CN102898358A - 含氟吡啶类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种含氟吡啶类化合物的制备方法，通过改进的Blaz-Schiemann方式将含氨基吡啶类化合物经溴化处理和氟化处理，或将含硝基吡啶类化合物经溴化处理、脱硝基处理和氟化处理制成含氟吡啶类化合物。本发明克服了大多数氟化过程反应条件苛刻、副反应多的缺点，合成工艺设计科学，执行路线简洁可靠，适合工业化。所涉及的五个化合物，其工艺路线设计新颖且反应多在常温下进行，因此反应耗能较低；反应各步骤通过优化溶剂选择和条件控制，收率较传统反应路线较高，非常适用于大规模量产。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种医药中间体制备技术领域的方法，具体是一种含氟吡啶类化合物的制备方法。
背景技术
吡啶衍生物是一类重要的医药中间体，可作为甾族化合物、磺胺类、抗阻胺类及螺环酰胺类等药物的合成原料。含氟吡啶类化合物，是一种重要的吡啶衍生物，在有机合成及药物中间体合成应用中相当广泛。由于氟原子和氢原子的原子半径相当接近，所以当分子中的氢原子被氟原子取代后，并不会引起该分子立体构型的显著变化。但是由于氟原子具有很强的吸电子能力，往往会使原来分子的电子性质发生很大的变化，从而使含氟吡啶具有良好的稳定性和大的介电各向异性，因此近年来含氟吡啶类化合物在医药尤其是合成抗癌药物和治疗心脑血管疾病药物都有非常重要的作用。
经过对现有技术的检索发现，中国专利文献号公开号CN101798282A，公开日2010-08-11，记载了一种“多取代的含氟吡啶”，该技术是在有机溶剂中，炔基亚胺和苄胺在碱的存在下，60～100℃下反应1～30小时得到。使用氟烷基炔基亚胺和甲胺通过一个串联反应来合成各种多取代3-氢，3-氟，3-三氟甲基吡啶衍生物。吡啶环上的取代基可以从最开始的原料制备阶段一步步引入。但该技术产率较低且反应时间长，方法只能针对于特定含氟吡啶，无法用于大规模量产。
张林龙在《有机氟工业》中发表了《含氟吡啶及其衍生物》(1995年第2期)，通过氯化得到中间体后进一步氟化得到含氟吡啶。但该技术耗能大且生产工艺过程涉及污染严重，只适用于简单含氟吡啶的合成。
刘西在于2008年6月26日发表了《Blaz-Schiemann法制备氟代甲苯》，其中记载了使用间甲苯胺为原料，经Blaz-Schiemann法以间甲苯胺为原料，投入摩尔比为1∶2.5的盐酸量，亚硝酸钠投量为间氟甲苯的1.01倍，反应温度控制在-5～5℃，在该反应中氟硼化试剂用氟硼酸钠。在此条件下反应，得到间甲苯氟硼酸重氮盐粗产率(以问甲苯胺计)为92.1％。尝试了不同的试剂作为分解溶剂后，选择氯仿为重氮盐的分解溶剂，并探索出氯仿投量为重氮盐的3倍，得到间氟甲苯粗产率为78.3％，总产率达到72.1％(以间甲苯胺计)，纯度99％以上。但该技术应用对象较单一，只适用于间氟甲苯等不含氮的含氟化合物，无法用于大规模量产。
发明内容
本发明针对现有技术存在的上述不足，提出一种含氟吡啶类化合物的制备方法，克服了大多数氟化过程反应条件苛刻、副反应多的缺点，合成工艺设计科学，执行路线简洁可靠，适合工业化。本发明所涉及的五个化合物，其工艺路线设计新颖且反应多在常温下进行，因此反应耗能较低；反应各步骤通过优化溶剂选择和条件控制，收率较传统反应路线较高，非常适用于大规模量产。
本发明是通过以下技术方案实现的，本发明通过改进的Blaz-Schiemann方式将含氨基吡啶类化合物经溴化处理和氟化处理，或将含硝基吡啶类化合物经溴化处理、脱硝基处理和氟化处理制成含氟吡啶类化合物。
所述的含氨基吡啶类化合物包括：3-氨基-6-甲基吡啶、2-氨基-6-甲基吡啶和2-氨基-4-甲基吡啶。
所述的含硝基吡啶类化合物包括：2-溴-6-甲基-5-硝基吡啶和2-溴-4-甲基-3-硝基吡啶。
所述的脱硝基处理是指：在氢气加压环境下以雷尼镍作为催化剂反应使得硝基被氨基替换；所述的催化剂反应优选反应时间为5小时，进一步优选反应后将过滤产物采用乙酸乙酯/石油醚体系重结晶。
所述的氢气加压环境是指：将原料溶于有机溶剂后，在常温条件下加入40Psi的氢气压力。
所述的含氟吡啶类化合物包括：2-溴-3-氟-6-甲基吡啶、2-溴-5-氟-6-甲基吡啶、5-溴-2-氟-6-甲基吡啶、5-溴-2-氟-4-甲基吡啶和2-溴-3-氟-4-甲基吡啶。
所述的溴化处理是指：采用溴化钠和溴酸钠混合溶液在氧化环境下进行反应或采用三溴氧磷在加热环境下进行反应后经中和萃取实现。
