CN108341769A - 多取代的6-氟皮考啉酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种多取代的6‑氟皮考啉酸的制备方法，包括：将多取代的2‑氨基‑6‑甲基吡啶与重氮化试剂进行重氮化后，再与氟化剂进行反应，生成多取代的2‑氨基‑6‑氟吡啶；将多取代的6‑甲基‑2‑氟吡啶与氧化剂进行氧化反应，得到多取代的6‑氟皮考啉酸。本发明提供了一种制备多取代的6‑氟皮考啉酸的新的起始原料并相应地提供了一种新的反应路径和工艺。以多取代的2‑氨基‑6‑甲基吡啶作为起始原料成本低，易获得，本发明制备多取代的6‑氟皮考啉酸的工艺简单，反应条件要求低，安全性能好，产品收率和纯度高并且容易实现规模化生产。

Description

多取代的6-氟皮考啉酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种多取代的6-氟皮考啉酸的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
多取代的6-氟皮考啉酸是一类特殊的化合物。分子中的酸基可以进行多样的衍生化。分子中氟原子有强吸电子的特点，使得这类化合物有着好的生物和化学活性。吡啶环上的取代基更让这类化合物能进一步的多样化。这些特点使得这类化合物一般是作为难以替代的中间体，在有机合成，农药和医药工业中，有着很广泛的应用。
以最简单的6-氟皮考啉酸为例，专利文献CN103880707中公开了以6-氟皮考啉酸为合成原料制备得到一系列的小分子STAT3抑制剂可用来治疗肿瘤。专利文献WO2010009847公开的以6-氟皮考啉酸为合成原料制备得到的恶唑类化合物是一类非常高效的除草剂。
6-氟皮考啉酸的吡啶环上还有很多相关衍生化产品，比如氯代、溴代、碘代、烷基衍生物等等。专利文献WO2016037026公开了以6-氟-3-溴皮考啉酸作为关键的中间体，可以合成diaza-和triaza-tricyclic类分子，其作为热门的IDO拮抗剂，可以应用于癌症的治疗。专利文献US20160158377公开了同样以6-氟-3-溴皮考啉酸为原料，可以合成Bc1-x1抑制剂，用来治疗细胞凋亡相关机制的疾病。专利文献WO2013003740公开了以4，5，6-氟-3-溴皮考啉酸乙酯进一步制备成多种胺基皮卡啉酸，可以用作另一类高效的除草剂。
文献中有很少量报道多取代的6-氟皮考啉酸非系统化的合成方法，但一般都存在原料难得，产率低，污染大，难以工业化生产的缺点。比如专利文献US20160158377公开了一种方法，直接以溴代氨基皮考啉酸为原料，通过重氮氟化，再与特丁醇反应生成酯。反应所用的原料难以获得，污染大。此路线无法进行工业化推广。
Pennington，Lewis D.等在Journal of Medicinal Chemistry，58(24)，9663-9679中报道，以2，3-二氟-5-氯吡啶为原料，通过TMS保护、酸基化和脱保护来制备5-氯-2，3-二氟皮考啉酸。该工艺原料同样也存在原料难得，安全性差，收率低的问题，不利于工艺化。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的多取代6-氟皮考啉酸的合成方法。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：
本发明多取代的6-氟皮考啉酸的制备方法包括：将多取代的2-氨基-6-甲基吡啶与重氮化试剂进行重氮化后，再与氟化试剂进行反应，生成多取代的2-氨基-6-氟吡啶；将多取代的6-甲基-2-氟吡啶与氧化剂进行氧化反应，得到多取代的6-氟皮考啉酸。
进一步地，本发明所述多取代的2-氨基-6-甲基吡啶，包括在其吡啶环上带有乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、羟基、苯基、氨基、磺酸基、氟、氯、溴、碘中的任一种、任两种或任三种。
进一步地，本发明所述重氮化试剂为亚硝酸盐或亚硝酸叔丁酯。
进一步地，本发明所述亚硝酸盐为亚硝酸钠、亚硝酸钾或亚硝酸锂。
