CN104447599B - 一种四氮唑类杂环化合物及其制备方法 - Google Patents

一种四氮唑类杂环化合物及其制备方法 Download PDF

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张�浩
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    • C07D257/00Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04Five-membered rings

Abstract

本发明提供了一种四氮唑类杂环化合物及其制备方法,以氢化钠为催化剂,将丙二酸二甲酯与炔丙基溴加入到无水乙腈中,所得产物与苯乙炔基溴混合在Pd(PPh3)2Cl2/CuI的无水无氧催化体系中,以三乙胺作碱,以无水乙腈为溶剂,室温下搅拌反应,所得产物在间溴甲苯溶剂与2—溴苯基四氮唑反应,得四氮唑类杂环化合物。相对于普通四氮唑类化合物,本发明制备的四氮唑类杂环化合物有多环的存在,其结构更加复杂多样,在化工生产、临床医药中也将表现出更加广阔的用途前景。

Description

一种四氮唑类杂环化合物及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及有机化合物领域,具体涉及一种四氮唑类杂环化合物及其制备方法。
背景技术
[0002] 四氮唑类杂环化合物是含有四个氮原子的五元芳杂环化合物,是一类在有机合成 中极其重要的中间体,可用来合成医药、农药及工业用的发泡剂等产品。此外,它也是羧基 的生物电子等排体,与羧基具有十分相似的理化性质,且可产生相似生物活性,可用来取代 药物中的羧基基以缓解羧基在体内引起的不良反应,且可大大提高药物的脂溶性,进而增 加药物的生物利用度。如头孢菌素的7-位酰氨基是抗菌谱的决定基团,用N-甲基四氮唑取 代,合成了第一代头孢菌素头孢唑啉,扩大了抗菌谱并提高了活性。5-位取代四氮唑具有显 著的生物活性,常用于头孢菌素类抗生素、血管紧张素受体抑制剂及抗肿瘤药物等的修饰 改造,故近年来四氮唑类芳杂环化合物在医药领域的应用越来越广泛,被科学家认为是最 具发展前景的一类。
发明内容
[0003] 本发明的目的在于提供一种四氮唑类杂环化合物及其制备方法。
[0004] 本发明提供的一种四氮唑类杂环化合物,其结构式为
[0005]
Figure CN104447599BD00041
[0006] 其中,为直链烷基、支链烷基、饱和烃类、不饱和烃类及芳香烃类基 团;Ri、R2为氢、直链烷基、支链烷基、卤素、烷氧基以及其相应的衍生物。
[0007] 进一步的,R为甲基,Ri、R2为氢,其结构式为
[0008]
Figure CN104447599BD00042
[0009]本发明提供的一种四氮唑类杂环化合物的制备方法,包括以下步骤:
[0010] (1)、以氢化钠为催化剂,将丙二酸二酯类化合物与炔丙基溴加入到无水乙腈中, 冰水浴,搅拌反应,产物纯化分离,得到化合物1;
[0011] ⑵、将化合物1与苯乙炔基溴混合在Pd(PPh3)2Cl 2/CuI的无水无氧催化体系中,以 三乙胺作碱,以无水乙腈为溶剂,室温下搅拌反应,产物纯化分离,得前体化合物2;
[0012] ⑶、将前体化合物2在间溴甲苯溶剂中与2-溴苯基四氮唑反应24小时,得化合物 3〇
[0013] (4 )、将化合物3用水洗涤,乙酸乙酯萃取,减压旋干,用体积比为1:100的乙酸乙 酯:石油醚柱层析分离,即得四氮唑类杂环化合物。
[0014]步骤(1)中丙二酸二酯类化合物与炔丙基溴摩尔比为1:2.2-3.2;所述丙二酸二酯 类化合物为丙二酸二甲酯;搅拌反应时间8_12h,所述纯化分离为将产物加水洗涤,用乙酸 乙酯萃取,减压旋干,用体积比为1:100的乙酸乙酯:石油醚柱层析分离。
[0015]步骤⑵所述化合物1与苯乙炔基溴的摩尔比为1:2-3.2,所述Pd (PPh3) 2C12/CuI的 无水无氧催化体系中,摩尔比?(1(??113)2(312:(3111 = 3:1;反应时间12-1611,所述纯化分离为将 产物用水洗涤,用乙酸乙酯萃取,减压旋干,用体积比为1:100的乙酸乙酯:石油醚柱层析分 离。
[0016] 步骤(3)中前体化合物2与2-溴苯基四氮唑的摩尔比1:2,反应温度控制在100-110°C〇
[0017] 与现有技术相比,本发明提供了生成一系列四氮唑类杂环化合物。相对于普通四 氮唑类化合物,本发明制备的四氮唑类杂环化合物有多环的存在,其结构更加复杂多样,在 化工生产、临床医药中也将表现出更加广阔的用途前景。
附图说明
[0018] 图1为本发明实施例的核磁共振氢谱;
[0019] 图2为本发明实施例的核磁共振碳谱。
具体实施方式
[0020] 实施例1
[0021] -种四氮唑类杂环化合物,其结构式为:
[0022]
Figure CN104447599BD00051
[0023] -种四氮唑类杂环化合物的制备方法,包括以下步骤:
[0024] (1)、以20g氢化钠为催化剂,将200mmol丙二酸二甲酯与440mmol炔丙基溴加入到 无水乙腈中,冰水浴,搅拌反应8小时,产物加水洗涤,用乙酸乙酯萃取,减压旋干,柱层析 (体积比乙酸乙酯:石油醚= 1:100)得到白色固体产物,即化合物1;
[0025] (2)、将80mmol化合物1与160mol苯乙炔基溴混合在Pd(PPh3)2Cl 2/CuI的无水无氧 催化体系中,摩尔比Pd(PPh3)2Cl2:CuI = 3:l,以三乙胺作碱,以无水乙腈为溶剂,室温下搅 拌反应12小时,产物用水洗涤,用乙酸乙酯萃取,减压旋干,柱层析(体积比乙酸乙酯:石油 醚=1:100)得到浅棕色固体产物,即前体化合物2。
[0026]
Figure CN104447599BD00061
[0027] (3)、在100°〇的条件下,步骤&所制备的0.4088前体化合物2,在邻溴甲苯中与 0.225g 2-溴苯基四氮唑反应24小时,得化合物3,即肉桂酸酯类衍生物的粗产物。
[0028]
Figure CN104447599BD00062
[0029] (4)、将步骤b制备的肉桂酸酯类衍生物的粗产物用水洗涤,乙酸乙酯萃取,减压旋 干,柱层析(体积比乙酸乙酯:石油醚= 1:40)分离得到浅黄色固体产物,即肉桂酸酯类衍生 物,柱层析产率约为50.5%。
[0030] 浅黄色固体产物结构通过;4 NMR;13C NMR来测定。
[0031] 化合物3
[0032] 1H NMR(300MHz,αχη3)δ8·012-8·038(ιή,1Η),7·497-7·717(ιή,4Η),7·402-7.467 (m,4H)7.378-7.343(m,6H),3.967-4.249(d,4H),3.823(s,6H);
[0033] 13C NMR(500MHz,CDC13)S
[0034] 172.004,163.926,157.483,150.376,146.667,144.408,139.062,132.289, 131.502,129.979,128.761,128.292,127.943,127.351,122.878,122.229,121.723, 120.946,119.518,98.282,86.219,59.323,53.257,41.862,41.341 。

