用N-甲基四氮唑取代，合成了第一代头孢菌素头孢唑啉，扩大了抗菌谱并提高了活性。5-位取代四氮唑具有显著的生物活性，常用于头孢菌素类抗生素、血管紧张素受体抑制剂及抗肿瘤药物等的修饰改造，故近年来四氮唑类芳杂环化合物在医药领域的应用越来越广泛，被科学家认为是最具发展前景的一类。
发明内容
本发明的目的在于提供一种四氮唑类杂环化合物及其制备方法。
本发明提供的一种四氮唑类杂环化合物，其结构式为
其中，E1＝E2＝CO2R；R为直链烷基、支链烷基、饱和烃类、不饱和烃类及芳香烃类基团；R1、R2为氢、直链烷基、支链烷基、卤素、烷氧基以及其相应的衍生物。
进一步的，R为甲基，R1、R2为氢，其结构式为
本发明提供的一种四氮唑类杂环化合物的制备方法,包括以下步骤:
(1)、以氢化钠为催化剂，将丙二酸二酯类化合物与炔丙基溴加入到无水乙腈中，冰水浴，搅拌反应，产物纯化分离，得到化合物1；
(2)、将化合物1与苯乙炔基溴混合在Pd(PPh3)2Cl2/CuI的无水无氧催化体系中，以三乙胺作碱，以无水乙腈为溶剂，室温下搅拌反应，产物纯化分离，得前体化合物2；
(3)、将前体化合物2在间溴甲苯溶剂中与2—溴苯基四氮唑反应24小时，得化合物3。
(4)、将化合物3用水洗涤，乙酸乙酯萃取，减压旋干，用体积比为1:100的乙酸乙酯：石油醚柱层析分离，即得四氮唑类杂环化合物。
步骤(1)中丙二酸二酯类化合物与炔丙基溴摩尔比为1：2.2-3.2；所述丙二酸二酯类化合物为丙二酸二甲酯；搅拌反应时间8-12h，所述纯化分离为将产物加水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，用体积比为1:100的乙酸乙酯：石油醚柱层析分离。
步骤(2)所述化合物1与苯乙炔基溴的摩尔比为1:2-3.2，所述Pd(PPh3)2Cl2/CuI的无水无氧催化体系中，摩尔比Pd(PPh3)2Cl2:CuI＝3:1；反应时间12-16h,所述纯化分离为将产物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，用体积比为1:100的乙酸乙酯：石油醚柱层析分离。
步骤(3)中前体化合物2与2—溴苯基四氮唑的摩尔比1:2，反应温度控制在100-110℃。
与现有技术相比，本发明提供了生成一系列四氮唑类杂环化合物。相对于普通四氮唑类化合物，本发明制备的四氮唑类杂环化合物有多环的存在，其结构更加复杂多样，在化工生产、临床医药中也将表现出更加广阔的用途前景。
附图说明
图1为本发明实施例的核磁共振氢谱；
图2为本发明实施例的核磁共振碳谱。
具体实施方式
实施例1
一种四氮唑类杂环化合物，其结构式为：
一种四氮唑类杂环化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)、以20g氢化钠为催化剂，将200mmol丙二酸二甲酯与440mmol炔丙基溴加入到无水乙腈中，冰水浴，搅拌反应8小时，产物加水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，柱层析(体积比乙酸乙酯：石油醚＝1:100)得到白色固体产物，即化合物1；
(2)、将80mmol化合物1与160mol苯乙炔基溴混合在Pd(PPh3)2Cl2/CuI的无水无氧催化体系中，摩尔比Pd(PPh3)2Cl2:CuI＝3:1，以三乙胺作碱，以无水乙腈为溶剂，室温下搅拌反应12小时，产物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，柱层析(体积比乙酸乙酯：石油醚＝1:100)得到浅棕色固体产物，即前体化合物2。
(3)、在100℃的条件下，步骤a所制备的0.408g前体化合物2，在邻溴甲苯中与0.225g2—溴苯基四氮唑反应24小时，得化合物3，即肉桂酸酯类衍生物的粗产物。
(4)、将步骤b制备的肉桂酸酯类衍生物的粗产物用水洗涤，乙酸乙酯萃取，减压旋干，柱层析(体积比乙酸乙酯：石油醚＝1:40)分离得到浅黄色固体产物，即肉桂酸酯类衍生物，柱层析产率约为50.5％。
浅黄色固体产物结构通过；1HNMR；13CNMR来测定。
化合物3
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.012–8.038(m,1H)，7.497–7.717(m,4H)，7.402–7.467(m,4H)7.378–7.343(m,6H),3.967–4.249(d,4H),3.823(s,6H)；
13CNMR(500MHz,CDCl3)δ
172.004,163.926,157.483,150.376,146.667,144.408,139.062,132.289,131.502,129.979,128.761,128.292,127.943,127.351,122.878,122.229,121.723,120.946,119.518,98.282,86.219,59.323,53.257,41.862,41.341。

Claims (9)

1.一种四氮唑类杂环化合物，其特征在于，所述四氮唑类杂环化合物结构式为
。
2.一种权利要求1所述的四氮唑类杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
（1）、以氢化钠为催化剂，将丙二酸二酯类化合物与炔丙基溴加入到无水乙腈中，冰水浴，搅拌反应，产物纯化分离，得到化合物1；
（2）、将化合物1与苯乙炔基溴混合在Pd(PPh3)2Cl2/CuI的无水无氧催化体系中，以三乙胺作碱，以无水乙腈为溶剂，室温下搅拌反应，产物纯化分离，得前体化合物2；
（3）、将前体化合物2在间溴甲苯溶剂中与2—溴苯基四氮唑反应24小时，得化合物3；
（4）、将化合物3用水洗涤，乙酸乙酯萃取，减压旋干，用体积比为1:100的乙酸乙酯：石油醚柱层析分离，即得四氮唑类杂环化合物；
所述化合物1的结构式为：；所述化合物2的结构式为：；所述化合物3的结构式为：。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中丙二酸二酯类化合物与炔丙基溴摩尔比为1：2.2-3.2。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述丙二酸二酯类化合物为丙二酸二甲酯。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中搅拌反应时间8-12h，所述纯化分离为将产物加水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，用体积比为1:100的乙酸乙酯：石油醚柱层析分离。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述化合物1与苯乙炔基溴的摩尔比为1:2-3.2，所述Pd(PPh3)2Cl2/CuI的无水无氧催化体系中，摩尔比Pd(PPh3)2Cl2:CuI=3:1。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中反应时间12-16h,所述纯化分离为将产物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，用体积比为1:100的乙酸乙酯：石油醚柱层析分离。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中前体化合物2与2—溴苯基四氮唑的摩尔比1:2。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中反应温度控制在100-110℃。
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