进一步地，本发明所述氟化试剂为HBF4、KF、NaF、LiF、CuF2、HF、NOBF4、吡啶氟化氢、三乙胺氟化氢、氟化四丁基胺中的任一种。
进一步地，本发明所述氧化剂为琼斯试剂、CrO3、K2Cr2O7、Na2Cr2O7、MnO2、KMnO4、O3、O2、SeO2、NaClO、KClO、RuO4、TEMPO中的任一种。
本发明的重氮化反应的温度以-20℃～20°为优选，氧化反应的温度以0℃～110℃为优选。
本发明中，氧化反应结束后，中和掉过量的氧化剂，加入有机溶剂萃取洗涤和分液，合并的萃取液蒸干后得到粗品。粗品可进一步打浆或重结晶得到多取代6-氟皮考啉酸纯品。
本发明提供了一种制备多取代的6-氟皮考啉酸的新的起始原料并同时提供了一种新的反应路径和工艺，将多取代的2-氨基-6-甲基吡啶先后经过重氮化、氟化、氧化反应而制备得到多取代的6-氟皮考啉酸。本发明中的起始原料成本低，易获得，多取代的6-氟皮考啉酸的制备工艺简单，反应条件要求低，安全性能好，产品收率和纯度高并且容易实现规模化生产。
具体实施方式
下面对本发明作进一步说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明的教导所作的任何变换或者替换，均属于本发明的保护范围。
实施例1：3-溴-6-氟-皮考啉酸的制备
5-溴-2-氨基-6-甲基吡啶(10kg)溶于HBF4(200L，48％)中，反应降温到0℃后，分批加入NaNO2(6.8kg)。加料完毕后，反应升至室温。反应6小时后，加热到60℃继续反应3小时。降到室温后，加入水(200L)，然后用二氯甲烷萃取(100LX 5)。合并萃取液，加入硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到反应产品为5-溴-2-氟-6-甲基吡啶(78kg产率77％)，可以直接用于下一步反应。HREIMS m/z 188.9577(C6H5BrFN，计算值：188.9589)。
5-溴-2-氟-6-甲基吡啶(5kg)溶于浓硫酸(50kg)中，反应升温到60℃后，分批加入CrO3(16kg)。加料完毕后，继续反应18小时。TLC监控反应。反应完全后，加入NaOH(20％)中和反应至中性。再加入乙酸乙酯萃取(50L X 3)。合并萃取液后，干燥浓缩。所得粗品用正己烷打浆。过滤干燥得3-溴-6-氟皮考啉酸纯品(3.8kg，产率58％)，HREIMS m/z 218.9346(C6H3BrFNO2，计算值：218.9331)。
实施例2：3-溴-6-氟-皮考啉酸的制备
5-溴-2-氨基-6-甲基吡啶(5g)加入到吡啶氟化氢(35mL)中，反应降温到-20℃，然后加入KNO2(2.7g)。升到室温后再继续反应4小时。将反应混合物倒入200mL冰水中，加入二氯甲烷萃取(50mL X2)。合并萃取液，加入1N盐酸洗涤，干燥浓缩后得到产品为5-溴-2-氟-6-甲基吡啶(4g，产率78％)。HREIMS m/z 188.9577(C6H5BrFN，计算值：188.9589)。
5-溴-2-氟-6-甲基吡啶(20g)溶于水中(200mL)中，再加入醋酸(100mL)。搅拌均匀后，加入KMnO4(100g).升温到80℃后反应24小时，TLC监控反应。反应完全后，降到室温。加入Na2S2O3至反应紫色褪去。加入浓硫酸至pH＝1。得到混合液用乙酸乙酯萃取三次。合并萃取液后，干燥浓缩。所得粗品用正己烷打浆。过滤干燥得3-溴-6-氟皮考啉酸纯品(12.8g，产率49％)，HREIMS m/z 218.9346(C6H3BrFNO2，计算值：218.9331)。
实施例3：4-氯-6-氟皮考啉酸的制备
将4-氯-2-氨基-6-甲基吡啶(100g)按照实施例1中的氟化方法，得到62g4-氯-2-氟-6-甲基吡啶(产率61％)，HREIMS m/z 145.0102(C6H5ClFN，计算值：145.0095)。进一步地，将4-氯-2-氟-6-甲基吡啶(60g)按照实施例1中的氧化及提纯方法，最终得到45g 4-氯-6-氟皮考啉酸纯品(产率62％)，HREIMS m/z 174.9844(C6H3ClFNO2，计算值：174.9836)。