Claims (9)

1. 一种四氮唑类杂环化合物,其特征在于,所述四氮唑类杂环化合物结构式为
Figure CN104447599BC00021
2. -种权利要求1所述的四氮唑类杂环化合物的制备方法,其特征在于,所述制备方法 包括以下步骤: (1) 、以氢化钠为催化剂,将丙二酸二酯类化合物与炔丙基溴加入到无水乙腈中,冰水 浴,搅拌反应,产物纯化分离,得到化合物1; (2) 、将化合物1与苯乙炔基溴混合在Pd(PPh3)2Cl2AM的无水无氧催化体系中,以三乙 胺作碱,以无水乙腈为溶剂,室温下搅拌反应,产物纯化分离,得前体化合物2; (3 )、将前体化合物2在间溴甲苯溶剂中与2-溴苯基四氮唑反应24小时,得化合物3; (4)、将化合物3用水洗涤,乙酸乙酯萃取,减压旋干,用体积比为I: IOO的乙酸乙酯:石 油醚柱层析分离,即得四氮唑类杂环化合物; 所述化合物1的结构式为:
Figure CN104447599BC00022
;所述化合物2的结构式为:
Figure CN104447599BC00023
;所述化合物3的结构式为:
Figure CN104447599BC00024
3. 根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中丙二酸二酯类化合物与炔 丙基溴摩尔比为1:2.2-3.2。
4. 根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述丙二酸二酯类化合物 为丙二酸二甲酯。
5. 根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中搅拌反应时间8-12h,所述 纯化分离为将产物加水洗涤,用乙酸乙酯萃取,减压旋干,用体积比为1:100的乙酸乙酯:石 油醚柱层析分离。
6. 根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)所述化合物1与苯乙炔基溴的 摩尔比为1:2-3.2,所述?(1(??11 3)2(:12/(:111的无水无氧催化体系中,摩尔比?(1(??113)2(:12: Cul=3:1〇
7. 根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中反应时间12-16h,所述纯化 分离为将产物用水洗涤,用乙酸乙酯萃取,减压旋干,用体积比为1:1〇〇的乙酸乙酯:石油醚 柱层析分离。
8. 根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中前体化合物2与2-溴苯基 四氮唑的摩尔比1:2。
9. 根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中反应温度控制在100-110 0C。
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