所述的溴化钠和溴酸钠混合溶液是指：含有溴化钠和溴酸钠的混合水溶液。
所述的氧化环境是指：滴加浓硫酸的水溶液并保持于常温下反应3小时，其中的浓硫酸是指无水硫酸。
所述的加热环境是指：110℃～130℃环境下持续反应3小时。
所述的中和是指采用饱和碳酸氢钠溶液进行中和
所述的萃取是指采用乙酸乙酯萃取反应液进行萃取后将有机相用无水硫酸钠干燥、过滤和旋干。
所述的溴化处理优选采用乙酸乙酯/石油醚体系重结晶。
所述的氟化处理是指：在无水氟化氢中与冷冻亚硝酸钠进行Blaz-Schiemann反应后淬灭并中和萃取实现。
所述的冷冻是指-78℃以下。
所述的Blaz-Schiemann反应是指在-5℃～5℃条件下搅拌30分钟，再将反应温度升至30℃～70℃并反应30分钟～1小时后将反应液冷却，并用冰水混合物淬灭。
所述的萃取是指：用二氯甲烷萃取并合并有机相用无水硫酸钠干燥并旋干。
所述的氟化处理优选采用乙酸乙酯/石油醚体系重结晶。
所述的氟化处理优选采用聚四氟乙烯闷罐作为反应容器。
本发明溴化工艺回避了液溴处理，降低因液溴毒性大对环境造成的侵害，使整个工艺具有绿色环保特点，整个过程收率高，每一步基本都在80％以上，总收率均在70％以上。
附图说明
图1为实施例1产物核磁谱图。
图2为实施例2产物核磁谱图。
图3为实施例3产物核磁谱图。
图4为实施例4产物核磁谱图。
图5为实施例5产物核磁谱图。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
2-溴-3-氟-6-甲基吡啶的制备
合成路线：
制备过程：
第一步：在冰浴条件下，将3-氨基-6-甲基吡啶，即化合物A1(22.6g，0.209mol，1.0eq)加入到150mL乙腈中，在搅拌条件下向其中加入溴化钠和溴酸钠的水溶液100mL(其中含溴化钠0.139mol，14.3g，含溴酸钠0.070mol，10.6g)，加完后，向其中滴加浓硫酸(0.314mol，30.7g，1.5eq)的水溶液(80mL)并保持冷却条件。在常温下反应3小时后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，至反应液呈中性。用乙酸乙酯萃取反应液(150mL*3)。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，并用乙酸乙酯/石油醚体系重结晶得到3-氨基-2-溴-6-甲基吡啶，即化合物A2(35.2g，收率为90.3％)。
第二步：将化合物A2(35.2g，0.188mol，1.0eq)溶于无水氟化氢(80mL)，反应容器为聚四氟乙烯闷罐。将亚硝酸钠(14.3g，0.207mol，1.1eq)在-78℃条件下加入到此混合溶液中。加完后，将反应液在-5℃～5℃条件下搅拌30分钟，再将反应温度升至30℃～70℃并反应30分钟～1小时。将反应液冷却，并用冰水混合物淬灭，再用饱和碳酸氢钠溶液调至中性。用二氯甲烷萃取(120mL*3)并合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干，用乙酸乙酯/石油醚体系重结晶得到淡黄色固体：2-溴-3-氟-6-甲基吡啶(30.4克，0.160mol，收率85.1％)。
本实施例反应总收率为76.8％。
实施例2
2-溴-5-氟-6-甲基吡啶的制备
合成路线：
制备过程：
第一步：将2-羟基-5-硝基-6-甲基吡啶，即化合物B1(26.8g，0.174mol，1.0eq)加入到120mL乙腈，并向此混合物中缓慢加入三溴氧磷(99.8g，0.348mol，2.0eq)，加完后将反应温度升至110℃～130℃，并持续反应3小时。将反应液冷却并缓慢加入到冰水混合物中进行猝灭，用饱和碳酸氢钠溶液调至中性，并用二氯甲烷萃取(150mL*3)，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到2-溴-6-甲基-5-硝基吡啶，即化合物B2粗品35.0克，收率为92.8％
第二步：将粗品B2(35.0克，0.161mol)加入到150毫升甲醇中，向其中加入15g雷尼镍，并在常温条件，氢气压力下(压力为40Psi)反应5小时。将反应液过滤，旋干得到化合物粗品，粗品用乙酸乙酯/石油醚体系重结晶得到2-溴-5-氨基-6-甲基吡啶，即化合物B3(27.1克，0.145mol，90.0％)