实施例4：5-溴-6-氟皮考啉酸的制备
将3-溴-2-氨基-6-甲基吡啶(50g)按照实施例2中的氟化方法，得到36.5g3-溴-2-氟-6-甲基吡啶(产率61％)，HREIMS m/z 188.9587(C6H5BrFN，计算值：188.9589)。进一步地，将3-溴-2-氟-6-甲基吡啶(18g)按照实施例2中的氧化及提纯方法，得到16.2g 5-溴-6-氟皮考啉酸纯品(产率69％)，HREIMS m/z218.9346(C6H3BrFNO2，计算值：218.9331)。
实施例5：3，5-二溴-6-氟皮考啉酸的制备
将3，5-二溴-2-氨基-6-甲基吡啶(20g)按照实施例1中的氟化方法，得到14.6g 3，5-二溴-2-氟-6-甲基吡啶(产率72％)，HREIMS m/z 268.8666(C6H4Br2FN，计算值：268.8674)。进一步地，将3，5-二溴-2-氟-6-甲基吡啶(15g)按照实施例1中的氧化及提纯方法，得到10.7g 3，5-二溴-6-氟皮考啉酸纯品(产率64％)，HREIMS m/z 298.8426(C6H2Br2FNO2，计算值：298.8416)。
实施例6：4-特丁基-3，5-二氯-6-氟皮考啉酸的制备
将4-特丁基-3，5-二氯-2-氨基-6-甲基吡啶(1.0g)加入到吡啶氟化氢(10mL)中，反应降温到0℃，然后加入亚硝酸叔丁酯(1.2g)。升到室温后再继续反应6小时。将反应混合物倒入100mL冰水中，加入二氯甲烷萃取(20mL X2)。合并萃取液，加入1N盐酸洗涤，干燥浓缩后得到产品为4-特丁基-3，5-二氯-2-氟基-6-甲基吡啶(0.65g，产率64％)，HREIMS m/z235.0355(C10H12Cl2FN，计算值：235.0331)。
4-特丁基-3，5-二氯-2-氟基-6-甲基吡啶(0.65g)溶于20ml10％硫酸溶液中，反应升温到110℃后，分批加入TEMPO(2g)。加料完毕后，继续反应12小时。TLC监控反应。反应完全后，加入NaOH(20％)中和反应至中性。再加入乙酸乙酯萃取(10mL X 3)。合并萃取液后，干燥浓缩。所得粗品用正己烷打浆。过滤干燥得4-特丁基-3，5-二氯-6-氟皮考啉酸纯品(0.45g，产率61％)，HREIMS m/z 266.0918(C10H10Cl2FNO2，计算值：266.0934)。

Claims (6)

1.一种多取代的6-氟皮考啉酸的制备方法，其特征在于，包括：将多取代的2-氨基-6-甲基吡啶与重氮化试剂进行重氮化后，再与氟化试剂进行反应，生成多取代的2-氨基-6-氟吡啶；将多取代的6-甲基-2-氟吡啶与氧化剂进行氧化反应，得到多取代的6-氟皮考啉酸。
2.根据权利要求1所述的多取代6-氟皮考啉酸的制备方法，其特征在于：所述多取代的2-氨基-6-甲基吡啶，包括在其吡啶环上带有乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、羟基、苯基、氨基、磺酸基、氟、氯、溴、碘中的任一种、任两种或任三种。
3.根据权利要求1或2所述的多取代6-氟皮考啉酸的制备方法，其特征在于：所述重氮化试剂为亚硝酸盐或亚硝酸叔丁酯。
4.根据权利要求3所述的多取代6-氟皮考啉酸的制备方法，其特征在于：所述亚硝酸盐为亚硝酸钠、亚硝酸钾或亚硝酸锂。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的多取代6-氟皮考啉酸的制备方法，其特征在于：所述氟化试剂为HBF4、 KF、NaF、LiF、CuF2、HF、NOBF4、吡啶氟化氢、三乙胺氟化氢、氟化四丁基胺中的任一种。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的多取代6-氟皮考啉酸的制备方法，其特征在于：所述氧化剂为琼斯试剂、CrO3、K2Cr2O7、Na2Cr2O7、MnO2、KMnO4、O3、O2、 SeO2、NaClO、KClO、RuO4、TEMPO中的任一种。
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