第三步：将化合物B3(27.1克，0.145mol，1.0eq)溶于无水氟化氢(70mL)，反应容器为聚四氟乙烯闷罐。将亚硝酸钠(11.0克，0.160mol，1.1eq)在-78℃条件下加入到此混合溶液中。加完后，将反应液在-5℃～5℃条件下搅拌30分钟，再将反应温度升至30℃～70℃并反应30分钟～1小时。将反应液冷却，并用冰水混合物淬灭，再用饱和碳酸氢钠溶液调至中性。用二氯甲烷萃取(100mL*3)并合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干，用乙酸乙酯/石油醚体系重结晶得到淡黄色固体：2-溴-5-氟-6-甲基吡啶(24.0克，0.126mol，收率86.8％)。
本实施例反应总收率为72.5％。
实施例3
5-溴-2-氟-6-甲基吡啶的制备
制备过程：
第一步：在冰浴条件下，将2-氨基-6-甲基吡啶，即化合物C1(27.3g，0.253mol，1.0eq)加入到180mL乙腈中，在搅拌条件下向其中加入溴化钠和溴酸钠的水溶液100mL(其中含溴化钠0.169mol，17.4克，含溴酸钠0.084mol，12.7g)，加完后，向其中滴加浓硫酸(0.380mol，37.2g，1.5eq)的水溶液(80mL)并保持冷却条件。在常温下反应3小时后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，至反应液呈中性。用乙酸乙酯萃取反应液(150mL*3)。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，并用乙酸乙酯/石油醚体系重结晶得到5-溴-2-氨基-6-甲基吡啶，即化合物C2(43.1g，收率为91.2％)。
第二步：将化合物C2(43.1g，0.230mol，1.0eq)溶于无水氟化氢(80mL)，反应容器为聚四氟乙烯闷罐。将亚硝酸钠(17.5g，0.253mol，1.1eq)在-78℃条件下加入到此混合溶液中。加完后，将反应液在-5℃～5℃条件下搅拌30分钟，再将反应温度升至30℃～70℃并反应30分钟～1小时。将反应液冷却，并用冰水混合物淬灭，再用饱和碳酸氢钠溶液调至中性。用二氯甲烷萃取(120mL*3)并合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干，用乙酸乙酯/石油醚体系重结晶得到淡黄色固体：5-溴-2-氟-6-甲基吡啶(37.6g，0.198mol，收率86.3％)。
本实施例反应总收率为78.7％。
实施例4
5-溴-2-氟-4-甲基吡啶的制备
制备过程：
第一步：在冰浴条件下，将2-氨基-4-甲基吡啶，即化合物D1(23.8g，0.220mol，1.0eq)加入到150mL乙腈中，在搅拌条件下向其中加入溴化钠和溴酸钠的水溶液100mL(其中含溴化钠0.147mol，15.1g，含溴酸钠0.073mol，11.0克)，加完后，向其中滴加浓硫酸(0.330mol，32.3g，1.5eq)的水溶液(80mL)并保持冷却条件。在常温下反应3小时后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，至反应液呈中性。用乙酸乙酯萃取反应液(150mL*3)。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，并用乙酸乙酯/石油醚体系重结晶得到5-溴-2-氨基-4-甲基吡啶，即化合物D2(38.3g，收率为93.0％)。
第二步：将化合物C2(38.3g，0.204mol，1.0eq)溶于无水氟化氢(80mL)，反应容器为聚四氟乙烯闷罐。将亚硝酸钠(15.5g，0.224mol，1.1eq)在-78℃条件下加入到此混合溶液中。加完后，将反应液在-5℃～5℃条件下搅拌30分钟，再将反应温度升至30℃～70℃并反应30分钟～1小时。将反应液冷却，并用冰水混合物淬灭，再用饱和碳酸氢钠溶液调至中性。用二氯甲烷萃取(120mL*3)并合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干，用乙酸乙酯/石油醚体系重结晶得到淡黄色固体：5-溴-2-氟-4-甲基吡啶(32.7g，0.172mol，收率84.5％)。
本实施例反应总收率为78.6％。
实施例5
2-溴-3-氟-4-甲基吡啶的制备
制备过程：
第一步：将2-羟基-3-硝基-4-甲基吡啶，即化合物E1(22.8g，0.148mol，1.0eq)加入到120mL乙腈，并向此混合物中缓慢加入三溴氧磷(84.1g，0.296mol，2.0eq)，加完后将反应温度升至110℃～130℃，并持续反应3小时。将反应液冷却并缓慢加入到冰水混合物中进行猝灭，用饱和碳酸氢钠溶液调至中性，并用二氯甲烷萃取(150mL*3)，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到2-溴-3-硝基-4-甲基吡啶，即化合物E2粗品29.3g，收率为91.6％
第二步：将粗品E2(29.3g，0.136mol)加入到150毫升甲醇中，向其中加入15g雷尼镍，并在常温条件，氢气压力下(压力为40Psi)反应5小时。将反应液过滤，旋干得到化合物粗品，粗品用乙酸乙酯/石油醚体系重结晶得到2-羟基-3-氨基-4-甲基吡啶，即化合物E3(23.3g，0.125mol，92.1％)
第三步：将化合物E3(23.3g，0.125mol)溶于无水氟化氢(70mL)，反应容器为聚四氟乙烯闷罐。将亚硝酸钠(11.0克，0.160mol)在-78℃条件下加入到此混合溶液中。加完后，将反应液在-5℃～5℃条件下搅拌30分钟，再将反应温度升至30℃～70℃并反应30分钟～1小时。将反应液冷却，并用冰水混合物淬灭，再用饱和碳酸氢钠溶液调至中性。用二氯甲烷萃取(100mL*3)并合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干，用乙酸乙酯/石油醚体系重结晶得到淡黄色固体：2-溴-3-氟-4-甲基吡啶(20.6g，0.109mol，收率87.3％)。
本实施例反应总收率为73.6％。
Claims (9)
1.一种含氟吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，通过改进的Blaz-Schiemann方式将含氨基吡啶类化合物经溴化处理和氟化处理，或将含硝基吡啶类化合物经溴化处理、脱硝基处理和氟化处理制成含氟吡啶类化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是，所述的含氨基吡啶类化合物包括：3-氨基-6-甲基吡啶、2-氨基-6-甲基吡啶和2-氨基-4-甲基吡啶；所述的含硝基吡啶类化合物包括：2-溴-6-甲基-5-硝基吡啶和2-溴-4-甲基-3-硝基吡啶；所述的含氟吡啶类化合物包括：2-溴-3-氟-6-甲基吡啶、2-溴-5-氟-6-甲基吡啶、5-溴-2-氟-6-甲基吡啶、5-溴-2-氟-4-甲基吡啶和2-溴-3-氟-4-甲基吡啶。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征是，所述的脱硝基处理是指：在氢气加压环境下以雷尼镍作为催化剂反应使得硝基被氨基替换；所述的催化剂反应优选反应时间为5小时，进一步优选反应后将过滤产物采用乙酸乙酯/石油醚体系重结晶。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征是，所述的氢气加压环境是指：将原料溶于有机溶剂后，在常温条件下加入40Psi的氢气压力。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征是，所述的溴化处理是指：采用溴化钠和溴酸钠混合溶液在氧化环境下进行反应或采用三溴氧磷在加热环境下进行反应后经中和萃取实现。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征是，所述的加热环境是指：110℃～130℃环境下持续反应3小时。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征是，所述的氟化处理是指：在无水氟化氢中与冷冻亚硝酸钠进行Blaz-Schiemann反应后淬灭并中和萃取实现。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征是，所述的冷冻是指-78℃以下。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征是，所述的Blaz-Schiemann反应是指在-5℃～5℃条件下搅拌30分钟，再将反应温度升至30℃～70℃并反应30分钟～1小时后将反应液冷却，并用冰水混合物淬灭。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130130 |